ES2293286T3 - Forma medicamentosa de particulas multiples, que contiene sustancias activas peptidicas o proteinicas, formuladas como agentes mucoadhesivos, asi como un procedimiento para la produccion de la forma medicamentosa. - Google Patents

Abstract

Forma medicamentosa de partículas múltiples, que contiene gránulos con un tamaño en el intervalo de 50 a 2.500 µm, que se compone esencialmente de a) una capa de matriz interna, que contiene una sustancia activa, que es un péptido o una proteína inclusive sus derivados o conjugados, y que está embebida en una matriz a base de un polímero con un efecto mucoadhesivo, pudiendo contener la matriz opcionalmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, y b) un revestimiento externo, convertido en una película, que se compone esencialmente de un polímero o un copolímero aniónico, que puede estar formulado opcionalmente con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes, caracterizada porque la forma medicamentosa de partículas múltiples está formulada de tal manera que los gránulos contenidos son puestos en libertad en el intervalo de valores de pH del estómago, el revestimiento externo está ajustado de tal manera a través de la elección del polímero o copolímero aniónico o respectivamente de su formulación con sustancias coadyuvantes y de su espesor de capa, que éste se disuelva en unos intervalos de pH de 4, 0 a 8, 0 en el intestino en el intervalo de 15 a 60 min, de tal manera que la capa de matriz mucoadhesiva, que contiene una sustancia activa, se pueda fijar a la mucosa intestinal, y pueda liberar allí la sustancia activa, escogiéndose el polímero con un efecto mucoadhesivo de tal manera, que en un intervalo de +/- 0, 5 unidades de pH, referido al valor del pH, al que comienza a disolverse el revestimiento externo, tenga un efecto mucoadhesivo de etab = 150 a 1.000 mPa.s y una absorción de agua de 10 a 750 % en 15 min, y que la proporción de la sustancia activa de la capa de matriz sea como máximo de 40 % en peso del contenido de polímero con un efecto mucoadhesivo, siendo el polímero con un efecto mucoadhesivo quitosán, un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 20-40 % en peso de metacrilato demetilo y de 60 a 80 % en peso de ácido metacrílico, un poli(ácido acrílico) reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na, y/o una pectina.

Description

Forma medicamentosa de partículas múltiples, que contiene sustancias activas peptídicas o proteínicas, formuladas como agentes mucoadhesivos, así como un procedimiento para la producción de la forma medicamentosa.

El invento se refiere a una forma medicamentosa de partículas múltiples, que contiene sustancias activas peptídicas o proteínicas, formuladas como agentes mucoadhesivos, así como a un procedimiento para la producción de la forma medicamentosa.

Estado de la técnica

El documento de solicitud de patente alemana DE 100 24 451 A1 describe unas formas de presentación farmacéuticas, adecuadas para la administración por vía parenteral, que contienen péptidos que tienden a la aglomeración, en una forma disuelta o dispersa. Los péptidos se pueden presentar en este caso en diferentes formas de sales. Las formas de presentación contienen adicionalmente unos ácidos libres y eventualmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas.

El documento de solicitud de patente internacional WO 02/03955 describe unas formas medicamentosas bioadhesivas, formuladas como microesferas, destinadas a la administración de sustancias activas por vía sublingual. Las microesferas tienen un diámetro medio menor que 50 \mum y contienen la sustancia activa, que puede ser p.ej. un péptido, en una forma no cristalina dentro de una micromatriz, que está embebida en un polímero bioadhesivo. El polímero bioadhesivo puede ser, entre otras cosas, una celulosa, un quitosán o un copolímero de acrilo.

El documento WO 02/64148 describe unas formulaciones que contienen un mucopolisacárido y un procedimiento para su preparación. En este caso un mucopolisacárido, p.ej. heparina, es formulado en común con un agente reforzador de la adsorción, p.ej. un quitosán, y a continuación es provisto de un revestimiento soluble en el jugo intestinal, de tal manera que la sustancia activa pueda ser liberada en los segmentos centrales o inferiores del intestino delgado. Como revestimientos solubles en el jugo intestinal entran en consideración p.ej. copolímeros acrílicos aniónicos del tipo EUPRAGIT®L, S, L100-55. Las formulaciones pueden comprender cápsulas, tabletas y granulados.

El documento WO 02/43767 describe unas composiciones farmacéuticas orales para sustancias activas peptídicas fisiológicamente activas, que contienen la sustancia activa, que está acoplada con un transmisor de la membrana celular, con un agente que disminuye el valor del pH y/o con un inhibidor de proteasas, así como con un vehículo de transporte estable frente a los ácidos, el cual protege a la composición farmacéutica en el camino a través del estómago del paciente e impide un contacto con las proteasas que están presentes en el estómago. En el caso del vehículo de transporte se puede tratar de cápsulas, que están recubiertas con revestimientos resistentes a los ácidos a base de EUDRAGIT® L30 D-55.

El documento WO 03/007913 describe unas formas medicamentosas de partículas múltiples, que contienen la sustancia activa en forma de un gran número de los denominados parches (en inglés "patches"). Un parche es un objeto a modo de disco a base de un material biocompatible con un diámetro de 500 \mum a 5 mm y con una altura de 100 a 1.000 \mum. El parche se compone de dos capas o respectivamente lados, un lado solamente poco permeable para el agua o líquidos corporales, p.ej. a base de etilcelulosa, y un segundo lado, que contiene la sustancia activa, p.ej. un péptido o una proteína, que se puede presentar en mezcla con un polímero mucoadhesivo, p.ej. un quitosán, una CMC, un poli(ácido acrílico) o una pectina. Los parches se pueden comprimir para dar una tableta o tambien se pueden llenar en una cápsula, que está provista adicionalmente de un revestimiento soluble en el jugo intestinal. Las formulaciones de la sustancia activa se pueden combinar también adicionalmente con unos denominados intensificadores (en inglés "enhancers"), tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres, sustancias tensioactivas e inhibidores de proteasas. En el sitio de la acción p.ej. en un determinado segmento del intestino, se disuelve la cápsula y deja libres a los parches. Los parches puestos en libertad pueden adherirse con su lado mucoadhesivo a la mucosa intestinal y ceder allí la sustancia activa de una manera retardada y dirigida hacia la mucosa intestinal. El segundo lado, que es sólo poco permeable, del parche debe de ofrecer a la sustancia activa una cierta protección frente a la desactivación química o enzimática por el lado del lumen intestinal, e impedir también que la sustancia activa se escape hacia este
lado.

El documento WO 93/13753 describe sustancias activas peptídicas que contienen gránulos con una matriz bioadhesiva de gelatina.

Misión y solución

El documento WO 03/007913 ofrece una solución apreciable y que se ha de reconocer para la puesta a disposición de formas medicamentosas orales, en particular para sustancias activas sobre la base de péptidos o proteínas, que son puestas en libertad en el lumen intestinal y que allí han de desarrollar su efecto. Una desventaja de esta solución consiste, entre otras cosas, en una estructuración costosa y en la producción de las estructuras de parches de dos capas. Aparece en particular como desventajosa, no obstante, la puesta a disposición de la forma medicamentosa como una cápsula con un revestimiento soluble en el jugo intestinal, resistente frente al jugo gástrico. En el caso de un tamaño manifiestamente por encima de 2,5 mm resulta en este caso una reproducibilidad terapéutica insuficiente. El tiempo de paso de la cápsula a través del estómago puede variar en gran manera; en cualquier caso, se ha de contar con una iniciación retardada del efecto. Además, la cápsula se puede disolver por su parte de manera rápida o lenta, ya después de una disolución parcial del revestimiento. Los dos principios, el revestimiento y la cápsula, se solapan aquí de una manera desfavorable, de tal manera que se ha de contar en total con una liberación incontrolada del parche. La cápsula puede permanecer intacta en un estado, en el que ella es por lo menos ya parcialmente accesible a los jugos intestinales, según sea el contenido actual del intestino o la peristáltica del intestino, o ella también puede ser ampliamente destruida por medios mecánicos. Por una parte, se puede llegar una liberación repentina de grandes cantidades de parches o, por otra parte, también a una liberación retardada indeseablemente, según sea la descomposición o la carga mecánica de la estructura de cápsula revestida originalmente. Una cesión de la sustancia activa que se pueda controlar mejor en total sería, por tanto, deseable.

Se consideró como una de las misiones del invento la de poner a disposición una forma medicamentosa, que se adecue para una liberación deliberada y efectiva de sustancias activas peptídicas y proteínicas. La forma medicamentosa debe ofrecer una alta seguridad de dosificación y, después de un rápido paso por el estómago, distribuirse bien en el lumen intestinal. La sustancia activa peptídica o proteínica contenida, debe estar ampliamente protegida en este caso frente a una desactivación física, química o proteolítica, y debe ser liberada en el sitio definido de acción, de tal manera que una alta proporción de la sustancia activa pueda ser absorbida por el cuerpo. Según sea el objetivo terapéutico, el sitio de liberación deberá ser ajustable y variable de manera fiable.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante una forma medicamentosa oral de partículas múltiples, que contiene gránulos con un tamaño situado en el intervalo de 50 a 2.500 \mum, que se componen de

a)

una capa de matriz interna, que contiene una sustancia activa, que es un péptido o una proteína, inclusive sus derivados o conjugados, y que está embebida en una matriz a base de un polímero con un efecto mucoadhesivo, pudiendo contener la matriz opcionalmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales,

b)

un revestimiento externo, covertido en una película, que se compone esencialmente de un polímero o copolímero aniónico, que puede estar formulado opcionalmente con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular con agentes plastificantes,

caracterizada porque,

la forma medicamentosa de partículas múltiples está formulada de tal manera que los gránulos contenidos son puestos en libertad en el intervalo de valores de pH del estómago, el revestimiento externo está ajustado, por medio de la elección del polímero o copolímero aniónico o respectivamente de su formulación, con sustancias coadyuvantes, y de su espesor de capa, de tal manera que éste se disuelva en el intestino en unos intervalos de pH de 4,0 a 8,0 en el transcurso de 15 a 60 min, de tal manera que la capa de matriz mucoadhesiva, que contiene la sustancia activa, sea puesta en libertad, se pueda fijar a la mucosa intestinal, y pueda liberar allí a la sustancia activa, escogiéndose el polímero con un efecto mucoadhesivo de tal manera que en un intervalo de +/- 0,5 unidades de pH, referido al valor del pH, en el que comienza a disolverse el revestimiento externo, tenga un efecto mucoadhesivo de por lo menos \eta_{b} = 150 a 1.000 mPa.s y una absorción de agua de 10 a 750% en 15 min, y que la proporción de la sustancia activa de la capa de matriz sea como máximo de 40% en peso del contenido del polímero con un efecto mucoadhesivo, siendo el polímero con un efecto mucoadhesivo un quitosán, un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 20-40% en peso de metacrilato de metilo y de 60 a 80% en peso de ácido metacrílico, un poli(ácido acrílico) reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na, y/o una pectina.

Realización del invento

El invento se refiere a una forma medicamentosa oral de partículas múltiples, en particular en forma de una tableta, de una minitableta, de gránulos llenados en cápsulas, de bolsitas o de zumos secos, que contienen unos gránulos con un tamaño medio, o respectivamente un diámetro medio, situado en el intervalo de 50 a 2.500, preferiblemente de 100 a 1.000 \mum, que están constituidos por

a)

una capa de matriz interna, que contiene una sustancia activa, que es un péptido o una proteína, inclusive sus derivados o conjugados, y que está embebida en una matriz a base de un polímero con un efecto mucoadhesivo, pudiendo contener la matriz opcionalmente, o respectivamente por regla general, otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales,

b)

un revestimiento externo, convertido en una película, que se compone esencialmente de un polímero o copolímero aniónico, que puede estar formulado opcionalmente con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes.

La forma medicamentosa de partículas múltiples está formulada de tal manera que los gránulos contenidos sean puestos en libertad en el intervalo de valores de pH del estómago.

El revestimiento externo está ajustado por medio de la elección del polímero o respectivamente copolímero aniónico, o respectivamente de su formulación con sustancias coadyuvantes y de su espesor de capa, de tal manera que éste se disuelva en el intestino en unos intervalos de pH de 4,0 a 8,0, de manera preferida de 5,5 a 7,8, de manera especialmente preferida de 5,8 a 7,5 en el transcurso de 15 a 60, de manera preferida de 20 a 40 min, de tal modo que se libere la capa de matriz mucoadhesiva, que contiene la sustancia activa, se pueda fijar a la mucosa intestinal y pueda poner en libertad allí a la sustancia activa.

El polímero o respectivamente copolímero con un efecto mucoadhesivo se escoge de tal manera que en un intervalo de +/- 0,5, preferiblemente +/-0,3 unidades de pH, referidas al valor del pH, en el que comienza a disolverse el revestimiento externo, tenga un efecto mucoadhesivo de por lo menos \eta_{b} = 150 a 1.000, preferiblemente de 150 a 600 mPa.s, y una absorción de agua de 10 a 750, de manera preferida de 10 a 250, de manera especialmente preferida de 10 a 160%, en 15 min, y que la proporción de la sustancia activa de la capa de matriz sea como máximo de 40, en particular de 0,001 a 15 o de 0,05 a 5% en peso del contenido del polímero con un efecto mucoadhesivo.

La capa de matriz interna

La capa de matriz interna funciona como un soporte de la sustancia activa. Además, la capa interna de matriz tiene la función de fijar la sustancia activa a la mucosa intestinal por medio del polímero mucoadhesivo contenido, de tal manera que ésta pueda llegar desde allí al organismo. La capa de matriz interna tiene además la función de proteger a la sustancia activa frente a una desactivación física, química o enzimática.

Sustancias activas/formulaciones de sustancias activas

La capa de matriz contiene una sustancia activa que puede ser una proteína o un péptido, inclusive sus derivados o conjugados, con un peso molecular medio ponderado M_{w} de 300 a 1.000.000 (Dalton). Por derivados se han de entender unas modificaciones químicas o bioquímicas de la estructura primaria o secundaria. Ejemplos de ellos son proteínas o péptidos que proceden de fuentes naturales o son completamente sintéticos, que tienen radicales de aminoácidos no naturales. Los conjugados son uniones por enlaces covalentes de proteínas o péptidos con compuestos no peptídicos, p.ej. con proteínas o péptidos acoplados con un poli(etilenglicol).

