KR20060041227A - 점막점착성으로 제형화된 펩티드 또는 단백질 활성 성분을포함하는 다입자형 약제학적 투여 형태 및 이 약제학적투여 형태를 제조하는 방법 - Google Patents

점막점착성으로 제형화된 펩티드 또는 단백질 활성 성분을포함하는 다입자형 약제학적 투여 형태 및 이 약제학적투여 형태를 제조하는 방법 Download PDF

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이네스 드앙드레스
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Abstract

본 발명은 펠렛을 함유하는 경구용 다입자형 약제학적 투여 형태에 관한 것으로, 당해 펠렛은 크기가 50 내지 2500㎛이고 a) 점막점착성 중합체로 이루어진 매트릭스 내 삽입되어 있고, 이의 유도체 또는 결합체를 포함하여, 펩티드 또는 단백질인 활성 성분을 포함하는 내부 매트릭스 층, 및 b) 임의로 약제학적으로 사용되는 보조제, 특히 연화제로 제형화될 수 있는, 음이온 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 이루어진 외부 필름 코팅으로 필수적으로 이루어진다.
펠렛, 점막점착성 중합체, 음이온 중합체, 외부 필름 코팅, 다입자형 약제학적 형태, 매트릭스

Description

점막점착성으로 제형화된 펩티드 또는 단백질 활성 성분을 포함하는 다입자형 약제학적 투여 형태 및 이 약제학적 투여 형태를 제조하는 방법{Multiparticle pharmaceutical dosage form containing a mucoadhesively formulated peptide or protein active substances, and a method for producing said pharmaceutical dosage form}
본 발명은 점막점착성으로 제형화된 펩티드 및/또는 단백질 활성 성분을 포함하는 다입자형 약제학적 형태 및 이 약제학적 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
DE 제100 24 451 A1호에서 비경구용으로 적합하고 응집되기 쉬운 펩티드를 용해되거나 분산된 형태로 함유하는 약제학적 투여 형태에 대해 기술하고 있다. 이러한 경우에 펩티드는 다양한 염 형태로 존재할 수 있다. 투여 형태는 추가로 유리 산과 필요하다면 약제학적 부형제를 추가로 포함한다.
WO 제02/03955호에서는 활성 성분을 설하 투여하는 바이오점착성의 미립구상 제형의 약제학적 형태에 대해 기술하고 있다. 미립구상의 평균 직경은 50㎛ 미만이고 예를 들어 바이오점착성의 중합체에 삽입된 마이크로매트릭스 상의 비결정 형태의 펩티드일 수 있는 활성 성분을 포함한다. 바이오점착성의 중합체는 세룰로오 스, 키토산 또는 아크릴 공중합체일 수 있다.
WO 제02/64148호에서 뮤코다당을 포함하는 제형 및 이의 제조 방법에 대해 기술하고 있다. 이 경우, 뮤코다당(예: 헤파린)은 흡수 촉진제(예: 키토산)와 함께 제형화되고 장액에 용해되는 코팅제과 함께 제공되어 활성 성분이 소장의 중부 또는 하부에서 방출될 수 있다. 장액에 용해되는 적합한 코팅제의 예는 유드라짓(유드라짓) L, S, L100-55 형태의 음이온 아크릴 공중합체이다. 제형은 캡슐, 정제 및 과립을 포함할 수 있다.
WO 제02/43767호에서 생리적으로 활성인 펩티드 활성 성분의 경구용 약제학적 조성물에 대해 기술하고 있으며, 이는 세포 막 전위자에 결합된 활성 성분, pH-강하제 및/또는 프로테아제 억제제 및 환자의 위를 통과시 약제학적 조성물을 보호하고 위에 존재하는 프로테아제과의 접촉을 방지하는 산에 안정한 운송 비히클을 포함한다. 운송 비히클은 유드라짓(유드라짓) L30 D-55로 이루어진 산 저항성 코팅제로 피복된 캡슐일 수 있다.
WO 제03/007913호는 이른바 패치의 다중 형태로 활성 성분을 포함하는 경구용 다입자형 약제학적 형태를 기술하고 있다. 패치는 직경이 500㎛ 내지 5mm이고 높이가 100 내지 1000㎛인 생체적합적인 물질로 이루어진 원반 형상 물질이다. 패치는 2개의 층이나 면으로 이루어져 있으며, 제1 면은 물이나 체액에 대해 낮은 투과성을 가진, 예를 들어 에틸세룰로오스로 이루어져 있고, 제2 면은 점막점착성 중합체(예: 키토산, CMC, 폴리아크릴산 또는 펙틴)와 혼합물로 존재할 수 있는 활성 성분(예: 펩티드 또는 단백질)을 포함한다. 패치는 정제로 압축되거나 장액에 용 해되는 코팅제로 추가로 제공된 캡슐 내 충전될 수 있다. 또한, 활성 성분 제제에 지방산, 지방 알코올, 에스테르, 표면 활성 성분 및 프로테아제 억제제와 같은 촉진제와 추가로 배합시킬 수 있다. 작용 부위(예: 장의 특정 부위)에서, 캡슐은 용해되고 패치가 방출된다. 방출된 패치는 장점막에 패치의 점막점착 부위를 부착시켜 지연된 방식으로 장점막에 직접 활성 성분을 전달한다. 패치의 제2 면인 투과성이 적은 면은, 장 내강에 인접한 면에서의 화학적 또는 효소적 불활성화로부터 활성 성분을 보호하고 또한 이로부터 활성 성분의 유출을 방지한다.
과제 및 해결
경구용 약제학적 형태의 제조에 대해 WO 제03/007913호에 의해 제시된 해결책은, 특히 펩티드 또는 단백질계 활성 성분이 장 내강에서 방출되고 여기서 작용하도록 고안되었으며, 주목할만한 것으로 인정되었다. 이 해결책의 한 단점은 2 층의 패치 구조의 구성과 제조가 정교하다는 것이다. 특히 약제학적 형태가 위액에 저항성이고 장액에 가용성인 코팅제를 포함하는 캡슐로 제공되는 경우 적합하지 않은 것으로 보인다. 이러한 경우, 2.5mm이상의 크기에서 뚜렷히 부적합한 치료적 재현율을 보인다. 캡슐이 위를 통과하는 시간은 매우 다양할 수 있다. 어떤 경우, 작용 개시가 지연될 수 있다. 추가로, 캡슐 자체는 코팅이 부분적으로 용해한 후 신속하게 또는 서서히 용해될 수 있다. 이러한 경우, 코팅과 캡슐의 두 원소가 적합하지 않은 방식으로 중복되어 패치의 방출이 조절되지 않게 중복되는 것으로 예상된다. 캡슐은 장 내용물이나 장 연동에 따라 장액에 최소한 부분적으로 접근 가능한 상황에서 손상되지 않거나 실질적인 기계적 붕괴가 일어날 수 있다. 초기 피복된 캡슐 구조의 붕해 또는 기계적 스트레스에 따라, 한편으로는 다량의 패치가 갑작스럽게 방출되거나 또한 다른 한편으론 예기치 않게 방출이 지연될 수 있다. 그래서, 전체적으로 더욱 조절될 수 있는 활성 성분의 전달이 바람직하다.
본 발명의 과제 중 하나는 표적화되고 효율적인 단백질 또는 펩티드 활성 성분의 방출에 적합한 약제학적 형태를 제공하는 것이다. 약제학적 형태는 위를 신속하게 통과한 후 고용량의 신뢰도를 제공하고 장 내강에 양호하게 분포되도록 한다. 더욱이 포함된 단백질 또는 펩티드 활성 성분은 물리적, 화학적 또는 단백분해 불활성화로부터 실질적으로 보호되고 제한된 작용 부위에서 방출되도록 하여 활성 성분의 대부분이 체내 흡수될 수 있게 한다. 방출 부위는 치료 목적에 따라 다양하고 확실하게 조절할 수 있다.
본 과제는 크기가 50 내지 2500 ㎛인 펠렛을 포함하는 경구용 다입자형 약제학적 형태로 해결되고, 당해 펠렛은
a) 점막점착성을 갖는 매트릭스 중합체에 삽입된, 펩티드 또는 단백질인 활성 성분(이의 유도체 또는 결합체를 포함)을 포함하는 내부 매트릭스 층(여기서, 매트릭스는 임의로 약제학적으로 사용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다),
b) 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 가소제로 임의로 제형화될 수 있는, 음이온 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 이루어진 외부 필름 코팅으로 이루어지며,
다입자형 약제학적 형태가 제형화되어 이에 포함된 펠렛이 위의 pH 범위에서 방출되고, 외부 코팅은 음이온 중합체 또는 공중합체 또는 부형제를 사용하는 제형의 선택과 코팅 층 두께를 조절하여, 코팅이 장에서 15 내지 60분 내 pH 4.0 내지 8.0의 범위에서 용해되어, 활성 성분을 함유하는 점막점착성 매트릭스 층이 노출되고 장 점막에 결합할 수 있게 되어 활성 성분이 방출되고, 여기서 점막점착성 중합체는 점막점착성이 ŋb= 150 내지 1000 mPaㆍs이고, 수분 흡수가 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 +/- 0.5 pH 단위 범위 내에서 15분 내 10 내지 750%이며, 매트릭스 층의 활성 성분 함량이 점막점착성 중합체 함량의 최대 40 중량%인 것으로 선택됨을 특징으로 한다.
본 발명의 구현
본 발명은 경구용 다입자형 약제학적 형태, 특히 정제, 소정제, 캡슐 또는 샤세(sachet) 또는 재구성할 수 있는 분말 내 충전된 펠렛 형태에 관한 것으로, 당해 형태는 평균 크기 또는 평균 직경이 50 내지 2500, 바람직하게 100 내지 1000㎛ 범위인 펠렛을 포함하며, 당해 펠렛은
a) 점막점착성을 갖는 매트릭스 중합체에 삽입된, 펩티드 또는 단백질인 활성 성분(이의 유도체 또는 결합체를 포함)을 포함하는 내부 매트릭스 층(매트릭스는 선택적으로 추가의 약제학적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있다),
b) 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 가소제로 임의로 제형화될 수 있는, 음이온 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 이루어진 외부 필름 코팅으로 이루어진다.
다입자형 약제학적 형태는 함유된 펠렛이 위의 pH 범위에서 방출될 수 있게 제형화된다.
외부 코팅은 음이온 중합체 또는 공중합체 또는 부형제의 제형의 선택 및 코팅 층 두께를 선택함으로써 코팅이 장에서 4.0 내지 8.0 pH의 범위, 바람직하게 5.5 내지 7.8, 특히 바람직하게 5.8 내지 7.5의 범위에서, 15 내지 60분, 바람직하게 20 내지 40분 내 용해되도록 조절하여, 활성 성분을 함유하는 점막점착성 매트릭스 층이 노출되어 장 점막에 결합하고 활성 성분이 여기서 방출될 수 있다.
점막점착성 중합체 또는 공중합체는 점막점착성이 ŋb=150 내지 1000, 바람직하게 150 내지 600 mPaㆍs이고, 수분 흡수가 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 +/- 0.5 pH, 바람직하게 +/- 0.3 단위 범위 내에서 15분 내 10 내지 750%, 바람직하게 10 내지 250%, 특히 바람직하게 10 내지 160%이고, 매트릭스 층의 활성 성분 함량이 점막점착성 중합체 함량의 40 중량% 이하, 특히 0.001 내지 15 또는 0.05 내지 5중량%인 것으로 선택한다.
내부 매트릭스 층
매부 매트릭스 층은 활성 성분의 담체로서 작용한다. 내부 매트릭스 층은 점막점착성 중합체를 함유함으로써 추가로 활성 성분을 장 점막에 결합시키는 기능을 가져 활성 성분이 이를 통해 체내로 유입될 수 있다. 내부 매트릭스 층은 추가로 물리적, 화학적 또는 효소적 불활성화로부터 활성 성분을 보호하는 기능이 있다.
활성 성분/활성 성분 제형
매트릭스 층은 평균 분자량이 300 내지 1 000 000(달톤)인 단백질 또는 펩티드(이의 유도체 또는 이의 결합체를 포함)일 수 있는 활성 성분을 포함한다. 유도체는 1차 또는 2차 구조를 화학적 또는 생화학적으로 수정한 것을 말한다. 예를 들어 천연 물질로부터 유도되거나 전부 합성되어 천연 아미노산 잔기를 전혀 갖지 않는 단백질 또는 펩티드이다. 결합체는 단백질이나 펩티드를 비펩티드성 화합물에 공유 결합시킨 것이다(예: 폴리에틸렌 글리콜에 결합된 단백질 또는 펩티드).
활성 성분
본 발명의 목적을 위해 사용된 활성 성분은 특히 사람이나 동물의 체내 또는 신체위에 다음 목적으로 사용된다.
1. 장애, 컨디션, 물리적 상해 또는 병리적 증상을 치료, 경감, 예방 또는 진단하기 위해.
2. 신체나 정신적 상태의 컨디션, 상태 또는 기능을 나타내기 위해.
3. 활성 성분이나 사람 또는 동물 신체에서 생산된 체액으로 대체시키기 위해.
4. 무해한 병원체, 기생충 또는 외인성 물질을 회피, 제거 또는 제공하기 위해 또는
5. 신체나 정신적 상태의 컨디션, 상태 또는 기능을 향상시키기 위해.
펩티드 및 단백질 활성 성분은 유리 산이나 염기로 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 반대 이온의 예는 생리적으로 허용되는 염기 또는 산으로, 알칼리토금속 또는 알칼리 금속 또는 아민이 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 알기네이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 브로마이드, 카보네이트, 카복시메틸세룰로오스(유리산), 사이트레이트, 클로라이드, 디부틸 포스페이트, 디하이드로젠 사이트레이트, 디옥틸 포스페이트, 디헥사데실 포스페이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 하이드로젠 카보네이트, 하이드로젠 타르트레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로젠 사이트레이트, 아이오다이드, 락테이트, 알파-리포에이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 탄네이트, 올레에이트, 옥틸 포스페이트가 있다.
