CN101023933A - 包覆有定位输送药物至小肠内位点的肠溶包衣材料的肠溶包衣制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供含有能将药物以定位方式输送到小肠内位点的肠溶包衣材料的肠溶包衣制剂。更具体而言，本发明提供将药物以定位方式输送到小肠内位点的肠溶包衣制剂，包括含药制剂和包覆所述含药制剂的肠溶包衣材料，其中，根据日本药典第十四版中规定的溶出试验，在日本药典第一流体(pH 1.2)中，没有观察到所述药物溶出，而在日本药典第二流体(pH 6.8)中，从溶出试验开始起20分钟或更长，观察到药物溶出。所述肠溶包衣材料优选选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物和羧甲基乙基纤维素。

Description

包覆有定位输送药物至小肠内位点的肠溶包衣材料的肠溶包衣制剂

技术领域

本发明涉及一种肠溶包衣制剂，将其口服后，在胃中停留期间和在其刚经过胃后，都没有释放其中含有的药物，而是将其定位输送至小肠内的确定位点。本发明还涉及包覆有肠溶包衣材料的肠溶包衣制剂的制备方法，以便实现上述的药物输送。

背景技术

肠溶包衣已广泛用于各种用途。例如，其主要用于保护酸敏感的药物免受胃酸的影响，或者保护胃黏膜免受来自药物的刺激或伤害。为了获得这样的肠溶包衣，考虑到人类消化道内的物理和生理环境以及药物在胃肠道内的通过时间，提出了一种制剂设计。健康人的胃肠道内，从胃到小肠的生理pH通常从酸性(pH约1.8-4.5)变为中性(pH约6.5-8.0)，并且，人们认为小肠和大肠之间的生理环境没有差异。虽然制剂在人胃中的停留时间取决于个体，变化很大，但总是在0.5-10小时。此外，制剂在人胃中的停留时间还受服用条件或所服用制剂大小的影响。另外，经过小肠的通过时间上的波动相对较小，据说该通过时间通常为3±1小时。

关于将药物选择性地释放或输送至小肠内特定位点的方法已经进行了各种研究。除了使用肠溶包衣制剂或缓释制剂的典型方法(Chemical &Pharmaceutical Bulletin，40，3035-3041(1992)之外，还提出了肠溶包衣的缓释制剂和限时释放的肠溶包衣制剂(日本专利No.3185206、日本专利申请未审查公开No.07-089849/1995以及WO 01-23000)。然而，这些常规方法具有缺点，例如，位点选择性不足、在包衣层中加入的酸存在下，适用的活性成分由于稳定性原因而受到限制(日本专利申请未审查公开No.07-089849/1995以及WO 01-23000)，以及制剂的复杂结构不利于其工业化(日本专利No.3185206)。例如，缓释制剂的缺点在于，由于制剂中所含药物持续释放，因此制剂在胃中停留期间以及经过小肠期间，也会发生相当多的释放。肠溶包衣制剂也存在缺点，虽然药物在胃中的释放得到抑制，但药物从胃向小肠上部转移期间，药物释放突然开始，这使得药物到达小肠内靶点之前，通过吸收或分解而造成了大部分药物损失。

此外，近年来发现一些药物的胃肠道吸收受到饮食的负面影响。到目前为止，许多药物显示出饮食后的高吸收(饮食的正面影响)，但是，近年来一些市售或开发的药物显示出饮食后的低吸收(饮食的负面影响)。因此，患者感觉在服药方面有不便之处，例如，他们的饮食受到限制或者必须在两餐之间服用药物。药物服用方法的限制给那些服用治疗慢性疾病药物的患者造成持续不断的负担，引起服用药物的依从性变差。

大部分饮食成分在胃以及小肠上部和中部得到吸收，使得几乎没有饮食成分可以停留在小肠下部和大肠附近。人们认为许多药物在小肠下部和小肠上部表现出相同的药物吸收，因此药物在小肠中部或下部的选择性输送使其能在体内得到有效的吸收，而不会受到饮食的影响。

发明内容

本发明者基于上述观点完成了本发明。本发明的目的在于提供一种肠溶包衣制剂，该制剂使用能将药物定位输送到小肠内靶点的肠溶包衣材料。

本发明者进行了广泛研究以克服上述问题。结果发现，通过在固体制剂上进行肠溶包衣，同时，利用肠溶聚合物的pH依赖性溶解度，将肠溶聚合物和任选的赋形剂等混合得到肠溶包衣制剂，调节该肠溶包衣制剂在特定pH条件下的溶出性质，使该制剂在小肠内的特定位点平稳崩解，使得药物输送得以控制，从而完成该发明。