Sustancias activas

Las sustancias activas empleadas en el sentido del presente invento están determinadas en particular para ser aplicadas al, o en el, cuerpo humano o animal, a fin de

1.

curar, aliviar, impedir o reconocer enfermedades, sufrimientos, daños corporales o trastornos enfermizos,

2.

permitir reconocer la calidad, el estado o las funciones del cuerpo o estados anímicos.

3.

reemplazar a sustancias activas o líquidos corporales que se hayan producido por el cuerpo humano o animal.

4.

defender, eliminar o volver inofensivos a agentes patógenos, parásitos o sustancias ajenas al cuerpo, o

5.

influir sobre la condición, el estado o las funciones del cuerpo o sobre estados anímicos.

Las sustancias activas peptídicas y proteínicas se pueden emplear como ácidos o bases libres. Como iones antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, bases o ácidos fisiológicamente compatibles (ver TNS) de metales alcalino-térreos o alcalinos o de aminas, así como, por ejemplo, acetato, adipato, ascorbato, alginato, benzoato, bencenosulfonato, bromuro, carbonato, carboximetilcelulosa (el ácido libre), citrato, cloruro, dibutil-fosfato, dihidrógeno-fosfato, dihidrógeno-citrato, dioctil-fosfato, dihexadecil-fosfato, fumarato, gluconato, glucuronato, glutamato, hidrógeno-carbonato, hidrógeno-tartrato, hidrocloruro, hidrógeno-citrato, yoduro, lactato, alfa-liponato, malato, maleato, malonato, pamoato, palmitato, fosfato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tanatos, oleato y octil-fosfato.

La proporción de la sustancia activa de la capa de la matriz es como máximo de 40, en particular de 0,001 a 15 o de 0,05 a 5% en peso, del contenido de un polímero con un efecto mucoadhesivo.

En dependencia de las propiedades físico-químicas de la sustancia activa, tal como p.ej. el coeficiente de reparto en agua y en aceite o el punto isoeléctrico, etc., la capa de matriz puede contener adicionalmente un ácido carboxílico o respectivamente graso de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{12} a C_{20}, y/o un alcohol de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{10} a C_{20}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos y/o un inhibidor de proteasas y/o un promotor de la penetración y/o inhibidor de la bomba de eflujo, p.ej. ketoconazol o 12-hidroxi-estearato de polietileno 660 (Solutol® HS15).

La sustancia activa puede ser una proteína o respectivamente un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} menor que 3.000 Da. Ejemplos de tales péptidos son en particular abarelix, angiotensina II, anidulafungina, antide, argipresina, azalina y azalina B, el antagonista de bombesina, bradiquinina, buserelina, cetrorelix, ciclosporina A, desmopresina, detirelix, encefalinas (Leu-, Met-) ganirelix, gonadorelina, goserelina, secretagogos de las hormonas del crecimiento, micafungina, nafarelina, leuoprolide, leuprorelina, octreotida, orntida, oxitocina, ramorelix, secretina, somatotropina, terlipresina, tetracosactida, teverelix, triptorelina, tiroliberina, tirotropina, vasopresina.

En este caso, se prefiere que la capa de matriz contenga adicionalmente un ácido carboxílico o respectivamente graso de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{12} a C_{20}, eventualmente hasta C_{30},_{ }y/o un alcohol de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{12} a C_{20}, eventualmente hasta C_{30}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas, y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos y/o un inhibidor de la bomba de eflujo. La adición tiene la ventaja de que de esta manera se pueden mejorar la solubilidad, la estabilidad y la absorción de la sustancia
activa.

Son adecuados, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos, tales como trimiristato de glicerol, monoestearato de glicerol, triestearato de glicerol, tripalmitato de glicerol, ésteres de glicerol y de ácido behénico y amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, tales como ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, alcoholes grasos tales como alcohol estearílico, alcohol laurílico, alcohol cetílico, así como ceras tales como cera de carnaúba, cera de abejas, así como fosfolípidos tales como lecitina de huevo, lecitina de soja, y vitaminas, tales como la vitamina E.

La sustancia activa puede ser una proteína o un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} de 3.000 a 10.000 Da. Ejemplos de tales proteínas o péptidos son en particular calcitonina, corticotropina, endorfinas, el factor de crecimiento epitelial, glucagón, insulina, novolina, la hormona paratiroidea, relaxina, pro-somatostatina, secretina de salmón.

Cuando la sustancia activa es una proteína o un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} de 3.000 a 10.000, la capa de matriz contiene preferiblemente un ácido carboxílico o respectivamente graso de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{12} a C_{20}, eventualmente hasta C_{30},_{ }y/o un alcohol de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{12} a C_{20}, eventualmente hasta C_{30}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos y/o un inhibidor de proteasas.

Las sustancias activas proteínicas o peptídicas con un peso molecular medio ponderado M_{w} de 3.000 a 10.000 son con frecuencia especialmente sensibles frente a la degradación enzimática por proteasas, de tal manera que junto a la estabilización de la sustancia activa, es en sí especialmente ventajosa la adición de inhibidores de proteasas.

Inhibidores de proteasas farmacéuticamente adecuados son, por ejemplo, antipaína, aprotinina, bacitracina, benzamidina, bestatina, captopril, quimostatina, el ovoinhibidor de pollo, EDTA-Na_{2}, conjugados de quitosán y EDTA, glicocolato de Na, leupeptina, pepstatina, inhibidores de tripsina de soja, tiorfan, Tos-Lys-clorometilcetona, el inhibidor de carboxipeptidasa de patata.

La sustancia activa puede ser una proteína o un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} de más que 10.000. Ejemplos de tales proteínas o péptidos son en particular interferones (alfa, beta, gamma), interleuquinas (IL1, IL2), somatotropina, eritropoyetina, el factor de necrosis tumoral (TNF alfa, beta), relaxina, endorfina, dornasa alfa, la hormona estimuladora de los folículos (FSH), la gonadotropina coriónica humana (HCG), el factor de liberación de la hormona del crecimiento humano (hGRF), la hormona luteinizante (LH) o el factor de crecimiento epidérmico.

Cuando la sustancia activa es una proteína o un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} de más que 10.000 Da, la capa de matriz contiene de manera preferida adicionalmente un ácido carboxílico o respectivamente graso de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{12} a C_{20}, eventualmente hasta C_{30},_{ }y/o un alcohol de C_{6} a C_{20}, preferiblemente de C_{8}, C_{10} o C_{12} a C_{20}, eventualmente hasta C_{30}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos y/o un inhibidor de proteasas y/o un promotor de la penetración.

La adición de un promotor de la penetración es ventajosa, puesto que la absorción de la sustancia activa, que tiene un peso molecular medio ponderado M_{w} comparativamente alto, de más que 10.000, es favorecida de esta manera.

Unos adecuados promotores de la penetración son en particular agentes plastificantes tales como, por ejemplo, citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, polímeros tales como los Carbomer, quitosán, quitosán-cisteína, carboximetilcelulosa de sodio, quitosán trimetilado en N, policarbofil-cisteínas, ácidos grasos de cadena larga, sus ésteres (por ejemplo mono- y di-glicéridos) y sus sales tales como ácido láurico, ácido lauril-sulfónico, ácido palmítico, ácido caprílico, ácido caprínico, ácido oleico, acil-carnitinas, agentes formadores de quelatos tales como EDTA, salicilatos, ciclodextrinas, poli(ácidos acrílicos), ácidos biliares, tales como ácido cólico, colil-taurina, colil-sarcosina, ácido quenodesoxicólico y sus sales tales como colato de Na, glicocolato de Na, taurocolato de Na, taurodihidrofusidato de Na, glicodihidrofusidato de Na, agentes tensioactivos y emulsionantes tales como en particular 12-hidroxi-estearato de polietileno 660 (Solutol® HS15) (Solutol HS15, polisorbato 80 (Tween 80), aceite de ricino polioxietilado (Cremophor EL), polioxietilen-polioxipropilen glicol (Pluronic® F68), la toxina "toxina de zonula occludens" (ZOT), así como vitaminas tales como la vitamina E (tocoferol) o la vitamina B12.

Cuando la sustancia activa es una proteína o un péptido con un alto peso molecular medio ponderado M_{w} de más que 10.000, la capa de matriz contiene adicionalmente de manera preferida un inhibidor de la bomba de eflujo, tal como en particular ketoconazol o 12-hidroxi-estearato de polietileno 660 (Solutol HS15).

Polímeros con un efecto mucoadhesivo

La capa de matriz contiene además un polímero con un efecto mucoadhesivo, siendo el polímero con un efecto mucoadhesivo un quitosán, un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 20-40% en peso de metacrilato de metilo y de 60 a 80% en peso de ácido metacrílico, un poli(ácido acrílico) reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na, y/o una pectina.

El polímero con un efecto mucoadhesivo se escoge de tal manera que en un intervalo de +/- 0,5, preferiblemente de +/- 0,3 unidades de pH, referidas al valor del pH, con el que comienza a disolverse el revestimiento externo, tenga una absorción de agua de 10 a 750, preferiblemente de 10 a 250, de manera especialmente preferida de 10 a 160%, en 15 min.

Medición de las propiedades mucoadhesivas

Un método de medición adecuado para la caracterización de las propiedades mucoadhesivas está contenido en la cita bibliográfica de Hassan y Gallo (1990) (véase Hassan E.E. y Gallo J. M. "A Simple Rheological Method for the in Vitro Assessment of Mucin-Polymer Bioadhaesive Bond Strength" (Un método reológico simple para la evaluación de la fuerza de la unión bioadhesiva entre mucina y un polímero) Pharma Res. 7 (5), 491 (1990)). El método está basado en la suposición de que la viscosidad (\eta, la viscosidad dinámica o respectivamente el coeficiente de viscosidad) de una mezcla de polímeros con mucina es diferente de la suma de las viscosidades de los componentes individuales. Es válida la relación

\eta_{mezcla \ de \ un \ polímero \ con \ mucina} = \eta_{mucina} + \eta_{polímero} + \eta_{b},

representando \eta_{b} la diferencia. Cuanto más alta sea \eta_{b} tanto más altas serán las propiedades mucoadhesivas. Los componentes individuales se miden primero con un viscosímetro rotatorio para determinar su viscosidad. Se emplean una solución acuosa al 0,5% (p/p = peso/peso) del polímero mucoadhesivo y una solución al 15% de mucina procedente de estómago de cerdo. Para la determinación de las propiedades mucoadhesivas y de \eta_{b} se miden a solas la mucina y el polímero y en su mezcla en las concentraciones indicadas.

El polímero con un efecto mucoadhesivo se escoge de tal manera que en un intervalo de +/- 0,5, preferiblemente de +/- 0,3 unidades de pH, referidas al valor del pH con el que comienza a disolverse el revestimiento externo, tenga un efecto mucoadhesivo, medido como viscosidad \eta_{b}, de 150 a 1.000, preferiblemente de 150 a 600 mPa.s.

Hidratación y absorción de agua

La hidratación de los polímeros está basada en la afinidad del respectivo polímero para absorber agua. Los polímeros se hinchan por esta absorción de agua. Este hecho se debe a un desequilibrio entre el potencial químico del agua en el polímero y el del agua en el medio circundante. El agua es absorbida, a causa de la presión osmótica del polímero, durante tanto tiempo hasta que se haya ajustado un equilibrio entre la fase interna y la fase externa. El polímero está hidratado entonces en un 100%. Para los polímeros con un bajo peso molecular medio ponderado se presenta entonces una solución. Para los polímeros con un peso molecular más alto o para polímeros reticulados resulta un gel. La absorción de agua hasta que se haya ajustado un equilibrio puede ser p.ej. hasta un múltiplo de 10 veces el peso propio, correspondientemente a un 1.000% del peso del polímero.

Medición de la absorción porcentual de agua

La medición de la absorción porcentual de agua es conocida para un experto en la especialidad. Un método adecuado se describe p.ej. en la obra Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie (Manual de la tecnología farmacéutica) /
Rudolf Voigt, Basilea: Verlag Chemie, 5^{a} edición totalmente revisada, 1984, página 151, 7.7.6 bajo "Aufsaugvermögen" ("Capacidad de absorción"). El método se sirve del denominado aparato de Enslin, en el que un filtro de succión de vidrio está unido con una pipeta graduada a través de una manguera. La pipeta está montada en posición horizontal exactamente de tal manera que esté a la misma altura que la frita (cuerpo sinterizado) de vidrio. Una absorción de agua de 100% se define en el caso presente como una absorción de agua de 1 ml de agua por 1 g de polímeros con un efecto mucoadhesivo en 15 min.

A través de la absorción de agua o respectivamente de la hidratación, comparativamente rápidas, y del alto grado de hidratación, en el momento en el que comienza a disolverse el revestimiento externo, se garantiza una rápida protección de la sustancia activa y una fijación inmediata a la mucosa intestinal. La fijación de la sustancia activa en la matriz mucoadhesiva ha de ser sólo pequeña, de tal manera que está pueda pasar inmediatamente desde la mucosa intestinal al organismo.

Regulación del valor del pH de la matriz

El efecto mucoadhesivo es dependiente del valor del pH en el caso de muchos polímeros mucoadhesivos. El valor del pH en la matriz puede ser regulado deliberadamente mediante la adición de un ácido, de una base o de un sistema tamponador. La matriz interna puede contener, por ejemplo, como polímero con un efecto mucoadhesivo un quitosán, que se emplea en común con un sistema tamponador de acetato. El tampón de acetato / acetato de Na, ajustado p.ej. a un pH de 5,0 hasta 5,5, se puede encontrar como sustancia adicional en la matriz, o es aplicado sobre un núcleo sobre el que se ha colocado la matriz. De esta manera se puede emplear el quitosán también en combinación con revestimientos convertidos en películas, que comienzan a disolverse a unos valores más altos del pH, p.ej. a un pH de 6,0 hasta 8,0. A pesar del alto valor del pH del entorno, en el microentorno de la matriz se conserva el bajo valor del pH. De esta manera se pueden aprovechar las propiedades mucoadhesivas del polímero en un intervalo de pH, en el que en caso contrario no actuaría mucoadhesivamente o no lo haría en esta medida. Esto tiene la ventaja de que se puede conseguir una cierta protección frente a unas proteasas, cuyo valor óptimo del pH se sitúa en unos intervalos más altos del pH. El mismo principio se puede aplicar también de una manera inversa, en la que se aumenta el valor del pH de la matriz mediante la adición de una base y se combina con un revestimiento convertido en una película, que se disuelve a unos valores más bajos del pH.