매트릭스 층의 활성 성분 함량은 점막점착성 중합체 함량의 40 중량% 이하, 특히 0.001 내지 15 중량% 또는 0.05 내지 5 중량%이다.
활성 성분의 생리화학적 특성(예: 유중수 분배계수 또는 등전점 등)에 따라, 매트릭스 층은 추가로 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C12- 내지 C20-카복실산 또는 지방산 및/또는 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C10- 내지 C20-알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민 및/또는 프로테아제 억제제 및/또는 투과 촉진제 및/또는 유출 펌프 억제제(예: 케토코나졸 또는 폴리에틸렌 660 12-하이드록시스테아레이트(솔루톨(Solutol
Figure 112006002436511-PCT00001
) HS15)를 포함할 수 있다.
활성 성분은 평균 분자량(Mw)이 3000 달톤 미만인 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 이러한 펩티드의 예로 특히 아바렐릭스, 안지오텐신 Ⅱ, 아니듈라펑긴, 안티드, 아기프레신, 아질린 및 아질린 B, 봄베신 길항제, 브라디키닌, 부세렐린, 세트로렐릭스, 사이클로스포린 A, 데스모프레신, 데티렐릭스, 엔세팔린(류-, 메트-) 가니렐릭스, 고나도렐린, 고세렐린, 성장 호르몬 세크레타고그, 미카펑긴, 나파렐린, 류프로리드, 류프로렐린, 옥트레오티드, 온티드, 옥시토신, 라모렐릭스, 세크레틴, 소마토트로핀, 테리프레신, 테트라코삭티드, 테베렐릭스, 트립토렐린, 티로리베린, 티로트로핀, 바소프레신이다.
이러한 경우, 매트릭스 층이 추가로 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C12- 내지 C20-, 임의로 C30-이하의 카복실릭산 또는 지방산 및/또는 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C12- 내지 C20-, 임의로 C30-이하의 알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민 및/또는 프로테아제 억제제 및/또는 투과 촉진제 및/또는 유출 펌프 억제제를 포함하는 것이 바람직하다. 활성 성분의 용해도, 안정성 및 흡수율이 첨가로 인해 향상될 수 있어 유리하다.
적합한 예는 글리세롤 트리미리스테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 트리스테아레이트, 글리세롤 트리팔미테이트와 같은 지방산 에스테르, 글리세릴 베헨산 에스테르와 같은 지방산 에스테르 및 지방산 아미드, 팔미트산, 스테아르산, 라우르산, 미리스트산과 같은 지방족 장쇄 카복실산, 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 세틸 알코올과 같은 지방 알코올 및 카나우바 왁스, 밀납과 같은 왁스 및 난황 레시틴, 소이빈 레이틴과 같은 인지질 및 비타민 E와 같은 비타민이 있다.
활성 성분은 평균 분자량(Mw)이 3000 내지 10 000 달톤인 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 이러한 단백질 또는 펩티드의 예는 특히 칼시토닌, 코르티코트로핀, 엔도핀, 상피세포 성장 인자, 글루카곤, 인슐린, 노볼린, 부갑상선 호르몬, 릴렉신, 프로-소마토스타틴, 새먼 세크레틴이 있다.
활성 성분이 평균 분자량이 3000 내지 10 000인 단백질 또는 펩티드인 경우, 바람직하게 매트릭스 층은 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C12- 내지 C20-, 적합한 경우 C30-이하의 카복실산 또는 지방산 및/또는 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C12- 내지 C20-, 적합한 경우 C30-이하의 알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민 및/또는 프로테아제 억제제를 포함한다.
평균 분자량이 3000 내지 10 000인 단백질 또는 펩티드 활성 성분은 빈번하게 프로테아제에 의한 효소적 감성에 특히 민감해서 프로테아제 억제제의 첨가는 활성 성분의 안정화 외 특별한 이점이 있다.
약제학적으로 적합한 프로테아제 억제제의 예는 안티페인, 아프로티닌, 바시트라신, 벤자미딘, 베스타틴, 캅토프릴, 키노스타틴, 치킨 오보인히비터, EDTA Na2, 키토산-EDTA 결합체, Na 글리코콜레이트, 류펩틴, 펩스타틴, 소이빈 트립신 억제제, 티오판, 토스-리스 클로로메틸 케톤, 토마토 카복시펩티다제 억제제가 있다.
활성 성분은 평분 분자량이 10 000 이상인 단백질 또는 펩티드일 수 있다. 이러한 단백질 또는 펩티드의 예로 특히 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터류틴(IL1, IL2), 소마토트로핀, 에리스로포이에틴, 종양 괴사 인자(TNF 알파, 베타), 릴렉신, 에도핀, 도르나제 알파, 여포 자극 호르몬(FSH), 사람 융모성 성선자극호르몬(HCG), 사람 성장 호르몬 방출 인자(hGRF), 황체 호르몬(LH) 또는 표피 성장 인자가 있다.
활성 성분이 평균 분자량이 10 000 달톤 이상인 단백질 또는 펩티드인 경우, 바람직하게 매트릭스 층은 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C12- 내지 C20-, 적합한 경우, C30-이하의 카복실산 또는 지방산 및/또는 C6- 내지 C20-, 바람직하게 C8-, C10- 또는 C12- 내지 C20-, 적합하다면 C30-이하의 알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민 및/또는 프로테아제 억제제 및/또는 투과 촉진제를 추가로 포함할 수 있다.
투과 촉진제의 첨가는 상대적으로 10 000 이상의 높은 평균 분자량을 갖는 활성 성분의 흡수에 유리하여 이점이 있다.
적합한 투과 촉진제는 특히 예를 들어 트리에틸 사이트레이트, 아세틸 트리에틸 사이트레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트와 같은 가소제, 카보머, 키토산, 키토산-시스테인, 카복시메틸세룰로오스나트륨, N-트리메틸화된 키토산, 폴리카보필-시스테인과 같은 중합체, 장쇄 지방산, 이의 에스테르(예: 모노 및 디글리세라이드) 및 라우르산, 라우린설폰산, 팔미트산, 캅프릴산, 캅프르산, 올레산, 아실카니틴과 같은 이의 염, EDTA, 살리실레이트, 사이클로덱스트린, 폴리아크릴산과 같은 킬레이트제, 콜린산, 콜릴타우린, 콜릴사코신, 케노디옥시콜린산과 같은 담즙산 및 Na 콜레이트, Na 글리코콜레이트, Na 타우로콜레이트, Na 타우로디하이드로푸시데이트, Na 글리코디하이드로푸시데이트와 같은 이의 염, 계면활성제 및 특히 폴리에틸렌 660 12-하이드록시스테아레이트(솔루톨(Solutol
Figure 112006002436511-PCT00002
)HS15)(솔루톨 HS15), 폴리소르베이트 80(트윈(Tween) 80), 폴리에톡실화된 피마자유(크레모퍼(Cremophor) EL), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜(플루로닉(Pluronic
Figure 112006002436511-PCT00003
) F68)과 같은 유화제, 조뉼라 오클루덴스 톡신(ZOT)과 간은 톡신 및 비타민 E(토코페롤) 또는 비타민 B12와 같은 비타민이 있다.
활성 산소가 평균 분자량이 10 000 이상인 단백질 또는 펩티드인 경우, 바람직하게 매트릭스 층은 특히 케토코나졸 또는 폴리에틸렌 660 12-하이드록시스테아레이트(솔루톨 HS15)와 같은 유출 펌프 억제제를 추가로 포함한다.
점막점착성 중합체
매트릭스 층은 추가로 잠막점착성 중합체를 포함한다. 적합한 점막점착성 중합체는 특히, 키토산(키토산 및 유도체, 키토산류), 메틸 메타크릴레이트 20 내지 45 중량%와 메타크릴산 55 내지 80 중량%로 이루어진 (메트)아실레이트 공중합체, 세룰로오스, 특히 Na 카복시메틸세룰로오스와 같은 메틸 세룰로오스(예: 블라노스(Blanose
Figure 112006002436511-PCT00004
) 또는 메토셀(Methocel
Figure 112006002436511-PCT00005
))가 있다.
점막점착성 중합체는 수분 흡수가 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 +/- 0.5, 바람직하게 +/- 0.3 pH 단위 범위에서 15분 이내 10 내지 750, 바람직하게 10 내지 250, 특히 바람직하게 10 내지 160인 것으로 선택한다.
점막점착 특성의 측정
점막점착 특성을 측정하는 적합한 방법은 하산(Hassan)과 갈로(Gallo)에 포함되어 있다[참조: Hassan E.E. and Gallo J.M. "A simple Rheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhesive Bond Strength" Pharma Res. 7(5), 491(1990))]. 이 방법은 중합체와 점액의 혼합물의 점도(ŋ, 역학 점도 또는 점도 계수)가 개별 성분의 점도의 총합과 상이하다는 가정을 바탕으로 한다. 적용 관계는 ŋ(중합체와 점액의 혼합물)= ŋ(점액) + ŋ(중합체)+ ŋb이고, 여기서 ŋb가 차이를 나타낸다. ŋb가 높을수록 더 높은 점막점착 특성을 나타낸다. 개별 성분은 초기에 회전식 점도계를 사용해 각각의 점도를 측정한다. 0.5% 강도(w/w)의 점막점착성 중합체의 수용액과 15% 강도의 돼지의 위 점액 용액이 사용된다. 점막점착 특성인 ŋb를 측정하기 위해 점액과 중합체를 각각 측정하고 전술한 농도로 혼합한다.
점막점착성 중합체는 점도 ŋb가 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 +/- 0.5, 바람직하게 +/- 0.3, pH 단위 범위에서, 150 내지 1000, 바람직하게 150 내지 600 mPaㆍs로 측정되어 점막점착 작용을 나타내는 것으로 선택한다.
수화 및 수분 흡수
중합체의 수화는 수분을 흡수하는 중합체의 친화력을 바탕으로 한다. 중합체는 이러한 수분 흡수력으로 인해 팽창한다. 이는 중합체 내 수분과 주위 매질 내 수분의 화학적 전위 사이에 불균형과 관련이 있다. 내부와 외부 상 사이에 평형이 될 때까지 중합체의 삼투압으로 인해 수분이 흡수된다. 다음으로 중합체는 100% 수화된다. 평균 분자량이 낮은 중합체는 용액 형태이다. 겔은 고분자량 또는 가교결합된 중합체를 갖는 중합체로 제조된다. 평형이 될 때까지 수분 흡수는 예를 들어 중합체 질량의 1000%에 대응하여 원 질량의 10배 이하일 수 있다.
수분 흡수율(%)의 측정
수분 흡수율의 측정은 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 방법은 예로 문헌[참조: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie/Rudolf Voigt, Basel: Verlag Chemie, 5th completely revised edition, 1984, page 151, 7.7.6 under "Aufsaugvermogen"]에 기술되어 있다. 방법에는 엔슬린(Enslin) 장치를 사용하며, 이 장치는 글래스 흡입 여과 펀넬이 미터 피펫에 튜브로 연결되어 있다. 피펫은 글래스 프릿과 같은 동일한 수준으로 정확하게 수평으로 하여 계측한다. 이 경우, 100%의 수분 흡수는 15분 이내 1g의 점막점착성 중합체 당 물 1ml의 수분이 흡수되는 경우로 정의한다.
상대적으로 신속한 수분 흡수 또는 수화와 높은 수화도는, 외부 코팅이 용해되기 시작하는 시점에 활성 성분을 신속하게 보호하고 장 점막에 직접 결합하게 한다. 점막점착 매트릭스 내 활성 성분의 결합은 소량이어야만 활성 성분이 장 점막에서 체내로 직접 통과할 수 있다.
매트릭스 pH의 조절
많은 점막점착성 중합체에서 점막점착 작용은 pH 의존적이다. 매트릭스의 pH는 특히 산, 염기 또는 완충계의 첨가로 조절될 수 있다. 내부 매트릭스는 아세테이트 완충계와 함께 사용하는 키토산과 같은 점막점착성 중합체를 포함할 수 있다. 아세테이트/Na 아세테이트 완충액(예: pH 5.0 내지 5.5로 조절된)이 매트릭스 내 첨가제로 존재하거나 매트릭스에 사용되는 핵에 적용될 수 있다. 이러한 방식으로 또한 매트릭스를 높은 pH(예: pH 6.0 내지 8.0)에서 용해되기 시작하는 필름 코팅제와 배합하여 사용하는 것이 가능하다. 높은 pH 환경에도 불구하고, 매트릭스의 미세환경은 낮은 pH로 유지된다. 이로서 점막점착 작용이 전혀 없거나 작용이 이 정도는 아닌 pH 범위에서도 중합체의 점막점착 특성을 사용하는 것이 가능하다. 이는 최적 pH가 높은 pH 범위인 프로테아제로부터 특정 보호가 획득될 수 있어 이점이 있다. 또한, 동일한 원칙으로 염기를 첨가하여 매트릭스 pH를 높이고 낮은 pH 값에서 용해가 시작되는 필름 코팅제와 배합하는 반대의 방법을 사용할 수 있다.
적합한 점막점착성 중합체의 선택 예
적합한 점막점착 중합체의 선택은 중합체의 점막점착 특성과 수분 흡수력을 기준으로 한다. 중합체의 점막점착성은 ŋb가 적어도 150 내지 1000 mPaㆍs이고 수분 흡수가 각각의 pH 범위에서 15분 내 10 내지 750%이어야 한다. 다음 표는 이러한 예의 목록을 나타낸다.
키토산은 예를 들어 매트릭스 pH가 보조 완충계로 pH 5.5로 조절되는 한, pH 5.5(십이지장)의 pH 환경 또는 다른 pH 환경(회장 또는 결장)에서 사용이 적합하다.
표에 기재된 (메트)아크릴레이트 공중합체는 주변부 pH가 5.5보다 pH가 7.2에 더욱 적합하다.
Na 알기네이트는 주변부 pH가 7.2는 아닌 pH 5.5에 적합하다.
