CN102753146A - 可经口施用的表皮生长因子药物小丸 - Google Patents

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Abstract

本发明包含表皮生长因子和甲硫氨酸或K2S2O7的小丸，包含这些小丸的胶囊，用于其制备的方法及其用于溃疡性结肠炎治疗的用途。

Description

可经口施用的表皮生长因子药物小丸
发明领域
本发明涉及可经口施用的表皮生长因子（EGF）药物小丸，含有其的胶囊，其制备过程及其用于溃疡性结肠炎治疗的用途。
背景技术
溃疡性结肠炎（UC）是具有假定遗传组分的炎性肠病（IBD）形式。这产生免疫系统针对管腔内（intraluminar）抗原的异常应答，其主要症状是伴随组织破坏的胃肠道慢性炎症。
尽管不存在关于UC的治愈，但饮食修改可以减少具有疾病的个人的不适，并且此外，还指示了用可以稳定患者的药剂的治疗。通常使用药剂例如抗炎药（即5-氨基水杨酸盐和皮质类固醇）、抗生素和免疫调节剂（即硫唑嘌呤、6-巯嘌呤（mercaptopurinam）、环孢菌素和甲氨蝶呤（metotrexate））、和免疫抑制剂。这些药剂的缺点是诱导炎性过程的非特异性抑制，其引起胃肠道副作用例如恶心、腹泻、腹痛、头痛和患者免疫应答的减少。这些胃肠道副作用增加患有感染的危险、白细胞减少症或肝和胰腺改变，以及骨质疏松症、肌营养不良和用皮质类固醇的长期治疗中的虚弱。
UC的治疗主要基于使用5-氨基水杨酸（5-AAS）作为活性成分。用5-AAS治疗的问题是活性成分在结肠道中的吸收不良，这引起难以达到有效治疗浓度。因此，已设计5-AAS的新制剂，其增加活性成分的吸收。这些制剂包括5-AAS的微球体、二聚体或缀合物，不幸的是其继续维持相同胃肠道副作用。
用于UC中的组织损害恢复的可替代治疗是肽特别是细胞保护因子的施用，所述细胞保护因子天然分泌到肠粘膜内，以恢复其完整性。这些因子可以是α和β转化生长因子（TGF）、三叶因子、表皮生长因子（EGF）、角化细胞生长因子（KGF）、白细胞介素11（IL11）、和生长因子。
关于其经口施用用于在肠腔中的释放的某些细胞保护因子的控制释放制剂是本领域已知的。因此，US 2007/26082公开了经口多粒子药物小丸，其通过含有包埋在基质中的肽的内部基质层形成，所述基质通过具有粘膜粘着特点的聚合物形成。
EGF是通过其与表皮生长因子受体（EGFR）的结合，在细胞生长、增殖和分化调节中起重要作用的生长因子。人EGF是具有53个氨基酸残基和3个分子内二硫键的6045-Da蛋白质。EGF与细胞表面上的EGFR的高亲和力结合刺激受体的固有蛋白质-酪氨酸激酶活性。酪氨酸激酶活性起始信号转导级联反应，其导致细胞内钙水平中的升高，增加糖酵解和蛋白质合成，并且还增加特定基因（包括关于EGFR的基因）的表达，其导致DNA合成和细胞增殖。
EGF先前已用于治疗中。例如，EGF已经口施用以用于其在胃-十二指肠病灶中的结疤效应，因为EGF在由胃的酸性条件降解前起作用。此外，仅在经由灌肠剂施用时，EGF已用于UC治疗。这种途径已显示在结肠道的上升部分中的UC治疗中不是有效的。此外，EGF单独或与三叶因子组合的皮下施用已显示其在伤口恢复和UC治疗中的有效性。
由于其肽性质，EGF可以在长期包装过程中或在与生物学液体接触中自发修饰其结构。这种修饰可以妥协其半衰期和生物学活性。EGF最可能的降解途径是甲硫氨酸残基的氧化，天冬酰胺残基的脱氨和在天冬氨酸残基的位置中琥珀酰胺的形成。此外，在药物制剂的制造环境或贮存过程（即温度、时间、辐射强度或湿度）中EGF暴露于某些赋形剂可以引起三级和四级结构（天然结构）的变性，或促进免疫系统针对EGF的应答的肽链的断裂。
根据本领域已知的知识，认为仍存在提供表皮生长因子的稳定的经口药物组合物的需要，其中活性成分在快速经过胃后在整个结肠道中具有控制释放。
发明概述
本发明人已发现包含表皮生长因子和作为抗氧化剂的甲硫氨酸或焦硫酸钾（K2S2O7）用于经口施用的药物小丸具有合适的溶解概况，且显示活性成分免受物理或蛋白水解失活的良好稳定性。此外，由于其延长的定时摄取，胃肠道副作用的危险减少，治疗减少和患者更好地接受经口施用的剂量学，这是有利的。
因此，本发明的一个方面指包含核心和肠包衣的可经口施用的药物小丸，其中核心包含EGF和选自甲硫氨酸和焦硫酸钾的含硫抗氧化剂。两种抗氧化剂都是在水中可溶的固体。两种抗氧化剂都具有离子特征，甲硫氨酸在中性pH下是两性离子（switerionic）的形式，这意味着它在相同分子中含有阴离子中心和阳离子中心，并且焦硫酸钾是由钾阳离子和焦硫酸盐阴离子组成的离子盐。