Ejemplos acerca de la elección de polímeros mucoadhesivos adecuados

La elección de polímeros mucoadhesivos adecuados está basada en sus propiedades mucoadhesivas y en su capacidad de absorción de agua. Los polímeros han de tener, en el respectivo intervalo de pH un efecto mucoadhesivo de por lo menos \eta_{b}= 150 hasta 1.000 mPa.s y una absorción de agua de 10 a 750% en 15 min. La siguiente Tabla reproduce una lista ejemplificativa.

Un quitosán es adecuado p.ej. para la aplicación en un intervalo de pH del entorno de pH 5,5 (en el duodeno) o en otro intervalo de pH del entorno (en el íleon o colon), siempre y cuando que se haya ajustado el intervalo de valores de pH de la matriz, p.ej. con ayuda de un sistema tamponador, a un intervalo situado alrededor de un pH de 5,5.

El copolímero de (met)acrilato enumerado en la tabla es adecuado mejor para un intervalo de valores de pH en un pH de 7,2 que para un intervalo de valores de pH situado en alrededor de pH 5,5.

El alginato de Na es adecuado para el intervalo de valores de pH situado en alrededor de pH 5,5, pero no para el pH de 7,2.

La carboximetilcelulosa de Na y el poli(ácido acrílico) reticulado se adecuan en un amplio intervalo de pH de desde 5,5 hasta 7,2.

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El revestimiento externo a base de copolímeros aniónicos de (met)acrilatos

El revestimiento externo a base de polímeros o copolímeros aniónicos sirve como revestimiento resistente frente al jugo gástrico para la protección de la capa de matriz interna frente a los jugos gástricos. Además, el revestimiento externo funciona como protección de la sustancia activa frente a enzimas proteolíticas hasta el momento en el que el revestimiento alcance un segmento del intestino (el duodeno, el yeyuno, el íleon o el colon), en el que comience a disolverse. El revestimiento externo sirve en este caso en particular para la denominada dirección al objetivo (en inglés "targeting") gastrointestinal, es decir para la puesta en libertad deliberada de la capa de matriz interna, junto a los segmentos del intestino determinados por el valor del pH que predomina allí. Para que no se llegue a un impedimento de la cesión de la capa de matriz interna, el copolímero de (met)acrilato del revestimiento externo no ha de tener en lo posible ninguna interacción o ha de tener solamente pequeñas interacciones con la sustancia activa o con los polímeros mucoadhesivos de la capa de matriz interna.

Polímeros o respectivamente copolímeros aniónicos adecuados son glicolato de celulosa (Duodcell®), acetato-ftalato de celulosa (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, acetato-ftalato de celulosa, NF, Aquaterio®), acetato-succinato de celulosa (CAS), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS -LF, -MF, -HF), poli(acetato de vinilo y un ftalato) (PVAP, Sureteric®), un copolímero de acetato de vinilo y vinil-pirrolidona (PVAc, Kollidon® VA64), un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat® VAC) y/o goma laca (Shellack). Los mencionados polímeros o respectivamente copolímeros se pueden formular en muchos casos de una manera enteramente satisfactoria, de forma tal que se pueda conseguir una disolución específica para el pH.

De manera especialmente preferida, el revestimiento externo convertido en una película se compone esencialmente de copolímeros de (met)acrilatos con un contenido de monómeros con grupos aniónicos de 5 a 60% en peso, que pueden ser formulados opcionalmente con usuales sustancias coadyuvantes farmacéuticas, en particular con agentes plastificantes. En contraste con los polímeros mencionados al principio, los mencionados copolímeros aniónicos de (met)acrilatos dentro del marco del invento, ofrecen la posibilidad de llevar a cabo en muchos casos un ajuste específico para el pH, todavía más exacto y reproducible, del valor del pH para la disolución. También la manipulación y la aplicación se consideran por regla general como menos costosas.

El copolímero de (met)acrilato para el revestimiento externo se compone preferiblemente en 40 hasta 95, de manera más preferida en 45 hasta 90, en particular en 30 hasta % en peso, de ésteres alquílicos de C_{1}-C_{4} del ácido acrílico o metacrílico, polimerizados por radicales, y puede contener de 5 a 60, preferiblemente de 8 a 40, en particular de 20 a 35% en peso de monómeros de (met)acrilatos con un grupo aniónico.

Por regla general, las proporciones citadas se suman para dar 100% en peso. Sin embargo, adicionalmente pueden estar contenidas unas pequeñas cantidades situadas en el intervalo de 0 a 10, p.ej. de 1 a 5% en peso, de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, tales como p.ej. metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo, sin que esto conduzca a un perjuicio o a una modificación de las propiedades esenciales.

Los ésteres alquílicos de C_{1}-C_{4} del ácido acrílico o metacrílico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo.

Un monómero de (met)acrilato con un grupo aniónico puede ser p.ej. ácido acrílico, pero preferiblemente ácido metacrílico.

Además, son adecuados unos copolímeros aniónicos de (met)acrilatos a base de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o de 60 a 40% de acrilato de etilo (los tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55).

El EUDRAGIT® L es un copolímero a base de 50% en peso de metacrilato de metilo y de 50% en peso de ácido metacrílico. El EUDRAGIT® L30D es una dispersión que contiene 30% en peso de EUDRAGIT® L. Este copolímero de (met)acrilato es especialmente adecuado para la disolución en unos intervalos de pH situados en alrededor de pH 6,0 hasta 6,5 (en el yeyuno).

El EUDRAGIT® L 100-55 es un copolímero a base de 50% en peso de acrilato de etilo y de 50% en peso de ácido metacrílico. El EUDRAGIT® L 30-55 es una dispersión que contiene 30% en peso de EUDRAGIT® L100-55. Este copolímero de (met)acrilato es especialmente adecuadado para la disolución en unos intervalos de pH situados en alrededor de pH de 5,5 hasta 6,0 (en el duodeno).

Asimismo se adecuan unos copolímeros aniónicos de (met)acrilatos a base de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y de 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (del tipo EUDRAGIT® S). Este copolímero de (met)acrilato es especialmente adecuadado para la disolución en unos intervalos de pH situados en alrededor de pH de 6,5 hasta 7,0 (en el yeyuno o respectivamente el íleon). Se adecuan especialmente bien unos copolímeros de (met)acrilatos que se componen de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, de 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso de ácido metacrílico.

El EUDRAGIT® FS es un copolímero a base de 25% en peso de metacrilato de metilo, de 65% en peso de acrilato de metilo y de 10% en peso de ácido metacrílico. El EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersión que contiene 30% en peso de EUDRAGIT® FS. Este copolímero de (met)acrilato es especialmente adecuado para la disolución en unos intervalos de pH situados alrededor de 7,0 hasta 7,8 (en el íleon o respectivamente el colon).

Además es adecuado un copolímero, que se compone

\quad

de 20 a 34% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico,

\quad

de 20 a 69% en peso de acrilato de metilo y

\quad

de 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o

\quad

eventualmente

\quad

de 0 a 10% en peso de otros monómeros

\quad

copolimerizables vinílicamente,

con la condición de que la temperatura de transición vítrea del copolímero, según la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3, ha de ser como máximo de 60ºC. Este copolímero de (met)acrilato es adecuado especialmente para la compresión de gránulos para formar tabletas a causa de sus buenas propiedades de alargamiento de rotura.

Además, se adecuan unos copolímeros a base

\quad

de 20 a 33% en peso de ácido metacrílico y/o ácido acrílico,

\quad

de 5 a 30% en peso de acrilato de metilo y

\quad

de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo y

\quad

desde más de 10 hasta 30% en peso de metacrilato de butilo y eventualmente

\quad

de 0 a 10% en peso de otros monómeros copolimerizables vinílicamente,

\quad

sumándose todas las proporciones de los monómeros para dar 100% en peso,

con la condición de que la temperatura de transición vítrea (en inglés "glass transition temperature") del copolímero según la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3 (la temperatura del punto central T_{mg} (en inglés "midpoint temperature"), sea de 55 a 70ºC. Los copolímeros de este tipo se adecuan especialmente para la compresión de gránulos para formar tabletas a causa de sus buenas propiedades mecánicas.

El copolímero antes mencionado se compone en particular de unidades polimerizadas por radicales

\quad

de 20 a 33, de manera preferida de 25 a 32, de manera especialmente preferida de 28 a 31% en peso de ácido metacrílico o ácido acrílico, preferiblemente de ácido metacrílico,

\quad

de 5 a 30, de manera preferida de 10 a 28, de manera especialmente preferida de 15 a 25% en peso de acrilato de metilo,

\quad

de 20 a 40, de manera preferida de 25 a 35, de manera especialmente preferida de 18 a 22% en peso de acrilato de etilo, así como

\quad

desde más de 10 hasta 30, de manera preferida de 15 a 25, de manera especialmente preferida de 18 a 22% en peso de metacrilato de butilo,

\quad

escogiéndose la composición de los monómeros de tal manera que la temperatura de transición vítrea del copolímero sea de 55 a 70ºC, de manera preferida de 59 a 66, de manera especialmente preferida de 60 a 65ºC.

Para el ajuste de unos especiales perfiles de liberación o respectivamente sitios de liberación se pueden pasar a emplear también mezclas de los mencionados copolímeros.

Como temperatura de transición vítrea se entiende aquí en particular la temperatura de punto central T_{mg} según la norma ISO 11357-2, punto 3.3.3. La medición se efectúa sin la adición de ningún agente plastificante, con unos contenidos de monómeros residuales (REMO) de menos que 100 ppm, con un régimen de calentamiento de 10ºC/min y bajo una atmósfera de nitrógeno.

El copolímero se compone preferiblemente de una manera desde esencial hasta exclusiva en 90, 95 o 99 hasta 100% en peso, de los monómeros ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en las proporciones antes indicadas.

Sin embargo, de manera adicional, sin que esto tenga que conducir a un perjuicio de las propiedades esenciales, pueden estar contenidas unas pequeñas proporciones situadas en el intervalo de 0 a 10, p.ej. de 1 a 5% en peso, de otros monómeros copolimerizables vinílicamente, tales como p.ej. metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, ácido vinil-malónico, estireno, alcohol vinílico, acetato de vinilo y/o sus
derivados.

Los copolímeros se obtienen de una manera en sí conocida mediante una polimerización por radicales en sustancia, en solución, de perlas o en emulsión. Ellos, antes de su elaboración, tienen que ser llevados al intervalo conforme al invento de tamaños de partículas por medio de procesos adecuados de molienda, desecación o atomización.

Esto se puede efectuar mediante una sencilla rotura de cordones de granulados extrudidos y enfriados o mediante un desmoronamiento en caliente.

En particular, en el caso de una mezcladura con otros polvos o líquidos adicionales, el empleo de polvos puede ser ventajoso. Sistemas de aparatos adecuados para la producción de los polvos son habituales para un experto en la especialidad, p.ej. molinos de chorros de aire, molinos de púas o molinos de compartimientos. Eventualmente se pueden incluir unas correspondientes etapas de tamizado. Un molino adecuado para grandes cantidades industriales es, por ejemplo, un molino de chorros opuestos (Multi Nr. 4200), que se hace funcionar con una sobrepresión de aproximadamente 6 bar.

Preparación de los copolímeros

Los mencionados copolímeros de (met)acrilato se pueden obtener mediante polimerización por radicales de los monómeros (véanse p.ej. los documentos EP 0.704.207 A2 y EP 0.704.208 A2). Los copolímeros se pueden preparar de una manera en sí conocida mediante polimerización en emulsión por radicales en fase acuosa, en presencia de agentes emulsionantes preferiblemente aniónicos, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de patente alemana DE-C 2.135.073.

La solución orgánica

Los mencionados copolímeros de (met)acrilato se pueden poner a disposición en forma de una solución orgánica, p.ej. en una concentración de 10 a 30% en peso. Como disolvente se pueden utilizar p.ej. acetona, isopropanol o etanol o mezclas de éstos, que pueden contener eventualmente unas proporciones de agua de hasta 10% en peso. Se prefieren, no obstante, las dispersiones acuosas.

Dispersiones

Los mencionados copolímeros de (met)acrilato se pueden preparar y utilizar como polímeros en emulsión, de manera preferida en forma de una dispersión acuosa al 10 a 50 por ciento en peso, en particular al 20 a 40 por ciento en peso. Como forma comercial se prefiere un contenido de materiales sólidos de 30% en peso. Para la elaboración, se puede prescindir de una neutralización parcial de las unidades de ácido metacrílico, pero ésta es posible, no obstante, por ejemplo, en una extensión de 5 o 10% en moles, cuando se desee una estabilización o un espesamiento de la dispersión del agente de revestimiento. El valor de la media ponderada del tamaño de las partículas de látex es por regla general de 40 a 100 nm, preferiblemente de 50 a 70 nm, lo que garantiza una viscosidad favorable desde el punto de vista de la elaboración, situada por debajo de 1.000 mPa.s.

En el caso de unos grados de neutralización más altos, p.ej. de 10 a 50% en moles, o de una neutralización total, es posible transferir el copolímero a un estado disuelto.

A fin de preparar una solución del copolímero aniónico, por regla general es necesaria una neutralización parcial o total de los grupos de ácidos. El copolímero aniónico se puede introducir con agitación en agua p.ej. poco a poco hasta llegar a una concentración final de 1 a 40% en peso, y en este caso se puede neutralizar parcial o totalmente mediante una adición de una sustancia de carácter básico, tal como p.ej. NaOH, KOH, hidróxido de amonio o bases orgánicas tales com p.ej. trietanolamina. También es posible emplear un polvo del copolímero, al que al realizar su preparación ya se le había añadido una base, p.ej. NaOH, con la finalidad de obtener una neutralización (parcial), de tal manera que el polvo sea un polímero ya neutralizado (parcialmente). El valor del pH de la solución se sitúa, por regla general, por encima de 4, p.ej. en el intervalo de 4 hasta aproximadamente 7.

La dispersión se puede secar por atomización o liofilizar p.ej. también de una manera en sí conocida y puede ser puesta a disposición en forma de un polvo redispersable (véase p.ej. el documento EP-A 0.262.326). Unos procedimientos alternativos son la liofilización o la coagulación y una expusión del agua por exprimidura en una extrusora con una subsiguiente granulación (véase el documento EP-A 0.683.028).