Na 카복시메틸세룰로오스와 가교결합된 폴리아크릴산은 pH 5.5 내지 7.2의 넓은 범위에 적합하다.
점막점착성 중합체 pH5.5에서 점막점착성ŋb [mPaㆍs] pH7.2에서 점막점착성ŋb [mPaㆍs] H2O 흡수 [pH 5.5에서 15분 내 %] H2O 흡수 [pH 6.0에서 15분 내 %] H2O 흡수 [pH 7.2에서 15분 내 %]
키토산 220 0 140 320 320
(메트)아크릴레이트 공중합체* 150 480 170 50 125
Na 알기네이트 580 0 40 50 50
Na 카복시메틸세룰로오스 300 250 55 50 50
가교결합된 폴리아크릴산 300 340 50 25 25
*= 메틸 메타크릴레이트 30 중량%와 메타크릴산 70 중량%의 (메트)아크릴레이트 공중합체
음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체의 외부 코팅
음이온 중합체 또는 공중합체의 외부 코팅은 내부 매트릭스 층을 위액으로부터 보호하기 위해 위액 저항성인 코팅을 사용한다. 추가적으로 외부 코팅은, 코팅이 용해되기 시작하는 장 부위(십이지장, 공장, 회장 또는 결장)에 도달할 때까지 활성 성분을 단백 분해 효소로부터 보호하는 작용이 있다. 이러한 방식으로 외부 코팅은 "위장관 표적화" 즉, 주위의 주요 pH에 따라 장관의 부위에서 내부 매트릭스 층의 표적화된 방출에 기여한다. 내부 매트릭스 층의 전달에 방해물이 없기 위해선, 외부 코팅의 (메트)아크릴레이트 공중합체와 활성 성분 또는 내부 매트릭스 층의 점막점착성 중합체의 상호 작용이 최소 또는 미량으로 존재해야 한다.
적합한 음이온 중합체 또는 공중합체는 세룰로오스 글리콜레이트(듀오드셀(Duodcell
Figure 112006002436511-PCT00006
), 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalates, NF, Aquateric
Figure 112006002436511-PCT00007
), 세룰로오스 아세테이트 석시네이트(CAS), 세룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 하이드록시프로필메틸세룰로오스 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 하이드록시프로필메틸세룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS-LF, -MF, -HF), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 수레테릭(Sureteric
Figure 112006002436511-PCT00008
)), 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체(PVAc, 콜리돈(Kollidon
Figure 112006002436511-PCT00009
) VA64), 비닐아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트(Kollicoat
Figure 112006002436511-PCT00010
) VAC) 및/또는 셀락이 있다. 전술한 중합체 및 공중합체는 많은 경우에 특정 pH에서 용해되는 매우 만족할만한 방식으로 제형화될 수 있다.
외부 필름 코팅은 특히 바람직하게 음이온 그룹을 가진 단량체 함량이 5 내지 60 중량%인 (메트)아크릴레이트 공중합체를 필수 구성요소로 하고, 당해 코팅은 약제학적으로 사용되는 부형제 특히 가소제로 임의로 제형화될 수 있다. 초기 언급한 중합체와 비교시, 많은 경우에서 전술한 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체를 사용함으로써, 더욱 정확하고 재현가능한 용해 pH의 pH 특이적 조절이, 본 발명의 범위 내에서 가능하게 되었다. 또한, 취급 및 적용이 통상적으로 덜 정교한 것으로 보인다.
외부 코팅을 위한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 바람직하게 아크릴산 또는 메타크릴산의 유리-라디칼 중합된 C1- 내지 C4-알킬 에스테르의 40 내지 95, 바람직하게 45 내지 90, 특히 30 중량 %로 이루어지고, 음이온 그룹을 함유한 (메트)아크릴레이트 단량체를 5 내지 60, 바람직하게 8 내지 40, 특히 20 내지 35 중량%로 포함할 수 있다.
상기 비는 통상적으로 100 중량%이하로 첨가된다. 그러나, 필수적 특성의 손상이나 변경에 이르지 않고도 예를 들어, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 또는 하이드록시에틸 아크릴레이트와 같은 비닐 공중합이 가능한 추가적 단량체의 0 내지 10, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 소량이 추가로 존재할 수 있다.
아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메탈아크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.
음이온 그룹을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는 예를 들어 아크릴산일 수 있으나, 바람직하게는 메타크릴산이다.
또한 메타크릴산 40 내지 60 중량%와 메틸 메타크릴레이트 60 내지 40 중량% 또는 에틸 아크릴레이트 60 내지 40 중량%로 이루어진 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다(유드라짓 L 또는 유드라짓 L100-55).
유드라짓 L은 메틸 메타크릴레이트 50 중량%와 메타크릴산 50 중량%의 공중합체이다. 유드라짓 L 30D는 유드라짓 L를 30 중량%로 함유하는 분산제이다. 당해 (메트)아크릴레이트 공중합체는 특히 pH 6.0 내지 6.5(공장) 범위에서 용해에 적합하다.
유드라짓 L100-55는 에틸 아크릴레이트 50 중량%와 메타크릴산 50 중량%의 공중합체이다. 유드라짓 L 30-55는 유드라짓 L 100-55를 30 중량%로 함유하는 분산제이다. 당해 (메트)아크릴레이트 공중합체는 특히 pH 5.5 내지 6.0(십이지장) 범위에서 용해에 적합하다.
그 외 메타크릴산 20 내지 40 중량%와 메틸 메타크릴레이트 80 내지 60 중량%의 음이온 (메트)아크릴레이트 공중합체가 적합하다(유드라짓 S 타입). 이 (메트)아크릴레이트 공중합체는 특히 pH 6.5 내지 7.0(공장 및 회장) 범위에서 용해에 적합하다.
특히 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 메틸 메타크릴레이트 10 내지 30 중량%와 메틸 아크릴레이트 50 내지 70 중량% 및 메타크릴산 5 내지 15 중량%로 이루어진다.
유드라짓 FS는 메틸 메타크릴레이트 25 중량%, 메틸 아크릴레이트 65 중량% 및 메타크릴산 10 중량%의 공중합체이다. 유드라짓 FS 30 D는 유드라짓 FS를 30 중량%로 포함하는 분산제이다. 당해 (메트)아크릴레이트 공중합체는 특히 pH 7.0 내지 7.8(회장 및 결장) 범위에서 용해에 적합하다.
추가로 메타크릴산 및/또는 아크릴산 20 내지 34 중량%, 메틸 아크릴레이트 20 내지 69 중량% 및 에틸 아크릴레이트 0 내지 40 중량% 및/또는 적합한 경우 비닐 공중합체화가 가능한 추가의 단량체 0 내지 10 중량%로 이루어진 공중합체가 적합하며, 단 ISO 11357-2, 세부항목 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도는 60℃ 이하이다. 당해 (메트)아크릴레이트 공중합체는 분쇄 특성에서의 양호한 신장성으로 인해 특히 펠렛을 정제로 압축하는 데 적합하다.
추가로 메타크릴산 및/또는 아크릴산 20 내지 33 중량%, 메틸 아크릴레이트 5 내지 30 중량% 및 에틸 아크릴레이트 20 내지 40 중량% 및 부틸 메타크릴레이트 10 내지 30 중량% 및 적합한 경우 비닐 공중합체화가 가능한 추가의 단량체 0 내지 10 중량%로 이루어진 공중합체가 적합하며, 여기서 단량체 비는 100 중량% 이하로 첨가하며, 단 ISO 11357-2, 세부항목 3.3.3(중점 온도 Tmg)에 따른 공중합체의 유리 전이 온도는 55 내지 70℃이다. 이러한 유형의 공중합체는 양호한 기계적 특성으로 인해 특히 펠렛을 정제로 압축하는 데 특히 적합하다.
상기 공중합체는 특히 메타크릴산 또는 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산 20 내지 33, 바람직하게 25 내지 32, 특히 바람직하게 28 내지 31 중량%, 메틸 아크릴레이트 5 내지 30, 바람직하게 10 내지 28, 특히 바람직하게 15 내지 25 중량%, 에틸 아크릴레이트 20 내지 40, 바람직하게 25 내지 35, 특히 바람직하게 18 내지 22 중량% 및 부틸 메타크릴레이트 10 내지 30, 바람직하게 15 내지 25, 특히 바람직하게 18 내지 22 중량%의 자유 라디칼 공중합된 단위로 이루어져 있으며, 여기서 단량체 조성물은 공중합체의 유리 전이 온도가 55 내지 70℃, 바람직하게 59 내지 66, 특히 바람직하게 60 내지 65℃인 것으로 선택된다.
또한 특이적인 방출 프로파일 또는 방출 부위를 조절하기 위해 전술한 공중합체의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다.
본원에서 유리 전이 온도는 특히 ISO 11357-2, 세부항목 3.3.3에 따른 중점 온도 Tmg를 의미한다. 측정은 가소제를 첨가하지 않고, 100 ppm 이하에서 10℃/분의 가열 속도로 질소 대기 하 잔류 단량체 함량(REMO)을 측정한다.
공중합체는 바람직하게 상기 범위의 내에서 90, 95 또는 99 내지 100 중량%의 단량체인 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트로 필수적으로 이루어진다.
그러나, 필수적 특성의 손상 없이도 비닐 공중합화가 가능한 추가의 단량체, 예를 들어 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이ㅌ, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐말론산, 스티렌, 비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및/또는 이의 유도체가 0 내지 10 중량%, 예를 들어 1 내지 5 중량% 범위의 소량으로 존재할 수 있다.
공중합체는 자유-라디칼 벌크, 용액, 비드 또는 유제 중합화에 의한 공지된 방법으로 수득된다. 공정 전에 적합한 분쇄, 건조 또는 분사 과정을 통해 본 발명의 입자 크기 범위 내이어야 한다. 이는 단지 사출되고 냉각된 펠렛의 분쇄하거나 핫컷(hot cut)하여 이루어질 수 있다.
분말의 사용은 기타 분말 또는 액체와의 혼합에 특히 유리할 수 있다. 분말을 제조하는 적합한 장치는 당업자에게 알려져 있고, 예를 들어 에어 제트 밀(mill), 핀 디스크 밀, 콤파트먼트 밀이 있다. 적합한 경우 적합한 체질 단계를 포함하는 것이 가능하다. 산업적 대량 생산에 적합한 제분은 예를 들어 6 bar 이상의 압력으로 작동하는 어포즈 제트 밀(Multi No. 4200)이다.
공중합체 제조
전술한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 단량체의 자유 라디칼 중합화로 수득될 수 있다[참조예: EP 0 704 207 A2 및 EP 0 704 208 A2]. 공중합체는 예로 DE-C 제2 135 073호에 기재된 공정에 따라 바람직하게 음이온 유제의 존재 하, 수상에서 자유 라디칼 유제 중합화에 의한 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
유기용액
전술한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 유기 용액 형태, 예로 10 내지 30 중량%의 농도로 제공될 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예는 아세톤, 이소프로판올 또는 에탄올 또는 이의 혼합물이고, 바람직하다면 물을 약 10 중량% 이하로 포함할 수 있다. 그러나 수상 분산제가 바람직하다.
분산제
전술한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 유제 중합체로 바람직하게 10 내지 50 중량%로 제조 및 사용될 있고, 특히 20 내지 40 % 강도로 수상 중합체로 제조되고 사용될 수 있다. 상업적 형태로서 30 중량%의 고체 함량이 바람직하다. 메타크릴산 단위의 부분적 중화가 공정에서 분산될 수 있다. 그러나, 코팅 조성물 분산제의 안정화 또는 증점화가 바람직한 경우, 5 또는 10 mol% 정도가 가능하다. 라텍스 입자의 평균 크기는 통상적으로 40 내지 100nm, 바람직하게 50 내지 70nm이고, 이로서 공정에 유리한 1000 mPaㆍs 이하의 점도를 보장한다.
높은 중화 정도, 예로 10 내지 50 mol% 또는 완전 중화로 공중합체가 분산된 상태로 전환될 수 있다.
음이온 공중합체 용액을 제조하기 위해 통상적으로 산성 그룹을 부분적으로 또는 전부 중화시키는 것이 필요하다. 음이온 공중합체는 예로 최종 농도 1 내지 40 중량%로 물에 교반될 수 있고, 동시에 예로 NaOH, KOH, 수산화알루미늄과 같은 염기성 물질 또는 예로 트리에탄올아민과 같은 유기 염기를 첨가하여 부분적으로 또는 완전히 중화시킬 수 있다. 또한 (부분적) 중화시키기 위해 제조시 첨가된 염기(예: NaOH)에 공중합체 분말을 사용할 수 있고, 분말은 이미 (부분적으로) 중화된 중합체이다. 용액의 pH는 통상적으로 4 이상, 예로 4 내지 약 7의 범위이다.
또는 분산은 예를 들어 공지된 방법인 분사 건조 또는 동결 건조될 수 있고, 재분산가능한 분말 형태로 제공될 수 있다(참조예: EP-A 0 262 326). 또는 공정은 후속의 과립화와 함께 배출기에서 동결 건조 또는 응집 및 물의 압착이다[참조예: EP-A 0 683 028].
놀랍게도 분사- 또는 동결건조 및 재분산된 분말로부터의 공중합체 분산에서 전단안정성이 증가되는 것으로 밝혀졌다. 이는 특히 분사 적용시 유리하다. 이러한 이점은 특히 분산제에서 공중합체가 부분적으로 2 내지 10 mol%(공중합체에 존재하는 산성 그룹을 기준으로) 정도로 중화된 경우 명백해진다. NaOH를 첨가하여 부분적으로 중화시키는 것은 이러한 목적에 바람직하다. 음이온 유화제는 바람직하게 0.1 내지 2 중량%로 존재한다. Na 라우릴 설페이트가 특히 유화제로 바람직하다.
층 두께
외부 코팅의 층 두께는 바람직하게 20 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게 50 내지 120 ㎛ 범위이다.
