KR20120114402A - 경구 투여가능한 상피세포 성장 인자의 약학적 펠릿 - Google Patents

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바이오렉 에스.아.
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Abstract

본 발명은 상피세포 성장 인자 및 메티오닌 또는 K2S2O7의 펠릿, 이들 펠릿을 포함하는 캡슐, 그것의 제조를 위한 공정 및 궤양성 대장염의 치료를 위한 그것의 사용을 포함한다.

Description

경구 투여가능한 상피세포 성장 인자의 약학적 펠릿{ORALLY ADMINISTRABLE PHARMACEUTICAL PELLET OF EPIDERMAL GROWTH FACTOR}
본 발명은 경구 투여가능한 상피세포 성장 인자(EGF)의 약학적 펠릿, 그것을 함유하는 캡슐, 그들의 제조 공정 및 궤양성 대장염의 치료를 위한 그들의 사용에 관한 것이다.
궤양성 대장염(UC)은 유전적인 요인으로 추정되는 염증성 장 질환(IBD)의 형태이다. 이것은 인트라루미나(intraluminar) 항원에 대한 면역 체계의 비정상적 반응을 생성하고 주요 증상은 유기조직의 파괴를 동반하는 위장관의 만성 염증이다.
UC에 관한 치료법이 없음에도, 규정식의 변경은 질환 및 그 밖의 증상들을 겪는 사람의 불편함을 감소시킬 수 있고, 환자를 안정시킬 수 있는 약제로의 치료 역시 제시된다. 항-염증성 약물(즉, 5-아미노살리실산 및 코르티코스테로이드), 항생제 및 면역조절제(즉, 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린암, 사이클로스포린 및 메토트렉사트), 및 면역억제제와 같은 약제가 일반적으로 사용된다. 이들 약제의 불리함은 메스꺼움, 설사, 복부의 통증, 두통, 및 환자의 면역반응의 감소와 같은 위장관의 부작용을 유발하는 염증 진행의 비특이성 억제를 유도한다는 것이다. 이들 위장관 부작용은 골다공증, 근위영양증 및 코르티코스테로이드로의 장기간의 치료로인한 약화는 물론, 감염, 백혈구감소증 또는 간 및 최장의 변형을 겪는 위험을 증가시킨다.
UC의 치료는 활성 성분으로서 5-아미노살리실산(5-AAS)의 사용에 주로 기반한다. 5-AAS로의 치료의 문제는 유효한 치료 농도가 얻어지는 것이 어렵게 하는 결장 관에서의 활성 성분의 저조한 흡수이다. 그러므로 활성 성분의 흡수를 증가시키는 5-AAS의 신규한 제제가 고안되었다. 이들 제제는 불행히 동일한 위장관 부작용을 유지 지속하는 5-AAS의 마이크로스피어, 이합체 또는 접합체를 포함한다.
UC에서의 조직 손상의 회복을 위한 대체적인 치료는 펩티드, 특히 그것의 온전성을 회복하도록 장 점막에 자연스럽게 분비되는 세포보호 인자의 투여이다. 이들 인자는 알파 및 베타 전환성장인자(TGF), 트레포일 인자, 상피세포 성장 인자(EGF), 케라틴세포 성장 인자(KGF), 인터류킨 11(IL11), 및 성장 인자일 수 있다.
장의 루멘에서 방출되도록 경구 투여를 위한 일부 세포보호 인자의 조절 방출 제제가 해당 기술분야에 공지되어 있다. 따라서 US 2007/26082는 점막점착의 특징을 갖는 폴리머에 의해 형성된 매트릭스에 임베딩되는 펩티드를 함유하는 내부 매트릭스 층에 의해 형성되는 경구용 다입자 약학적 펠릿을 개시한다.
EGF는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하는 것에 의해 세포의 성장, 증식 및 분화의 조절에서 중요한 역할을 하는 성장 인자이다. 인간의 EGF는 53개의 아미노산 잔류물 및 세 개의 분자내 이황화물 결합을 갖는 6045-Da 단백질이다. 세포 표피 상의 EGFR로의 EGF의 높은 친화성 결합은 수용체의 내재성 단백질-티로신 키나아제 활성을 자극한다. 티로신 키나아제 활성은 세포내 칼슘 레벨의 상승을 초래하고, 해당 및 단백질 합성을 증가시키며, 또한 DNA 합성 및 세포 증식을 초래하는 EGFR을 위한 유전자를 포함하는 특정 유전자의 발현을 증가시키는 신호 전달 캐스캐이드를 시작한다.
EGF는 이전에 치료에 사용되었다. 예를 들어, EGF는 위장의 산성 조건에 의해 분해되기 전에 작용하기 때문에 위십이지장 병변에서의 반흔형성 효과를 위해 경구 투여되었다. 한편, EGF는 관장을 통해 투여할 때에만 UC의 치료를 위해 사용되었다. 이 경로는 결장 관의 상승 부분에서 UC의 치료에 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 한편, 단독 또는 트레포일 인자와 조합한 EGF의 피하 투여는 상처의 회복 및 UC의 치료에서 유효성을 나타냈다.
펩티드 성질로 인해 EGF는 장기간의 패키징 동안 또는 생물학적 유체와 접촉해서 구조를 자발적으로 수정할 수 있다. 이 수정은 반감기 및 생물학적 활성을 포함할 수 있다. EGF의 분해의 가장 가능성 있는 방식은 메티오닌 잔류물의 산화, 아스파라긴 잔류물의 탈아미노화 및 아스파르트산 잔류물의 위치에서의 숙신아미드의 형성이다. 또한, 약학적 제제의 제조 조건(즉, 온도, 시간, 방사선 강도 또는 습도) 또는 저장 동안 일부 첨가제에 대한 EGF의 노출은 삼차 및 사차 구조(자연 구조)의 변성 또는 EGF에 대한 면역 체계의 응답을 촉진하는 펩티드 사슬의 단편화를 발생시킬 수 있다.
해당 기술분야에 공지된 바로부터, 활성 성분이 위장을 통해 급속히 통과한 후에 결장의 전체 관에서 조절된 방출을 갖는, 안정적인 경구용 상피세포 성장 인자의 약학적 조성물을 제공할 필요가 여전히 있다는 것이 유도된다.