Sorprendentemente, se ha encontrado que unas dispersiones de copolímeros a base de polvos secados por atomización o por congelación (liofilizados) y redispersados tienen una estabilidad aumentada frente a la cizalladura. Esto es ventajoso en particular en el caso de la aplicación por atomización. Esta ventaja se presenta de manera reforzada en particular cuando el copolímero contenido en la dispersión se presente en 2 a 10% en moles en una forma neutralizada parcialmente (referida a los grupos de ácidos que están contenidos en el copolímero). Para esta finalidad se prefiere la neutralización parcial mediante una adición de NaOH. De manera preferida está contenido un agente emulsionante aniónico en una proporción de 0,1 a 2% en peso. Como emulsionante se prefiere especialmente el laurilsulfato de sodio.

Espesores de capa

El espesor de capa del revestimiento externo se sitúa preferiblemente en el intervalo de 20 a 200, preferiblemente de 50 a 120 \mum.

Producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples

El invento se refiere además a un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples, en el que

a)

se produce una capa de matriz interna, que contiene una sustancia activa, que es un péptido o una proteína, y un polímero con un efecto mucoadhesivo, y eventualmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, mediante aplicación por atomización sobre un núcleo o mediante aglomeración rotatoria, precipitación o procedimientos de atomización sin ningún núcleo, y a continuación

b)

se aplica un revestimiento externo, convertido en una película, que se compone esencialmente de un polímero aniónico, que opcionalmente puede estar formulado con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular con agentes plastificantes, mediante aplicación por atomización, de tal manera que se obtengan gránulos revestidos, que tienen un contenido de sustancia activa, y

c)

se elaboran los gránulos obtenidos por medio de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales y de una manera en sí conocida para dar una forma medicamentosa de partículas múltiples, en particular para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o zumos secos, que contienen gránulos, que se formulan de tal manera que los gránulos contenidos son puestos en libertad en el intervalo de pH del estómago.

Producción de gránulos previos y gránulos

La granulación se puede efectuar sobre esferas exentas de sustancia activa (conocidas como nonpareilles) o se pueden producir unos gránulos exentos de núcleos.

Primeramente se produce la capa de matriz interna con o sin núcleo. Esta capa redondeada, todavía no revestida, se puede denominar como gránulo previo (pre-gránulo) (núcleo del gránulo).

Mediante un procedimiento en capa fluidizada, el líquido se puede aplicar sobre gránulos de un placebo o sobre otros materiales de soporte adecuados, evaporándose el agente disolvente o suspendedor. Tras el procedimiento de producción puede seguir una etapa de desecación.

La sustancia activa peptídica o proteínica se introduce, junto con el polímero con un efecto mucoadhesivo, en el seno de un disolvente orgánico o en agua y se mezcla. A fin de garantizar una atomizabilidad satisfactoria de la mezcla, en la mayoría de los casos es necesario formular una mezcla con una viscosidad baja. Para esta finalidad, puede ser favorable emplear el polímero con un efecto mucoadhesivo en unas concentraciones comparativamente bajas, p.ej. de 1 hasta como máximo 10, preferiblemente de 2 a 5% en peso. Además, puede ser ventajosa la adición de un detergente, p.g. Tween, en unas concentraciones de 0,1 a 20, preferiblemente de 0,5 a 10% en peso, para la disminución de la tensión superficial.

Junto a la sustancia activa pueden estar contenidas otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas: agentes aglutinantes, tales como celulosa y sus derivados, poli(vinilpirrolidona) (PVP), agentes retenedores de la humedad, promotores de la desintegración, agentes de deslizamiento, agentes disgregantes, (met)acrilatos, almidones y sus derivados, azúcares, agentes solubilizantes y otros.

Unos procedimientos de aplicación correspondientes se conocen p.ej. a partir de la obra de Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, "Überzogene Arzneiformen" (Formas medicamentosas revestidas) Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, capítulo 7, páginas 165 - 196.

Detalles de esto son conocidos para un experto en la especialidad además a partir de ciertos manuales. Véanse p.ej.:

-

Voigt, R. (1984): Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie (Manual de la tecnología farmacéutica); Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida-Basilea.

-

Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: Pharmazeutische Technologie (Tecnología farmacéutica), Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), en particular los capítulos 15 y 16, páginas 626 - 642.

-

Gennaro, A., R. (compilador), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), capítulo 88, páginas 1.567 - 1.573.

-

List, P. H. (1982): Arzneiformenlehre (Teoría de las formas medicamentosas), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.

La matriz interna se puede producir también sin utilizar un núcleo inerte (Nonpareilles). Las sustancias constituyentes de la matriz interna pueden ser redondeadas en este caso mediante procedimientos tales como aglomeración rotatoria, precipitación o procedimientos de atomización, en particular procedimientos de atomización - en lecho fluidizado - con ultrasonidos, para dar unos gránulos que todavía no están revestidos (gránulos previos) y que tienen un tamaño definido, p.ej. de 50 a 1.000 \mum. Esto tiene la ventaja de que todo el volumen del núcleo puede estar a disposición para el llenado con la sustancia activa. El llenado con la sustancia activa se puede aumentar de esta manera todavía más con respecto a la forma de realización con un núcleo inerte.

\newpage

Después de la producción de los núcleos internos (o respectivamente de los núcleos previos) de la matriz interna, éstos son provistos, por su parte, preferiblemente mediante el procedimiento de atomización, con un revestimiento externo, de modo que se obtienen gránulos acabados. La producción de los gránulos se efectúa mediante aplicación por atomización desde una solución orgánica, o preferiblemente desde dispersiones acuosas. Para la realización es decisivo, en este caso, que resulten unos revestimientos uniformes, exentos de poros.

Revestimiento superior

Los gránulos pueden ser provistos adicionalmente con revestimientos pigmentados, que, no obstante, no han de influir sobre el valor del pH para disolución. Se adecuan p.ej. unos revestimientos a base de una hidroxipropilmetil-celulosa pigmentada o de otros polímeros solubles en agua o respectivamente que se desintegran rápidamente en agua.

Sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales

A las formulaciones conformes al invento se les pueden añadir al realizar su preparación sustancias coadyuvantes o respectivamente aditivas usuales. Fundamentalmente, se da por supuesto que todas las sustancias empleadas han de ser toxicológicamente inocuas y se deben de poder utilizar en particular en medicamentos sin riesgo para los pacientes.

Las cantidades empleadas y la utilización de las sustancias aditivas usuales en revestimientos para medicamentos, son habituales para un experto en la especialidad. Las sustancias aditivas usuales pueden ser p.ej. agentes plastificantes, agentes de desmoldeo y separación, pigmentos, estabilizadores, agentes antioxidantes, agentes formadores de poros, promotores de la penetración, agentes de brillo, sustancias aromatizantes, detergentes, agentes lubricantes o agentes saboreantes. Ellas sirven como agentes coadyuvantes de la elaboración y deben de garantizar un procedimiento de producción seguro y reproducible así como una buena estabilidad en almacenamiento a largo plazo, o ellas alcanzan en la forma medicamentosa unas ventajosas propiedades adicionales. Ellas son añadidas a las formulaciones poliméricas antes de la elaboración y pueden influir sobre la permeabilidad de los revestimientos, lo que se puede aprovechar eventualmente como un parámetro de control adicional.

\bullet Agentes de separación

Los agentes de separación poseen, por regla general, unas propiedades lipófilas y son añadidos generalmente a las suspensiones para atomización. Ellos impiden una aglomeración de los núcleos durante la formación de una película. Preferiblemente, se emplean talco, estearato de Mg o Ca, un ácido silícico molido, caolín, o agentes emulsionantes no iónicos con un valor de HLB comprendido entre 3 y 8. Las cantidades empleadas usuales para agentes de separación en los agentes de revestimiento y aglutinantes conformes al invento, se sitúan entre 0,5 y 100% en peso, referido al copolímero.

\bullet Pigmentos

Los pigmentos incompatibles con el agente de revestimiento son en particular aquellos pigmentos que, cuando son añadidos directamente a la dispersión del copolímero de (met)acrilato, p.ej. mediante una introducción con agitación, en unas proporciones de utilización usuales de p.ej. 20 a 400% en peso, referidas al peso en seco del copolímero de (met)acrilato, conducen a la desestabilización de la dispersión, a la coagulación, a fenómenos de desmezcladura o a unos efectos similarmente indeseados. Además, los pigmentos que se han de utilizar naturalmente no son tóxicos y son adecuados para finalidades farmacéuticas. Véanse a este fin p.ej. también las citas: Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel (Colorantes para alimentos), Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, nº 4, página 156 (1978); Arzneimittelfarbstoff-verordnung AmFarbV del 25.08.1980.

Unos pigmentos incompatibles con los agentes de revestimiento pueden ser p.ej. pigmentos de óxido de aluminio. Unos pigmentos incompatibles son p.ej. naranja amarillento, laca de rojo de cochinilla, pigmentos coloreados sobre la base de óxido de aluminio o respectivamente colorantes azoicos, colorantes de ácidos sulfónicos, anaranjado amarillento S (E110, C.I. 15985, FD&C Yellow 6), carmín índigo (E132, C.I. 73015, FD&C Blue 2), tartrazina (E 102, C.I. 19140, FD&C Yellow 5), Ponceau 4R (E 125, C.I. 16255, FD&C Cochineal Red A), amarillo de quinolina (E 104, C.I. 47005, FD&C Yellow 10), eritrosina (E127, C.I. 45430, FD&C Red 3), azorrubina (E 122, C.I. 14720, FD&C Carmoisine), amaranto (E 123, C.I. 16185, FD&C Red 2), verde de ácido brillante (E 142, C.I. 44090, FD&C
Green S).

Los números E indicados de los pigmentos se refieren a una numeración de la UE (Unión Europea). Véanse acerca de esto también las obras "Deutsche Forschungsgemeinschaft, Farbstoffe für Lebensmittel", Harald Boldt Verlag KG, Boppard (1978); Deutsche Lebensmittelrundschau 74, nº 4, página 156 (1978); Arzneimittelfarbstoffverordnung AmFarbV del 25.08.1980. Los números FD&C se refieren a la admisión en Food, Drugs and Cosmetics [alimentos, fármacos y cosméticos] en la U.S. Food and Drug Administration (FDA) [Administración de alimentos y fármacos de los EE.UU.] descrita en: U.S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Federal Regulations [Código de reglamentaciones federales] - Título 21 Color Additive Regulations [Reglamentaciones de aditivos colorantes] Parte 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications [Lista de agentes colorantes certificados listados provisionalmente y especificaciones] (CFR 21
Parte 82).

\bullet Agentes plastificantes

Otras sustancias aditivas pueden ser también agentes plastificantes. Las cantidades usuales se sitúan entre 0 y 50 preferiblemente entre 2 y 20, en particular entre 5 y 10% en peso.

Los agentes plastificantes pueden influir sobre las funcionalidad de la capa polimérica, según sean su tipo (lipófilos o hidrófilos) y la cantidad añadida. Los agentes plastificantes alcanzan mediante una interacción física con los polímeros una disminución de la temperatura de transición vítrea y favorecen la formación de películas en dependencia de la cantidad añadida. Las sustancias adecuadas tienen, por regla general, un peso molecular comprendido entre 100 y 20.000 y contienen uno o varios grupos hidrófilos en la molécula, p.ej. grupos hidroxilo, éster o amino.

Ejemplos de agentes plastificantes adecuados son ésteres alquílicos de ácido cítrico, ésteres de glicerol, ésteres alquílicos de ácido ftálico, ésteres alquílicos de ácido sebácico, ésteres de sacarosa, ésteres de sorbitán, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo y poli(etilenglicoles) de 200 hasta 12.000. Los agentes plastificantes preferidos son citrato de trietilo (TEC) y acetil-citrato de trietilo (ATEC). Además, se han de mencionar los ésteres, que por regla general son líquidos a la temperatura ambiente, tales como citratos, ftalatos, sebacatos o aceite de ricino. Se utilizan de manera preferida los ésteres de los ácidos cítrico y sebácico.

La adición de agentes plastificantes a la formulación se puede llevar a cabo de una manera conocida, directamente, en una solución acuosa, o después de un tratamiento previo térmico de la mezcla. También se pueden emplear mezclas de agentes plastificantes.

Producción de formas medicamentosas de partículas múltiples

Los gránulos revestidos, que tienen un contenido de sustancia activa, se pueden tratar, con ayuda de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales y de una manera en sí conocida, para dar formas medicamentosas de partículas múltiples, en particular para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas y zumos secos, que contienen gránulos, las/los cuales se formulan de tal manera que los gránulos contenidos son puestos en libertad en el intervalo de pH del estómago. La producción como una forma medicamentosa de partículas múltiples ofrece una alta seguridad de dosificación y tiene la ventaja de una buena distribución de los gránulos en el lumen intestinal. La forma medicamentosa de partículas múltiples conforme al invento puede contener adicionalmente también diferentes tipos de gránulos, con diferentes sustancias activas y/o con una estructura diferente de los gránulos.

Tabletas comprimidas

La producción de formas medicamentosas de partículas múltiples mediante compresión de un agente aglutinante farmacéuticamente usual con partículas que tienen un contenido de sustancia activa, se ha descrito p.ej. en la cita de B. Beckert y colaboradores (1996), "Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets (Compresión de gránulos revestidos entéricamente para dar tabletas desintegrables", International Journal of Pharmaceutics 143, páginas 13 - 23, y en el documento WO 96/01624.

Los revestimientos en forma de películas sobre gránulos que tienen un contenido de sustancia activa se aplican usualmente en aparatos de lecho fluidizado. Ejemplos de recetas se mencionan en esta solicitud. Los agentes formadores de películas se mezclan usualmente con agentes plastificantes y agentes de separación, de acuerdo con un procedimiento adecuado. En este caso, los agentes formadores de películas se pueden presentar en forma de una solución o suspensión. Asimismo, las sustancias coadyuvantes para la formación de películas pueden estar disueltas o suspendidas. Se pueden utilizar agentes disolventes o dispersantes orgánicos o acuosos. Para la estabilización de la dispersión se pueden utilizar adicionalmente unos estabilizadores (Ejemplo: Tween 80 u otros emulsionantes o estabilizadores adecuados).

Ejemplos de agentes de separación son el monoestearato de glicerol u otros adecuados derivados de ácidos grasos, derivados de ácido silícico o talco. Ejemplos de agentes plastificantes son propilenglicol, ftalatos, poli(etilenglicoles), sebacatos o citratos, así como otras sustancias mencionadas en la bibliografía.

Entre la capa de un copolímero, que contiene la sustancia activa y que es soluble en los intestinos, se puede aplicar una capa separadora, que sirve para la separación de una sustancia activa y de un material de revestimiento con la finalidad de impedir interacciones. Esta capa se puede componer de agentes formadores de películas inertes (p.ej. HPMC, HPC o copolímeros de ácido (met)acrílico) o p.ej. talco u otras sustancias farmacéuticas adecuadas. Asimismo, se pueden utilizar combinaciones de agentes formadores de películas y talco o sustancias similares. También es posible aplicar una capa separadora a base de dispersiones parcial o totalmente neutralizadas de copolímeros de (met)acrilatos.