本发明的另一个方面指用于制备如上定义的小丸的过程，其包括：（a）通过喷射包含表皮生长因子、抗氧化剂和药学可接受的赋形剂的水性悬液包被惰性核；（b）干燥在步骤（a）中形成的活性层；（c）通过喷射包含肠包衣聚合物和药学可接受的赋形剂的悬液包被步骤（b）的经包被的核；（d）干燥步骤（c）中形成的包被小丸；其中过程的每个步骤的温度最高达40℃。
本发明的另一个方面涉及包含如上定义的小丸的药物胶囊。
最后，本发明的另一个方面涉及本发明的药物小丸用于在溃疡性结肠炎治疗中的用途。
发明详述
除非另有说明，在本说明书中如本文使用的所有术语应以如本领域已知的其普通含义理解。如本申请中使用的关于特定术语的其他更具体定义如下所述，并且旨在说明书和权利要求中自始至终一致应用，除非另外明确阐述的定义提供更广泛的定义。
术语“摩尔比”指表皮生长因子摩尔与保护活性成分不受降解或失活所需的抗氧化剂摩尔的关系。
术语“粘合剂”指对粉末状材料赋予内聚性的材料，改善在片剂或小丸的制造中的自由流动性质。通常用作粘合剂的材料包括淀粉、明胶、糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。
术语“碱性试剂”可以选自具有碱性反应的化合物，例如磷酸、碳酸、柠檬酸的钠、钾；钙；镁和铝盐；Al2O3.6MgO·CO2·12H2O或MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O的铝/镁混合化合物，其中n是2或更多的整数，或具有碱性反应的类似化合物和氨基酸。此外，碱性材料可以是抗酸材料，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁或氧化镁。
术语“助流剂”指改善以干燥状态的粉末混合物的流动特征的材料。通常用作助流剂的材料包括硬脂酸镁、胶体二氧化硅或滑石。
术语“表面活性剂”指降低液体的表面张力和两种液体之间的界面张力的材料，允许其更容易扩散。通常用作表面活性剂的材料包括月桂基硫酸钠（LSS）或二甘醇单乙醚。
术语“按重量计的百分比（%）”指与小丸的总重量有关的药物组合物的每种成分的百分比。
术语“惰性核”指微球状中性颗粒，其可以在其组成中具有一种或多种下述物质：山梨糖醇、甘露醇、蔗糖（原文为sacharose，疑为saccharose）、淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖醇或果糖。这种惰性核的起始大小可以是在200-1800微米之间。
术语“人表皮生长因子”指具有多肽序列的EGF或其任何基本部分。人EGF还指任何人EGF变体，例如γ尿抑胃素。EGF可以从天然来源中分离，使用重组DNA技术产生或通过化学合成制备。考虑EGF的生物学活性片段、类似物或人造化学合成的衍生物可以在本发明中代替完全天然存在的分子使用，条件是此类片段、类似物或衍生物保留天然存在的EGF的生物学活性。如本文使用的，EGF包括通过任何上述方法产生的EGF及其任何生物活性片段、类似物或衍生物和相关多肽。
术语EGF的“类似物”指具有与EGF基本上等同的氨基酸序列的任何多肽，其中一个或多个氨基酸已由化学上相似的氨基酸置换。术语“类似物”还应包括任何多肽，其具有从EGF多肽中去除或加入的一个或多个氨基酸，但仍保留与EGF的基本氨基酸序列同源性。基本序列同源性是大于50百分比的任何同源性。术语EGF的“片段”指具有至少10个氨基酸残基且具有与EGF相同的生物活性的EGF的任何较短形式。短语“化学衍生物”指衍生自天然存在的EGF多肽的任何多肽，其中一个或多个氨基酸已通过氨基酸的功能侧基的反应而化学合成衍生（即，它通过一个或多个步骤衍生自母体EGF分子）。
EGF的“药学有效量”指在多种施用方案中提供疗效的量。
术语“肠包衣”指预防活性成分在胃中释放的任何药学可接受的包衣。
术语“聚合物”指含有多个共价附着的单体单位的分子，并且包括分支、树枝状、星形和线性聚合物。该术语还包括同聚物和共聚物，以及未交联的聚合物和从轻度到中度或基本上交联的聚合物。
术语“经修饰的释放聚合物”和“经修饰的递送聚合物”具有相同含义且是可互换的。两个术语都应理解为在一限定的时间段内允许根据机体需要和疾病状态以预定速率和/或位置递送药物。“经修饰的释放聚合物”和“经修饰的递送聚合物”的示例性但非限制性例子是提供控制释放、持续释放、延长释放或延期释放的聚合物。
如上所述，本发明的一个方面指可经口施用的药物小丸，其包含核心和肠包衣，其中核心包含表皮生长因子和选自甲硫氨酸和K2S2O7的含硫抗氧化剂。
小丸的核心的组成允许在整个肠道中具有有效浓度。外部包衣避免EGF在胃中水解且允许EGF以其天然和活性构象到达肠道的靶部位。因此，EGF在药物组合物的制备过程期间、在包装过程中和在施用后是稳定的。这是有利的，因为通常肽可以通过在氧的存在下肽链的特定残基的氧化而被降解，当它们在液体形式制剂中时，由于它们通常包装在对于氧可透过的塑料容器中的事实，所述特定残基对降解条件尤其敏感。