本发明的肠溶包衣制剂可以将其中的药物输送到活体小肠内的特定位点(小肠中部或下部)。因此，改善了药物在胃中的保护、药物在体内的吸收和生物利用度。将药物输送至只有少量饮食成分停留的小肠下部可以降低饮食的负面影响，改善患者服用药物的依从性。

附图说明

图1显示在日本药典第二流体中的溶出曲线；

图2显示在pH7.6的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线；

图3显示实施例1中的血药水平；以及

图4显示实施例3中的血药水平。

具体实施方式

下面具体描述本发明。

本发明的肠溶包衣制剂为具有内芯和膜层的口服肠溶包衣制剂，所述内芯中含有药物，所述膜层含有设计得用于小肠内定位输送药物的肠溶聚合物。本发明提供的肠溶包衣制剂包覆有用于小肠内定位输送药物的肠溶包衣材料，其中，根据日本药典第十四版中规定的溶出试验，在日本药典第一流体(pH1.2)中，没有观察到该药物溶出，而在日本药典第二流体(pH6.8)中，从溶出试验开始起20分钟或更长，观察到该药物溶出。

目前认为在含有具有pH依赖性溶解度的肠溶聚合物的肠溶包衣制剂中，药物的溶出性质直接反映肠溶聚合物材料的溶出度。然而，本发明的研究结果表明虽然两者之间具有一些相关性，但该肠溶聚合物材料的pH依赖性溶解度和所得制剂的溶出性质不总是与肠溶膜制剂在实际活体中的药物释放度相一致。这表明对尚未分析的这些条件详细规定能使药物在实际活体中定位输送。

所述术语“根据日本药典中规定的溶出试验(方法1和方法2)，在日本药典第一流体(pH1.2)中，没有观察到该药物溶出”意指对六份样品进行试验4小时，六份样品中的每份样品溶出率为5wt％或更低。搅拌桨的旋转速率为50rpm。所述术语“在日本药典第二流体(pH6.8)中，从溶出试验开始起20分钟或更长，观察到该药物溶出”意指在试验开始后20分钟，六份样品中的每份样品溶出率为0-5wt％。日本药典第二流体中的药物溶出起始时间为从试验开始20分钟或更长，优选60分钟或更长。

本发明的肠溶包衣制剂将药物输送到小肠内的特定位点。为了实现本发明的目的，所述药物优选在小肠中部的下游，即在从小肠中部到空肠或回肠的任意位点释放。最优选药物在从小肠中部到小肠下部(从空肠到回肠)的任意位点释放。

虽然对所述药物没有特别限制，但优选可在上述位点释放的药物。这样的例子包括用于病毒性疾病的治疗剂，例如盐酸曲恩汀；二磷酸盐骨骼代谢改善剂，例如阿仑膦酸盐；α-葡糖苷酶抑制剂、醛醣还原抑制剂、抗病毒HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒HIV逆转录酶抑制剂、以及那些通常需要不定期给药，例如饮食前空腹时、两餐之间、起床时等给药以避免饮食影响的药物。

使用本发明肠溶包衣材料包覆对象的例子可以包括：与粘合剂和/或赋形剂一起造粒或压片的上述药物，其中所述粘合剂例如是羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，所述赋形剂例如是谷物淀粉、结晶纤维素或乳糖；将上述药物连同粘合剂和/或赋形剂在球形核心颗粒上加层得到的颗粒，所述球形核心颗粒例如是蔗糖、蔗糖和谷物淀粉的混合物、结晶纤维素、磷酸钙或硅石；以及其中填充有上述颗粒的胶囊。

所述肠溶包衣材料的例子可以包括：纤维素类，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸马来酸羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素和羧甲基乙基纤维素；乙烯酸酯类，例如聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯和聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯；以及丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物(“Eudragit L和S”，商品名)。

本发明优选的肠溶包衣材料包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、以及甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，可进一步优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，以及甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。其中最优选乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，因为与甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物相比，对于此共聚物，通常使用的包覆方法需要利用有机溶剂，而对于乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，可以根据活性成分的性质，选用各种包覆方法，例如有机溶剂包覆、水性包覆以及和干法包覆。