다입자형의 약제학적 형태의 제조
본 발명은 추가로 다입자형 약제학적 형태를 다음과 같이 제조하는 방법에 관한 것이다.
a) 핵으로의 분사 적용 또는 응집(rotagglomeration), 침전 또는 핵 없는 분사 과정을 통해, 펩티드 또는 단백질인 활성 성분 및 점막점착성 중합체, 적합한 경우 추가로 약제학적으로 사용되는 부형제를 포함하는 내부 매트릭스 층을 제조하고,
b) 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 가소제로 임의로 제형화될 수 있는 음이온 중합체로 필수적으로 이루어진 외부 필름 코팅제를 분사 적용함으로써, 활성 성분을 함유하는 봉합된 펠렛을 수득하고,
c) 생성된 펠렛을 공지된 방법을 사용하여 약제학적으로 사용되는 부형제로 다입자형 약제학적 형태, 특히 펠렛 함유 정제, 소정제, 캡슐, 샤세 또는 재구성가능한 분말로 제조하고 이에 함유된 펠렛이 위의 pH 범위에서 용출되도록 제형화한다.
프리펠렛(prepellet) 및 펠렛의 제조
활성 성분이 없는 비드(논퍼렐)(nonpareilles)상 펠렛화하거나 핵 없는 펠렛이 제조될 수 있다.
일차로, 핵을 가지거나 가지지 않은 내부 매트릭스 층을 제조한다. 아직 피복되지 않은 둥근 층을 프리펠렛(펠렛 핵)이라 한다.
유동화된 상 공정을 통해, 용매 또는 현탁제를 증발시켜 액체를 위약 펠렛 또는 기타 적합한 담체 물질에 적용할 수 있다. 건조 단계는 제조 공정의 후속일 수 있다.
펩티드 또는 단백질 활성 성분은 점막점착성 중합체와 함께 유기 용매 또는 물에 도입되어 혼합된다. 혼합물의 만족할만한 분사력을 보장하기 위해 통상적으로 저 점도의 혼합물로 제형화할 필요가 있다. 이러한 목적을 위해서, 상대적으로 저농도, 예로 1 내지 최대 10 중량%, 바람직하게 2 내지 5 중량%로 점막점착 작용이 있는 중합체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 0.1 내지 20 중량, 바람직하게 0.5 내지 10 중량%의 세제(예: 트윈)의 첨가로 표면 장력을 더욱 감소시킬 수 있어 유리하다.
활성 성분 외에 추가로 약제학적 부형제를 포함할 수 있다: 세룰로오스 및 이의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 결합제, 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, (메트)아크릴레이트, 전분 및 이의 유도제, 슈거 가용화제 또는 기타.
적합한 적용 방법은 문헌[참조: Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Uberzogene Arzneiformen" Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, chapter 7, pp. 165-196]에 기재되어 있다.
더욱 상세하게는 다음 예와 같이 전형적으로 당업자에게 공지되어 있다:
- Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie; Verlag Chemie Weinheim- Beerfield Beach/Florida-Basel.
- Sucker, H., Fuchs, P., Speiser P.: Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag Stuttgart(1991), especially chapters 15 and 16, pp. 626-642.
- Gennaro, A.R. (editor), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania(1985), Chapter 88, pp. 1567-1573.
- List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart].
또한 내부 매트릭스는 불활성 핵(논퍼렐)의 도움없이 제조될 수 있다. 이러한 경우, 내부 매트릭스의 성분은, 응집, 침전 또는 분사 공정 특히 초음파 유동화된 분사 공정을 사용하여 결정된 크기, 예로 50 내지 1000 ㎛의 아직 피복되지 않은 펠렛(프리펠렛)으로 원형일 수 있다. 이는 전체 핵 용량이 활성 성분을 로딩(loading)하는 데 적합하다는 이점이 있다. 따라서, 활성 성분 로딩은 불활성 핵을 가진 경우와 비교시 더욱 증가될 수 있다.
내부 매트릭스 핵( 또는 프리펠렛)을 제조한 후, 바람직하게 분사 공정에서 차례로 외부 코팅이 제공되어 완성된 펠렛이 생성된다. 펠렛은 유기 용액 또는 바람직하게 수성 분산제로부터 분사 적용함으로써 제조된다. 이러한 경우 균일한, 구멍없는 코팅을 제조하는 것이 구현에 있어 결정적이다.
탑코팅
펠렛은 추가적으로 착색된 코팅제로 제공될 수 있으나 용해 pH에 영향을 주지 않아야 한다. 적합한 예는 착색된 하이드록시프로필메틸세룰로오스 또는 물에 용해되거나 물에서 신속하게 붕해되는 기타 중합체로 이루어진 코팅제이다.
약제학적으로 사용되는 부형제
제조하는 동안, 통상의 부형제 또는 첨가제가 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다. 물론 사용된 모든 성분은 독성학적으로 항상 허용되고 특히 환자에게 위험없이 의약품에 사용될 수 있어야 한다.
의약품 코팅 또는 층에 통상의 첨가제의 사용과 사용 양은 당업자에게 익히 공지되었다. 통상의 첨가제의 예로는 가소제, 방출제, 안료, 안정화제, 항산화제, 구멍 형성제, 투과 촉진제, 광택제, 방향 물질, 세제, 윤활제 또는 향료가 있다. 이는 공정 보조제로 작용하고 신뢰성 있고 재현가능한 제조 공정과 장기간의 저장 안정성을 보장할 목적으로 사용되거나 약제학적 형태에 추가적인 이점을 제공할 목적으로 사용된다. 이는 공전 전 중합체 제제에 첨가되고 코팅의 투과에 영향을 미칠 수 있으며 적합한 경우 추가적 조절 인자로 활용이 가능하다.
방출제:
방출제는 통상적으로 친지성이고 분사 현탁제에 통상적으로 첨가된다. 이는 필름 코팅하는 동안 핵이 응집되는 것을 방지한다. HLB가 3 내지 8인 탈크, Mg 스테아레이트 또는 Ca 스테아레이트, 규석, 카올린 또는 비이온 유화제가 바람직하게 사용된다. 본 발명의 코팅제 및 본 결합제에 사용되는 방출제의 통상의 양은 공중합체를 기준으로 0.5 내지 100 중량%이다.
안료:
코팅제와 배합할 수 없는 안료는, 특히 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산제에 교반하면서 (메트)아크릴레이트 공중합체의 건조 중량을 기준으로 하여 20 내지 400 중량%로 직접 첨가되는 경우, 분산, 응집의 불안정화, 불균일성의 표시 또는 유사한 부작용을 나타내는 안료이다. 물론, 사용된 안료는 비 독성이고 약제학적 목적에 적합하다. 이와 관련하여 문헌[참조예: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156(1978); Arzeimittelfarbstoffverordnung AmFarbV of 25. 08. 1980.]을 참조한다.
코팅제와 배합할 수 없는 안료는 예로 알루미나 안료일 수 있다. 배합할 수 없는 안료의 예는 오렌지 엘로우, 코키닐 레드 레이크(cochineal red lake), 알루미나 또는 아조 염료를 바탕으로 착색된 안료, 설폰산 염료, 오렌지 엘로우 S(E110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), 인디고 카민(E132, C. I. 73015, FD&C Blue 2), 타트라진(E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), 퐁슈 4R(E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), 퀴놀린 엘로우 (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), 에리스로신(E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), 아조루빈(E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine), 아마란트(E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2), 산 브릴리언트 그린(E 142, C.I. 44090, FD&C Green S)가 있다.
안료를 나타내는 E 번호는 EU 번호화와 관련이 있다. 이와 관련하여 또한 문헌[참조: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe, fur Lebensmittel, Harald Boldt Verlag KG, Boppard(1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, No. 4, p. 156(1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV OF 25.08.1980]을 참조한다. FD&C 번호는 미국 FDA에 의해 식품, 약물 및 화장품에서의 승인과 관련이 있다[참조: U.S.Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations- Title 21 color Additive Regulation Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specification(CFR 21 Part 82)].
가소제
또한 추가적 첨가제가 가소제일 수 있다. 통상적인 양은 0 내지 50, 바람직하게 2 내지 20, 특히 5 내지 10 중량%이다.
가소제는 유형(친지성 또는 친수성)과 첨가된 양에 따라 중합체 층의 기능에 영향을 미칠 수 있다. 가소제는 첨가된 양에 따라 중합체와 물리적 상호 작용으로 유리 전이 온도를 낮추고 필름 형성을 촉진시킬 수 있다. 적합한 성분은 통상적으로 분자량 100 내지 20 000이고 분자 내 하나 이상의 친수성 그룹, 예로 하이드록실, 에스테르 또는 아미노 그룹을 포함한다.
적합한 가소제의 예는 알킬 사이트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소비탄 에스테르, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 200 내지 12 000이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 사이트레이트(TEC) 및 아세틸 트리에틸 사이트레이트(ATEC)이다. 추가로 통상적으로 실온에서 액체인 에스테르류, 예로 사이트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 또는 피마자유도 언급될 수 있다. 바람직하게 시트르산 및 세바신산의 에스테르가 사용된다.
제형에 가소제의 첨가는 수용액에 직접하거나 혼합물을 열 전처리한 후의 공지된 방법으로 할 수 있다. 또한 가소제의 혼합물을 사용할 수 있다.
다입자형의 약제학적 형태의 제조
활성 성분을 함유하는 피복된 펠렛은 약제학적으로 사용하는 부형제를 사용하여 공지된 방법으로 다입자형 약제학적 형태, 특히 펠렛 함유하는 정제, 소정제, 캡슐, 샤세 또는 재구성 분말로 제조될 수 있으며 이는 함유된 펠렛이 위의 pH 범위에서 방출되도록 제형화된다. 다입자형의 약제학적 형태로서 제제는 장 내강에서 펠렛이 양호하게 분포하는 이점을 제공하는 고 용량의 신뢰도를 제공한다. 또한, 본 발명의 다입자형 약제학적 형태는 추가로 상이한 활성 성분 및/또는 상이한 펠렛 구조를 가진 상이한 펠렛 유형을 포함할 수 있다.
압축된 정제
활성 성분을 함유하는 입자와 약제학적으로 사용되는 결합제를 압축함으로써 다입자형 약제학적 형태를 제조하는 것은 문헌에 기재되어 있다[참조예: Beckert et al. (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets", International Journal of Pharmaceutics 143, pp. 13-23, and in WO 96/01624].
활성 성분을 함유하는 펠렛 상 필름 코팅은 통상적으로 유동화된 상 장치에서 적용된다. 제형 예가 이러한 적용에서 언급된다. 필름 형성제는 적합한 공정으로 가소제 및 방출제와 통상적으로 혼합된다. 이러한 경우 필름 형성제가 용액 또는 현탁제 형태일 수 있다. 필름 형성을 위한 부형제는 용해되거나 현탁될 수 있다. 유기 또는 수성 용매 또는 분산제가 사용될 수 있다. 안정화제는 추가로 분산제를 안정화시키기 위해 사용될 수 있다(예: 트윈 80 또는 기타 적합한 유화제 또는 안정화제).
방출제의 예는 글리세롤 모노스테아레이트 또는 기타 적합한 지방산 유도체, 실리카 유도체 또는 탈크이다. 가소제의 예는 프로필렌 글리콜, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세바케이트 또는 사이트레이트, 및 문헌에 기재된 기타 물질이 있다.
분리 층은 활성 성분을 함유하고 장에서 가용성인 공중합체 층 사이에 적용될 수 있고, 상호작용을 방지할 목적으로 활성 성분과 코팅 물질을 분리하는 데 사용한다. 이 층은 불활성 필름 형성제(예: HPMC, HPC 또는 (메트)아크릴산 공중합체) 또는 예로 탈크 또는 기타 적합한 약제학적 물질로 이루어질 수 있다. 필름 형성제를 탈크 또는 유사 물질과 배합하여 사용하는 것이 가능하다. 또한, 부분적 또는 전부 중화된 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산제로 이루어진 분리 층을 사용할 수 있다.
또한, 분리 층은 하부의 매트릭스 층과 같이 동일하거나 상이한 점막점착성 중합체로 이루어질 수 있다. 활성 성분 또는 점막점착성 중합체의 필름-형성 (메트)아크릴레이트 공중합체 층과의 가능한 상호작용 또는 부적합성은 이러한 방식으로 상쇄될 수 있다.
피복된 입자로 이루어진 정제를 제조하기 위한 혼합물은, 펠렛을 정제에 적합한 결합제와 혼합함으로써 제조되고, 필요한 경우 붕해 촉진 물질 및 필요한 경우 윤활제를 첨가할 수 있다. 적합한 기계에서 혼합할 수 있다. 부적합한 혼합기는 피복된 입자의 손상을 일으키는 것으로, 예로 보습(plowshare) 혼합기가 있다. 적합한 짧은 붕해 시간을 획득하기 위해, 특정 과정에서 피복된 입자에 부형제를 첨가하는 것이 필요하다. 피복된 입자를 윤활제 또는 주형 방출제인 마그네슘 스테아레이트와 함께 전 혼합함으로써 입자 표면에 소수성을 부여하여 부착을 방지할 수 있다.
통상적으로 정제화에 적합한 혼합물은 3 내지 15 중량%의 붕해 보조제(예: 콜리돈 CL) 및 예로 0.1 내지 1 중량%의 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 주형 방출제를 포함한다. 결합제의 비는 피복된 입자의 필요비에 의해 결정된다.
전형적인 결합제의 예로 셀락토스(Cellactose
Figure 112006002436511-PCT00011
), 미결정질 세룰로오스, 인산칼슘, 루디프레스(Ludipress
Figure 112006002436511-PCT00012
), 락토스 또는 기타 적합한 슈거, 황산칼슘 또는 전분 유도체가 있다. 부피 밀도가 낮은 물질이 바람직하다.
전형적인 붕해 보조제(붕해제)는 가교결합된 전분 유도체 또는 세룰로오스 유도체 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈이다. 세룰로오스 유도체가 적합하다. 적합한 결합제를 선택함으로써, 붕해 보조제의 사용을 피할 수 있다.