靶溶解概况包含当它处于胃条件（即HCl 0.1N）时，小于3%的EGF在2小时内是溶解的，并且当它处于结肠条件（缓冲步骤）时，至少超过60%的EGF在6小时后是溶解的（参考实施例4表3）。
因此，EGF在其经口施用后维持其在整个肠道中的有效治疗浓度的所需控制溶解概况是通过包含核心和外部肠包衣的小丸来达到，其中核心包含在惰性核周围含有表皮生长因子和选自甲硫氨酸和K2S2O7的含硫抗氧化剂的内部活性层。
在一个优选实施方案中，在EGF和如上定义的抗氧化剂之间的摩尔比是从1:10到1:670。在一个更优选实施方案中，摩尔比是从1:15到1:100。在另一个优选实施方案中，摩尔比是从1:20到1:80。在另一个更优选实施方案中，摩尔比是从1:25到1:60。优选地，在EGF和甲硫氨酸之间的摩尔比是1:30，并且在EGF和K2S2O7之间的摩尔比是1:30。在活性成分和抗氧化剂之间的所述摩尔比有助于确保在本发明的小丸中的EGF稳定性，以便维持其天然构象。
本发明的小丸可以含有另外的药物赋形剂。赋形剂必须选自不降解表皮生长因子的那些，以便制备本发明可经口施用的药物小丸。
在一个优选实施方案中，小丸的核心进一步包含粘合剂、碱性试剂、助流剂、表面活性剂或其混合物。本发明的小丸可以通过赋形剂形成，所述赋形剂帮助在惰性核周围的活性层形成。
在一个特定实施方案中，粘合剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。在一个优选实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素（HPMC）。
在一个特定实施方案中，碱性试剂选自碳酸镁、N-甲基谷氨酰胺、磷酸氢二钠和磷酸钙。在一个优选实施方案中，碱性试剂是磷酸氢二钠。
在一个特定实施方案中，助流剂选自硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯（gliceryl monoestearate）、胶体二氧化硅、硬脂酸、滑石和硬脂富马酸钠。在一个优选实施方案中，助流剂是滑石。
在一个特定实施方案中，表面活性剂选自月桂基硫酸钠和二甘醇单乙醚。在一个优选实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。
在一个优选实施方案中，本发明的小丸的核心包含：按重量计60-80%的惰性核；按重量计0.05-1%的表皮生长因子；按重量计0.5-3%的抗氧化剂；按重量计0.02-0.07%的表面活性剂；按重量计1.5-5%的粘合剂；按重量计0.02-0.07%的碱性试剂；和按重量计2-5%的助流剂。
在一个更优选实施方案中，小丸的核心包含：按重量计69%的惰性核；按重量计0.10%的表皮生长因子；按重量计1.3%的甲硫氨酸；按重量计0.05%的月桂基硫酸钠；按重量计2%的羟丙基甲基纤维素；按重量计0.05%的磷酸氢二钠；和按重量计4%的滑石。
在另一个优选实施方案中，小丸的核心包含：按重量计69%的惰性核；按重量计0.10%的表皮生长因子；按重量计2%的K2S2O7；按重量计0.05%的月桂基硫酸钠；按重量计2%的羟丙基甲基纤维素；按重量计0.05%的磷酸氢二钠；和按重量计4%的滑石。
如实施例中举例说明的，即使在避光贮存于37℃30天后，在活性成分与来自上述那些的一种赋形剂或其组合的溶液中EGF的含量维持在按重量计超过90%（参考表5）。EGF尤其容易通过液体溶液中的空气氧化。因为在测试溶液中仅约10%的EGF通过实施例1中提及的赋形剂降解，所以考虑用于制备本发明的小丸的赋形剂不负责EGF的氧化（参考实施例5）。
如上所述，本发明的小丸由肠包衣包被。制备肠包衣的合适胃抗性聚合物的例子包括甲基纤维素、羟乙基纤维素（HEC）、羟丁基纤维素（HBC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、乙基纤维素、羟甲基纤维素（HMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙二醇、蓖麻油、乙酸邻苯二甲酸纤维素、HPMC的邻苯二甲酸酯、HMC的琥珀酰乙酸酯、羧甲基支链淀粉钠、壳聚糖、海藻酸、角叉菜胶、半乳糖甘露聚糖（galactomannons）、黄蓍胶、紫草茸、琼脂-琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸、聚乙烯醇（PVA）、聚氧乙烯和聚氧丙烯或其混合物。其他合适的化合物包括基于甲基丙烯酸或其盐的胃抗性聚合物，例如基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物（Eudragit FS30D），基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物（Eudragit S100），或丙烯酸和甲基丙烯酸酯和季铵基团的共聚物（Eudragit RS或Eudragit RL）。优选地，肠包衣聚合物是Eudragit FS30D。