能将药物输送到靶点的肠溶包衣材料可通过常规制备方法制备。上述肠溶包衣材料中很多都具有包含离子解离基团的分子结构，其具有pH依赖性溶出性质。

例如，当乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素用作肠溶包衣材料时，通过控制其解离基团，即琥珀酰基的含量，可在预定pH开始溶出。人们认为活体中小肠内的pH在约4.5-8.0之间变化，这取决于小肠内的位点，更具体而言，从小肠上部到小肠中部以及到小肠下部。当含有乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的包衣膜被设计在pH高端溶解时，人们认为含有包衣膜的肠溶包衣制剂将药物释放于小肠中部至小肠下部的位点。为了在pH高端溶解乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，首先琥珀酰基含量可优选调节为0.1-10wt％，特别优选3-8wt％。在此情况下，至于该材料中的其它取代基的含量，甲氧基含量可优选12-28wt％，更优选20-26wt％；羟丙氧基含量可优选4-23wt％，更优选5-10％wt％；以及乙酰基含量可优选2-16wt％，更优选5-14wt％。

当肠溶包衣材料为甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物时，优选使用“日本药物赋形剂”中记载的甲基丙烯酸共聚物S。为满足上述溶解度，该共聚物的甲基丙烯酸含量可优选25-34.5wt％。

乙酰基含量与琥珀酰基含量之比可优选1.25-5，更优选1.5-3.5。当该比值小于1.25时，可能在pH低端溶出。当该比值大于5时，由于疏水性增强，可能不发生溶出。

通过设计其分子结构，可以获得理想的肠溶包衣材料，使得用获得的肠溶包衣材料形成的单膜在0.1N NaOH水溶液(pH13)中崩解；在日本药典第二流体中1小时内不崩解，优选1.5小时内不崩解；以及在pH7.0或更高时，2小时内崩解，更优选在pH7.5或更高时，2小时内崩解。

关于本发明的肠溶包衣制剂的制备，上述肠溶包衣材料可以单独使用或混合使用。

该肠溶包衣材料可以溶液形式用于包覆，该溶液通过将聚合物溶解于有机溶剂得到，或者以水胶乳或水分散液形式用于包覆。该肠溶包衣材料也可用干法包覆，其中聚合物粉末直接供给包覆对象，并同时喷涂增塑剂。

所述包衣组合物(包衣溶液)，除了肠溶包衣材料外，优选还含有滑石作为赋形剂。对100重量份的肠溶包衣材料，可加入滑石1-100重量份，优选3-50重量份。

所述肠溶包衣组合物可任选含有：增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、乙酸甘油酯和脂肪酸甘油酯、三乙酸甘油酯或邻苯二甲酸二丁酯；或蜡，例如液体石蜡、微晶蜡、蜂蜡；高级醇，例如月桂醇或鲸蜡醇；高级脂肪酸，例如油酸、亚油酸、棕榈酸或硬脂酸；高级脂肪酸酯，例如巴西棕榈蜡；橄榄油；脂肪酸甘油酯，例如单硬脂酸甘油酯；或者蔗糖脂肪酸酯。所述肠溶包衣组合物可以仅含有上述增塑剂或蜡，或者含有它们的混合物。所述增塑剂优选包括柠檬酸三乙酯、乙酸甘油酯和脂肪酸甘油酯。此外，还可以加入药学可接受的药物、用于改善组合物分散性的表面活性剂(十二烷基硫酸钠等)、着色剂、颜料或甜味剂。

可以使用常规的涂布机。例如，当使用喷涂包覆时，可以使用盘式涂布机、鼓式涂布机、流化床涂布机或搅拌流化床涂布机。当喷涂设备附加于这些涂布机时，可以使用空气喷涂、无气喷涂、三流体喷涂等的任意一种。使用干法喷涂时，可以使用离心流化涂布机、盘式涂布机、流化床涂布机、离心旋转流化床涂布机等的任意一种。

在组合使用上述肠溶包衣组合物和涂布机时，可在含有药物的片剂、颗粒剂或胶囊剂等的内芯上进行肠溶包衣。包衣后，包衣产品可以进行进一步的处理，例如干燥、加热、高光泽抛光、使用糖或其他包衣材料包覆。