출원에 언급된 선행 기술 참조
1. US 2007/26082
본 발명의 목적은 활성 성분이 위장을 통해 급속히 통과한 후에 결장의 전체 관에서 조절된 방출을 갖는, 안정적인 경구용 상피세포 성장 인자의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상피세포 성장 인자 및 항산화제로서 메티오닌 또는 이황산칼륨(K2S2O7)을 포함하는 경구 투여용 약학적 펠릿이 적합한 용해 프로파일을 가지며 물리적 불활성화 또는 단백질 가수분해의 불활성화로부터 보호되는 활성 성분의 양호한 안정성을 나타낸다는 것을 발견했다. 또한, 본 발명의 펠릿은 길어진 타이밍 흡수, 위장관 부작용 위험의 감소, 경구 투여된 약량학의 환자에게 치료의 감소 및 더 나은 수용성 때문에 유리하다.
따라서 본 발명의 일 측면은 코어 및 장용성 제피를 포함하는 경구 투여가능한 약학적 펠릿에 관한 것이고, 코어는 EGF 및 메티오닌 및 이황산칼륨으로부터 선택된 황-함유 산화제를 포함한다. 두 산화제 모두 수용성 고체이다. 두 산화제 모두 이온성을 갖고, 메티오닌은 중성 pH에서 스위터이온의 형태로 있고, 이것은 동일한 분자에서 음이온 센터 및 양이온 센터를 함유한다는 것을 의미하고, 이황산칼륨은 칼륨 양이온 및 이황산 음이온으로 구성되는 이온염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 위에서 정의된 펠릿의 제조를 위한 공정에 관한 것이고, 그 공정은 하기의 단계를 포함한다: (a) 상피세포 성장 인자, 항산화제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 수성 현탁액을 분무하여 비활성 핵을 코팅하는 단계; (b) 단계(a)에서 형성된 활성층을 건조시키는 단계; (c) 장용 코팅 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 현탁액을 분무하여 단계(b)의 코팅된 핵을 코팅하는 단계; (d) 단계(c)에서 형성된 코팅 펠릿을 건조시키는 단계; 여기서 공정의 각각의 단계의 온도는 40℃까지이다.
본 발명의 또 다른 측면은 위에 정의된 펠릿을 포함하는 약학적 캡슐에 관한 것이다.
최종으로, 본 발명의 또 다른 측면은 궤양성 대장염의 치료에서의 사용을 위한 본 발명의 약학적 펠릿에 관한 것이다.
본 발명은 적합한 용해 프로파일을 갖고 물리적 불활성화 또는 단백질 가수분해의 불활성화로부터 보호되는 활성 성분의 양호한 안정성을 나타내는 상피세포 성장 인자 및 항산화제로서 메티오닌 또는 이황산칼륨(K2S2O7)을 포함하는 경구 투여용 약학적 펠릿을 제공한다. 한편, 본 발명의 펠릿은 길어진 타이밍 흡수, 위장 부작용 위험의 감소, 경구 투여된 약량학의 환자에게 치료의 감소 및 더 나은 수용성 때문에 유리하다.
본 출원에서 여기에 사용된 모든 용어는, 달리 언급되지 않는다면, 해당 기술분야에 공지된 바와 같은 통상의 의미로 이해될 수 있다. 본 출원에 사용된 특정 용어에 관한 다른 더 구체적인 정의가 아래에 제시되고 명확히 제시된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는다면 명세서 및 청구범위에 걸쳐 균등하게 적용되도록 의도된다.
용어 "몰비"는 분해(degradation) 또는 불활성화(inactivation)로부터 활성 성분을 보호하기 위해 요구되는 항산화제의 몰과 상피세포 성장 인자의 몰의 관계를 말한다.
용어 "결합제"는 정제 또는 펠릿의 제조에서 자유-유동 특성을 개선하는 분말 재료에 응집성을 주는 물질을 말한다. 결합제로서 흔히 사용되는 물질은 전분, 젤라틴, 설탕, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리딘을 포함한다.
용어 "알칼리제"는 나트륨; 칼륨; 칼슘; 인산, 탄산, 시트르산의 마그네슘염 및 알루미늄염; Al2O3.6MgOㆍCO2ㆍ12H2O 또는 MgOㆍAl2O3ㆍ2SiO2ㆍnH2O의 알루미늄/마그네슘 혼합된 화합물과 같은 알칼리 반응을 갖는 화합물, 여기서 n은 2 이상의 완전한 정수이고; 또는 유사한 화합물 및 알칼리 반응을 갖는 아미노산으로부터 선택될 수 있다. 덧붙여 알칼리 물질은 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 또는 산화마그네슘과 같은 제산 물질일 수 있다.
용어 "유동화제"는 건조 상태의 분말 물질의 유동 특성을 개선하는 물질을 말한다. 유동화제로서 흔히 사용되는 물질은 스테아린산마그네슘, 콜로이드 이산화규소 또는 탈크를 포함한다.
용어 "계면활성제"는 액체의 표면 장력 및 두 액체 사이의 계면 장력을 낮추는 물질을 말하는 것으로, 그들의 용이한 확산을 허용한다. 계면활성제로서 흔히 사용되는 물질은 소듐 라우릴 설페이트(LSS) 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르를 포함한다.
용어 "중량%"는 펠릿의 총 중량에 대해서 약학적 조성물의 각각의 성분의 백분율을 말한다.
용어 "비활성 핵"은 다음의 물질 중 하나 이상을 그들의 조성물에서 가질 수 있는 마이크로스피어 중성 과립을 말한다: 소르비톨, 마니톨, 사카로오스, 전분, 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 글루코오스, 트레할로오스, 말티톨 또는 프룩토오스. 이 비활성 핵의 최초 크기는 200 내지 1800 마이크로미터가 될 수 있다.