胃抗性聚合物可以伴随增塑剂，例如柠檬酸三乙酯（TEC）、聚乙二醇（PEG）、鲸蜡醇和硬脂醇；表面活性试剂例如月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯和泊洛沙姆；色素例如二氧化钛或三氧化二铁；润滑剂例如滑石、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯、及其混合物。
在一个优选实施方案中，肠包衣包含聚（甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯）、柠檬酸三乙酯、月桂基硫酸钠、滑石或其混合物。
在一个优选实施方案中，肠包衣层是按重量计14-25%的本发明小丸的总重量。
在一个特定实施方案中，本发明的小丸进一步包含在核心和肠包衣之间的中间包衣层。这个中间包衣层包含至少经修饰的释放聚合物。用于制备中间包衣层的合适的经修饰的释放聚合物包括但不限于丙烯酸聚合物、纤维素、紫草茸、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油及其混合物。合适丙烯酸聚合物的例子包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰乙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚（丙烯酸）、聚（甲基丙烯酸）、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（甲基丙烯酸酐）、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚（甲基丙烯酸甲酯）共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯及其混合物。合适纤维素的例子包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
经修饰的释放聚合物选自丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，例如Eudragit L、Eudragit S、Eudragit FS、Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit RD和Eudragit NE。优选地，经修饰的释放聚合物是EudragitNE 30D。
经修饰的释放聚合物可以伴随增塑剂，例如柠檬酸三乙酯（TEC）、聚乙二醇（PEG）、鲸蜡醇和硬脂醇；表面活性试剂例如月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯和泊洛沙姆；色素例如二氧化钛、三氧化二铁；润滑剂例如滑石、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯及其混合物。
在一个特定实施方案中，中间包衣层进一步包含助流剂。优选地，助流剂是滑石。
在一个优选实施方案中，中间包衣层是按重量计5-20%的本发明小丸的总重量。优选地，中间包衣层的重量是15%。
由于在氧或高湿度的存在下EGF的不稳定性，当暴露于升高的温度、高压时，或当在药物制剂的长时间制造时，EGF通过那些常规过程进行制备，其不产生降解，具有过程的所有步骤的条件的控制。
用于制造本发明的小丸的过程在第一个步骤中包含通过喷射EGF、抗氧化剂和合适赋形剂的水性悬液包被惰性核，避免高温和活性成分的水性悬液延长暴露于在其中EGF可以降解的氧；和用肠包衣悬液包被如上定义的活性小丸的第二个步骤。在该过程的两个步骤中，温度不应高于40℃。如果对EGF实施超过40℃的温度，那么其肽键被破坏并且因此EGF丧失其天然结构，并且因此，丧失其治疗活性。在一个特定实施方案中，过程的温度是27-40℃。优选地，过程的温度是35℃-40℃。更优选地，过程的温度是40℃。
因此，本发明的可经口施用的药物小丸可以通过如下过程进行制备，所述过程包括：（a）通过喷射包含表皮生长因子、抗氧化剂和药学可接受的赋形剂的水性悬液包被惰性核；（b）干燥在步骤（a）中形成的活性层；（c）通过喷射包含肠包衣聚合物和药学可接受的赋形剂的悬液包被步骤（b）的核；（d）干燥步骤（c）中形成的包被小丸；其中过程的每个步骤的温度最高达40℃。