本发明的可被包覆的制剂包括片剂、颗粒剂、细颗粒剂和胶囊剂。这些固体制剂表面的包衣组合物的包覆量取决于制剂类型、形状、大小或表面状况，或者制剂中含有的药物或添加剂的性质。相对于固体制剂的重量，肠溶包衣材料的量(重量)可为3-100wt％，优选10-100wt％，特别优选10-50wt％。当其量小于3wt％时，不能达到足够的耐酸性和滞后时间，从而不能实现制剂在小肠内定位释放。当其量大于100wt％时，包衣(膜)不能在肠中完全溶解，这样制剂会到达大肠或排泄出去，而没有在小肠内释放。因此，超出上述范围的量不是优选的。

优选的是，在日本药典第十四版的溶出试验中，即使在试验开始4小时后，由此制备的肠溶包衣制剂的药物既不在日本药典第一流体中溶出，也不在纯净水中溶出，同时，在日本药典第二流体中，该制剂的滞后时间(药物开始释放所需要的时间)优选为从试验开始起20分钟或更长，但小于240分钟，更优选为30分钟或更长，但小于120分钟。

已经发现具有上述设计的肠溶包衣制剂可以将药物输送到动物活体中小肠内的特定位点。

下面通过实施例和比较例具体描述本发明。然而，本发明并不限于此。

用于溶出试验的样品片的制备

制备表1所示的具有pH依赖性溶解度的肠溶包衣材料。将实施例1-8和比较例1-3中得到的每种肠溶包衣材料的20wt％溶液(溶剂∶乙醇/水(重量比为8/2))进行玻璃浇铸，制备100μm厚的膜片。将所得膜片切成10×10mm的正方形，用作膜溶出试验的样品。

根据日本药典第十四版“崩解试验”，根据崩解试验(n＝6)的结果评价每个样品的pH依赖性溶解度。使用的试验流体为第一流体(pH1.2)和第二流体(pH6.8)。此外，使用pH7.6和pH8.0的磷酸盐缓冲液或pH8.6的硼酸盐缓冲液，以及0.1N NaOH水溶液。

含药物原料颗粒的制备

将3300g核心颗粒(“Nonpareil 101，20-24#”，Freund Corporation生产)置于离心流化包衣装置(“CF coater CF-360”，Freund Corporation生产)后，加入1200g茶碱、2400g柳氮磺吡啶和36g羟丙基纤维素(“HPCHPC-SSL”，Nippon Soda生产)，同时喷涂5wt％(乙醇/水(重量比5/5))羟丙基甲基纤维素(“HPMC TC-5E”，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产)溶液，制备得到颗粒。分析发现每种原料颗粒中，茶碱含量为0.1mg，柳氮磺吡啶含量为0.2mg。

实施例1

将上述方式制备的含药物原料颗粒进行肠溶包衣。使30重量份的滑石和100重量份的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，Shin-EtsuChemical生产，含有23.9wt％的甲氧基、7.6wt％的羟丙氧基、11.4wt％的乙酰基和6.2wt％的琥珀酰基)混合，并将乙醇/水(重量比8/2)的混合溶液加入其中，乙醇/水混合溶液的加入量为足以将乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素的固体浓度调节到7wt％，得到所述肠溶包衣溶液。

将上述方式制备的含药物颗粒(360g)置于旋转流化床涂布机(“Multiplex MP-01”，Powrex生产)中，在供气温度60℃、排气温度42℃、转速200rpm、喷涂速度15g/min、喷气速度30L/min条件下，相对于原料颗粒的重量，调节包衣组合物中的固体含量为39wt％，而将包衣组合物包覆在含药物原料颗粒上。

实施例2

除了用具有不同取代基含量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，含有24.0wt％的甲氧基、7.5wt％的羟丙氧基、13.0wt％的乙酰基和5.2wt％的琥珀酰基)代替上述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

实施例3

除了用具有不同取代基含量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，含有24.2wt％的甲氧基、7.5wt％的羟丙氧基、12.5wt％的乙酰基和4.3wt％的琥珀酰基)代替上述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

实施例4

除了用具有不同取代基含量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，含有24.3wt％的甲氧基、7.7wt％的羟丙氧基、12.5wt％的乙酰基和4.1wt％的琥珀酰基)代替上述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

实施例5

除了用甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸共聚物S“Eudragit S”，甲基丙烯酸含量为29.2wt％，Rohm and Haas生产)代替上述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