La capa separadora se puede componer también del mismo polímero mucoadhesivo o de un polímero mucoadhesivo diferente del que se encuentra en la capa de matriz situada debajo. De esta manera se pueden contrarrestar unas interacciones o incompatibilidades eventuales de la sustancia activa o del polímero mucoadhesivo con la capa formadora de película a base del copolímero de (met)acrilato.

Las mezclas para la producción de tabletas a base de partículas revestidas se preparan mediante mezcladura de los gránulos con agentes aglutinantes adecuados para la formación de tabletas, en caso necesario mediante la adición de sustancias promotoras de la desintegración y en caso necesario mediante la adición de agentes lubricantes. La mezcladura puede tener lugar en unas máquinas adecuadas. Son inapropiados los mezcladores, que conducen a daños en las partículas revestidas, p.ej. mezcladores de reja de arado. A fin de conseguir unos períodos de tiempo de desintegración adecuadamente cortos, puede ser necesaria una secuencia especial al realizar la adición de las sustancias coadyuvantes a las partículas revestidas. Mediante una mezcladura previa con las partículas revestidas que contienen el agente lubricante o de desmoldeo (separación desde el molde) estearato de magnesio se puede hidrofugar su superficie y evitar, por consiguiente, un pegamiento.

Las mezclas adecuadas para la formación de tabletas contienen usualmente de 3 a 15% en peso de un agente coadyuvante de la disgregación, p.ej Kollidon CL y p.ej. de 0,1 a 1% en peso de un agente lubricante y de desmoldeo tal como estearato de magnesio. La proporción del agente aglutinante se determina según sea la proporción deseada de partículas revestidas.

Unos agentes aglutinantes típicos son p.ej. Cellactose®, celulosa microcristalina, fosfatos de calcio, Ludipress®, lactosa u otros adecuados azúcares, sulfatos de calcio o derivados de almidones. Se prefieren las sustancias que tienen una pequeña densidad aparente.

Típicos agentes coadyuvantes de la disgregación (agentes disgregantes) son derivados reticulados de almidones o celulosas, así como una poli(vinilpirrolidona) reticulada. Asimismo se adecuan derivados de celulosas. Mediante elección de un agente aglutinante adecuado se puede suprimir la utilización de agentes coadyuvantes de la disgregación.

Unos típicos agentes lubricantes y de desmoldeo son estearatos de magnesio u otras sales adecuadas de ácidos grasos o sustancias expuestas en la bibliografía para esta finalidad (p.ej. ácido láurico, estearato de calcio, talco etc.) En el caso de la utilización de máquinas adecuadas (p.ej. prensas de tabletas con una lubricación externa) o de formulaciones adecuadas, se puede suprimir la utilización de un agente lubricante y de desmoldeo en la mezcla.

A la mezcla se le puede haber añadido eventualmente un agente coadyuvante para el mejoramiento de la fluidez (p.ej. derivados altamente dispersos de ácido silícico, talco, etc.).

La formación de tabletas se puede efectuar en usuales prensas de tabletas, prensas excéntricas o prensas excéntricas de tabletas o prensas de tabletas de cursor circular, con unas fuerzas de prensado situadas en el intervalo de 5 a 40 kN, preferiblemente de 10 - 20 kN. Las prensas de tabletas pueden estar equipadas con unos sistemas para la lubricación externa. Eventualmente se pueden emplear unos sistemas especiales para el llenado de matrices, que impiden el llenado de matrices por medio de paletas agitadoras.

Otras formas medicamentosas de partículas múltiples

Alternativamente a las tabletas o respectivamente minitabletas comprimidas, los gránulos revestidos, que tienen un contenido de sustancia activa, se pueden elaborar para dar otras arbitrarias formas medicamentosas de partículas múltiples, que son administrables por vía oral. Los gránulos revestidos se pueden llenar p.ej. en cápsulas, p.ej. cápsulas de gelatina, o se pueden formular para dar bolsitas o zumos secos.

Efectos ventajosos del invento

La forma medicamentosa conforme al invento se adecua para la liberación deliberada y eficaz de sustancias activas proteínicas o peptídicas. La forma medicamentosa tiene una alta seguridad de dosificación y se distribuye bien en el lumen intestinal. La sustancia activa proteínica o peptídica contenida es protegida en este caso ampliamente frente a la desactivación física o proteolítica, y puede ser puesta en libertad en el sitio de acción definido, de tal manera que una alta proporción de la sustancia activa pueda ser absorbida por el cuerpo. La forma medicamentosa se contenta en este caso con menos cantidad de la sustancia activa, puesto que sólo se pierde poca cantidad de sustancia activa. El peligro de efectos secundarios es disminuido en total por medio de la cesión deliberada. El sitio de acción se puede ajustar variablemente según sea el objetivo terapéutico. Por consiguiente, el momento de la absorción de la sustancia activa se puede regular mejor. Puesto que se trata de una forma medicamentosa oral, ésta tiene una mejor aceptación en total por los pacientes (en inglés "patient compliance") en comparación con otras formas de aplicación. Un gran número de sustancias activas proteínicas o peptídicas se hace accesible de esta manera por primera vez a la administación por vía peroral y tienen por consiguiente uno menores riesgos de aplicación, tal como en particular en el caso de aplicaciones por vía parenteral. También, los costes de la aplicación se pueden mantener pequeños, puesto que no es necesario ningún personal especializado para la aplicación.

Se puede conseguir una liberación acelerada con un aumento simultáneo de la biodisponibilidad a partir de unos sistemas de matriz, en los que la proporción del polímero con un efecto mucoadhesivo en tantos por ciento en peso (% en peso) es 3 veces, preferiblemente 1.000 veces más alta que la proporción de la sustancia activa.

Matriz lipófila

Un aspecto especial del invento se establece cuando la sustancia activa está embebida en una matriz lipófila, que tiene un punto de fusión situado por encima de 37ºC, de manera preferida por encima de 45ºC, de manera especialmente preferida por encima de 55ºC, y la matriz lipófila, que contiene una sustancia activa, está embebida en la matriz a base del polímero con un efecto mucoadhesivo. La formulación en la matriz lipófila está dirigida a mejorar la solubilidad o respectivamente la biodisponibilidad de la(s) sustancia(s) activa(s), preferiblemente de sustancias activas que son poco o difícilmente solubles (en el sentido de la farmacopea alemana DAB 10, 2003).

Por una matriz lipófila en el sentido del invento se entiende una sustancia o una mezclas de sustancias, en la o en las que la sustancia activa se puede disolver, suspender o emulsionar. La sustancia o las sustancias de la matriz lipófila son diferentes de las sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales y del polímero con un efecto mucoadhesivo. La sustancia o las sustancias de la matriz lipófila tienen preferiblemente un carácter hidrófobo o también anfífilo. Se podría designar a la matriz lipófila también como una matriz anfífila o como una matriz lipoide.

La matriz lipófila se puede componer de una sustancia individual, p.ej. de un lípido, o de una mezcla de sustancias, p.ej. de una mezcla de lípidos. En los casos de las mezclas, las propiedades descritas a continuación para las solubilidades en agua según la DAB 10, los coeficientes de partición y/o los valores de HLB se calculan en cada caso a partir del valor medio aritmético a partir de las partes en peso y de los valores de las sustancias de la mezcla. Las sustancias empleadas no deben de ser tóxicas.

La sustancia activa y la sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila, se diferencian preferiblemente en su solubilidad en agua según la DAB 10 y en no más que +/- 50%, preferiblemente en no más que +/- 25%, y/o en su coeficiente de reparto según el anexo V a la RL 67/548/EWG, A.8, en no más que +/- 60%, de manera preferida en no más que +/- 30% y/o en su valor de HLB, siempre y cuando que se pueda asignar a las sustancias un valor de HLB, medido según Marszall, de no más que +/- 80%, preferiblemente de no más que +/- 40%. Cuanto más alta sea la coincidencia de la sustancia activa con la matriz lipófila en por lo menos una propiedad, preferiblemente en dos o en la totalidad de las tres propiedades citadas, tanto mas son favorecidas la solubilidad y la biodisponibilidad de la sustancia activa en la forma medicamentosa

Solubilidad en agua

La solubilidad en agua para la sustancia activa y para la sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila, se puede definir según la DAB 10 (Deutsches Arzneibuch (Farmacopea Alemana), 10^{a} edición con el 3^{er} suplemento de 1994, Deutscher Apothekerverlag, Stuttgart y Govi Verlag, Frankfurt a. M., 2º suplemento (1993), IV Allgemeine Vorschriften (Prescripciones generales IV), páginas 5 - 6, "Löslichkeit und Lösungsmittel [Solubilidad y disolventes]"; véase también la farmacopea europea Ph. Eur. 4.07, 2004). La definición de la solubilidad se efectúa a través del número de las partes en volumen del disolvente para 1 parte en peso de la sustancia, o respectivamente del medicamento. La definición "poco soluble" abarca unas sustancias, que requieren desde más que 30 hasta 100 partes en volumen de disolvente para 1 parte en peso de la sustancia, o respectivamente del medicamento, la definición "difícilmente soluble" abarca unas sustancias, que requieren desde más que 100 hasta 1.000 partes en volumen de disolvente para 1 parte en peso de la sustancia, o respectivamente del medicamento.

Coeficientes de reparto

Los coeficientes de reparto para la sustancia activa y la sustancia o las sustancias, que forma(n) la matriz lipófila, se pueden determinar de acuerdo con el anexo V para RL 67/548/EWG, A.8 "Verteilungskoeffizient (Coeficiente de reparto)".

Valor de HLB

El valor de HLB es una magnitud introducida por Griffin en 1950 de la hidrofilia o respectivamente lipofilia de agentes tensioactivos no iónicos. Éste se puede determinar experimentalmente por medio del método de valoración con fenol según Marszall; compárese la obra "Parfümerie, Kosmetik (Perfumería, cosmética)". Tomo 60, 1979, páginas 444 - 448; otras citas bibliográficas en Römpp, Chemie-Lexikon, 8^{a} edición de 1983, página 1.750. Véase adicionalmente p.ej. el documento de patente de los EE.UU. US 4.795.643 (de Seth)). Un valor de HLB (balance hidrófilo/lipófilo) sólo se puede determinar exactamente en el caso de sustancias no iónicas. En el caso de sustancias aniónicas, este valor se puede determinar por cálculos, pero estará situado prácticamente siempre por encima de 14 o ampliamente por encima de 14.

Los valores de HLB para la sustancia activa y la sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila, se pueden determinar en la mayoría de los casos según Marszall, se pueden deducir a partir de tablas de obras de consulta químicas o de libros de texto farmacéuticos o químicos, o se pueden determinar por cálculos en el caso de sustancias iónicas.

Sustancias activas en la matriz lipófila

La forma medicamentosa contiene preferiblemente en la matriz lipófila una sustancia activa, que tiene una solubilidad en agua según la DAB 10 de por lo menos 30, en particular de más que 30 hasta 100, o de más que 100 hasta 1.000 partes en volumen de agua para una parte en peso de la sustancia activa. La sustancia activa preferida es, por consiguiente, poco o incluso difícilmente soluble según la definición de la DAB 10.

La sustancia activa formulada en la matriz lipófila se puede escoger entre el conjunto que consta p.ej. de los antibióticos peptídicos, los agentes inmunosupresores, los antagonistas de LHRH y los agentes inmunomoduladores.

La sustancia activa formulada en la matriz lipófila puede ser p.ej. abarelix, angiotensina II, anidulafungina, antide, argipresina, azalina y azalina B, un antagonista de bombesina, bradiquinina, buserelina, calcitonina, cetrorelix, ciclosporina, ciclosporina A, desmopresina, detirelix, eritropoyetina, encefalinas (Leu-, Met-) ganirelix, gonadorelina, goserelina, secretagogos de las hormonas del crecimiento, insulina, interferón (alfa, beta, gamma), interleuquinas (IL1, IL2), micafungina, nafarelina, leuprolide, leuprorelina, octreotida, orntida, oxitocina, la hormona paratiroidea, ramorelix, secretina, somatotropina, terlipresina, tetracosactida, teverelix, triptorelina, tiroliberina, tirotropina, el factor de necrosis tumoral (TNF alfa, beta) o vasopresina.

Matriz lipófila/polímeros con un efecto mucoadhesivo

En una forma de realización preferida, se toman en cuenta unas posibles interacciones de la matriz lipófila con el polímero con un efecto mucoadhesivo. A fin de impedir unas interacciones incontrolables, la sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila, y el polímero con un efecto mucoadhesivo, han de tener preferiblemente o bien las mismas propiedades iónicas, es decir que los dos han de tener, de manera coincidente, o bien por lo menos predominantemente un carácter catiónico, o coincidentemente aniónico. En el caso de que se escojan las sustancias con unas propiedades iónicas opuestas, el polímero con un efecto mucoadhesivo se ha de presentar preferiblemente en hasta por lo menos un 50%, de manera especialmente preferida en hasta un 100%, en una forma neutralizada. La neutralización se puede efectuar mediante la adición de un ácido o de una base, de una manera conocida.

Sustancia o sustancias para la constitución de la matriz lipófila

Preferiblemente, la matriz lipófila se compone de 80 a 100, de manera preferida de 90 a 100, de manera especialmente preferida de 100% en peso, de una sustancia o una mezcla de sustancias con un valor de HLB (promediado) de 0 a 15, preferiblemente de 2 a 10. La matriz lipófila puede contener de 0 a 20, preferiblemente de 0 a 10% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular estabilizadores, agentes espesantes o adsorbentes. De manera especialmente preferida, no están contenidas sustancias coadyuvantes farmacológicamente usuales de ningún tipo.

La sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila, pueden pertenecer p.ej. al conjunto de los aceites, de las grasas, de los mono-, di- o triglicéridos, de los ácidos grasos, de los alcoholes grasos, en particular un ácido graso de C_{6} a C_{20} y/o un alcohol de C_{6} a C_{20}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas, fosfolípidos, lecitinas, agentes emulsionantes, lipoides, vitaminas solubles en lípidos o agentes tensioactivos.