在一个特定实施方案中，包含中间包衣层的本发明可经口施用的药物小丸可以通过上述过程进行制备，所述过程进一步包括通过喷射悬液包被步骤（b）中获得的核的另外步骤，所述悬液包含经修饰的释放聚合物和药学可接受的赋形剂；且干燥形成的层。
在一个特定实施方案中，为了获得在本发明的小丸中的更低湿度含量，干燥步骤（d）包括将步骤（c）中获得的小丸在板干燥器中用在40℃温度的空气干燥24小时。
在另一个特定实施方案中，如上定义的过程的所有步骤在流化床涂层器例如“Wurster”型或类似中执行，向其中相继加入惰性核和喷射水性活性悬液和肠包衣悬液。
如上所述，本发明的另一个方面是包含如上定义的小丸的药物胶囊。药物组合物可以通过工艺水平中已知的任何胶囊填充方法进行制备。因此，用于制备药物胶囊的过程包括：（a）制备具有EGF和如上定义的抗氧化剂的肠包衣小丸；（b）用步骤（a）的小丸填充药物胶囊；和任选地，（c）密封药物胶囊。
在一个特定实施方案中，EGF的药学可接受量是200-800μg/胶囊。优选地，EGF的量是500μg/胶囊。
在本发明的胶囊中EGF的含量是稳定的。如实施例中举例说明的，当这些胶囊包装在泡罩（blisters）中且贮存于2-8℃的温度时，它维持在按重量计超过96%。此外，药物组合物的器官感觉性质是未经修饰的，并且胶囊的湿度维持在低于1%。因此，EGF在小丸的制备过程期间和在胶囊的贮存中都是不降解的（参考实施例2表1）。
本发明的胶囊还达到靶溶解概况。因此，当它处于胃条件（即HCl0.1N）时，小于3%的EGF在2小时内是溶解的，并且当它处于结肠条件（缓冲步骤）时，至少超过60%的EGF在6小时后是溶解的（参考实施例4表3）。EGF在胃中的低溶解百分比避免EGF通过蛋白水解酶的降解。另一方面，当肠包衣溶解时EGF的快速溶解达到在整个肠道中的有效浓度，并且关于施用非特异性抗炎药的胃肠道副作用是减少的。
如上所述，上文定义的药物小丸用于在溃疡性结肠炎治疗特别是在UC中整个肠道的组织损害恢复中的用途也是本发明的部分。这个方面还可以配制为如上定义的可经口施用的药物小丸用于制备药剂以用于治疗溃疡性结肠炎的用途或用于治疗溃疡性结肠炎的方法，其包括给需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的小丸。因此，如实施例3表2中的结果所示，EGF的活性在以胶囊形式配制后得到维持。
说明书和权利要求自始至终，单词“包含”和单词的变化旨在不排除其他技术特征、添加剂、组分或步骤。
本发明的另外目的、优点和特点在检查说明书后对于本领域技术人员将是显而易见的，或可以通过本发明的实践得到学习。提供下述实施例和附图作为举例说明，并且它们不预期是本发明的限制。此外，本发明涵盖本文描述的特定和优选实施方案的所有可能组合。
实施例
实施例1:用于制造表皮生长因子小丸的胶囊的过程
1.1.用于制造具有甲硫氨酸的肠包衣小丸的过程
小丸组成如下：
核心小丸
Figure BDA00001994772900111
肠包衣
Figure BDA00001994772900112
“q.s”意指“根据需要”；*在加工后去除水
在不锈钢容器中，制备羟丙基甲基纤维素的水溶液，并且伴随连续搅动加入表皮生长因子和甲硫氨酸的溶液。当混合物是同质的时，加入月桂基硫酸钠、磷酸氢二钠和滑石，在室温维持搅动直至悬液的同质性。
将700g惰性核掺入流化床中，并且在下述条件下用预先制备的悬液覆盖：气流：260m3/小时，喷嘴直径：1mm，喷射压力：0.7巴，悬液的喷射：35g/分钟，气温：50℃和产物温度：35℃。
在不锈钢容器中，制备聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯和EudragitFS30D的水性同质分散体，并且加入月桂基硫酸钠和滑石，在室温维持搅动直至悬液的同质性。
通过喷射上文制备的肠水性悬液对干燥核心实施肠包被。工作条件如下：气流：180m3/小时，喷嘴直径：1.2mm，喷射压力：0.6巴，悬液的喷射：30g/分钟，气温：55℃和产物温度：35℃。
因此获得的肠包衣小丸随后在板干燥器中干燥24小时（用在40℃温度的空气）。
1.2.用于制造具有K 2 S 2 O 7 的肠包衣小丸的过程
小丸组成如下：
核心小丸
Figure BDA00001994772900121
肠包衣
Figure BDA00001994772900131
“q.s”意指“根据需要”；*在加工后去除水
通过使用K2S2O7作为抗氧化剂，类似于先前部分（1.1.）的小丸制备这些小丸。
用于制造胶囊的过程
使用Bosch Zanassi自动装胶囊机填充由明胶或羟丙基甲基纤维素与肠包衣小丸制成的硬胶囊。
实施例2.稳定性研究
在5±3℃的温度24个月时期测试包装在泡罩中的实施例1的胶囊中表皮生长因子的物理和化学稳定性。