实施例6

除了将包衣组合物中的固体含量相对于原料颗粒的重量调节为26wt％之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

实施例7

除了将滑石的量变为3重量份，并将包衣组合物中的固体含量相对于原料颗粒的重量调节为30.9wt％之外，采用与实施例3相似的方式进行包覆。

实施例8

制备组合物水溶液，所述组合物含有100重量份类似于实施例1中使用的HPMCAS、30重量份的滑石、35重量份的柠檬酸三乙酯以及0.3重量份的十二烷基硫酸钠，同时将HPMCAS的固体含量调节为7wt％。将类似于实施例1中使用的含药物颗粒(360g)置于旋转流化床包衣装置中，在供气温度80℃、排气温度44℃、转速200rpm、喷涂速度7.5g/min、喷气速度30L/min条件下，相对于原料颗粒的重量，调节包衣组合物中的固体含量为49.6wt％，而将包衣组合物包覆在所述原料颗粒上。

比较例1

除了用乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生产，含有23.0wt％的甲氧基、7.2wt％的羟丙氧基、9.5wt％的乙酰基和11.1wt％的琥珀酰基)代替上述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

比较例2

除了用乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生产，含有22.3wt％的甲氧基、7.1wt％的羟丙氧基、7.8wt％的乙酰基和15.4wt％的琥珀酰基)代替上述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

比较例3

除了用甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物(甲基丙烯酸共聚物L“Eudragit L”，甲基丙烯酸含量为48.1wt％，Rohm和Haas生产)代替上述乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素之外，采用与实施例1相似的方式进行包覆。

评价1：体外溶出试验

根据日本药典溶出试验(桨法，50rpm)，评价实施例1-8和比较例1-3中制备的包衣制剂的药物溶出性质。日本药典第一流体(pH1.2)、日本药典第二流体(pH6.8)和pH7.6的磷酸盐缓冲液用于试验。结果示于表2。含药物原料颗粒以及实施例1-3和比较例1得到的肠溶包衣制剂在日本药典第二流体中的溶出曲线作为典型例子示于图1。此外，含药物原料颗粒以及实施例1-3得到的肠溶包衣制剂在pH7.6的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线示于图2。

由表2显示的结果明显得知，即使在符合模拟胃酸条件的日本药典第一流体中4小时后，实施例1-8中得到的制剂仍没有崩解。因此，没有观察到药物溶出。此外，在符合模拟小肠环境的日本药典第二流体中，这些制剂满足目标滞后时间。

图2显示pH7.6时，对于实施例1-3中得到的任一制剂，在5-10分钟的滞后时间后，观察到药物溶出。小肠下部的pH值通常约为7.6。实施例2或实施例3中得到的肠溶包衣制剂，如图1所示，其在pH6.8时没有释放药物，该环境接近于小肠上部和中部的环境，但在pH7.6时显示溶出。因此，可以推测这些制剂在被输送到小肠下部附近后，可确切地实现药物的定位溶出。

评价2：体内试验

Wistar雄性大鼠(每只约250g)禁食24小时后，将0.5mL水和实施例1-4、实施例7和实施例8以及比较例1和比较例2得到的肠溶包衣制剂之一口服给药。给药后，静脉采血8小时，每小时采血一次。通过HPLC测量这样采集的血浆中茶碱和磺胺嘧啶的浓度。使用药物的水溶液进行相似的研究。设定样本数为n＝5进行试验，平均值作为分析值。

制剂到达大肠后，作为活性成分之一的柳氮磺吡啶的偶氮基被微生物还原，分解为磺胺嘧啶和5-氨基水杨酸。首次检测血液中茶碱和磺胺嘧啶的时间点分别设定为制剂崩解、药物溶出以及到达大肠的起始时间。

结果示于表3中。作为典型例子，实施例1和实施例3中得到的典型试验样本的血液水平曲线分别显示在图3和图4中。从图3明显可知：体外溶出试验中，即便药物在日本药典第二流体中2小时后仍没有被释放，但当所述材料满足特定条件下的溶出性质时，可以实现药物在体内的释放。可以推测以下显示的这些结果，并考虑开始检测磺胺嘧啶的时间与开始检测血药水平中茶碱的时间差值，其中检测磺胺嘧啶的起始时间是指制剂到达大肠时，该时间达4小时或4.5小时。至于实施例1-4、实施例7和实施例8以及比较例1和比较例2中所得肠溶包衣制剂的药物动力学(表3)，在实施例1、实施例2和实施例8中，药物输送到小肠中部的差值为约2小时，在实施例3、实施例4和实施例7中，药物输送到小肠下部的差值为1小时之内，在比较例1和比较例2中，药物输送到胃和小肠上部的差值为3小时或更长。