용어 "인간의 상피세포 성장 인자"는 폴리펩티드 서열, 또는 그것의 임의의 상당한 부분을 갖는 EGF를 말한다. 인간의 EGF는 또한 감마-우로가스트론과 같은, 임의의 인간의 EGF 변종을 말한다. EGF는 자연원으로부터 분리될 수 있고, 재조합 DNA 기법을 사용하여 생성될 수 있거나 또는 화학적 합성에 의해 제조될 수 있다. EGF의 생물학적으로 활성인 절편, 유사체 또는 인공 화학적으로 합성된 유도체가 온전히 자연적으로 발생하는 분자 대신에 본 발명에 사용될 수 있는지, 그러한 절편, 유사체 또는 유도체는 자연적으로 발생하는 EGF의 생물학적 활성을 보유하도록 제공될 수 있는지 고려된다. 여기서 사용된, EGF는 앞서 언급된 방법들 중 어느 하나에 의해 생성되는 EGF 및 임의의 생리활성 절편, 유사체 또는 유도체 및 그것과 관련된 폴리펩티드를 포함한다.
용어 EGF의 "유사체"는 EGF와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 임의의 폴리펩티드를 말하며, 하나 이상의 아미노산은 화학적으로 유사한 아미노산으로 대체된다. 용어 "유사체"는 또한 EGF 폴리펩티드로부터 제거되거나 또는 그것에 추가되는 하나 이상의 아미노산을 가지지만, 여전히 EGF와 실질적인 아미노산 서열 상동성을 보유하는 임의의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 실질적인 서열 상동성은 50% 보다 더 큰 임의의 상동성이다. 용어 EGF의 "절편"은 적어도 10개의 아미노산 잔류물을 갖고 EGF와 동일한 생리활성을 갖는 EGF의 임의의 더 짧은 버전을 말한다. 어구 "화학적 유도체"는 하나 이상의 아미노산이 아미노산의 관능성 측면 그룹의 반응에 의해 화학적으로 합성 유도되는 자연적으로 발생하는 EGF 폴리펩티드로부터 유도되는 임의의 폴리펩티드를 말한다(즉, 그것은 하나 이상의 단계에 의해 모 EGF 분자로부터 유도된다).
EGF의 "약학적으로 유효한 양"은 다양한 투여 방식으로 치료 효과를 제공하는 양을 말한다.
용어 "장용성 제피"는 위장에서 활성 성분의 방출을 방지하는 임의의 약학적으로 허용가능한 제피를 말한다.
용어 "폴리머"는 복수의 공유결합으로 부착되는 모노머 단위를 함유하는 분자를 말하고, 분지 폴리머, 덴드리머 폴리머, 성형 폴리머, 및 선형 폴리머를 포함한다. 위 용어는 또한 비가교 폴리머 및 약에서 중간(moderately) 또는 실질적으로 가교된 폴리머는 물론 호모폴리머 및 코폴리머를 포함한다.
용어 "수정된 방출 폴리머" 및 "수정된 전달 폴리머"는 동일한 의미를 가지며 상호교체가능하다. 두 용어 모두 명확한 시간 기간 동안 신체의 필요 및 질환 상태에 따라서 미리결정된 비율로 및/또는 미리결정된 위치에서 약물의 전달을 허용하는 폴리머로서 이해되어야만 한다. "수정된 방출 폴리머" 및 "수정된 전달 폴리머"의 설명적인 그러나 비제한적인 실시예는 조절된 방출, 서방성 방출, 지속성 방출 또는 연장된 방출을 제공하는 폴리머이다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 일 측면은 코어 및 장용성 제피를 포함하는 경구 투여가능한 약학적 펠릿에 관한 것이고, 코어는 상피세포 성장 인자 및 메티오닌 및 K2S2O7으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 황-함유 항산화제를 포함한다.
펠릿 코어의 조성물은 장관의 전체에서 유효한 농도를 갖는 것을 허용한다. 외부 제피는 위장에서의 EGF의 가수분해를 피하고 EGF가 그것의 자연 형태 및 활성 형태로 장관의 목표 위치에 도달하는 것을 허용한다. 결과적으로, EGF는 약학적 조성물의 제조 공정 동안, 패키징 동안, 및 투여 후에 안정하다. 이것은 일반적으로 펩티드가 산소의 존재 하에 펩티드 사슬의 특정 잔류물의 산화에 의해 분해될 수 있고, 그들이 산소 투과성이 있는 플라스틱 컨테이너에 일반적으로 패키징된다는 사실로 인해 그들이 액상 형태 제제로 있을 때 분해 조건에 대해 특히 감수성이 있을 수 있기 때문에 유리하다.
목표 용해 프로파일은 3% 미만의 EGF가 위장 조건(즉, HCl 0.1N)에 놓일 때 2시간 후에 용해되고, 적어도 60% 이상의 EGF가 결장 조건(완충된 단계)에 놓일 때 6시간 후에 용해된다는 것을 포함한다(실시예 4 표 3 참조).
그러므로 경구 투여 후에 전체 장관에서 유효한 치료적 농도를 유지하는 EGF의 요구되는 조절된 용해 프로파일이 코어 및 외부 장용성 제피를 포함하는 펠릿에 의해 얻어지고, 코어는 비활성 핵 주위로 상피세포 성장 인자 및 메티오닌 및 K2S2O7으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 황-함유 항산화제를 함유하는 내부 활성층을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 위에서 정의된 바와 같이 EGF와 항산화제 사이의 몰비는 1:10 내지 1:670이다. 더 바람직한 실시예에서, 몰비는 1:15 내지 1:100이다. 또 다른 바람직한 실시예에서 몰비는 1:20 내지 1:80이다. 또 다른 더 바람직한 실시예에서 몰비는 1:25 내지 1:60이다. 바람직하게, EGF와 메티오닌 사이의 몰비는 1:30이고 EGF와 K2S2O7 사이의 몰비는 1:30이다. 활성 성분과 항산화제 사이의 언급된 몰비는 그것의 본연의 형태를 유지하기 위해 본 발명의 펠릿에서 EGF 안정성을 보장하는데 기여한다.
본 발명의 펠릿은 추가적인 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제는 본 발명의 경구 투여가능한 약학적 펠릿을 제조하기 위해 상피세포 성장 인자를 분해하지 않는 것들로부터 선택하여야만 한다.
바람직한 실시예에서, 펠릿의 코어는 결합제, 알칼리제, 유동화제, 계면활성제, 또는 그들의 혼합물을 더 포함한다. 본 발명의 펠릿은 비활성 핵 주위로 활성층의 형성을 돕는 첨가제에 의해 형성될 수 있다.