实施例1的胶囊的器官感觉性质分析未显示其外观的任何修饰或改变。通过Karl Fisher方法测试的实施例1的胶囊的湿度维持在低于1%。
为了测定在本发明的胶囊中表皮生长因子的含量，将100ml磷酸盐缓冲盐水（PBS 1X）加入实施例1的10个胶囊的内容物中，维持搅动15分钟。将所得到的悬液在9000rpm离心5分钟，并且收集水溶液并且通过高效液相层析（HPLC）定量。
表1.在实施例1的胶囊中表皮生长因子的含量
Figure BDA00001994772900141
表1中的先前结果显示表皮生长因子在本发明的小丸中是稳定的，其中将这些小丸引入胶囊内，包装在泡罩中且贮存于2-8℃的温度。在先前表1中EGF的含量中观察到的小变异性是由于使用的分析方法的实验误差造成的。
在核心中不含甲硫氨酸或K2S2O7的小丸中EGF的含量是小于85%，并且在24个月中EGF的降解是约15%。
相比之下，如表1中举例说明的，在本发明的小丸中在24个月中EGF的降解是约4%，因此，因为活性成分的含量超过96%，所以本发明的小丸视为稳定的。
实施例3.生物学活性
测试包装在泡罩中且贮存于5±3℃温度的实施例1的胶囊中表皮生长因子的活性。这种生物学测试基于表皮生长因子人重组体（EGFHu-r）诱导3T3/A3的小鼠胚胎细胞系的增殖的能力，其对接触抑制细胞分裂是极度敏感的。
生物学活性方法
为了测定EGF诱导细胞增殖的能力及其持续时间，该方法包括定量通过活细胞3T3 A31的着色剂结晶紫的吸收。
EGF的样品制备包括将100ml磷酸盐缓冲盐水（PBS 1X）加入实施例1的10个胶囊的内容物中，维持搅动15分钟。将所得到的悬液在9000rpm离心5分钟，并且收集水溶液。
将细胞3T3 A31以1.5x105细胞/mL的浓度种植在96板中。将这些板在37℃、5% CO2和95%湿度下温育24小时。在完成温育时间后，将细胞用100μl PBS 1X洗涤2次，并且随后将不含胎牛血清（SFB）的100μl DMEM 1X加入培养基中，并且将板在37℃、5%CO2和95%湿度下温育另外24小时。
在完成温育时间后，向96板溶解中加入以不同浓度的100μlEGF溶液的样品和100μl DMEM 1X培养基的空白溶液。从100μl 10ng/mL EGF的最大限度溶解样品开始，接连制备2X稀释物，直至完成8个点。通过一式两份制备测试。随后，将板在37℃、5% CO2和95%湿度下温育另外24小时。
在完成温育时间后，加入50μL结晶紫，并且将板在3分钟过程中温育。在那之后，将板用水洗涤，用于弃去过量色素，并且将50mL10%乙酸水溶液加入每块板中。
与细胞计数有关的收集数据已通过用于平行线的统计程序Parlin V 4.2进行处理。将在剂量曲线内的比较以及参考样品和测试样品的应答转化成平行线；其后它对样品制备物指定以UI/mg的生物学活性值，其中UI是国际单位。对每个样品指定的潜在值应在预期值的80-125%之间，并且几何变异系数（CGV）应等于或小于20%。
在以胶囊形式配制前，表皮生长因子的参考生物学活性是2x106UI/mg。
表2.表皮生长因子的生物学活性
Figure BDA00001994772900151
Figure BDA00001994772900161
如表2的结果中所示，在从具有0.5mg EGF含量的胶囊中提取后，EGF的生物学活性是约1x106UI/胶囊，即2x106UI/mg。因为表2的获得值等于参考值，所以这个事实显示EGF在以胶囊形式配制后和甚至在被包装24个月后维持其活性。
实施例4:溶解概况
靶溶解概况要求EGF在胃条件下是不溶解的，并且由于其快速溶解在整个结肠道中达到治疗浓度。
根据USP30药典中所述的条件，使用Pharmatest（PTWS，德国）作为溶解仪器在37℃和100rpm下，对900mL溶液执行溶解测试。
溶解浴的条件
-浆速度(Paddle speed):50rpm
-溶解介质的温度:37℃±0.5℃
-胃抗性酸性步骤:在HCl 0.1N中2小时
-缓冲步骤:pH 7.0
-器皿体积:500mL
-取样测试溶液：
胃抗性步骤：在1小时和2小时时。
缓冲步骤：从缓冲步骤开始在10分钟、5小时和6小时时。
层析分析的条件
-流量:2mL/分钟
-柱:Vydac C8，250x4.6（Id:10531）
-相:相A:溶于水中的0.1%TFA和相B:溶于ACN中的0.05%TFA
-柱温:34℃
-注入体积:100uL
-激发波长:285nm
-发出波长:345nm
-Benefit(利益):16
-梯度:
Figure BDA00001994772900171
表3.表皮生长因子小丸的溶解概况
Figure BDA00001994772900172