전형적인 윤활제 및 주형 방출제는 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 적합한 지방산 염 또는 이러한 목적으로 문헌에 기재된 물질(예: 라우르산, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등)이 있다. 적합한 기계(예: 외부 윤활로 정제 압축) 또는 적합한 제형을 사용함으로써, 혼합물에서 윤활제와 주형 방출제의 사용을 피할 수 있다.
적합한 경우 유동성을 향상시키기 위해 혼합물에 보조제(예: 콜로이드성 실리카 유도체, 탈크 등)를 첨가할 수 있다.
정제화는 5 내지 40 kN, 바람직하게 10 내지 20 kN 범위의 압축력으로, 통상의 정제 프레스, 편심식 또는 회전식 정제 프레스에서 할 수 있다. 정제 프레스는 외부 윤활을 위한 시스템을 구비할 수 있다. 필요한 경우, 인펠러 패들에 의한 다이 파일링(die filling)을 피하기 위해 다이 파일링에 대한 특별한 시스템이 사용될 수 있다.
추가의 다입자형 약제학적 형태
또한, 압축된 정제 또는 소정제 중 하나로서, 활성 성분을 포함하는 피복된 펠렛이 임의의 다른 경구적으로 투여되는 다입자형 약제학적 형태로 처리될 수 있다. 피복된 펠렛은 예로 캡슐(예: 젤라틴 캡슐)내로 충전되거나 샤세 또는 재구성가능한 분말로 제형화될 수 있다.
본 발명의 효과의 이점
본 발명의 약제학적 형태는 단백질 또는 펩티드 활성 성분의 표적화되고 효율적인 방출에 적합하다. 당해 약제학적 형태는 장 내강에서 고용량의 신뢰도와 양호한 분포도를 보인다. 함유된 단백질 또는 펩티드 활성 성분은 더욱이 물리적 또는 단백분해의 불활성화로부터 실질적으로 보호되고 정해진 작용 부위에서 방출될 수 있어, 높은 비율의 활성 성분이 체내로 흡수될 수 있다. 따라서, 약제학적 형태는 활성 성분의 소량만이 손실되기 때문에 더 적은 양의 활성 성분으로도 족하다. 부작용의 위험은 표적화된 전달에 의해 전체적으로 감소된다. 작용 부위는 치료 목적에 따라 다양하게 조절될 수 있다. 활성 성분 흡수의 시간은 더 잘 조절될 수 있다. 약제학적 형태가 경구용이기 때문에 기타 투여 형태와 비교시 환자에게 종합적으로 더 잘 수용된다(환자 순응도). 많은 펩티드 또는 단백질 활성 성분은 1차로 경구용으로 사용할 수 있고 투여 위험은 특히 비경구 투여시보다 빈번히 감소된다. 투여 비용 또한 투여에 기술자를 필요로 하지 않기 때문에 절감될 수 있다.
동시에, 생체이용율의 증가와 가속화된 방출은 점막점착성 중합체의 중량 % 비가 활성 성분 비보다 3 배, 바람직하게 1000 배 더 높은 매트릭스 시스템으로부터 획득될 수 있다.
친지성 매트릭스
본 발명의 특별한 양상은 활성 성분이 융점이 37℃ 이상, 바람직하게 45℃ 이상, 특히 바람직하게 55℃이상인 친지성 매트릭스에 삽입되어 있고, 활성 성분을 함유하는 친지성 매트릭스는 점막점착성 중합체로 이루어진 매트릭스에 삽입되어 있다는 것이다. 친지성 매트릭스 내 제형의 목적은 활성 성분, 바람직하게 거의 녹지 않는 또는 약간 녹는 활성 성분의 용해도와 생체이용율을 향상시키는 것이다(DAB 10, 2003에 정의된 바와 같이).
본 발명의 내용에서 친지성 매트릭스는 활성 성분이 용해, 현탁화 또는 유화될 수 있는 물질이나 물질의 혼합물을 의미한다. 친지성 매트릭스의 물질 또는 물질들은 점막점착성 중합체 및 통상의 약제학적 부형제와는 상이하다. 친지성 매트릭스의 물질 또는 물질들은 바람직하게 소수성 또는 양친성이다. 또한, 친지성 매트릭스는 양친성 매트릭스 또는 지질성 매트릭스로 불리울 수 있다.
친지성 매트릭스는 단일 성분(예: 지질) 또는 성분의 혼합물(예: 지질 혼합물)로 이루어질 수 있다. 혼합물인 경우에, 하기 특성인 DAB 10에 따른 물에 대한 용해도, 분배 계수 및/또는 HLB 값은 각각의 경우 중량부의 산술 평균 및 혼합물의 성분 값으로부터 계산하였다. 사용된 성분은 비독성이어야 한다.
활성 성분 및 친지성 매트릭스를 형성하는 성분 또는 성분들은 바람직하게 DAB 10에 따른 물에 대한 용해도가 +/- 50%, 바람직하게 +/- 25%이하의 차이가 있고/있거나 디렉티브 67/548/EEC, A.8의 부록 V에 따른 분배 계수 차이가 +/- 60%, 바람직하게 +/- 30% 이하이고/이거나 HLB가 성분에 할당될 수 있는 경우, 마스잘법(Marszall method)에 의해 측정된 HLB 차이가 +/- 80%, 바람직하게 +/- 40% 이하이어야 한다. 상기 특성 중 활성 성분과 친지성 매트릭스의 일치 정도가 크면 클수록, 즉 하나 이상, 바람직하게 2개 또는 3개 모두 일치하는 경우, 약제학적 형태에서 활성 성분의 용해도와 생체이용율이 더 양호해짐을 의미한다.
물에 대한 용해도
활성 성분 및 친지성 매트릭스를 형성하는 성분 또는 성분들의 물에 대한 용해도는 DAB 10에 특정된 바와 같이 정의될 수 있다[참조: Deutsches Arzneibuch, 10th edition with 3rd supplement 1994, Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart und Govi Verlag, Frankfurt/Main, 2nd supplement(1993), IV Allgemeine Vorschriften, pp. 5-6, "Loslichkeit und Losungsmittel"; Ph. Eur. 4.07, 2004]. 용해도는 성분이나 약물의 1 중량부에 대한 용매 용량부 수로 정의된다. 정의 "거의 녹지 않는"은 성분이나 약물 1 중량부에 대한 용매가 30 내지 100 용량부가 필요한 성분을 포함하고, 정의 "약간 녹는"은 성분이나 약물 1 중량부에 대한 용매가 100 내지 1000 용량부가 필요한 성분을 포함한다.
분배 계수
활성 성분 및 친지성 매트릭스를 형성하는 성분 또는 성분들의 분배 계수는 디렉티드 67/548/EEC, A. 8 "분배 계수"의 부록 V에 일치하는 것으로 결정할 수 있다.
HLB
HLB는 비이온 계면활성제의 친수성이나 친지성을 측정하는 것으로 1950년에 그리핀에 의해 도입되었다. 실험적으로는 마스잘의 페놀 적정법으로 측정될 수 있다[참조: "Parfumerie, Kosmetik", volume 60, 1979, pp. 444-448; further references in Rompp, Chemie-Lexikon, 8th edition, 1983, p. 1750, 참조예: US 4 795 643(Seth)]. HLB(친수성/친지성 발란스)는 비이온 성분에 대해서만 정확하게 측정할 수 있다. 음이온 성분은 계산에 의해 이 값을 측정할 수 있으나 실제로는 항상 14 이상이다.
활성 성분 및 친지성 매트릭스를 형성하는 성분 또는 성분들의 HLB 값은 대부분의 경우 약제학적 또는 화학적 참고 작업표 또는 교과서를 사용하는 마스잘법으로 측정될 수 있거나 이온 성분인 경우 계산에 의해 측정된다.
친지성 매트릭스에서 활성 성분
약제학적 형태는 바람직하게 DAB 10에 따른 물에 대한 용해도가, 활성 성분의 1중량부 당 물이 30이상, 특히 30 내지 100 또는 100 내지 1000 용량부인 활성 성분을 친지성 매트릭스내 포함한다. 바람직한 활성 성분은 DAB 10 정의에 따라 거의 녹지 않는 또는 아주 약간 녹는 물질이다.
친지성 매트릭스 내 제형화된 활성 성분은 예로, 펩티드 항생제, 면역억제제, LHRH 길항제, 면역조절제에서 선택될 수 있다.
친지성 매트릭스 내 제형화된 활성 성분은 예로 아바렐릭스, 안지오텐신 Ⅱ, 아니듈라펑긴, 안티드, 아기프레신, 아잘린 및 아잘린 B, 봄베신 길항제, 브라디키닌, 뷰세렐린, 칼시토닌, 세트로렐릭스, 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 데스모프레신, 데티렐릭스, 에리스로포이에틴, 엔세팔린(류-, 메트-) 가니렐릭스, 고나도렐린, 고세렐린, 성장 호르몬 세크레타고그, 인슐린, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터류킨(IL1, IL2), 미카펑긴, 나파렐린, 류프로리드, 류프로렐린, 옥트레오티드, 온티드, 옥시토신, 부갑상선 호르몬, 라모렐릭스, 세크레틴, 소마토트로핀, 테리프레신, 테트라코삭티드, 테베렐릭스, 트립토렐린, 티로리베린, 티로트로핀 종양 괴사 인자(TNF 알파, 베타), 또는 바소프레신이 있다.
친지성 매트릭스/점막점착성 중합체
바람직한 양태에서, 점막점착성 중합체와 친지성 매트릭스 사이의 가능한 상호작용를 염두에 두어야한다. 조절될 수 없는 상호작용을 피하기 위해, 친지성 매트릭스를 형성하는 성분이나 성분들과 점막점착성 중합체는 바람직하게 동일한 이온 특성 즉. 둘 다 일치되게 양이온이 우세하거나 일치하게 음이온이 우세해야 한다. 반대 이온 특성을 가진 성분들이 선택된 경우, 점막점착성 중합체는 바람직하게 50 이상, 특히 바람직하게 100% 중화된 형태로 존재해야 한다. 중화는 공지된 방법으로 산이나 염기를 첨가하여 획득될 수 있다.
친지성 매트릭스를 구성하는 성분 또는 성분들
친지성 매트릭스는, (평균화된) HLB가 0 내지 15, 바람직하게 2 내지 10인, 성분 또는 성분의 혼합물을, 바람직하게 80 내지 100, 바람직하게 90 내지 100, 특히 바람직하게 100 중량%로 이루어져 있다. 친지성 매트릭스는 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 안정화제, 증점제 또는 흡수제를 0 내지 20, 바람직하게 0 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 약제학적으로 사용되는 부형제가 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다.
친지성 매트릭스를 형성하는 성분이나 성분들은 예로 오일, 지방, 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드, 지방산, 지방 알코올, 특히 C6 내지 C20 지방산 및/또는 C6 내지 C20 지방 알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함), 인지질, 레시틴, 유화제, 리포이드, 지용성 비타민 또는 계면활성제 그룹에 속할 수 있다.
친지성 매트릭스는 예로 다음 지질 제제 중 하나를 포함할 수 있다: (임위터(Imwitor) 308) 모노에스테르 함량이 >80%인 글리세릴 모노카프릴레이트, (임위터 312) 모노에스테르 함량이 >90%인 글리세릴 모노라우레이트, (임위터 491) 모노에스테르 함량이 >90%인 글리세롤 모노스테아레이트(C16 + C18), (임위터 900 P) 모노에스테르 함량이 40 내지 55%이고 C18 함량이 40 내지 60%인 글리세롤 모노스테아레이트, (임위터 900 K) 모노에스테르 함량이 40 내지 55%이고 C18 함량이 60 내지 80%인 글리세롤 모노스테아레이트, (임위터 742) 모노에스테르 함량이 45 내지 55%인 중쇄 길이의 C8 및 C10 글리세리드, (임위터 928) 주함량의 C12 및 모노에스테르 함량 34 내지 36%, C8 및 C10 글리세리드, Na 카프릴레이트 또는 Na 카프리에이트를 함유한 포화된 식물성 C10- C18지방산의 부분적 글리세리드.
친지성 매트릭스는 예로 다음 지질 제제 중 하나를 포함할 수 있다:
포화 및 불포화된 지방산의 모노-, 디-, 트리글리세리드와 같은 지방 및 이의 혼합물. 특히 글리세롤 스테아르산 에스테르, 글리세롤 팔미트산 에스테르, 글리세롤 미리스트산 에스테르, 글리세롤팔미트산 스테아르산 에스테르, 글리세롤 라우르산 에스테르, 글리세롤 카프릴산 에스텔, 글리세롤 올레산 에스테르, 이러한 에스테르의 예는 임위터
Figure 112006002436511-PCT00013
-308, -312, -491, -742, -900, -928, -988 및 게루시르 (Gelucire
Figure 112006002436511-PCT00014
) 44/14, -50/13, 게레올(Geleol), 콤프리톨(Compritol) E ATO, 디나산(Dynasan) 114, 소프티산(Softisan), 위텝솔(Witepsol), 디나셋(Dynacet) 212, 코코넛 지방.
예로 피마자유, 참기름, 해바라기유, 면실유, 옥수수유, 아몬드유, 땅콩유, 올리브유, 코코넛유, 당근유, 밀배아유, 월넛유와 같은 오일.
이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 스테아레이트, 중쇄 길이의 트리글리세리드 (미글리올(Miglyol
Figure 112006002436511-PCT00015
))과 같은 중성 오일.
예로 디부틸 프탈레이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 사이트레이트, 아세틸 트리부틸 사이트레이트, 글리세롤 트리아세테이트와 같은 단쇄 지방족 및 방향족 카복실릭 에스테르.
예로 카나우바 왁스, 밀납, 울 왁스와 같은 왁스류.
글리세롤 베헨산 에스테르.
예로 스테아라미드, 팔미타미드, 라우라미드와 같은 지방산 아미드.
예로 스테아르산, 팔미트산, 라우르산, 미리스트산, 올레산, 카프릴산, 리놀산, 리놀렌산 및 예로 이의 Na, Al 및 Mg 염과 같은 지방족 장쇄 카복시산.