특정 실시예에서 결합제는 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다.
특정 실시예에서 알칼리제는 탄산마그네슘, N-메틸 글루타민, 디소듐 포스페이트, 및 칼슘 포스페이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서 알칼리제는 디소듐 포스페이트이다.
특정 실시예에서 유동화제는 스테아린산 마그네슘, 글리세릴모노스테아레이트, 콜로이드 이산화 규소, 스테아르산, 탈크 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서 유동화제는 탈크이다.
특정 실시예에서 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트이다.
바람직한 실시예에서 본 발명의 펠릿의 코어는: 비활성 핵 60-80 중량%; 상피세포 성장 인자 0.05-1 중량%; 항산화제 0.5-3 중량%; 계면활성제 0.02-0.07 중량%; 결합제 1.5-5 중량%; 알칼리제 0.02-0.07 중량%; 및 유동화제 2-5 중량%를 포함한다.
더 바람직한 실시예에서 펠릿의 코어는: 비활성 핵 69 중량%; 상피세포 성장 인자 0.10 중량%; 메티오닌 1.3 중량%; 소듐 라우릴 설페이트 0.05 중량%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2 중량%; 디소듐 포스페이트 0.05 중량%; 및 탈크 4 중량%를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시예에서 펠릿의 코어는: 비활성 핵 69 중량%; 상피세포 성장 인자 0.10 중량%; K2S2O7 2 중량%; 소듐 라우릴 설페이트 0.05 중량%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2 중량%; 디소듐 포스페이트 0.05 중량%; 및 탈크 4 중량%를 포함한다.
실시예에서 설명되는 바와 같이, 위에 언급된 것들 또는 그들의 조합으로부터 하나의 첨가제를 갖는 활성 성분의 용액에서 EGF의 함량은 빛으로부터 보호되어 37℃에서 저장된 지 30일 후에도 90 중량% 이상으로 유지된다(표 5 참조). EGF는 액상 용액에서 공기에 의해 특히 용이하게 산화된다. 테스트 용액들에서 약 10%의 EGF만이 실시예 1에 언급된 첨가제들에 의해 분해되었기 때문에, 본 발명의 펠릿의 제조를 위해 사용된 첨가제가 EGF의 산화의 원인이 되지 않는다고 생각된다(실시예 5 참조).
위에서 언급된 바와 같이 본 발명의 펠릿은 장용성 제피로 코팅된다. 장용성 제피를 제조하기에 적합한 위저항성(gastro-resistant) 폴리머의 예는 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시부틸셀룰로오스(HBC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스(HMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리옥시에틸렌 글리콜, 피마자유, 셀룰로오스 프탈산 아세테이트, HPMC의 프탈레이트, HMC의 숙시네이트 아세테이트, 소듐 카르복시메틸아밀로펙틴, 키토산, 알긴산, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 셸락, 한천, 검 아라빅, 구아검 및 잔탄검, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 산화물 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 다른 적합한 화합물은 아크릴산 메틸, 메타크릴산 메틸, 및 메타크릴산에 기반한 음이온 코폴리머(유드라짓 FS30D), 메타크릴산, 및 메타크릴산 메틸에 기반한 음이온 코폴리머(유드라짓 S100), 또는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르 및 제4급 암모늄 그룹의 코폴리머(유드라짓 RS 또는 유드라짓 RL)와 같은 메타크릴릭(methacrylics) 또는 그들의 염에 기반한 위저항성 폴리머를 포함한다. 바람직하게 장용 코팅 폴리머는 유드라짓 FS30D이다.
위저항성 폴리머는 트리에틸시트레이트(TEC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 세틸, 및 스테아릴 알코올과 같은 가소제; 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 및 폴록사머와 같은 표면-활성제; 이산화티탄 또는 삼이산화철과 같은 색소; 탈크, 스테아린산마그네슘 또는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 윤활유, 및 그들의 혼합물을 동반할 수 있다.
바람직한 실시예에서 장용성 제피는 폴리(메타크릴산/ 메타크릴레이트/ 메타크릴산 메틸), 트리에틸시트레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 장용 코팅층은 본 발명의 펠릿의 총 중량의 14 중량% 내지 25 중량%이다.
특정 실시예에서, 본 발명의 펠릿은 코어와 장용성 제피 사이에 중간 코팅층을 더 포함한다. 이 중간 코팅층은 적어도 수정된 방출 폴리머를 포함한다. 중간 코팅층을 제조하기에 적합한 수정된 방출 폴리머는 아크릴 폴리머, 셀룰로오스, 셰락, 제인, 수소첨가 식물유, 수소첨가 피마자유, 및 그들의 혼합물을 포함하나 그것에 한정되지 않는다. 적합한 아크릴 폴리머의 예는 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머, 메타크릴산 메틸 코폴리머, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 코폴리머, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 코폴리머, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타아크릴레이트 코폴리머, 글리시딜(glycidyl) 메타아크릴레이트 코폴리머, 및 그들의 혼합물을 포함하나, 그것에 한정되지 않는다. 적합한 셀룰로오스의 예는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 그들의 혼합물을 포함한다.
수정된 방출 폴리머는 유드라짓 L, 유드라짓 S, 유드라짓 FS, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL, 유드라짓 RD, 및 유드라짓 NE와 같은 아크릴산 및 메타크릴산 코폴리머로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, 수정된 방출 폴리머는 유드라짓 NE 30D이다.
수정된 방출 폴리머는 트리에틸시트레이트(TEC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 세틸 및 스테아릴 알코올과 같은 가소제; 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트 및 폴록사머와 같은 표면-활성제; 이산화티탄, 삼이산화철과 같은 색소; 탈크, 스테아린산 마그네슘 또는 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 윤활제, 및 그들의 혼합물을 동반할 수 있다.
특정 실시예에서 중간 코팅층은 유동화제를 더 포함한다. 바람직하게, 유동화제는 탈크이다.
바람직한 실시예에서 중간 코팅층은 본 발명의 펠릿의 총 중량의 5 중량% 내지 20 중량%이다. 바람직하게, 중간 코팅층의 중량은 15%이다.