La matriz lipófila puede contener p.ej. una de las siguientes formulaciones lipídicas: (Imwitor 308) monocaprilatos de glicerilo con una proporción de monoésteres de > 80%, (Imwitor 312) monolauratos de glicerilo con una proporción de monoésteres de > 90%, (Imwitor 491) monoestearatos de glicerol (de C_{16} + C_{18}) con una proporción de monoésteres de > 90%, (Imwitor 900 P) monoestearatos de glicerol con una proporción de monoésteres de 40 - 55% y con un contenido de C_{18} de 40 - 60%, (Imwitor 900 K) monoestearatos de glicerol con una proporción de monoésteres de 40 - 55% y con un contenido de C_{18} de 60 - 80%, (Imwitor 742) glicéridos de C_{8} y C_{10} de cadena mediana con una proporción de monoésteres de 45 - 55%, (Imwitor 928) glicéridos parciales de ácidos grasos de C_{10}-C_{18}, saturados, de procedencia vegetal, con una porción principal de C_{12}, y con una proporción de monoésteres de 34 - 36%, glicéridos de C_{8} y C_{10}, caprilato de Na o caprilato de Na.

La matriz lipófila puede contener p.ej. una de las siguientes formulaciones lipídicas: grasas, tales como mono-, di-, triglicéridos de ácidos grasos saturados e insaturados y sus mezclas. En particular ésteres de glicerol y de ácido esteárico, ésteres de glicerol y de ácido palmítico, ésteres de glicerol y de ácido mirístico, ésteres de glicerol y de ácido palmítico y de ácido esteárico, ésteres de glicerol y de ácido láurico, ésteres de glicerol y de ácido caprílico, ésteres de glicerol y de ácido de ácido oleico. Ejemplos de estos ésteres son Imwitor® -308, -312, -491, 742, -900, -928, -988, así como Gelucire® 44/14, -50/13, Geleol, Compritol E ATO, Dynasan 114, Softisan, Witepsol, Dynacet 212, grasa de coco.

Aceites tales como, por ejemplo, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de girasol, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de nuez de coco, aceite de zanahoria, aceite de germen de trigo y aceite de nuez.

Aceites neutros tales como miristato, palmitato y estearato de isopropilo, y triglicéridos de cadena mediana
(Miglyol®).

Ésteres de ácidos carboxílicos alifáticos de cadena corta y aromáticos tales como, por ejemplo, ftalato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, citrato de tributilo, acetil-citrato de tributilo y triacetato de glicerol.

Ceras tales como, por ejemplo, cera de carnaúba, cera de abejas, cera de lana, ésteres de glicerol y de ácido behénico.

Amidas de ácidos grasos, tales como, por ejemplo, amida de ácido esteárico, amida de ácido palmítico, amida de ácido láurico.

Ácidos carboxílicos alifáticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico, ácido caprílico, ácido linoleico, ácido linolénico. Así como, por ejemplo, sus sales de Na, Al y Mg.

Alcoholes grasos tales como, por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol laurílico, alcohol cetílico, alcohol miristílico y el glicerol formal.

Emulsionantes del tipo W/O (de agua en aceite) tales como, por ejemplo, colesterol, monoestearato de glicerol, monoestearato de etilenglicol, monooleato de sorbitán (Span® 80), palmitato de sorbitán (Span® 40), laurato de sorbitán (Span® 20), estearato de sorbitán (Span® 60), trioleato de sorbitán (Span® 85), triestearato de sorbitán (Span® 65), sesquioleato de sorbitán (Arlacel® 83), los estearatos de Ca, Al y Mg, poli(oxietilen)-triestearato de sorbitán (Tween® 65), poli(oxietilen)-trioleato de sorbitán (Tween® 85).

Emulsionantes del tipo O/W (del tipo de aceite en agua) no iónicos, tales como, por ejemplo, estearato de Macrogol 400 (Chremophor® A), Macrogol-lauril-éter, poli(etilenglicol)-monolaurato, -monoestearato, -monopalmitato,
-monooleato de 20-sorbitán, Macrogol-1500-trirricinooleato de glicerol, Macrogol-hidroxiestearato de glicerol(Cre-
mophor® RH), Macrogol-1.000-monolaurato, -monoestearato, -monooleato de glicerol, monoestearato de sacarosa, Polisorbato 60 (Tween® 60), monoestearato de poli(oxietileno) (Myrj 49), Polisorbato 80 (Tween® 80), Polisorbato 40 (Tween® 40), Polisorbato 20 (Tween® 20), Poloxamer 407 (Lutrol®F 127), Poloxamer 188 (Lutrol® F68), ricinoleato de poli(oxietileno) (Cremophor® EL), poli(oxietilen)-estearato de 5-estearilo.

Emulsionantes del tipo O/W (del tipo de aceite en agua) iónicos tales como, por ejemplo, sulfato de cetilo y estearilo (Lanette® E), laurilsulfato de Na (Texapon® Z), glicocolato de Na, hederagenina.

Emulsionantes anfífilos tales como, por ejemplo, fosfatidilcolina de huevo (lecitina de huevo), fosfatidilcolina de soja (lecitina de soja), betaína, sulfobetaínas, ceramidas (esfingomielina).

Vitaminas tales como, por ejemplo, retinol (vitamina A), colecalciferol (vitamina D), alfa-tocoferol y acetato de alfa-tocoferol (vitamina E), filoquinona (vitamina K).

Otras sustancias coadyuvantes son galactolípidos tales como, por ejemplo, monogalactosil-diacil-glicerol, digalactosil-diacil-glicerol, trigalactosil-diacil-glicerol, así como aceites aromáticos tales como aceite de anís, aceite de cironela, aceite de eucalipto, aceite de hinojo, aceite de manzanilla, aceite de cardamono, aceite de agujas de pino, aceite de comino, aceite de pino mugo, aceite de lavanda, aceite de hierbabuena, aceite de nuez moscada, aceite de clavel, aceite de menta, aceite de romero, aceite de salvia, y terpenos tales como, por ejemplo, mentol, linalool, 1,4-cineol, piretrina, borneol, eudesmol, fitol, manool, azadiractina y nimbina.

Preferiblemente, la sustancia activa es soluble en por lo menos un 10%, de manera especialmente preferida en por lo menos un 20%, en particular en por lo menos un 50%, en la matriz lipófila.

El contenido de la matriz lipídica en la capa interna a) de la matriz puede ser de 1 a 50, preferiblemente de 10 a 20% en peso.

Preferiblemente, la matriz lipófila contiene por lo menos 50% en peso de monocaprilato de glicerol, hasta 10% en peso de colato de Na, hasta 10% en peso de succinato de tocoferol, de 1 a 5% en peso de un inhibidor de la bomba de eflujo en el caso de que la sustancia activa sea un substrato de la bomba de eflujo de PgP, p.ej. Solutol HS 15, un triglicérido, en particular el triestearato, sumándose los componentes para dar un 100%. Esta matriz lipófila se puede incorporar directamente en el polímero mucoadhesivo o, emulsionada en agua, se puede incorporar en el polímero mucoadhesivo. En el último caso, la fase acuosa puede contener un ácido débil, tal como p.ej. ácido cítrico.

En el caso de unas sustancias activas poco o todavía más difícilmente solubles (según la DAB 10) con un peso molecular > 3.000, está contenido en la fase acuosa un inhibidor de proteasas, tal como p.ej. el inhibidor de la tripsina de soja.

Procedimiento

El invento se refiere también a un procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples, con las etapas de:

a)

producción de la matriz lipófila que contiene una sustancia activa, mediante suspensión y/o disolución de la sustancia activa con la o las sustancia(s), que forman la matriz lipófila, y eventualmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales mediante una mezcladura intensa o fusión de las sustancias constituyentes,

b)

producción de gránulos previos (núcleos de gránulos) mediante aplicación por atomización del polímero mucoadhesivo en mezcla con la matriz lipófila que contiene una sustancia activa, sobre un núcleo o mediante aglomeración rotatoria, precipitación o procedimientos de atomización sin ningún núcleo,

c)

producción de gránulos mediante aplicación por atomización de un revestimiento del polímero o copolímero aniónico, que puede contener opcionalmente unas adiciones de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes y agentes de separación, desde una dispersión o una solución orgánica sobre los gránulos previos de la etapa b),

d)

producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples mediante llenado o incorporación de los gránulos de la etapa c) de manera en sí conocida, eventualmente mediando utilización de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular mediante una elaboración para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o zumos secos, que contienen gránulos.

Procedimiento preferido

Preferiblemente, las etapas a) y b) del procedimiento se llevan a cabo de la siguiente manera:

a)

producción de la matriz interna mediante preparación de una emulsión, dispersión o solución de la sustancia activa con la o las sustancia(s) para la matriz lipófila, y eventualmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales mediante mezcladura intensa de las sustancias constituyentes en agua y preparación de una formulación del tipo de aceite en agua con un tamaño medio de partículas de no más que 60, preferiblemente de no más que 20 \mum.

b)

producción de gránulos previos mediante aplicación por atomización de la formulación del tipo de aceite en agua procedente de la etapa a) sobre el polímero mucoadhesivo, que eventualmente puede contener adiciones de otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, presentándose las sustancias constituyentes en forma de un polvo micronizado (reducido a un tamaño de micrómetros), p.ej. con un tamaño medio de granos de 10 a 100 \mum, mediante aglomeración rotatoria, extrusión o granulación.

Ejemplos

Producción de gránulos que contienen sustancias activas peptídicas o proteínicas, formuladas como agentes mucoadhesivos.

Ejemplo de comparación 1

Primer revestimiento (gránulos previos)

20 g de una carboximetil-celulosa de Na (Blanose 7LF, Hercules-Aualon) = 10%, referido a los gránulos (absorción de agua de Blanose 7LF: aproximadamente 50% en 15 min a un pH de 7,2 en un tampón de fosfato, mucoadhesividad a un pH de 7,2 medida según Hassan y Gallo: \eta_{b} = aproximadamente 250 mPa.s) se disuelven en común con 1,25 g de Aerosil 200 (celulosa microcristalina) = 6,25%, referido a Blanose, en 378,8 g de agua desmineralizada mediando agitación con un agitador de hélice propulsora. 0,72 g de Polisorbato 80 (al 33%) = 40% referido al monoestearato de glicerol (GMS), se disuelven en 10 g de agua mediando agitación. Después de la adición de 0,6 g de GMS = 3%, referido a Blanose, y agua desmineralizada hasta 20 g, la dispersión se calienta a 80ºC. La dispersión se homogeneiza, después del enfriamiento a 30ºC, con el mezclador Ultraturrax durante 10 min y a continuación se añade a la solución de Blanose mediando agitación. A continuación se disuelven 139,4 mg de acetato de desmopresina (M_{w} = 1.067) = 0,062% en la formulación en 30 g de agua desmineralizada y se añaden a la solución de Blanose.

200 g de gránulos "non pareils" de 850 - 1.000 \mum se disponen previamente en un mini-aparato de capa fluidizada (MiniGlatt, de la entidad Glatt, Binzen) y se revisten con la solución de desmopresina y Blanose.

Parámetros de la atomización:

\quad

Boquilla de atomización 0,5 mm

\quad

Régimen de atomización 1-1,26 g/min

\quad

Presión de atomización 0,8 bar

\quad

Presión del aire de entrada 1 bar

\quad

Temperatura del aire de entrada 45ºC

\quad

Temperatura del producto 41,5-43ºC

\quad

Desecación posterior en el Mini Glatt durante 10 min a 40ºC

\quad

Período de tiempo de atomización: aproximadamente de 2 a 6 h

\quad

Desecación durante una noche a la TA (temperatura ambiente)

\quad

Espesor de capa (REM): 12-18 \mum

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1 Liberación (según la farmacopea de los EE.UU. USP XXV) de desmopresina en un tampón de fosfato de pH 7,2; 100 min^{-1}; Paddle (paletas planas); 1 h; 100 rpm; 37ºC; n = 4 (primera capa). La desmopresina que se ha liberado se detecta con el espectrómetro a 220 nm.

2

Ejemplo de comparación 2

Segundo revestimiento (gránulos)

66,7 g de Eudragit® FS30D (dispersión al 30%, que contiene un copolímero a base de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de ácido metacrílico, de la entidad Röhm GmbH & Co KG, Darmstadt) se mezclan con 1 g de citrato de trietilo (TEC) = 5%, referido a la la LTS (sustancia seca de barniz) en un vaso de precipitados con un capacidad de 150 ml. 2,2 g de Polisorbato 80 (al 33%) = 40%, referido al GMS, se disuelven mediando agitación en 46 g de agua desmineralizada. Después de haber añadido 1,8 g de
GMS = 9%, referido a la LTS y agua desmineralizada, la dispersión se calienta a 80ºC. Después de haber enfriado a 30ºC, la dispersión se homogeneiza con el Ultraturrax durante 10 min y a continuación mediando agitación se añade a la dispersión de Eudragit® FS30D. Después de haber agitado durante 30 min, se disponen previamente con esto 100 g de los gránulos revestidos con desmopresina - Blanose procedentes del Ejemplo 1 en el MiniGlatt y se revisten con la dispersión de Eudragit® FS30D.

Parámetros de la atomización:

\quad

Boquilla de atomización 0,5 mm

\quad

Régimen de atomización 0,6-0,9 g /min

\quad

Presión de atomización 0,7 bar

\quad

Presión del aire de entrada 0,7 bar

\quad

Temperatura del aire de entrada 30ºC

\quad

Temperatura del producto 29-30ºC

\quad

Desecación posterior en el Mini Glatt durante 10 min a 40ºC

\quad

Desecación durante una noche a la TA

\quad

Período de tiempo de atomización: aproximadamente 1 a 2,5 h

\quad

Espesor de capa (REM): 40-45 \mum.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2 Liberación de desmopresina por los gránulos revestidos con EUDRAGIT® FS 30D, 2 h en HCl 0,1 M, 1 h en un tampón de fosfato de pH 7,2; 100 rpm; Paddle; 37ºC; n = 4 (segundo revestimiento)

3

Ejemplo de comparación 3

Primer revestimiento (gránulos previos)

20 g de Blanose 7LF = 20%, referido a los gránulos (absorción de agua: aproximadamente 50% en 15 min a un pH de 6,0 en un tampón de fosfato, mucoadhesividad a un pH de 6,0 en un tampón de fosfato, medida según Hassan y Gallo: \eta_{b} = aproximadamente 270 mPa.s) se disuelven en común con 1,1 g de Aerosil 200 = 5,5%, referido a Blanose, y 1,52 g de Polisorbato 80 (al 33%) 2,5%, referido a Blanose, en 727,4 g de agua desmineralizada mediando agitación con un agitador de hélice propulsora. A continuación, se disuelven 139,4 mg de acetato de desmopresina = 0,062% en la formulación en 50 g de agua desmineralizada y se añaden a la solución de Blanose mediando agitación.