예로 스테아릴 알코올, 라우릴 알코올, 세틸 알코올, 미리스틴 알코올, 글리세롤 포르말과 같은 지방 알코올.
예로 콜레스테롤, 글리세롤 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 소비탄 모노올레에이트(스판(Span
Figure 112006002436511-PCT00016
) 80), 소비탄 모노팔미테이트(스판 40), 소비탄 모노라우레이트(스판 20), 소비탄 모노스테아레이트(스판 60), 소비탄 트리올레에이트(스판 85), 소비탄 트리스테아레이트(스판 65), 소비탄 세스퀴올레에이트(아라셀(Arlacel
Figure 112006002436511-PCT00017
) 83), Ca, Al, Mg 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소비탄 트리스테아레이트(트윈 65), 폴리옥시에틸렌 소비탄 트리올레에이트 트윈 85)와 같은 W/O 유제.
예로 마크로골 스테아레이트 400(크레모퍼(Cremophor
Figure 112006002436511-PCT00018
) A), 마크로골 라우릴 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 20 소비탄 모노라우레이트, 소비탄 모노스테아레이트, 소비탄 모노팔미테이트, 소비탄 모노올레에이트, 마크로골 1500 글리세롤 트리리시놀레에이트, 마크로골 글리세롤 하이드록시스테아레이트(크레모퍼 RH), 마크로골 1000 글리세롤 모노라우레이트, 모노스테아레이트, 모노올레에이트, 수크로스 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60(트윈 60), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(Myrj 49), 폴리소르베이트 80(트윈 80), 폴리소르베이트 40(트윈 40), 폴리소르베이트 20(트윈 20), 폴록사머 407(루트롤(Lutrol
Figure 112006002436511-PCT00019
) F 127), 폴록사머 188(루트롤 F 68), 폴리옥시에틸렌 리시놀레에이트(크레모퍼 EL), 폴리옥시에틸렌 5 스테아릴 스테아레이트와 같은 비이온 O/W 유제.
예로 세틸스테아릴 설페이트(라넷트(Lanette
Figure 112006002436511-PCT00020
) E), Na 라우릴 설페이트(텍사폰(Texapon
Figure 112006002436511-PCT00021
Z), Na 글리코콜레이트, 헤데라게닌과 같은 이온 O/W 유제.
예로 난황 포스파티딜콜린(난황 레시틴), 소야 포스파티딜-콜린(소야 레시틴), 베타인, 설포베타인, 세라이드(스핑고미엘린)과 같은 양친성 유제.
예로 레티놀(비타민 A), 콜레칼시페롤(비타민 D), 알파-토코페롤 및 알파-토코페롤 아세테이트(비타민 E), 필로퀴논(비타민 K)과 같은 비타민.
추가의 부형제는 예로 모노갈락토실 디아실글리세롤, 디갈락토실 디아실글리세롤, 트리갈락토실 디아실 글리세롤과 같은 갈락토지질, 예로 아니시드유, 시트로넬라 오일, 유칼립투스 오일, 펜널 오일, 카모마일 오일, 카다몸 오일, 파인 니들 오일, 카라웨이 오일, 드와프 파인 오일, 라벤더 오일, 민트 오일, 머스카트 오일, 클로브 오일, 페퍼민트 오일, 로즈마리 오일, 세이지 오일과 같은 방향성 오일 및 예로 메톨, 리나룰, 1,4-시네올, 피레트린, 보네올, 유데스몰, 피톨, 마눌, 아자디라크틴, 님빈과 간은 테르펜류.
활성 성분은 친지성 매트릭스에 바람직하게 10% 이상, 특히 바람직하게 20% 이상, 특히 50% 이상 용해될 수 있다.
a) 내부 매트릭스 층에서 활성 성분을 함유하는 지질 매트릭스의 함량은 1 내지 50 중량%, 바람직하게 10 내지 20 중량%일 수 있다.
친지질성 매트릭스는 바람직하게 50 중량% 이상의 글리세롤 모노카프릴레이트, 10 중량% 이하의 Na 콜레이트, 10 중량% 이하의 토코페롤 석시네이트, 활성 성분이 PgP 유출 펌프(예: 솔루톨 HS 15, 트리글리세리드, 특히 트리스테아레이트)의 기질인 경우 유출 펌프 억제제 5 중량%를 포함하며 성분을 첨가하여 100%가 된다. 친지성 매트릭스는 점막점착성 중합체 내로 직접 혼입되거나 물에 유화되어 점막점착성 중합체 내로 혼입될 수 있다. 후자의 경우, 수상은 예로 시트르산과 같은 약산을 포함할 수 있다.
거의 녹지 않거나 매우 적게 녹는(DAB 10에 따라) 활성 성분의 분자량이 >3000인 경우, 예로 소이빈 트리신 억제제와 같은 프로테아제 억제제가 수상에 존재한다.
공정
본 발명은 또한 다음 단계를 포함하는 다입자형 약제학적 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
a) 필요하다면 추가의 약제학적으로 사용되는 부형제와 함께, 성분을 격렬히 혼합하거나 용융시킴으로써, 활성 성분을 친지성 매트릭스를 형성하는 성분(들)과 현탁시키고/현탁시키거나 용해시킴으로써, 활성 성분을 함유하는 친지성 매트릭스를 제조하는 단계,
b) 활성 성분을 함유하는 친지성 매트릭스와 혼합된 점막점착성 중합체를 핵에 분사 적용하거나 응집, 침전 또는 핵 없는 분사 과정을 통해 프리펠렛(펠렛 핵)을 제조하는 단계,
c) 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 가소제 및 방출제를 임의로 포함할 수 있는 음이온의 중합체 또는 공중합체 코팅을 단계 b)의 프리펠렛에 분산제 또는 유기 용액으로부터 분사 적용시켜 펠렛을 형성하는 단계,
d) 공지된 방법으로 단계 c)의 펠렛을 필요한 경우 약제학적으로 사용되는 부형제로 충전시키거나 혼합시킴으로써, 펠렛을 함유하는 정제, 소정제, 캡슐, 샤세 또는 재구성가능한 분말의 다입자형 약제학적 형태의 제조하는 단계를 포함한다.
바람직한 공정
공정 단계 a)와 b)는 바람직하게 다음과 같이 실시한다:
a) 활성 성분을 친지성 매트릭스 성분(들)과 유화, 분산 또는 용액을 제조하고, 필요하다면 추가의 약제학적으로 사용되는 부형제와 함께, 물에서 성분을 격렬히 혼합하여 평균 입자 크기가 60 ㎛ 이하, 바람직하게 20 ㎛ 이하인 수중유 제제를 제조함으로써, 내부 매트릭스 층을 제조하고,
b) 단계 a)의 수중유 제제를, 약제학적으로 임의로 사용되는 추가의 부형제의 혼합물을 임의로 포함할 수 있는 점막점착성 중합체 상에 분사 적용하여 프리펠렛을 제조하며, 여기서 성분은 응집, 용출 또는 과립화를 통해 평균 입자 크기 10 내지 100㎛인 미분화된 분말 형태이다.
점막점착성으로 제형화된 펩티드 및 단백질 활성 성분을 포함하는 펠렛의 제조
실시예 1
제1 코팅(프리펠렛):
20g의 Na 카복시메틸세룰로오스(블라노스(Blanose) 7LF, Hercules-Aualon)( 펠렛 기준으로 10%)(블라노스 7LF의 수분 흡수: pH 7.2의 인산 완충액에서 15분 내 약 50%, 하산과 갈로법에 의해 측정된 pH 7.2에서의 점막점착성: ŋb=250 mPaㆍs)를 1.25g의 아에로실(Aerosil) 200(미결정질 세룰로오스)(블라노스를 기준으로 6.25%)과 함께 프로펠러 교반기로 교반하여 탈염된 물 378.8g에 용해시켰다. 0.72g의 폴리소르베이트 80(33% 강도)(글리세롤 모노스테아레이트(GMS)를 기준으로 40%)를 교반하여 10g의 물에 용해시켰다. 0.6g의 GMS(블라노스를 기준으로 3%)와 20g의 탈염된 물을 첨가하고 분산제를 80℃로 가열시켰다. 분산제를 30℃로 냉각시키고 다음으로 10분 동안 울트라투락스(Ultraturrax) 혼합기로 균질화시킨 후, 교반하면서 블라노스 용액을 첨가하였다. 후속으로 139.4mg의 데스모프레신 아세테이트(Mw=1067)(제형에서 0.062%)를 탈염된 30g의 물에 용해시키고 블라노스 용액에 첨가하였다.
200g의 논퍼렐 펠렛 850-1000㎛을 소유동상(minifluidized bed) 장치(미니글라트(MiniGlatt) from Glatt, Binzen)에 도입하고 데스모프레신-블라노스 용액으로 피복시켰다.
분사 요소:
분사 노즐 0.5mm
분사 속도 1-1.26 g/분
분사압 0.8 bar
주입 공기압 1 bar
주입 공기 온도 45℃
생성 온도 41.5-43℃
40℃에서 미니글라트에서 10분 건조한 후
분사 시간 약 2 내지 6 시간
실온에서 밤새 건조
층 두께(REM): 12-18㎛
Figure 112006002436511-PCT00022
실시예 2
제2 코팅(펠렛):
66.7g의 유드라짓 FS30D(25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산을 공중합체를 포함하는 30% 강도의 분산제)(제조원: Rohm GmbH & Co. KG, Darmstadt)을 150ml의 그래스 비커에서 1g의 트리에틸 사이트레이트(TEC)(CDM을 기준으로 5%)(코팅 건조 물질)와 혼합하였다. 2.2g의 폴리소르베이트 80(33% 강도)(GMS를 기준으로 40%)을 교반하면서 46g의 탈염된 물에 용해시켰다. 1.8g의 GMS(CDM을 기준으로 9%)와 탈염된 물을 첨가하고 분산제를 80℃로 가열시켰다. 분산제를 30℃로 냉각시키고 다음으로 10분 동안 울트라투락스 혼합기로 균질화시킨 후, 교반하면서 유드라짓 FS30D 분산제에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 100g의 데스모프레신-블라노스-실시예 2의 피복된 펠렛을 미니글라트에 도입시키고 유드라짓 FS30D 분산제로 피복시켰다.
분사 요소:
분사노즐 0.5 mm
분사 속도 0.6-0.9 g/분
분사압 0.7 bar
주입 공기압 0.7 bar
주입 공기 온도 30℃
생성 온도 29-30℃
40℃에서 미니글라트에서 10분 건조한 후
실온에서 밤새 건조
분사 시간 약 1 내지 2.5 시간
층 두께(REM): 40-45㎛
Figure 112006002436511-PCT00023
실시예 3
제1 코팅(프리펠렛)
20g의 블라노스 7LF(펠렛을 기준으로 20%)(수분 흡수: pH 6.0 인산 완충액에서 15분 내 약 50%, 하산과 갈로법에 의해 인산 완충액에서 측정된 pH 6.0에서의 점막점착성: ŋb=약 270 mPaㆍs)를 프로펠러 교반기로 교반하면서 1.1g의 아에로실 200( 블라노스를 기준으로 5.5%) 및 1.52g의 폴리소르베이트 80(33% 강도)(블라노스를 기준으로 2.5%)와 함께 727.4g의 탈염된 물에 용해시켰다. 다음으로 139.4mg의 데스모프레신 아세테이트(제형에서 0.062%)를 50g의 탈염된 물에 용해시키고 교반하면서 블라노스 용액을 첨가하였다.
200g의 중성 핵(논퍼렐) 850-1000㎛을 소유동화된 상 장치(MiniGlatt from Glatt, Binzen)에 도입하고 데스모프레신-블라노스 용액으로 피복시켰다.
분사 요소:
분사노즐 0.5 mm
분사 속도 1.4-2.0 g/분
분사압 1 bar
주입 공기압 1.2 bar
주입 공기 온도 45-47℃
생성 온도 41-42℃
분사 시간 약 2 내지 6 시간
44℃에서 미니글라트에서 10분 건조한 후
실온에서 밤새 건조
층 두께(REM): 10-12㎛
실시예 4
제2 코팅(펠렛):
66.7g의 (메트)아크릴레이트 공중합체 분산제(메틸 아크릴레이트/부틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트/메타크릴산이 20/20/30/30의 비율인 공중합체를 포함하는 30 강도의 분산제)(제조원: Rohm GmbH & Co. KG, Darmstadt)을 250ml의 글래스 비커에 유입시켰다. 2.4g의 폴리소르베이트 80(33% 강도)(GMS를 기준으로 40%)을 교반하면서 81g의 탈염된 물에 용해시켰다. 2.0g의 GMS(코팅 건조 물질을 기준으로 10%)을 첨가하고 분산제를 80℃로 가열시켰다. 분산제를 30℃로 냉각시키고 다음으로 10분 동안 울트라투락스 혼합기로 균질화시킨 후, 교반하면서 생성물 4154 D 분산제에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 100g의 데스모프레신-블라노스-실시예 3의 피복된 펠렛을 미니글라트에 도입시키고 분산제로 피복시켰다.
분사 요소:
분사노즐 0.5 mm
분사 속도 0.6-0.9 g/분
분사압 0.7 bar
주입 공기압 0.7 bar
주입 공기 온도 35-37℃
생성 온도 32-33℃
40℃에서 미니글라트에서 10분 건조한 후
분사 시간 약 1 내지 2 시간
실온에서 밤새 건조
층 두께(REM): 40-45㎛
Figure 112006002436511-PCT00024
실시예 5
제1 코팅(프리펠렛)
15g의 키토산 로우 MW(플루카(Fluka))(펠렛을 기준으로 10%)(키토산의 수분 흡수: pH 5.5 아세테이트 완충액에서 15분 내 약 140%, 하산과 갈로법에 의해 측정된 pH 5.5에서 점막점착성: ŋb=약 220 mPaㆍs)를 프로펠러 교반기로 교반하면서 탈염된 물 1122g에 녹인 0.825g의 아에로실 200(키토산을 기준으로 5.5%) 및 1.36g의 폴리소르베이트 80(33% 강도)(키토산을 기준으로 3%)와 함께 분산시켰다. 다음으로 계속해서 1시간 동안 교반하면서, 키토산을 60g의 아세트산에 첨가하여 용해시켰다. 104.6mg의 데스모프레신 아세테이트(제형에서 0.063%)를 50g의 탈염된 물에 용해시키고 키토산 용액에 첨가하였다.