表3中的溶解概况结果显示本发明的小丸具有所需溶解概况。因此，当它处于胃条件（pH 1.20）时，EGF的溶解是在2小时内小于3%，并且当它处于结肠条件（pH 7.05）时，至少超过60%的EGF在6小时后是溶解的。在先前表3中溶解的EGF百分比中观察到的小变异性是由于这些百分比是平均值的事实。
实施例5.与赋形剂组合的EGF的稳定性研究
在活性成分和来自实施例1中提及那些的一种赋形剂或赋形剂的组合的溶液中EGF的含量的分析包含这些EGF溶液避光在37℃贮存30天，用于测定上述赋形剂是否通过氧化使EGF失稳。
在贮存时间后，通过HPLC计算从溶液中回收的EGF的含量，并且通过程序Unicorn版本4.12（Amersham Biosiences AB，Upsala，瑞士）执行数据采集。
HPLC分析的条件
-流量:0.8mL/分钟
-柱:Vydac C18，250x4.6
-柱的孔径:5μm
-相:相A:溶于水中的0.1%TFA和相B:溶于CAN中的0.05%TFA
-检测波长:226nm
-梯度:在3倍柱体积中从25到45%的溶液B。
表4.具有实施例1的一种或多种赋形剂的EGF溶液
  样品  EGF(mL)   滑石（g）   Na2HPO4（g）   HPMC(g)   LSS（g）
  1  6   0.172   0.004   0.22   0.004
  2  6   0.172   -   -   -
  3  6   -   0.004   -   -
  4  6   -   -   0.22   -
  5  6   -   -   -   0.004
  6  6   0.172   0.004   -   -
  7  6   0.172   -   0.22   -
  8  6   0.172   -   -   0.004
  9  6   -   0.004   0.22   -
  10  6   -   0.004   -   0.004
  11  6   -   -   0.22   0.004
  12  6   0.172   0.004   0.22   -
  13  6   0.172   0.004   -   0.004
  14  6   0.172   -   0.22   0.004
  15  6   -   0.004   0.22   0.004
  16   6 - - - -
表5.在表4的溶液中表皮生长因子的含量
如表5中观察到的，即使在溶液中30天后，EGF的含量维持在按重量计超过90%。因为在测试溶液中仅约10%的EGF降解，所以认为用于制备本发明的小丸的赋形剂不负责或不造成EGF的氧化。
实施例6:用于制造具有中间包衣层的表皮生长因子小丸的胶囊 的过程
6.1.用于制造具有甲硫氨酸的肠包衣小丸的过程
小丸组成如下：
核心小丸
Figure BDA00001994772900201
中间包衣层
Figure BDA00001994772900202
肠包衣
Figure BDA00001994772900203
“q.s”意指“根据需要”；*在加工后去除水
在不锈钢容器中，制备表皮生长因子的水溶液，并且伴随连续搅动加入甲硫氨酸。当混合物是同质的时，加入月桂基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、磷酸氢二钠和滑石，维持搅动直至完全溶解。
将1431.83g惰性核掺入流化床HKC5中，并且在下述条件下用预先制备的溶液覆盖：气流：200m3/小时，喷嘴直径：1mm，喷射压力：0.7巴，溶液的喷射速率：从5到30g/分钟，气温：35℃和产物温度：25℃。
随后将因而获得的核心在流化床中干燥1小时或直至KarlFisher值在35℃的温度时等于或小于1.5%。将干燥核心通过0.425mm和0.850mm的筛子进行筛分。
在不锈钢容器中，制备滑石和经筛分的Eudragit NE 30D的水性同质分散体。通过在流化床HKC-5中喷射上文制备的水性分散体对干燥核心实施包被。工作条件如下：气流：200m3/小时，喷嘴直径：1.2mm，喷射压力：0.7巴，分散体的喷射速率：从5到30g/分钟，气温：35℃和产物温度：25℃。
随后将因而获得的中间包衣小丸在流化床中在35℃的温度干燥1小时。将干燥中间包衣小丸通过0.425mm和0.850mm的筛子进行筛分。
在不锈钢容器中，制备聚山梨醇酯80、柠檬酸三乙酯、月桂基硫酸钠和滑石的水性同质溶液，在室温维持搅动直至同质性总溶解。随后，在上文制备的溶液中，加入经筛分的Eudragit FS30D。
通过在流化床HKC-5中喷射上文制备的肠水性悬液对中间包衣层小丸实施肠包被。工作条件如下：气流：200m3/小时，喷嘴直径：1.2mm，喷射压力：0.7巴，溶液的喷射速率：从5到30g/分钟，气温：35℃和产物温度：25℃。