200 g de núcleos neutros ("Non pareilles") de 850 - 1.000 \mum se disponen previamente en un mini-aparato de capa fluidizada (Mini-Glatt, de la entidad Glatt, Binzen) y se revisten con la solución de desmopresina - Blanose.

Parámetros de la atomización:

\quad

Boquilla de atomización 0,5 mm

\quad

Régimen de atomización 1,4-2,0 g /min

\quad

Presión de atomización 1 bar

\quad

Presión del aire de entrada 1,2 bar

\quad

Temperatura del aire de entrada 45-47ºC

\quad

Temperatura del producto 41-42ºC

\quad

Período de tiempo de atomización: aproximadamente 2 a 6 h

\quad

Desecación posterior en el Mini Glatt durante 10 min a 44ºC

\quad

Desecación durante una noche a la TA

\quad

Espesor de capa (REM): 10-12 \mum.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de comparación 4

Segundo revestimiento (gránulos)

66,7 g de una dispersión de un copolímero de (met)acrilato (dispersión al 30%, que contiene un copolímero a base de acrilato de metilo, metacrilato de butilo, acrilato de etilo y ácido metacrílico en la relación de 20/20/30/30, de la entidad Röhm GmbH & Co KG, Darmstadt) se disponen previamente en un vaso de precipitados con un capacidad de 250 ml. 2,4 g de Polisorbato 80 (al 33%) = 40%, referido al GMS se disuelven mediando agitación en 81 g de agua desmineralizada. Después de haber añadido 2,0 g de GMS = 10%, referido a la sustancia seca de barniz, la dispersión se calienta a 80ºC. Después de haber enfriado a 30ºC, la dispersión se homogeneiza con la Ultraturrax durante 10 min y a continuación se añaden mediando agitaión a la dispersión de la formulación 4154 D. Después de haber agitado durante 30 min, se disponen previamente con esto 100 g de los gránulos revestidos con desmopresina-Blanose del Ejemplo 3 en el MiniGlatt, y se revisten con la dispersión.

Parámetros de la atomización:

\quad

Boquilla de atomización 0,5 mm

\quad

Régimen de atomización 0,6-0,9 g /min

\quad

Presión de atomización 0,5 bar

\quad

Presión del aire de entrada 0,7 bar

\quad

Temperatura del aire de entrada 35-37ºC

\quad

Temperatura del producto 32-33ºC

\quad

Desecación posterior en el Mini Glatt durante 10 min a 40ºC

\quad

Período de tiempo de atomización: aproximadamente 1 a 2 h

\quad

Desecación durante una noche a la TA

\quad

Espesor de capa (REM): 40-45 \mum.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4 Liberación de desmopresina por los gránulos revestidos con el copolímero antes mencionado, 2 h en HCl 0,1 M, 1 h en un tampón de fosfato de pH 6,0; 100 rpm; Paddle; 37ºC; n = 4 (segundo revestimiento)

4

Ejemplo 5 Primer revestimiento (gránulos previos)

15 g de quitosán low MW (de bajo peso molecular) (de la entidad Fluka) = 10%, referido a los gránulos (absorción de agua por el quitosán: aproximadamente 140% en 15 min a un pH de 5,5 en un tampón de acetato, mucoadhesividad a un pH de 5,5, medida según Hassan y Gallo: eta-b_{ }= aproximadamente 220 mPa.s) se dispersan en común con 0,825 g de Aerosil 200 = 5,5%, referido al quitosán, en 1.122 g de agua desmineralizada y 1,36 g de Polisorbato 80 (al 33%) =
3%, referido al quitosán, mediando agitación con un agitador de hélice propulsora. A continuación, se disuelve el quitosán mediante adición de 60 g de ácido acético mediando agitación adicional en el intervalo de 1 h. 104,6 mg de acetato de desmopresina = 0,063% en la formulación en 50 g de agua desmineralizada y se añaden a la solución de quitosán.

150 g de gránulos "non pareil" de 850-1.000 \mum se disponen previamente en el MiniGlatt (de la entidad Glatt, Binzen) y se revisten con la solución de desmopresina y quitosán.

Parámetros de la atomización:

\quad

Boquilla de atomización 0,5 mm

\quad

Régimen de atomización 0,8-2,5 g/min

\quad

Presión de atomización 1,5-1,8 bar

\quad

Presión del aire de entrada 1,1-1,2 bar

\quad

Temperatura del aire de entrada 60-69ºC

\quad

Temperatura del producto 59-62ºC

\quad

Desecación posterior en el MiniGlatt durante 10 min a 50ºC

\quad

Período de tiempo de atomización: aproximadamente 3-8 h

\quad

Desecación durante una noche a la TA

\quad

Espesor de capa (REM): 12 \mum.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5 Liberación de desmopresina en un tampón de fosfato de pH 5,5; 100 min^{-1}; Paddle; 1 h; 100 rpm; 37ºC; n = 4 (primera capa)

\vskip1.000000\baselineskip

5

Ejemplo 6 Segundo revestimiento (gránulos)

66,7 g de Eudragit® L30D-55 (dispersión al 30%, que contiene un copolímero de (met)acrilato a base de 50% en peso de ácido metacrílico y 50% en peso de acrilato de etilo), se mezclan con 2 g de citrato de trietilo (TEC) = 10%, referido a la LTS (sustancia seca de barniz) en un vaso de precipitados con un capacidad de 150 ml. 0,73 g de Polisorbato 80 (al 33%) = 40%, referido al GMS, se disuelven mediando agitación en 46 g de agua desmineralizada. Después de haber añadido 0,6 g del GMS = 3%, referido a la LTS y agua desmineralizada, la dispersión se calienta a 80ºC. Después de haber enfriado a 30ºC, la dispersión se homogeneiza en la Ultraturrax durante 10 min y a continuación se añade mediando agitación a la dispersión de Eudragit® L30D-55. Después de haber agitado durante 30 min, se disponen previamente 100 g de los gránulos revestidos con desmopresina y Blanose del Ejemplo 5 en el MiniGlatt y se revisten con la dispersión de Eudragit® L30D-55.

Ejemplo 7 Capacidad de atomización

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 7 Recopilación de la capacidad de atomización (si/no) de las dispersiones o respectivamente soluciones poliméricas a diferentes concentraciones

6

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 Ejemplos de formulaciones para la liberación deliberada de sustancias activas en diferentes zonas del intestino (véase la Tabla 8)

Tamaño de partículas después del revestimiento, formulación acabada al utilizar gránulos "non pareil" 850-1.000 como material de soporte \mum -> 900 - 1.050 \mum

7

8

Ejemplos de formas de realización con una matriz lipófila, que contiene una sustancia activa

\global\parskip0.950000\baselineskip

1^{er} Ejemplo

Realización de una formulación para una proteína difícilmente soluble

(Eritropoyetina alfa: solubilidad en agua según la DAB 10, por lo menos 500 partes de agua para 1 parte de la sustancia activa; correspondientemente a 2 g/l).

\vskip1.000000\baselineskip

a) Preparación de la fase lipófila

100 g de Inwitor 312 (temperatura de fusión 55-60ºC) se funden en un baño de agua a 65ºC, y 50 g de Inwitor 308 (temperatura de fusión 30-34ºC) se introducen con agitación lentamente en la masa fundida. El baño de agua se enfría hasta 50ºC y se añaden mediando agitación 7,5 g de acetato de tocoferol, 2 y 3,5 g de glicocolato de Na. La temperatura del baño se puede disminuir por consiguiente en otros 5ºC sin que la grasa se solifique de nuevo. La matriz lipófila resultante tiene, por consiguiente, una temperatura de fusión de 38-41ºC y una solubilidad en agua según la DAB 10, calculada a partir de los componentes individuales, de por lo menos 400 partes de agua para 1 parte de la matriz lipófila (correspondientemente a 2,5 g/l). A esta solución se le añaden 330 mg de eritropoyetina alfa (aproximadamente 40 millones de U.I. (unidades internacionales)) mediando agitación.

\vskip1.000000\baselineskip

b) Preparación de una emulsión

750 ml de agua destilada se calientan primeramente a 45ºC y se añaden 15 g de caprato de Na como emulsionante (al 2%). Esta solución se ajusta entonces mediante adición de ácido cítrico a un valor del pH de aproximadamente 7. Después de esto se añaden a esta solución, mediando agitación, 1,5 g de un inhibidor de la tripsina de soja (inhibidor de la serina peptidasa) y 1,5 g de bacitracina (inhibidor de la aminopeptidasa). En esta solución se emulsiona luego, mediando agitación enérgica, la fase lipófila.

El proceso de emulsión se puede finalizar cuando ya no se puedan reconocer gotitas lipófilas mayores que 50-60 \mum después de una investigación microscópica.

\vskip1.000000\baselineskip

c) Producción de núcleos mucoadhesivos

En un GPCG1 con un elemento de inserción de rotor se mezclan 350 g de un polvo de alginato de Na, 145 de celulosa microcristalina y 5 g de ácido cítrico. La emulsión descrita en b) se introduce por atomización como agente aglutinante en el proceso de aglomeración rotatoria con un régimen de atomización de aproximadamente 90 g/min. Se ajustan: el rotor a 1.700-1.800 rpm, el aire de entrada a 42 m^{3}/hora y la temperatura del aire a 30ºC. En estas condiciones se pueden producir núcleos mucoadhesivos con un tamaño de 250 y 600 \mum con un rendimiento de hasta 80%. Una dosificación terapéutica de 240 \mug está contenida en 0,5 g de núcleos de los gránulos.

\vskip1.000000\baselineskip

d) Producción de gránulos revestidos

Los núcleos de los gránulos procedentes de c) se revisten por medio de usuales procedimientos de capa fluidizada con EUDRAGIT® FS 30D. La proporción aplicada del polímero es de 40% en peso, referida al peso del núcleo. La dispersión/suspensión para el revestimiento se compone de

EUDRAGIT® FS 30D

44,65%

citrato de trietilo

0,67%

Polisorbato 80

0,26%

monoestearato de glicerol

0,67%

agua

53,75%

Los gránulos obtenidos de esta manera son comprimidos para dar una tableta con procedimientos farmacéuticos usuales y con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales o se pueden llenar en cápsulas.

2º Ejemplo

Realización de una formulación para péptidos difícilmente solubles

(Acetato de Cetrorelix: solubilidad en agua según la DAB 10 por lo menos 1.000 partes de agua para una parte de la sustancia activa; correspondientemente a 1 g/l).

\global\parskip1.000000\baselineskip

a) Preparación previa de la fase lipófila

13 g de Imwitor 312 (temperatura de fusión 55 - 60ºC) se funden con 4 g de Poloxamer 407 (Lutrol F127, temperatura de fusión 50-55ºC) a 65ºC en un baño de agua. A continuación, se añaden, mediando agitación, 1 g de ácido caprílico, 1 g de caprilato de Na y 1 g de acetato de tocoferol. La matriz lipófila resultante tiene, por consiguiente, una temperatura de fusión de 40-48ºC y una solubilidad en agua según la DAB 10, calculada a partir de los componentes individuales, de por lo menos 700 partes de agua para 1 parte de la matriz lipófila (correspondientemente a 1,5 g/l). Después de la refrigeración de la solución a 45ºC se introducen en la fase lipófila 3,0 g de acetato de cetrorelix mediando agitación rápida y se enfría.

b) Preparación de una emulsión

La dispersión obtenida a partir de a) se dispersa con la Ultraturrax (20.000 rpm) con la dispersión de citrato de quitosán procedente de b) mediando enfriamento adicional con el baño de hielo hasta 10ºC durante por lo menos 10 min. El proceso de emulsionamiento se puede finalizar cuando ya no se puedan reconocer gotitas lipófilas mayores que 50-60 \mum después de una investigación microscópica.

c) Producción de núcleos mucoadhesivos

20 g de quitosán se dispersan en 1.000 g de agua y a continuación, mediando agitación rápida, se añaden 20 g de ácido cítrico. A la solución viscosa, transparente, de color amarillento, que se ha obtenido se le añaden mediando agitación rápida 2 g de dodecanato de Na y se continúa agitando durante 1 h.

La emulsión procedente de b) se aplica por atomización con el GPCG1 (de la entidad Glatt) con un régimen de atomización de 10 - 12 g/min/kg sobre 250 g de gránulos neutros de con un tamaño de 400 - 600 \mum a una temperatura del aire de entrada de 30ºC. El aire de entrada se ajusta en este caso a 45 - 50 m^{3}/h. El rendimiento se sitúa en este caso en 90%.

d) Producción de gránulos revestidos

Los gránulos obtenidos de esta manera se revisten por medio de usuales procedimientos de capa fluidizada con EUDRAGIT® L12.5. La proporción aplicada del polímero es de 40% en peso, referida al peso del núcleo. La suspensión para el revestimiento se compone de

EUDRAGIT® L 12,5

53,3%

citrato de trietilo

1,33%

isopropanol

38,3%

talco

2,0%

agua

5,0%

Los gránulos obtenidos de esta manera son comprimidos para dar una tableta con procedimientos farmacéuticos usuales y con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales o se pueden llenar en cápsulas.