150g의 논퍼렐 펠렛 850-1000㎛을 미니글라트(Glatt, Binzen)에 도입하고 데스모프레신-키토산 용액으로 피복시켰다.
분사 요소:
분사노즐 0.5 mm
분사 속도 0.8-2.5 g/분
분사압 1.5 - 1.8 bar
주입 공기압 1.1-1.2 bar
주입 공기 온도 60-69℃
생성 온도 59-62℃
50℃에서 미니글라트에서 10분 건조한 후
분사 시간 약 3 내지 8 시간
실온에서 밤새 건조
층 두께(REM): 12㎛
Figure 112006002436511-PCT00025
실시예 6
제2 코팅(펠렛):
66.7g의 유드라짓 L30D-55(50 중량%의 메타크릴산 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트로 이루어진 (메트)아크릴레이트를 포함하는 30% 강도의 분산제)을 2g의 트리에틸 사이트레이트(TEC)(CDM을 기준으로 10%)(코팅 건조 물질)와 150ml의 글래스 비커에서 혼합하였다. 0.73g의 폴리소르베이트 80(33% 강도)(GMS를 기준으로 40%)을 교반하면서 46g의 탈염된 물에 용해시켰다. 0.6g의 GMS(CDM을 기준으로 3%)와 탈염된 물을 첨가하고 분산제를 80℃로 가열시켰다. 분산제를 30℃로 냉각시키고 다음으로 10분 동안 울트라투락스 혼합기로 균질화시킨 후, 교반하면서 유드라짓 L30D-55 분산제에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 100g의 데스모프레신-블라노스-실시예 5의 피복된 펠렛을 미니글라트에 도입시키고 유드라짓 L30D-55 분산제로 피복시켰다.
실시예 7: 분사력
Figure 112006002436511-PCT00026
*=30 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 70 중량%의 메타크릴산의 (메트)아크릴레이트 공중합체
실시예 8: 장의 다양한 부위에서 활성 성분의 표적화된 방출의 제형예
(표 8 참조)
담체 물질로 논퍼렐 펠렛 850-1000을 사용한 완성 제형의 코팅 후 입자 크기 ㎛→900-1050 ㎛.
제형 및 중합체 특성
장의 관련부위에서의 pH 제형에서 조성물% 점막점착성 중합체의 특성 점막점착성 중합체에서의 활성 성분(*) 형태에서의 활성 성분(**) 추가 부형제 적응증
5.5 십이지장 1st 층: 중성 펠렛 0.85-1 mm 72.2% 키토산 7.2% 용해를 위한 아세트산 아에로실 200 0.4% 폴리소르베이트 80 0.22% 2nd 층: 유드라짓 L30D-55 16.0% TEC 1.6% GMS 1.6% 폴리소르베이트 80 0.64% 키토산(Na-CMC) ŋb=***=약 220mPaㆍs 수분 흡수= 15분 내 약 140% * 데스모프레신 0.70% ** 데스모프레신 0.050% 요붕증
6.0 공장 1st 층: 중성 펠렛 0.85-1 mm 73.2% 블라노스 7LF 7.3% 아에로실 200 0.4% 폴리소르베이트 80 0.18% 2nd 층: 실시예 4의 공중합체 16.3% GMS 1.6% 폴리소르베이트 80 0.65% 블라노스 7LF(Na-CMC) ŋb*=약 270mPaㆍs 수분 흡수= 15분 내 약 50% * 인슐린 4.75% ** 인슐린 0.35% **2% 이하의폴리에틸렌 660 12-하이드록시스테아레이트(솔루톨 HS15) **1% 이하의 Na 글리코콜레이트 ** 1% 이하의 아프로티닌 당뇨병(기본 치료)
6.0 공장 1st 층: 중성 펠렛 0.85-1 mm 71.9% 블라노스 7LF 7.2% 아에로실 200 0.4% 폴리소르베이트 80 0.18% 2nd 층: 실시예 4의 공중합체 16.3% GMS 1.6% 폴리소르베이트 80 0.65% 블라노스 7LF(Na-CMC) ŋb*=약 270mPaㆍs 수분 흡수= 15분 내 약 50% *세트로렐릭스 24% **세트로렐릭스 1.73% 및 기타 LHRH 길항제 2% 이하의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜(플루로닉 F68) 유 방 암 전 립 선 암
7.2 회장 하향 결장 1st 층: 중성 펠렛 0.85-1 mm 72.8% 블라노스 7LF 7.3% 아에로실 200 0.46% GMS 0.22% 폴리소르베이트 80 0.087% 2nd 층: 유드라짓 FS30D 16.2% TEC 0.81% GMS 1.46% 폴리소르베이트 80 0.58% 블라노스 7LF(Na-CMC) ŋb*=약 250mPaㆍs 수분 흡수= 15분 내 약 52% * 데스모프레신 0.95% ** 데스모프레신 0.069% 요실금
7.2 회장 하향 결장 1st 층: 중성 펠렛 0.85-1 mm 63.5% 블라노스 7LF 12.7% 아에로실 200 0.79% GMS 0.38% 폴리소르베이트 80 0.152% 2nd 층: 유드라짓 FS30D 16.2% TEC 0.81% GMS 1.46% 폴리소르베이트 80 0.58% 블라노스 7LF(Na-CMC) ŋb*=약 250mPaㆍs 수분 흡수= 15분 내 약 52% * 시클로스포린 A 27.2% ** 시클로스포린 A 3.45% **2% 이하의 폴리에틸렌 660 12-하이드록시스테아레이트(솔루톨 HS15) 면역 억 제제
*** 하산 및 갈로법에 의한 점막점착성의 측정
친지성 매트릭스를 함유하는 활성 성분을 함유한 양태의 실시예
제 1 실시예: 약간 녹는 단백질을 위한 제형 양태
(에리스로포에틴 알파; DAB 10에 따른 물에 대한 용해도는 활성 성분 1 부에 대해 물 500부 이상; 당량 2g/l)
a) 친지성 상의 제조
100 g의 임위터312(융점 55-60℃)를 수조 65℃에서 용융시키고 50g의 임위터308(융점 30-34℃)를 서서히 교반하여 용융시킨다. 수조를 50℃로 냉각시키고 7.5g의 토코페롤 아세테이트 7.5g과 2 및 3.5g의 Na 글리코콜레이트를 교반하면서 첨가하였다. 수조의 온도는 지방의 재고형화없이 추가로 5℃ 감소시킬 수 있다. 생성 친지성 매트릭스는 융점이 38 내지 41℃이고 DAB 10에 따른 물에 대한 용해도는 개별 성분으로부터 계산되었으며 친지성 매트릭스 1부에 대해 물 400 부 이상( 당량은 2.5g/l)이다. 330mg의 에리스로포에틴 알파(약 4천만 I.U.)를 교반하면서 이 용액에 첨가하였다.
b) 유제의 제조
750ml의 증류수를 초기 45℃로 가열하고 유제로서(2%) 15g의 Na 카프레이트를 첨가하였다. 다음으로 용액을 시트르산을 첨가하여 pH 약 7로 조절하였다. 다음으로, 1.5g의 소이빈 트립신 억제제(세린 펩티다제 억제제) 및 1.5g의 바시트라신(아미노펩티다제 억제제)를 교반하면서 이 용액에 첨가하였다. 다음으로, 친지성 상을 이 용액에 격렬히 교반시킴으로써 유화시켰다. 유화 과정은 현미경 관찰시 크기가 50-60㎛ 이상인 친지성 방울이 존재하지 않음이 명백할 때 종결할 수 있다.
c) 점막점착성 핵의 제조
350g의 Na 알기네이트 분말, 145의 미결정질 세룰로오스 및 5g의 시트르산을 로터(rotor) 주입으로 GPCG1내 혼합하였다. b)의 유제를 약 90g/분의 분사 속도로 응집 공정에서 결합제로 분사시켰다.
로터는 1700-1800 rpm이고, 주입 공기는 42m3/시이며 공기 온도는 30℃였다.
이러한 조건하에서 80% 이하의 생성율로 250 내지 600㎛의 점막점착성 핵을 제조할 수 있다.
240㎍의 치료 용량이 0.5g의 펠렛 핵 내 존재한다.
d) 피복된 펠렛의 제조
c)의 펠렛 핵은 통상의 유동화된 상 과정을 통해 유드라짓 FS30D로 피복시켰다. 중합체의 적용양은 핵 중량을 기준으로 40 중량%이다. 코팅을 위한 분산제/현탁제는 다음으로 이루어졌다:
유드라짓 FS30D 44.65%
트리에틸 사이트레이트 0.67%
폴리소르베이트 80 0.26%
글리세롤 모노스테아레이트 0.67%
물 53.75%
이러한 방식으로 수득된 펠렛을 통상의 약제학적 공정과 부형제를 사용하여 정제로 압축하거나 캡슐 내 충전시킨다.
제 2 실시예 : 약간 녹는 펩티드를 위한 제형의 양태
(세트로렐릭스 아세테이트; DAB 10에 따른 물에 대한 용해도는 활성 성분 1 부에 대해 물 1000부 이상; 당량 1g/l)
a) 친지성 상의 제조
13 g의 임위터312(융점 55-60℃)를 4g의 폴록사머 407(루트롤(Lutrol) F127, 융점 50-55℃)에 65℃ 수조에서 용융시켰다. 다음으로, 1g의 카프릴산, 1g의 Na 카프릴레이트 및 1g의 토코페롤 아세테이트를 교반하면서 첨가했다. 생성 친지 매트릭스의 융점은 40-48℃이고 물에 대한 용해도는 개별 성분으로부터 계산되었으며 DAB 10에 따라 친지성 매트릭스 1부에 대해 물 700 부 이상이다(당량 1.5g/l). 용액을 45℃로 냉각시킨 후, 고속으로 교반하면서 3.0g의 세트로렐릭스 아세테이트를 친지성 상에 교반시킨 후, 냉각시켰다.
b) 유제의 제조
a)의 생성 분산제를 10분 동안 10℃의 얼음 수조에서 추가로 냉각시키면서 b)의 키토산 사이트레이트 분산제와 함께 울트라투락스(20 000rpm)을 사용하여 분산시켰다. 유화 과정은 현미경 관찰시 크기가 50-60㎛ 이상인 친지성 방울이 존재하지 않음이 명백할 때 종결할 수 있다.
c) 점막점착성 핵의 제조
20g의 키토산을 1000g의 물에 분산시키고 초고속으로 교반하면서 20g의 시트르산에 분산시켰다. 2g의 Na 도데카네이트를 고속으로 교반하면서 생성된 맑은 황색 점성 용액에 첨가하고 1시간 동안 계속 교반하였다.
b)의 유제를 분사 속도 10-12 g/분/kg로 GPCG1(글라트)를 사용하여 주입 공기 온도 30℃에서 250g의 중성 펠렛 400-600㎛에 분사시켰다. 이 경우, 주입 공기는 45-50 m3/h이다.
이 경우, 수득율은 90%이다.
d) 피복된 펠렛의 제조
이러한 방식으로 수득된 펠렛을 통상의 유동화된 상 과정을 통해 유드라짓 L12.5으로 피복시켰다. 중합체의 적용양은 핵 중량을 기준으로 40 중량%이다. 코팅을 위한 현탁제는 다음으로 이루어졌다:
유드라짓 L12.5 53.3%
트리에틸 사이트레이트 1.33%
이소프로판올 38.3%
탈크 2.0%
물 5.0%
이러한 방식으로 수득된 펠렛을 통상의 약제학적 과정과 부형제를 사용하여 정제로 압축하거나 캡슐 내 충전시킨다.
제 3 실시예: 약간 녹는 단백질을 위한 제형 양태
(베타-인터페론 사람; DAB 10에 따른 물에 대한 용해도는 활성 성분 1 부에 대해 물 600부 이상; 당량 2g/l)
a) 친지성 상의 제조
400 g의 임위터312(융점 55-60℃)를 200g의 디나산 114(융점 55-58℃)을 65℃에서 30g의 토코페롤 아세테이트에 용융시키고 과립기(Bohle)에 주입하였다. 20g의 Na 카프릴레이트를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 냉각하고 100g의 인터페론-베타를 이에 용해시켰다. 생성 친지 매트릭스의 융점은 39-46℃이고 물에 대한 용해도는 개별 성분으로부터 계산되었으며 DAB 10에 따라 친지성 매트릭스 1부에 대해 물 840 부 이상이다. 냉각시키면서 친지성 매트릭스는 입자 크기를 50㎛ 이하로 분쇄되었다.
b) 완충액의 제조
1g의 Na 사이트레이트와 1g의 구연산을 500g의 물에 용해시켰다. 고속으로 교반하는 동안, 0.5g의 Na 콜레이트 및 100mg의 소이빈 트립신 억제제를 첨가하였다.
c) 과립화
a)의 활성 성분을 함유하는 친지성 매트릭스 가루를 1500g의 블라노스 7LF와 함께 과립기 내에서 혼합하였다. b)의 수성 완충액을 과립화를 위해 사용하여 입자 크기가 0.2 내지 0.5 mm가 되게 하고 구형과립기로 구형으로 하였다.
d) 피복된 펠렛의 제조
c)의 핵을 통상의 유동화된 상 과정을 통해 유드라짓 FS30D로 피복되었다. 중합체의 적용양은 핵 중량을 기준으로 40%이다. 코팅을 위한 분산제/현탁제는 다음으로 이루어졌다:
유드라짓 FS30D 44.65%
트리에틸 사이트레이트 0.67%
폴리소르베이트 80 0.26%
글리세롤 모노스테아레이트 0.67%
물 53.75%
이러한 방식으로 수득된 펠렛을 통상의 약제학적 과정과 부형제를 사용하여 정제로 압축하거나 캡슐내 충전시킨다.