산소 또는 높은 습도의 존재 하에서 EGF의 불안정성으로 인해, 상승된 온도, 높은 압력에 노출될 때, 또는 약학적 제제 제조시의 장시간에 놓일 때, EGF는 분해를 생성하지 않고 공정의 모든 단계의 조건 제어를 가지는 종래의 공정에 의해 제조된다. 본 발명의 펠릿의 제조를 위한 공정은 EGF, EGF가 분해될 수 있는 산소와 함께 활성 성분의 수성 현탁액의 지속된 노출 및 높은 온도를 피하면서 항산화제 및 적합한 첨가제의 수성 현탁액을 분무하여 비활성 핵을 코팅하는 제 1 단계; 및 장용 코팅 현탁액으로 위에 정의된 활성 펠릿을 코팅하는 제 2 단계를 포함한다. 공정의 두 단계 모두에서 온도는 40℃보다 높지 않아야만 한다. EGF가 40℃ 이상의 온도에 놓인다면 펩티드 결합은 깨어지고 EGF의 펩티드 결합의 자연적 구조를 잃어서 결과적으로 치료적 활성을 상실한다. 특정 실시예에서 공정의 온도는 27℃ 내지 40℃이다. 바람직하게, 공정의 온도는 35℃ 내지 40℃이다. 더 구체적으로, 공정의 온도는 40℃이다.
따라서, 본 발명의 경구 투여가능한 약학적 펠릿은 하기의 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다: (a) 상피세포 성장 인자, 항산화제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 수성 현탁액을 분무하여 비활성 핵을 코팅하는 단계; (b) 단계(a)에서 형성된 활성층을 건조시키는 단계; (c) 장용 코팅 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 현탁액을 분무하여 단계(b)의 핵을 코팅하는 단계; (d) 단계(c)에서 형성된 코팅 펠릿을 건조시키는 단계; 여기서 공정의 각각의 단계의 온도는 40℃까지이다.
특정 실시예에서, 중간 코팅층을 포함하는 본 발명의 경구 투여가능한 약학적 펠릿은 수정된 방출 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 현탁액을 분무하여 단계(b)에서 얻어진 핵을 코팅하고; 형성된 층을 건조시키는 추가적 단계를 더 포함하는 위에 언급된 공정에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시예에서, 본 발명의 펠릿에서 더 낮은 습도 함량을 얻기 위해서, 건조시키는 단계(d)는 40℃의 온도에서 공기로 24시간 동안 플레이트 드라이어에서 단계(c)에서 얻어진 펠릿을 건조시키는 단계를 포함한다.
또 다른 특정 실시예에서, 위에 정의된 공정의 모든 단계는 비활성 핵 및 분무 수성 활성 현탁액 및 장용 코팅 용액이 연속적으로 첨가되는 "Wurster" 타입 또는 그와 유사한 유동층 코팅기에서 수행된다.
위에서 언급된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 측면은 위에 정의된 펠릿을 포함하는 약학적 캡슐이다. 약학적 조성물은 해당 기술분야에 공지된 임의의 캡슐 충진 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 약학적 캡슐을 제조하기 위한 공정은 하기의 단계를 포함한다: (a) 위에 정의된 EGF 및 항산화제로 장용 코팅 펠릿을 제조하는 단계; (b) 단계(a)의 펠릿으로 약학적 캡슐을 충진하는 단계; 및 선택적으로, (c) 약학적 캡슐을 밀봉하는 단계.
특정 실시예에서, EGF의 약학적으로 허용가능한 양은 캡슐당 200㎍ 내지 800㎍ 이다. 바람직하게, EGF의 양은 캡슐당 500㎍이다.
본 발명의 캡슐에서 EGF의 함량은 안정적이다. 실시예에서 설명되는 바와 같이 이들 캡슐이 블리스터 패키징되고 2℃ 내지 8℃의 온도에 저장될 때 EGF의 함량은 96 중량% 이상으로 유지된다. 한편, 약학적 조성물의 감각수용성 특성은 변형되지 않고 캡슐의 습도는 1% 이하로 유지된다. 따라서, EGF는 펠릿의 제조 공정 동안은 물론 캡슐의 저장 시에도 분해되지 않는다(실시예 2 표 1 참조).
본 발명의 캡슐은 또한 목표 용해 프로파일을 달성한다. 따라서, 3% 보다 적은 EGF가 위장의 조건(즉, HCl 0.1N)에 놓일 때 2 시간 후에 용해되고 6시간 후에 EGF의 적어도 60% 이상이 결장 조건(완충된 단계)에 놓일 때 용해된다(실시예 4 표 3 참조). 위장에서 EGF의 낮은 용해율(dissolution percentage)은 단백질 분해 효소에 의한 EGF의 분해를 피한다. 한편으로, 장용성 제피가 용해될 때 EGF의 급속한 용해는 전체 장관에서 유효한 농도를 얻고 비특이 항염증성 약물의 투여에 대한 위장내 부작용이 감소된다.
위에 언급된 바와 같이, 궤양성 대장염의 치료 특히, UC에서 전체 장관의 조직 손상의 회복을 위한 용도도 또한 위에 정의된 본 발명의 약학적 펠릿의 부분이다. 이 측면은 또한 궤양성 대장염의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 위에 정의된 경구 투여가능한 약학적 펠릿의 용도로서 또는 본 발명의 펠릿의 유효량을 치료 요구에 따라 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 궤양성 대장염을 치료하기 위한 방법으로서 표현될 수 있다. 따라서 실시예 3 표 2의 결과에 도시되는 바와 같이, EGF의 활성은 캡슐의 형태로 제형화된 후에 유지된다.
명세서 및 청구범위에 걸쳐 단어 "포함하다" 및 그 단어의 변형은 다른 기술적 특징, 첨가제, 조성성분, 또는 단계를 배제하도록 의도되지 않는다.
본 발명의 추가적인 대상, 이점 및 특징은 명세서의 검토 시에 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이고 또는 본 발명의 실시에 의해 습득될 수 있다. 다음의 실시예 및 도면은 도시의 방식에 의해 제공되고 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 본 발명은 여기서 설명된 특정 실시예 및 바람직한 실시예의 모든 가능한 조합을 포함한다.