表1

	取代基(wt％)					乙酰基/琥珀酰基	膜的溶解度
													pH					0.1NNaOH
							材料	甲氧基	羟丙氧基	乙酰基	琥珀酰基	1.2*1							6.8*1	7.6*2	8.0*2	8.6*3
	实施例1	HPMCAS	23.9	7.6	11.4								6.2	1.84	＞120	＞120	30						20	15	3
实施例2						HPMCAS	24.0	7.5	13.0	5.2	2.50	＞120						＞120	76	75	23	4
	实施例3	HPMCAS	24.2	7.5	12.5								4.3	2.91	＞120	＞120	＞120						＞120	52	8
实施例4						HPMCAS	24.3	7.7	12.5	4.1	3.05	＞120						＞120	＞120	＞120	＞120	10
	实施例5	Eudragit S													＞120	＞120	15						13	8	3
实施例6						HPMCAS	23.9	7.6	11.4	6.2	1.84	＞120						＞120	30	20	15	3
	实施例7	HPMCAS	24.2	7.5	12.5								4.3	2.91	＞120	＞120	＞120						＞120	52	3
实施例8						HPMCAS	23.9	7.6	11.4	6.2	1.84	＞120						＞120	30	20	15	3
	比较例1	HPMCAS	23.0	7.2	9.5								11.1	0.86	＞120	8	6						6	5	3
比较例2						HPMCAS	22.3	7.1	7.8	15.4	0.51	＞120						30	20	10	8	3
	比较例3	Eudragit S													＞120	＞120	10						15	10	5

^*1日本药典溶出试验的试验流体

^*2美国药典中的磷酸盐缓冲液

^*3美国药典中的硼酸盐缓冲液

表2

	溶出试验
			日本药典第一流体4小时后	日本药典第二流体滞后时间*4(分钟)
	实施例1	未溶出			30
实施例2			未溶出	80
	实施例3	未溶出			240
实施例4			未溶出	240
	实施例5	未溶出			60
实施例6			未溶出	60
	实施例7	未溶出			60
实施例8			未溶出	30
	比较例1	未溶出			5
比较例2			未溶出	5
	比较例3	未溶出			5

*4采样间隔5-30分钟。

滞后时间定义为开始检测药物最初溶出所需要的时间

表3

	制剂开始崩解以及药物开始溶出所需的时间：检测茶碱所需的时间T(茶碱)(小时)	制剂到达大肠所需的时间：检测磺胺嘧啶所需的时间T(磺胺嘧啶)(小时)	检测磺胺嘧啶和检测茶碱所需时间的差值：T(磺胺嘧啶)-T(茶碱)(小时)
				实施例1	2.0	4.5	2.5
实施例2	2.0	3.5	1.5
				实施例3	2.8	3.5	0.7
实施例4	3.0	3.5	0.5
				实施例7	2.3	3.3	1.0
实施例8	2.0	4.5	2.5
				比较例1	0.5	4.5	4.0
比较例2	0.5	4.0	3.5

Claims (4)

1.一种用于将药物以定位方式输送到小肠内位点的肠溶包衣制剂，包括含药制剂和包覆所述含药制剂的肠溶包衣材料，其中，根据日本药典第十四版中规定的溶出试验，在日本药典第一流体(pH 1.2)中，没有观察到所述药物溶出，而在日本药典第二流体(pH 6.8)中，从所述溶出试验开始起20分钟或更长，观察到所述药物溶出。

2.如权利要求1所述的肠溶包衣制剂，其中所述肠溶包衣材料选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物和羧甲基乙基纤维素。

3.如权利要求2所述的肠溶包衣制剂，其中所述肠溶包衣材料为琥珀酰基含量为0.1-10wt％的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，或者甲基丙烯酸含量为25-34.5wt％的甲基丙烯酸共聚物。

4.如权利要求2所述的肠溶包衣制剂，其中所述肠溶包衣材料为琥珀酰基含量0.1-10wt％、乙酰基含量5-14wt％的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，并且保持所述乙酰基含量与所述琥珀酰基含量之比为1.25-5。

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