Claims (32)

  1. a) 점막점착성을 갖는 매트릭스 중합체에 삽입된, 펩티드 또는 단백질인 활성 성분(이의 유도체 또는 결합체를 포함)을 포함하는 내부 매트릭스 층(여기서, 매트릭스는 임의로 약제학적으로 사용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다) 및
    b) 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 가소제로 임의로 제형화될 수 있는, 음이온 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 이루어진 외부 필름 코팅으로 실질적으로 이루어지며, 크기가 50 내지 2500 ㎛인 펠렛을 포함하고,
    다입자형 약제학적 형태가 제형화되어 이에 포함된 펠렛이 위의 pH 범위에서 방출되고, 외부 코팅은 음이온 중합체 또는 공중합체 또는 부형제를 사용한 제형의 선택과 코팅 층 두께를 조절하여, 코팅이 장에서 15 내지 60분 내 pH 4.0 내지 8.0의 범위에서 용해되어, 활성 성분을 함유하는 점막점착성 매트릭스 층이 노출되고 장 점막에 결합할 수 있게 되어 활성 성분이 방출되고, 여기서 점막점착성 중합체는 점막점착성이 ŋb= 150 내지 1000 mPaㆍs이고, 수분 흡수가 외부 코팅이 용해되기 시작하는 pH에 대해 +/- 0.5 pH 단위 범위 내에서 15분 내 10 내지 750%이며, 매트릭스 층의 활성 성분 함량이 점막점착성 중합체 함량의 최대 40 중량%인 것으로 선택됨을 특징으로 하는, 경구용 다입자형 약제학적 형태.
  2. 제1항에 있어서, 외부 필름 코팅이 세룰로오스 글리콜레이트(듀오드셀(Duodcell
    Figure 112006002436511-PCT00027
    ), 세룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP, Cellulosi acetas, PhEur, cellulose acetate phthalates, NF, Aquateric
    Figure 112006002436511-PCT00028
    ), 세룰로오스 아세테이트 석시네이트(CAS), 세룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트(CAT), 하이드록시프로필메틸세룰로오스 프탈레이트(HPMCP, HP50, HP55), 하이드록시프로필메틸세룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS-LF, -MF, -HF), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP, 수레테릭(Sureteric
    Figure 112006002436511-PCT00029
    )), 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체(PVAc, 콜리돈(Kollidon
    Figure 112006002436511-PCT00030
    ) VA64), 비닐아세테이트:크로톤산 9:1 공중합체(VAC:CRA, 콜리코트(Kollicoat
    Figure 112006002436511-PCT00031
    ) VAC) 및/또는 셀락임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  3. 제1항에 있어서, 외부 필름 코팅이 음이온 그룹을 가진 단량체 함량이 5 내지 60 중량%인 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어짐을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 외부 코팅 층 두께가 20 내지 200㎛ 범위임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 내부 매트릭스가 C6- 내지 C20-지방산 및/또는 C6- 내지 C20- 알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민 및/또는 프로테아제 억제제 및/또는 투과 촉진제를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 점막점착성 중합체가 키토산, 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40 중량% 및 메타크릴산 60 내지 80 중량%로 이루어진 (메트)아크릴레이트 공중합체 및/또는 세룰로오스, 특히 Na 카복시메틸세룰로오스, 가교결합된 및/또는 가교결합되지 않은 폴리아크릴산, 렉틴, Na 알기네이트 및/또는 펙틴임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  7. 제6항에 있어서, 내부 매트릭스 층이, 매트릭스 내 또는 매트릭스가 적용되는 핵 내 또는 핵 상에 위치하는 점막점착성 중합체로, 산 또는 완충계와 함께 사용되는 키토산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  8. 제7항에 있어서, 내부 매트릭스 층이, 산 또는 완충계로 pH 5.0 내지 5.5로 조절된 키토산을 포함하고, pH 6.0 내지 8.0에서 용해되기 시작하는 외부 필름 코팅제와 배합됨을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 평균 분자량(Mw)이 3000 미만인 단백질 또는 펩티드임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  10. 제9항에 있어서, 활성 성분이 아바렐릭스, 안지오텐신 Ⅱ, 아니듈라펑긴, 안티드, 아기프레신, 아질린 및 아질린 B, 봄베신 길항제, 브라디키닌, 부세렐린, 세 트로렐릭스, 사이클로스포린 A, 데스모프레신, 데티렐릭스, 엔세팔린(류-, 메트-) 가니렐릭스, 고나도렐린, 고세렐린, 성장 호르몬 세크레타고그, 미카펑긴, 나파렐린, 류프로리드, 류프로렐린, 옥트레오티드, 온티드, 옥시토신, 라모렐릭스, 세크레틴, 소마토트로핀, 테리프레신, 테트라코삭티드, 테베렐릭스, 트립토렐린, 티로리베린, 티로트로핀, 바소프레신임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 매트릭스 층이 C6- 내지 C20-지방산 및/또는 C6- 내지 C20-알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  12. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 평균 분자량(Mw)이 3000 내지 10 000인 단백질 또는 펩티드임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  13. 제12항에 있어서, 활성 성분이 칼시토닌, 코르티코트로핀, 엔도핀, 상피세포 성장 인자, 글루카곤, 인슐린, 노볼린, 부갑상선 호르몬, 릴렉신, 프로-소마토스타틴 또는 새먼 세크레틴임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 매트릭스 층이 C6- 내지 C20-알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민 및/또는 프로테아제 억제제를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 평균 분자량(Mw)이 10 000 이상인 단백질 또는 펩티드임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  16. 제15항에 있어서, 활성 성분이 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터류틴(IL1, IL2), 소마토트로핀, 에리스로포이에틴, 종양 괴사 인자(TNF 알파, 베타), 릴렉신, 에도핀, 도르나제 알파, 여포 자극 호르몬(FSH), 사람 융모성 성선자극호르몬(HCG), 사람 성장 호르몬 방출 인자(hGRF), 황체 호르몬(LH) 또는 표피 성장 인자임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 매트릭스 층이 C6- 내지 C20-지방산 및/또는 C6- 내지 C20-알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함) 및/또는 지질 및/또는 인지질 및/또는 지용성 비타민 및/또는 프로테아제 억제제 및/또는 투과 촉진제를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 분리 층이 활성 성분을 함유 하는 매트릭스 층과 외부 필름 코팅층 상이에 적용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  19. a) 핵으로의 분사 적용 또는 응집(rotagglomeration), 침전 또는 핵 없는 분사 과정을 통해, 펩티드 또는 단백질인 활성 성분 및 점막점착성 중합체, 적합한 경우 추가로 약제학적으로 사용되는 부형제를 포함하는 내부 매트릭스 층을 제조하고,
    b) 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 가소제로 임의로 제형화될 수 있는 음이온 중합체 또는 공중합체로 필수적으로 이루어진 외부 필름 코팅제를 분사 적용함으로써, 활성 성분을 함유하는 봉합된 펠렛을 수득하고,
    c) 생성된 펠렛을 공지된 방법을 사용하여 약제학적으로 사용되는 부형제로 다입자형 약제학적 형태, 특히 펠렛 함유 정제, 소정제, 캡슐, 샤세 또는 재구성가능한 분말로 제조하고 이에 함유된 펠렛이 위의 pH 범위에서 용출되도록 제형화함으로써,
    제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 다입자형 약제학적 형태를 제조하는 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 융점이 37℃ 이상인 친지성 매트릭스에 삽입되어 있고, 활성 성분을 함유하는 친지성 매트릭스는 점막점착성 중합체로 이루어진 매트릭스에 삽입되어 있음을 특징으로 하는 약제학 적 형태.
  21. 제20항에 있어서, 활성 성분 및 친지성 매트릭스를 형성하는 성분 또는 성분들이 DAB 10에 따른 물에 대한 용해도 차이가 +/- 50% 이하이고/이거나 디렉티브 67/548/EEC, A.8의 부록 V에 따른 분배 계수 차이는 +/- 60% 이하이고/이거나 마스잘법(Marszall method)에 의해 측정된 HLB 차이가 +/- 80% 이하임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, DAB 10에 따른 물에 대한 용해도가 활성 성분의 1 중량부 당 물 30 이상 용량부인 활성 성분이 존재함을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  23. 제22항에 있어서, 활성 성분이 펩티드 항생제, 면역억제제, LHRH 길항제, 면역조절제로 이루어진 그룹에서 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 활성 성분이 아바렐릭스, 안지오텐신 Ⅱ, 아니듈라펑긴, 안티드, 아기프레신, 아잘린 및 아잘린 B, 봄베신 길항제, 브라디키닌, 뷰세렐린, 칼시토닌, 세트로렐릭스, 사이클로스포린, 사이클로스포린 A, 데스모프레신, 데티렐릭스, 에리스로포이에틴, 엔세팔린(류-, 메트-) 가니렐릭스, 고나도렐린, 고세렐린, 성장 호르몬 세크레타고그, 인슐린, 인터페론(알파, 베타, 감 마), 인터류킨(IL1, IL2), 미카펑긴, 나파렐린, 류프로리드, 류프로렐린, 옥트레오티드, 온티드, 옥시토신, 부갑상선 호르몬, 라모렐릭스, 세크레틴, 소마토트로핀, 테리프레신, 테트라코삭티드, 테베렐릭스, 트립토렐린, 티로리베린, 티로트로핀 종양 괴사 인자(TNF 알파, 베타), 또는 바소프레신임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  25. 제20항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, 친지성 매트릭스를 형성하는 성분이나 성분들과 점막점착성 중합체는 동일한 이온 특성을 갖거나, 반대 이온 특성인 경우 점막점착성 중합체가 50 % 이상 중화된 형태로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  26. 제20항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 친지성 매트릭스가 HLB가 0 내지 15인 성분 또는 평균 HLB가 0 내지 15인 성분의 혼합물 80 내지 100 중량%로 이루어지고, 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 안정화제, 증점제 또는 흡수제를 0 내지 20 중량%로 포함할 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  27. 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 친지성 매트릭스를 형성하는 성분이나 성분들은 예로 오일, 지방, 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드, 지방산, 지방 알코올, 특히 C6 내지 C20 지방산 및/또는 C6 내지 C20 지방 알코올(이의 염, 에테르, 에스테르 또는 아미드 유도체를 포함), 인지질, 레시틴, 유화제, 리포이드, 지용성 비타민 또는 계면활성제 그룹에 속할 수 있음을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  28. 제20항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 친지성 매트릭스가 다음 지질 제제 중 하나를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 형태.
    : (임위터(Imwitor) 308) 모노에스테르 함량이 >80%인 글리세릴 모노카프릴레이트, (임위터 312) 모노에스테르 함량이 >90%인 글리세릴 모노라우레이트, (임위터 491) 모노에스테르 함량이 >90%인 글리세롤 모노스테아레이트(C16 + C18), (임위터 900 P) 모노에스테르 함량이 40 내지 55%이고 C18 함량이 40 내지 60%인 글리세롤 모노스테아레이트, (임위터 900 K) 모노에스테르 함량이 40 내지 55%이고 C18 함량이 60 내지 80%인 글리세롤 모노스테아레이트, (임위터 742) 모노에스테르 함량이 45 내지 55%인 중쇄 길이의 C8 및 C10 글리세리드, (임위터 928) 주함량의 C12 및 모노에스테르 함량 34 내지 36%, C8 및 C10 글리세리드, Na 카프릴레이트 또는 Na 카프리에이트를 함유한 포화된 식물성 C10- C18지방산의 부분적 글리세리드.
  29. 제20항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 친지성 매트릭스에서 10% 이상 가용성임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  30. 제20항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, a) 내부 매트릭스 층에서 활성 성분을 함유하는 지질 매트릭스 함량이 5 내지 50 중량%임을 특징으로 하는 약제학적 형태.
  31. a) 필요하다면 추가의 약제학적으로 사용되는 부형제와 함께, 성분을 격렬히 혼합하거나 용융시킴으로써, 활성 성분을 친지성 매트릭스를 형성하는 성분(들)과 현탁시키고/현탁시키거나 용해시킴으로써, 활성 성분을 함유하는 친지성 매트릭스를 제조하는 단계,
    b) 활성 성분을 함유하는 친지성 매트릭스와 혼합된 점막점착성 중합체를 핵에 분사 적용하거나 응집, 침전 또는 핵 없는 분사 과정을 통해 프리펠렛(펠렛 핵)을 제조하는 단계,
    c) 약제학적으로 사용되는 부형제, 특히 가소제 및 방출제를 임의로 포함할 수 있는 음이온의 중합체 또는 공중합체 코팅을 단계 b)의 프리펠렛에 분산제 또는 유기 용액으로부터 분사 적용시켜 펠렛을 형성하는 단계,
    d) 공지된 방법으로 단계 c)의 펠렛을 필요한 경우 약제학적으로 사용되는 부형제로 충전시키거나 혼합시킴으로써, 펠렛을 함유하는 정제, 소정제, 캡슐, 샤세 또는 재구성가능한 분말의 다입자형 약제학적 형태를 제조하는 단계를 포함하여, 제20항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따른 다입자형 약제학적 형태를 제조하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 단계 a)와 b)가,
    a) 활성 성분을 친지성 매트릭스 성분(들)과 유화, 분산 또는 용액을 제조하고, 필요하다면 추가의 약제학적으로 사용되는 부형제와 함께, 물에서 성분을 격렬히 혼합하여 평균 입자 크기가 60 ㎛ 이하인 수중유 제제를 제조함으로써, 내부 매트릭스 층을 제조하고,
    b) 단계 a)의 수중유 제제를, 약제학적으로 임의로 사용되는 추가의 부형제의 혼합물을 임의로 포함할 수 있는 점막점착성 중합체 상에 분사 적용하여 프리펠렛을 제조하는(여기서 성분은 응집, 용출 또는 과립화를 통해 미분화된 분말 형태이다) 것으로 실시됨을 특징으로 하여, 다입자형 약제학적 형태를 제조하는 방법.
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