실시예
실시예 1: 상피세포 성장 인자의 펠릿의 캡슐을 제조하기 위한 공정
1.1 메티오닌을 갖는 장용 코팅 펠릿의 제조를 위한 공정
펠릿 조성물은 다음과 같다:
Figure pct00001
스테인레스 스틸 용기에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 수용액을 준비하고, 지속적으로 교반하면서 상피세포 성장 인자 및 메티오닌 용액을 첨가했다. 혼합물이 균질화될 때 소듐 라우릴 설페이트, 디소듐 포스페이트 및 탈크를 첨가하고, 현탁액이 균질화될 때까지 실온에서 교반을 유지했다.
비활성 핵 700g을 유동층에 넣고 다음의 조건 하에 앞서 제조된 현탁액으로 덮었다: 공기 흐름: 260m3/h, 노즐 직경: 1mm, 분무 압력: 0.7 bar, 현탁액의 분무: 35g/min., 공기 온도: 50℃ 및 생성물 온도: 35℃.
스테인레스 스틸 용기에 폴리소르베이트 80, 트리에틸시트레이트, 및 유드라짓 FS30D의 수성 균질 분산액을 준비하고, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크를 첨가하고, 현탁액이 균질화될 때까지 실온에서 교반을 유지했다.
건조 코어를 앞서 제조된 장용 수성 현탁액을 분무하여 장용 코팅시켰다. 작업 조건은 다음과 같다: 공기 흐름: 180m3/h, 노즐의 직경: 1.2mm, 분무 압력: 0.6 bar, 현탁액의 분무: 30g/min., 공기 온도: 55℃ 및 생성물 온도: 35℃.
얻어진 장용 코팅 펠릿을 40℃의 온도에서 공기로 24시간 동안 플레이트 드라이어에서 건조시켰다.
1.2. K 2 S 2 O 7 를 갖는 장용 -코팅 펠릿의 제조를 위한 공정
펠릿 조성물은 다음과 같다:
Figure pct00002
이들 펠릿을 항산화제로서 K2S2O7을 사용하여 앞서 섹션(1.1)의 펠릿과 유사하게 제조했다.
캡슐의 제조를 위한 공정
장용-코팅 펠릿을 갖는 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 만들어진 경질 캡슐을 Bosch Zanassi 자동 캡슐-충진 기계를 사용하여 충진했다.
실시예 2. 안정성 연구
24개월의 기간 동안 5±3℃의 온도에서 블리스터 패키징된 실시예 1의 캡슐에서 상피세포 성장 인자의 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 테스트했다.
실시예 1의 캡슐의 감각수용성 특징의 분석은 그들 외관의 어떠한 변형도 나타내지 않았다. Karl Fisher 방법에 의해 테스트된 실시예 1의 캡슐의 습도는 1% 이하로 유지되었다.
본 발명의 캡슐에서 상피세포 성장 인자의 함량을 결정하기 위해, 인산완충식염수(PBS 1X) 100ml를 실시예 1의 10개의 캡슐의 함량에 첨가하고, 15분 동안 교반을 유지했다. 결과 현탁액을 9000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 수용액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 모으고 수량화했다.
Figure pct00003
표 1에서 앞서의 결과는, 상피세포 성장 인자가 캡슐에 도입되고, 블리스터 패키징되며 2℃ 내지 8℃의 온도에서 저장되는 본 발명의 펠릿에서 안정하다는 것을 나타낸다. 앞서 표 1에서의 EGF의 함량에서 관찰된 작은 편차는 사용된 분석 방법의 실험 오차로 인한 것이다.
코어에 메티오닌 또는 K2S2O7 없는 펠릿에서 EGF의 함량은 85% 보다 적고 24개월 후에 EGF의 분해는 약 15%이다. 비교해서, 표 1에 도시되는 바와 같이, 본 발명의 펠릿에서 24개월 후에 EGF의 분해는 약 4%이고, 따라서 활성 성분의 함량이 96% 이상이기 때문에, 본 발명의 펠릿은 안정하다고 간주된다.
실시예 3. 생물학적 활성
블리스터 패키징되고 5±3℃의 온도에서 저장된 실시예 1의 캡슐에서 상피세포 성장 인자의 활성을 테스트했다. 이 생물학적 테스트는 접촉 저지 세포 분열에 극도로 민감한 3T3/A3의 생쥐 배아의 셀 라인의 증식을 유도하도록 상피세포 성장 인자 인간 재조합(EGF Hu-r)의 커패시티를 기반으로 한다.
생물학적 활성 방법
EGF의 세포 증식의 유도 능력 및 그것의 내구성을 판정하기 위해, 방법은 살아있는 세포 3T3 A31에 의한 착색제 크리스탈 바이올렛의 흡수의 수량화를 포함한다.
EGF 샘플의 제조는 실시예 1의 10개의 캡슐의 함량에 인산완충식염수(PBS 1X) 100ml를 첨가하고, 15분 동안 교반을 유지하는 단계를 포함한다. 결과 현탁액을 9000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 수용액을 모았다.
1.5×105 cells/mL의 농도로 96-플레이트에 세포 3T3 A31을 심었다. 이들 플레이트를 24시간 동안 37℃, 5% CO2 및 습도 95%로 배양했다. 배양 시간을 완료한 후에, 세포를 PBS 1X 100㎕로 2회 세정하고 그런 후에 소태아혈청(SFB) 없는 DMEM 1X 100㎕를 배지에 첨가하고 플레이트를 또 다른 24시간 동안 37℃, 5% CO2 및 습도 95%에서 배양했다.
배양 시간을 완료한 후에, 96-플레이트에 다른 농도로 EGF 용액 100㎕ 용해 샘플 및 DMEM 1X 배지 100㎕의 바탕 용액을 첨가했다. 10ng/mL EGF 100㎕ 최대 용해 샘플로 시작해서, 2X 희석액을 연속적으로 8포인트를 완료할 때까지 제조했다. 테스트가 복제에 의해 만들어졌다. 그런 후에 플레이트를 또 다른 24 시간 동안 37℃, 5% CO2 및 습도 95%에서 배양했다.
배양 시간을 완료한 후에 50㎕의 크리스탈 바이올렛을 첨가하고 플레이트를 3분 동안 배양했다. 그런 후에, 플레이트를 초과 색소를 버리기 위해 물로 세정하고 10%의 아세트산 수용액 50mL를 각각의 플레이트에 첨가했다.