3. Ejemplo

Realización de una formulación para una proteína difícilmente soluble

(Interferón beta humano; solubilidad en agua según la DAB 10 por lo menos 600 partes de agua para 1 parte de la sustancia activa; correspondientemente a 2 g/l)

a) Preparación previa de la fase lipófila

400 g de Imwitor 312 (temperatura de fusión 55 - 60ºC) y 200 g de Dynasan 114 (temperatura de fusión 55 - 58ºC) se funden con 30 g de acetato de tocoferol a 65ºC y se introducen en un granulador (de la entidad Bohle). A esto se añaden 20 g de caprilato de Na mediando agitación. La mezcla se enfría a 45ºC y en ella se disuelven 100 mg de interferón beta. La matriz lipófila resultante tiene, por consiguiente, una temperatura de fusión de 39 - 46ºC y una solubilidad en agua según la DAB 10, calculada a partir de los componentes individuales, de por lo menos 840 partes de agua para 1 parte de la matriz lipófila. La matriz lipófila se muele, mediando enfriamiento, hasta un tamaño de partículas situado por debajo de 50 \mum.

b) Preparación de una solución de tampón

1 g de citrato de Na y 1 g de ácido cítrico se disuelven en 500 g de agua. Mediando agitación rápida se añaden 0,5 g de colato de Na y 100 mg del inhibidor de la tripsina de soja.

c) Granulación

La matriz lipófila molida, que contiene una sustancia activa, procedente de a) se mezcla en un granulador con 1.500 g de Blanose 7LF. A continuación, se granula con la solución acuosa de tampón procednte de b), de tal manera que resultan unas partículas con un tamáño de 0,2 a 0,5 mm, que se redondean en un esferonizador. Los núcleos húmedos obtenidos se secan suavemente a 30 hasta 25ºC en un secador de capa fluidizada.

d) Producción de gránulos revestidos

Los núcleos procedentes de c) se revisten mediante usuales procedimientos en capa fluidizada con EUDRAGIT® FS 30D. La proporción aplicada del polímero es de 40% en peso, referida al peso del núcleo. La dispersión/suspensión para el revestimiento se compone de:

EUDRAGIT®FS30D

44,65%

citrato de trietilo

0,67%

Polisorbato 80

0,26%

monoestearato de glicerol

0,67%

agua

53,75%

Los gránulos obtenidos de esta manera se pueden comprimir para dar una tableta con procedimientos farmacéuticos usuales y con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales o se pueden llenar en cápsulas.

Claims (31)

1. Forma medicamentosa de partículas múltiples, que contiene gránulos con un tamaño en el intervalo de 50 a 2.500 \mum, que se compone esencialmente de

a)

una capa de matriz interna, que contiene una sustancia activa, que es un péptido o una proteína inclusive sus derivados o conjugados, y que está embebida en una matriz a base de un polímero con un efecto mucoadhesivo, pudiendo contener la matriz opcionalmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, y

b)

un revestimiento externo, convertido en una película, que se compone esencialmente de un polímero o un copolímero aniónico, que puede estar formulado opcionalmente con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes,

caracterizada porque

la forma medicamentosa de partículas múltiples está formulada de tal manera que los gránulos contenidos son puestos en libertad en el intervalo de valores de pH del estómago, el revestimiento externo está ajustado de tal manera a través de la elección del polímero o copolímero aniónico o respectivamente de su formulación con sustancias coadyuvantes y de su espesor de capa, que éste se disuelva en unos intervalos de pH de 4,0 a 8,0 en el intestino en el intervalo de 15 a 60 min, de tal manera que la capa de matriz mucoadhesiva, que contiene una sustancia activa, se pueda fijar a la mucosa intestinal, y pueda liberar allí la sustancia activa, escogiéndose el polímero con un efecto mucoadhesivo de tal manera, que en un intervalo de +/- 0,5 unidades de pH, referido al valor del pH, al que comienza a disolverse el revestimiento externo, tenga un efecto mucoadhesivo de \eta_{b} = 150 a 1.000 mPa.s y una absorción de agua de 10 a 750% en 15 min, y que la proporción de la sustancia activa de la capa de matriz sea como máximo de 40% en peso del contenido de polímero con un efecto mucoadhesivo, siendo el polímero con un efecto mucoadhesivo quitosán, un copolímero de (met)acrilato, que se compone de 20-40% en peso de metacrilato de metilo y de 60 a 80% en peso de ácido metacrílico, un poli(ácido acrílico) reticulado y/o no reticulado, un alginato de Na, y/o una pectina.

2. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el revestimiento externo, convertido en una película, es glicolato de celulosa (Duodcell®), acetato-ftalato de celulosa (CAP, Cellulosi acetas, PhEur, acetato-ftalato de celulosa, NF, Aquateric®), acetato-succinato de celulosa (CAS), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS -LF, -MF, -HF), un poli(acetato de vinilo y un ftalato) (PVAP, Sureteric®), un copolímero de acetato de vinilo y vinil-pirrolidona (PVAc, Kollidon® VA64), un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico 9:1 (VAC:CRA, Kollicoat® VAC) y/o goma laca.

3. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el revestimiento externo convertido en una película se compone de un copolímero de (met)acrilato con un contenido de monómeros con grupos aniónicos de 5 a 60% en peso.

4. Forma medicamentosa, de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el espesor de capa del revestimiento externo se sitúa en el intervalo de 20 a 200 \mum.

5. Forma medicamentosa de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la matriz interna contiene un ácido graso de C_{6} a C_{20} y/o un alcohol de C_{6} a C_{20}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos y/o un inhibidor de proteasas y/o un promotor de la penetración.

6. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la matriz interna contiene como polímero con un efecto mucoadhesivo un quitosán, que se emplea en común con un ácido o un sistema tamponador, que o bien se encuentra en la matriz o en o sobre un núcleo, sobre el que se aplica la matriz.

7. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la capa de matriz interna contiene quitosán y se ajusta a un pH de 5,0 a 5,5 mediante un ácido o un sistema tamponador, y se combina con un revestimiento externo, convertido en una película, que comienza a disolverse en el intervalo de pH de 6,0 a 8,0.

8. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la sustancia activa es una proteína o un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} menor que 3.000.

9. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la sustancia activa es abarelix, angiotensina II, anidulafungina, antide, argipresina, azalina y azalina B, el antagonista de bombesina, bradiquinina, buserelina, cetrorelix, ciclosporina A, desmopresina, detirelix, encefalinas (Leu-, Met-) ganirelix, gonadorelina, goserelina, secretagogos de las hormonas del crecimiento, micafungina, nafarelina, leuoprolide, leuprorelina, octreotida, orntida, oxitocina, ramorelix, secretina, somatotropina, terlipresina, tetracosactida, teverelix, triptorelina, tiroliberina, tirotropina, vasopresina.

10. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque la capa de matriz contiene adicionalmente un ácido graso de C_{6} a C_{20} y/o un alcohol de C_{6} a C_{20} inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas, y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos.

11. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la sustancia activa es una proteína o un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} de 3.000 a 10.000.

12. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque la sustancia activa es calcitonina, corticotropina, endorfinas, el factor de crecimiento epitelial, glucagón, insulina, novolina, la hormona paratiroidea, relaxina, pro-somatostatina, secretina de salmón.

13. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, caracterizada porque la capa de matriz contiene un alcohol de C_{6} a C_{20}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas, y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos y/o un inhibidor de proteasas.

14. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la sustancia activa es una proteína o un péptido con un peso molecular medio ponderado M_{w} de más que 10.000.

15. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque la sustancia activa es interferón (alfa, beta, gamma), interleuquinas (IL1, IL2), somatotropina, eritropoyetina, el factor de necrosis tumoral (TNF alfa, beta), relaxina, endorfina, dornasa alfa, la hormona estimuladora de los folículos (FSH), la gonadotropina coriónica humana (HCG), el factor de liberación de la hormona del crecimiento humano (hGRF), la hormona luteinizante (LH) o el factor de crecimiento epidérmico.

16. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, caracterizada porque la capa de matriz contiene un ácido graso de C_{6} a C_{20} y/o_{ }un alcohol de C_{6} a C_{20}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas, y/o un lípido y/o un fosfolípido y/o una vitamina soluble en lípidos y/o un inhibidor de proteasas y/o un promotor de la penetración.

17. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque entre la capa de matriz, que contiene una sustancia activa, y la capa de revestimiento externa, convertida en una película, se encuentra una capa separadora.

18. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, en el que

a)

se prepara una capa de matriz interna, que contiene una sustancia activa, que es un péptido o una proteína, y un polímero con un efecto mucoadhesivo, y eventualmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales mediante aplicación por atomización sobre un núcleo o mediante aglomeración rotatoria, precipitación y procedimientos de atomización sin ningún núcleo, y a continuación

b)

se aplica un revestimiento externo, convertido en una película, que se compone esencialmente de un polímero o copolímero aniónico, que puede estar formulado opcionalmente con sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes, mediante aplicación por atomización, de tal manera que se obtengan gránulos revestidos, que tienen un contenido de sustancia activa, y

c)

se elaboran los gránulos obtenidos por medio de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales y de manera en sí conocida para dar una forma medicamentosa de partículas múltiples, en particular para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o zumos secos, que contienen gránulos, y que están formulados de tal manera que los gránulos contenidos sean puestos en libertad en el intervalo de pH del estómago.

19. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque la sustancia activa está embebida en una matriz lipófila, que tiene un punto de fusión situado por encima de 37ºC, y la matriz lipófila, que contiene una sustancia activa, está embebida en la matriz a base de un polímero con un efecto mucoadhesivo.

20. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizada porque la sustancia activa y la sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila, se diferencian en su solubilidad en agua según la DAB 10 y en no más que +/- 50% y/o se diferencian en su coeficiente de reparto según el anexo V a RL 67/548/EWG, A.8, en no más que +/- 60%, y/o en su valor de HLB, medido según Marszall, en no más que +/- 80%.

21. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 19 o 20, caracterizada porque está contenida una sustancia activa, que tiene una solubilidad en agua según la DAB 10 de por lo menos 30 partes en volumen de agua para una parte en peso de la sustancia activa.

22. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada porque la sustancia activa se escoge entre el conjunto que se compone los antibióticos peptídicos, los agentes inmunosupresores, los antagonistas de LHRH y los agentes inmunomoduladores.

23. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, caracterizada porque la sustancia activa es abarelix, angiotensina II, anidulafungina, antida, argipresina, azalina y azalina B, el antagonista de bombesina, bradiquinina, buserelina, calcitonina, cetrorelix, ciclosporina, ciclosporina A, desmopresina, detirelix, eritropoyetina, encefalinas (Leu-, Met-) ganirelix, gonadorelina, goserelina, secretagogos de las hormonas del crecimiento, insulina, interferón (alfa, beta, gamma), interleuquinas (IL1, IL2), micafungina, nafarelina, leuoprolida, leuprorelina, octreotida, orntida, oxitocina, la hormona paratiroidea, ramorelix, secretina, somatotropina, terlipresina, tetracosactida, teverelix, triptorelina, tiroliberina, tirotropina, el factor de necrosis tumoral (TNF alfa, beta) o vasopresina.

24. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 19 a 23, caracterizada porque la sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila, y el polímero con un efecto mucoadhesivo tienen o bien la misma propiedad iónica o, en el caso de que tengan unas propiedades iónicas opuestas, el polímero con un efecto mucoadhesivo se presenta en una forma neutralizada en por lo menos un 50%.

25. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizada porque la matriz lipófila se compone en 80 a 100% en peso de una sustancia con un valor de HLB de 0 a 15 o de una mezcla de sustancias con un valor de HLB promediado de 0 a 15, y en 0 a 20% en peso de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular estabilizadores, agentes espesantes o adsorbentes.

26. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizada porque la sustancia o las sustancias, que forman la matriz lipófila pertenecen al conjunto que se compone de aceites, grasas, mono-, di- o triglicéridos, ácidos grasos, alcoholes grasos, en particular un ácido graso de C_{6} a C_{20} y/o un alcohol de C_{6} a C_{20}, inclusive sus sales, derivados éteres, ésteres o amidas, fosfolípidos, lecitinas, agentes emulsionantes, lipoides, vitaminas solubles en lípidos o agentes tensioactivos.

27. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 19 a 25, caracterizada porque la matriz lipófila contiene una de las siguientes formulaciones lipídicas: (Imwitor 308) monocaprilatos de glicerilo con una proporción de monoésteres de > 80% (Imwitor 312), monolauratos de glicerilo con una proporción de monoésteres de > 90%, (Imwitor 491) monoestearatos de glicerilo (de C_{16} + C_{18}) con una proporción de monoésteres de > 90% (Imwitor 900 P) monoesteratos de glicerol con una proporción de monoésteres de 40 - 55% y un contenido de C_{18} de 40 - 60%, (Imwitor 900 K) monoesteratos de glicerol, con una proporción de monoésteres de 40 - 55% y un contenido de C_{18} de 60 - 80%, (Imwitor 742) glicéridos de C_{8} y C_{10} de cadena mediana, con una proporción de monoésteres de 45 - 55%, (Imwitor 928) glicéridos parciales de ácidos grasos de C_{10}-C_{18}, saturados, de procedencia vegetal, con una proporción principal de C_{12}, y con una proporción de monoésteres de 34 - 36%, glicéridos de C_{8} y C_{10}, caprilato de Na o capriato de Na.

28. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 19 a 27, caracterizada porque la sustancia activa es soluble en la matriz lipófila en por lo menos un 10%.

29. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 19 a 28, caracterizada porque el contenido de la matriz lipófila, que contiene una sustancia activa, en la capa de matriz interna a) es de 5 a 50% en
peso.

30. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 19 a 29, con las etapas de:

a)

producción de la matriz lipófila que contiene una sustancia activa, mediante suspensión y/o disolución de la sustancia activa con la o las sustancia(s), que forman la matriz lipófila, y eventualmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales mediante una mezcladura intensa o fusión de las sustancias constituyentes,

b)

producción de gránulos previos (núcleos de gránulos) mediante aplicación por atomización del polímero mucoadhesivo en mezcla con la matriz lipófila que contiene una sustancia activa, sobre un núcleo o mediante aglomeración rotatoria, precipitación o procedimientos de atomización sin ningún nú-cleo,

c)

producción de gránulos mediante aplicación por atomización de un revestimiento del polímero o copolímero aniónico, que puede contener opcionalmente unas adiciones de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular agentes plastificantes y agentes de separación, desde una dispersión o una solución orgánica sobre los gránulos previos de la etapa b),

d)

producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples mediante llenado o incorporación de los gránulos de la etapa c) de manera en sí conocida, eventualmente mediando utilización de sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, en particular mediante una elaboración para dar tabletas, minitabletas, cápsulas, bolsitas o zumos secos, que contienen gránulos.

31. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de partículas múltiples de acuerdo con la reivindicación 30, caracterizado porque las etapas a) y b) se realizan de la siguiente manera:

a)

producción de la matriz interna mediante preparación de una emulsión, dispersión o solución de la sustancia activa con la o las sustancia(s) para la matriz lipófila, y eventualmente otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales mediante mezcladura intensa de las sustancias constituyentes en agua y preparación de una formulación del tipo de aceite en agua con un tamaño medio de partículas de no más que 60 \mum,

b)

producción de gránulos previos mediante aplicación por atomización de la formulación del tipo de aceite en agua procedente de la etapa a) sobre el polímero mucoadhesivo, que eventualmente puede contener adiciones de otras sustancias coadyuvantes farmacéuticamente usuales, presentándose las sustancias constituyentes en forma de un polvo micronizado mediante aglomeración rotatoria, extrusión o granulación.