随后将因而获得的肠包衣小丸在流化床中干燥1小时或直至KarlFisher值在35℃的温度时等于或小于1.5%。将干燥肠包衣小丸通过0.425mm和0.850mm的筛子进行筛分。
6.2.用于制造包含中间包衣层和甲硫氨酸的表皮生长因子小丸 的胶囊的过程
使用Bosch Zanassi自动装胶囊机填充由明胶或羟丙基甲基纤维素与实施例6部分6.1的肠包衣小丸制成的硬胶囊。
实施例7:包含中间包衣层的表皮生长因子小丸的溶解概况
溶解测试如它公开于实施例4中的执行。
当它处于胃条件（pH 1.20）时，EGF的溶解是在2小时内小于3%，并且当它处于结肠条件（pH 7.05）时，至少超过60%的EGF在6小时后是溶解的。因此，包含本发明的中间包衣层的小丸具有所需溶解概况。
在本申请中提及的现有技术参考文献
1.US 2007/26082

Claims (20)

1.包含核心和肠包衣的可经口施用的药物小丸，其中所述核心包含药学活性量的表皮生长因子和选自甲硫氨酸和K2S2O7的含硫抗氧化剂。
2.根据权利要求1的小丸，其中在所述表皮生长因子和所述抗氧化剂之间的摩尔比是从1:20到1:60。
3.根据权利要求1-2中任一项的小丸，其中所述核心进一步包含粘合剂、碱性试剂、助流剂、表面活性剂或其混合物。
4.根据权利要求3的小丸，其中所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求3的小丸，其中所述碱性试剂是磷酸氢二钠。
6.根据权利要求3的小丸，其中所述助流剂是滑石。
7.根据权利要求3的小丸，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
8.根据权利要求1-7中任一项的小丸，其中所述核心包含：
按重量计60-80%的所述惰性核；
按重量计0.05-1%的所述表皮生长因子；
按重量计0.5-3%的抗氧化剂；
按重量计0.02-0.07%的表面活性剂；
按重量计1.5-5%的粘合剂；
按重量计0.02-0.07%的碱性试剂；和
按重量计2-5%的助流剂。
9.根据权利要求8的小丸，其中所述核心包含：
按重量计69%的所述惰性核；
按重量计0.10%的所述表皮生长因子；
按重量计1.3%的甲硫氨酸；
按重量计0.05%的月桂基硫酸钠；
按重量计2%的羟丙基甲基纤维素；
按重量计0.05%的磷酸氢二钠；和
按重量计4%的滑石。
10.根据权利要求8的小丸，其中所述核心包含：
按重量计69%的所述惰性核；
按重量计0.10%的所述表皮生长因子；
按重量计2%的K2S2O7；
按重量计0.05%的月桂基硫酸钠；
按重量计2%的羟丙基甲基纤维素；
按重量计0.05%的磷酸氢二钠；和
按重量计4%的滑石。
11.根据权利要求1-10中任一项的小丸，其中所述肠包衣包含聚（甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯）的聚合物、柠檬酸三乙酯、月桂基硫酸钠、滑石或其混合物。
12.根据权利要求1-11中任一项的小丸，其进一步包含中间包衣层，其包含至少经修饰的释放聚合物。
13.根据权利要求12的小丸，其中所述中间包衣层进一步包含助流剂。
14.根据权利要求12-13中任一项的小丸，其中所述经修饰的释放聚合物选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
15.根据权利要求12-14中任一项的小丸，其中所述经修饰的释放聚合物是聚（丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯）酯的聚合物。
16.根据权利要求12-15中任一项的小丸，其中所述助流剂是滑石。
17.一种用于制备如权利要求1-16中任一项中定义的小丸的方法，其包括：
（a）通过喷射包含所述表皮生长因子、所述抗氧化剂和所述药学可接受的赋形剂的水性悬液包被所述惰性核；
（b）干燥在步骤（a）中形成的所述活性层；
（c）通过喷射包含所述肠包衣聚合物和所述药学可接受的赋形剂的悬液包被步骤（b）的所述核；和
（d）干燥步骤（c）中形成的所述包被小丸；
其中所述过程的每个步骤的温度最高达40℃。
18.用于制备如权利要求12-16中任一项中定义的小丸的根据权利要求17的方法，其进一步包括通过喷射悬液包被步骤（b）中获得的所述核的另外步骤，所述悬液包含所述经修饰的释放聚合物和所述药学可接受的赋形剂；且干燥所述形成的层。
19.一种药物胶囊，其包含如权利要求1-16中任一项中定义的小丸。
20.如权利要求1-16中任一项中定义的药物小丸，其用于在溃疡性结肠炎的治疗中。
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