세포 카운트와 관련해 수집된 데이터를 평행선 Parlin V 4.2를 위한 통계 프로그램에 의해 처리했다. 기준 샘플 및 테스트 샘플의 반응 및 용량 곡선 내에서의 비교를 평행선으로 변형하고; 그런 후에 샘플 제제에 대해 UI/mg로 생물학적 활성 값을 할당했으며, 여기서 UI는 국제 단위(international units)이다. 각각의 샘플에 할당된 잠재적 값은 기대되는 값의 80-125% 사이에 있어야만 하고 기하학적 편차의 계수(CGV)는 20% 이하여야만 한다.
캡슐의 형태로 제형화되기 전에 상피세포 성장 인자의 기준 생물학적 활성은 2x106UI/mg이다.
Figure pct00004
표 2의 결과에 도시된 바와 같이, 0.5mg의 EGF 함량을 갖는 캡슐로부터 추출된 후에 EGF의 생물학적 활성은 약 1x106 UI/캡슐 즉, 2x106 UI/mg이다. 표 2의 얻어진 값이 기준 값과 동일하기 때문에, 이 사실은 EGF가 캡슐의 형태로 제형화된 후에 그리고 심지어 패키징된지 24개월 후에도 활성을 유지한다는 사실을 나타낸다.
실시예 4: 용해 프로파일
목표 용해 프로파일은 EGF가 위장 조건 하에서 용해되지 않고 치료적 농도가 EGF의 급속한 용해로 인해 전체 결장 관에서 얻어지는 것을 요구한다.
용해 테스트를 37℃에서 900 mL의 용액에 대해 그리고 USP30 약전에서 설명된 조건에 따라 용해 장치로서 Pharmatest(PTWS, 독일)를 사용하여 100 rpm에서 수행했다.
용해욕의 조건
-패들 속도: 50 rpm
-용해 배지의 온도: 37℃±0.5℃
-위저항성 산성 단계: HCl 0.1 N에서 2시간
-완충 단계: pH 7.0
-용기 부피: 500 mL
-테스트 용액을 샘플링:
위저항성 단계: 1시간 및 2시간에서
완충 단계: 완충 단계의 시작부터 10분, 5시간 및 6시간에서
크로마토그래피 분석의 조건
-플럭스: 2 mL/min
-칼럼: Vydac C8, 250x4.6(Id:10531)
-상(phase): 상 A: 물에 0.1% TFA 및 상 B: ACN에 0.05% TFA
-칼럼 온도: 34℃
-주입 부피: 100 uL
-여기 파장: 285 nm
-방출된 파장: 345 nm
-베네핏(Benefit): 16
-기울기:
Figure pct00005
Figure pct00006
표 3의 용해 프로파일 결과는 본 발명의 펠릿이 요구되는 용해 프로파일을 가진다는 것을 나타낸다. 따라서, EGF의 용해는 위장의 조건(pH 1.20)에 놓일 때 2 시간 후에 3% 보다 적고 6시간 후에 EGF의 적어도 60%가 결장 조건(pH 7.05)에 놓일 때 용해된다. 앞서 표 3에서 용해된 EGF의 퍼센트에서 발견된 작은 편차는 이들 퍼센트가 평균값이라는 사실로 인한 것이다.
실시예 5. 첨가제와 조합된 EGF 의 안정성 연구
실시예 1에 언급된 것들로부터 활성 성분 및 하나의 첨가제 또는 첨가제들의 조합 용액에서 EGF의 함량 분석은 위에 언급된 첨가제가 산화에 의해 EGF를 불안정하게 하는지 여부를 판단하기 위해 30일 동안 37℃에서 빛으로부터 보호된 EGF의 이들 용액의 저장을 포함한다.
저장 시간 후에, 용액으로부터 회수된 EGF의 함량을 HPLC에 의해 계산하고 프로그램 Unicorn 버전 4.12(Amersham Biosiences AB, Upsala, 스위스)에 의해 데이터 습득을 수행했다.
HPLC 분석의 조건
-플럭스: 0.8 mL/min
-칼럼: Vydac C18, 250x4.6
-칼럼의 다공 크기: 5㎛
-상: 상 A: 물에 0.1% TFA 및 상 B: CAN에 0.05% TFA
-검출 파장: 226 nm
-기울기: 칼럼의 3 부피에서 용액 B의 25% 내지 45%
Figure pct00007
Figure pct00008
표 5에서 발견되는 바와 같이, EGF의 함량은 30일 동안 용액에 있은 후에도 90 중량% 이상으로 유지된다. 테스트 용액에서 약 10%의 EGF만이 분해되기 때문에, 본 발명의 펠릿의 제조를 위해 사용된 첨가제가 EGF의 산화의 원인이 되지 않는 것으로 판단된다.
실시예 6: 중간 코팅층을 갖는 상피세포 성장 인자의 펠릿의 캡슐을 제조하기 위한 공정
6.1. 메티오닌을 갖는 장용성 제피 펠릿의 제조를 위한 공정
펠릿 조성물은 다음과 같다:
Figure pct00009
Figure pct00010
스테인레스 스틸 용기에 상피세포 성장 인자의 수용액을 준비하고, 지속적으로 교반하면서 메티오닌을 첨가했다. 혼합물이 균질화될 때 소듐 라우릴 설페이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 디소듐 포스페이트 및 탈크를 첨가하고, 전체 용해까지 교반을 유지했다.
비활성 핵 1431.83g을 유동층 HKC5에 넣고 다음의 조건 하에 앞서 제조된 용액으로 덮었다: 공기 흐름: 200m3/h, 노즐의 직경: 1mm, 분무 압력: 0.7 bar, 용액의 분무 비율: 5g/min. 내지 30g/min., 공기 온도: 35℃ 및 생성물 온도: 25℃.
그런 후에 얻어진 코어를 1시간 동안, 또는 Karl Fisher 값이 35℃의 온도에서 1.5% 이하일 때까지 유동층에서 건조했다. 건조 코어를 0.425mm 및 0.850mm의 체를 통해 체질했다.
스테인레스 스틸 용기에 탈크 및 체질된 유드라짓 NE 30D의 수성 균질 분산액을 준비했다. 건조 코어를 유동층 HKC-5에서 위에 제조된 수성 분산액을 분무하여 코팅했다. 작업 조건은 다음과 같았다: 공기 흐름: 200m3/h, 노즐의 직경: 1.2mm, 분무 압력: 0.7 bar, 분산액의 분무 비율: 5g/min. 내지 30g/min., 공기 온도: 35℃ 및 생성물 온도: 25℃.
그런 후에 얻어진 중간 코팅 펠릿을 35℃의 온도에서 1시간 동안 유동층에서 건조시켰다. 건조 중간 코팅 펠릿을 0.425mm 및 0.850mm의 체를 통해 체질했다.
스테인레스 스틸 용기에 폴리소르베이트 80, 트리에틸시트레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 탈크의 수성 균질 용액을 준비하고, 전체 용해가 균질화될 때까지 실온에서 교반을 유지했다. 그때, 위에 제조된 용액에 유드라짓 FS30D를 첨가했다.
중간 코팅층 펠릿을 유동층 HKC-5에서 위에 제조된 장용 수성 현탁액을 분무하여 장용 코팅시켰다. 작업 조건은 다음과 같았다: 공기 흐름: 200m3/h, 노즐의 직경: 1.2mm, 분무 압력: 0.7 bar, 용액의 분무 비율: 5g/min. 내지 30g/min., 공기 온도: 35℃ 및 생성물 온도: 25℃.
그런 후에 얻어진 장용 코팅 펠릿을 1시간 동안 또는 Karl Fisher 값이 35℃의 온도에서 1.5% 이하일 때까지 유동층에서 건조시켰다. 건조 장용 코팅 펠릿을 0.425mm 및 0.850mm의 체를 통해 체질했다.
6.2. 중간 코팅층 및 메티오닌을 포함하는 상피세포 성장 인자의 펠릿의 캡슐의 제조를 위한 공정
실시예 6 섹션 6.1.의 장용 코팅 펠릿을 갖는 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성되는 경질 캡슐을 Bosch Zanassi 자동 캡슐-충진 기계를 사용하여 충진했다.
실시예 7: 중간 코팅층을 포함하는 상피세포 성장 인자의 펠릿의 용해 프로파일
용해 테스트를 실시예 4에 개시된 바와 같이 수행했다.
위장 조건(pH 1.20)에 놓일 때 EGF의 용해는 2시간 후에 3% 미만이고 6시간 후에 EGF의 적어도 60%가 결장 조건(pH 7.05)에 놓일 때 용해되었다. 따라서 본 발명의 중간 코팅층을 포함하는 펠릿은 요구되는 용해 프로파일을 가진다.

Claims (20)

  1. 코어 및 장용성 제피를 포함하는 경구 투여가능한 약학적 펠릿으로서,
    상기 코어는 약학적으로 유효한 양의 상피세포 성장 인자 및 메티오닌 및 K2S2O7으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 황-함유 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 상피세포 성장 인자와 상기 항산화제 사이의 상기 몰비는 1:20 내지 1:60인 것을 특징으로 하는 펠릿.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 코어는 결합제, 알칼리제, 유동화제, 계면활성제 또는 그들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 펠릿.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 알칼리제는 디소듐 포스페이트인 것을 특징으로 하는 펠릿.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 유동화제는 탈크인 것을 특징으로 하는 펠릿.
  7. 제 3항에 있어서,
    상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트인 것을 특징으로 하는 펠릿.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는:
    비활성 핵 60-80 중량%;
    상피세포 성장 인자 0.05-1 중량%;
    항산화제 0.5-3 중량%;
    계면활성제 0.02-0.07 중량%;
    결합제 1.5-5 중량%;
    알칼리제 0.02-0.07 중량%; 및
    유동화제 2-5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 코어는:
    비활성 핵 69 중량%;
    상피세포 성장 인자 0.10 중량%;
    메티오닌 1.3 중량%;
    소듐 라우릴 설페이트 0.05 중량%;
    하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2 중량%;
    디소듐 포스페이트 0.05 중량%; 및
    탈크 4 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 코어는:
    비활성 핵 69 중량%;
    상피세포 성장 인자 0.10 중량%;
    K2S2O7 2 중량%;
    소듐 라우릴 설페이트 0.05 중량%;
    하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2 중량%;
    디소듐 포스페이트 0.05 중량%; 및
    탈크 4 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 장용성 제피는 폴리(메타크릴산/ 메틸아크릴레이트/ 메틸 메타크릴레이트)의 폴리머, 트리에틸시트레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크 또는 그들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 수정된 방출 폴리머를 포함하는 중간 코팅층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 중간 코팅층은 유동화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  14. 제 12항 또는 제 13항에 있어서,
    상기 수정된 방출 폴리머는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펠릿.
  15. 제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수정된 방출 폴리머는 폴리(에틸 아크릴레이트/메틸메타크릴레이트) 에스테르의 폴리머인 것을 특징으로 하는 펠릿.
  16. 제 12항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유동화제는 탈크인 것을 특징으로 하는 펠릿.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 펠릿의 제조를 위한 공정으로서,
    (a) 상피세포 성장 인자, 항산화제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 수성 현탁액을 분무하여 비활성 핵을 코팅하는 단계;
    (b) 단계(a)에서 형성된 활성층을 건조시키는 단계;
    (c) 장용 코팅 폴리머 및 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 현탁액을 분무하여 단계(b)의 상기 핵을 코팅하는 단계;
    (d) 단계(c)에서 형성된 코팅 펠릿을 건조시키는 단계를 포함하고,
    상기 공정의 각각의 단계의 온도는 40℃까지인 것을 특징으로 하는 공정.
  18. 제 17항에 있어서,
    수정된 방출 폴리머 및 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 현탁액을 분무하여 단계(b)에서 얻어진 상기 핵을 코팅하고; 상기 형성된 층을 건조시키는 추가적인 단계를 더 포함하는, 청구항 제 12항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 펠릿의 제조를 위한 공정.
  19. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 펠릿을 포함하는 약학적 캡슐.
  20. 궤양성 대장염의 치료에서의 사용을 위한 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 약학적 펠릿.
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