RU2540503C2 - Вводимая перорально фармацевтическая гранула эпидермального фактора роста - Google Patents
Вводимая перорально фармацевтическая гранула эпидермального фактора роста Download PDFInfo
- Publication number
- RU2540503C2 RU2540503C2 RU2012139030/15A RU2012139030A RU2540503C2 RU 2540503 C2 RU2540503 C2 RU 2540503C2 RU 2012139030/15 A RU2012139030/15 A RU 2012139030/15A RU 2012139030 A RU2012139030 A RU 2012139030A RU 2540503 C2 RU2540503 C2 RU 2540503C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- granule
- egf
- growth factor
- core
- Prior art date
Links
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 title claims abstract description 125
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 title claims abstract description 124
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 title claims abstract description 123
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 27
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 27
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 22
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 22
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 11
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 11
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 9
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 7
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 glidant Substances 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- KAQHZJVQFBJKCK-UHFFFAOYSA-L potassium pyrosulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O KAQHZJVQFBJKCK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102000007641 Trefoil Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010007389 Trefoil Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 2
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMWJBZUZWPWFB-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoic acid;potassium Chemical compound [K].CSCC[C@H](N)C(O)=O QHMWJBZUZWPWFB-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC#N VKNASXZDGZNEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical class CCOCCOC(=O)C(C)=C SFPNZPQIIAJXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000748132 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040052 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30 Human genes 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical class S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M mesalaminate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N methacrylic anhydride Chemical compound CC(=C)C(=O)OC(=O)C(C)=C DCUFMVPCXCSVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000009703 regulation of cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000021014 regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение включает гранулу эпидермального фактора роста и серосодержащий антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из метионина и K2S2O7. Гранулы обладают требуемым профилем растворения. Предложен способ получения указанных гранул, капсула, содержащая эти гранулы, и применения указанной гранулы в лечении язвенного колита. 4 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 пр., 8 табл.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к вводимой перорально фармацевтической грануле эпидермального фактора роста (EGF), к содержащим ее капсулам, к способам их получения и использованию в лечении язвенного колита.
Предшествующий уровень техники
Язвенный колит (UC) является формой воспалительного заболевания кишечника (IBD) с предполагаемой генетической составляющей. При нем возникает аномальный ответ иммунной системы на внутрипросветные антигены, основным симптомом которого является хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта, сопровождаемое деструкцией тканей.
Хотя не существует лечения UC, модификация питания может снижать дискомфорт индивидуума, страдающего заболеванием, и помимо этого указывают лечение лекарственными средствами, которые могут стабилизировать состояние пациента. Общеупотребительны лекарственные средства, такие как противовоспалительные лекарственные средства (т.е. 5-аминосалицилат и кортикостероиды), антибиотики и иммуномодуляторы (т.е. азатиоприн, 6-меркаптопуринам, циклоспорин и метотрексат) и иммуносупрессивные средства. Недостатком этих лекарственных средств является стимуляция неспецифической супрессии воспалительного процесса, провоцирующая желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как тошнота, диарея, боль в животе, головная боль и снижение иммунного ответа у пациента. Эти желудочно-кишечные побочные эффекты повышают риск развития инфекций, лейкопении или изменения печени или поджелудочной железы, а также остеопороза, мышечной дистрофии и слабости при продолжительном лечении кортикостероидами.
В основном, лечение UC основано на использовании 5-аминосалициловой кислоты (5-AAS) в качестве активного ингредиента. Проблемой лечения 5-AAS является плохое всасывание активного ингредиента в ободочной кишке, приводящая к затруднению в достижении эффективных терапевтических концентраций. Таким образом, получали новые составы 5-AAS, повышающие всасывание активного ингредиента. Эти составы включают микросферы, димеры или конъюгаты 5-AAS, к сожалению, обладающие теми же желудочно-кишечными побочными эффектами.
Альтернативным лечением для восстановления повреждения тканей при UC является введение пептидов, в частности цитопротекторных факторов, в природе секретируемых в слизистой оболочке кишечника для восстановления его целостности. Этим фактором может являться трансформирующий фактор роста альфа и бета (TGF), факторы "трилистника", эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста кератиноцитов (KGF), интерлейкин 11 (ИЛ-11) и фактор роста.
В этой области известны перорально вводимые составы некоторых цитопротекторных факторов с регулируемым высвобождением для их высвобождения в просвете кишечника. Например, в US 2007/26082 описывают пероральную многочастичную фармацевтическую гранулу, образованную внутренним слоем матрицы, содержащим пептиды, включенные в матрицу, образованную полимером с мукоадгезивными свойствами.
EGF является фактором роста, играющим важную роль в регуляции роста, пролиферации и дифференцировки клеток посредством связывания с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). EGF человека является белком молекулярной массой 6045 Да с 53 аминокислотными остатками и тремя внутримолекулярными дисульфидными связями. Связывание EGF с EGFR на поверхности клетки с высокой аффинностью стимулирует характерную протеин-тирозинкиназную активность рецептора. Активность тирозинкиназы запускает каскад передачи сигнала, приводя к повышению уровней внутриклеточного кальция, повышает гликолиз и синтез белка, а также повышает экспрессию конкретных генов, включая ген EGFR, приводя к синтезу ДНК и пролиферации клеток.
Ранее EGF использовали в терапии. Например, EGF используют перорально по причине его заживляющего эффекта при гастродуоденальных повреждениях, т.к. EGF действует до деградации в кислой среде желудка. Кроме того, EGF используют для лечения UC только при введении через клизму. Показано, что это является неэффективным при лечении UC в восходящей части ободочной кишки. Кроме того, показано, что подкожное введение EGF в одиночку или в комбинации с фактором "трилистника" является эффективным в заживлении раны и лечении UC.
По причине своей пептидной природы EGF может спонтанно изменять свою структуру при продолжительном упаковывании или при контакте с биологическими жидкостями. Это изменение может ухудшать его время полувыведения и биологическую активность. Наиболее вероятными путями деградации EGF являются окисление остатков метионина, дезаминирование остатков аспарагина и образование сукцинамида в положениях остатков аспарагиновой кислоты. Кроме того, воздействие некоторых эксципиентов на EGF в условиях производства или хранения фармацевтического состава, включая температуру, время, интенсивность излучения или влажность, может вызывать утрату природных свойств третичной и четвертичной структур (нативной структуры) или фрагментацию пептидной цепи, стимулируя ответ иммунной системы на EGF.
Из того, что известно в этой области, можно сделать вывод, что все еще существует потребность в стабильных пероральных фармацевтических композициях эпидермального фактора роста, где активный ингредиент обладает контролируемым высвобождением на протяжении всей ободочной кишки после быстрого прохождения через желудок.
Сущность изобретения
Авторы изобретения обнаруживали, что фармацевтическая гранула для перорального введения, содержащая эпидермальный фактор роста и метионин или пиросульфат калия (K2S2O7) в качестве антиоксиданта, обладает подходящим профилем растворения и демонстрирует хорошую стабильность активного ингредиента, защищенного от физической или протеолитической инактивации. Кроме того, это является преимуществом по причине увеличенного времени всасывания, снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов, сокращения лечения и лучшего приема пациентами перорально вводимых доз.
Таким образом, аспект настоящего изобретения относится к вводимой перорально фармацевтической грануле, содержащей ядро и кишечнорастворимое покрытие, где ядро содержит EGF и серосодержащий антиоксидант, выбранный из метионина и пиросульфата калия. Оба антиоксиданта являются твердыми веществами, растворимыми в воде. Оба антиоксиданта обладают ионными свойствами, при нейтральном pH метионин находится в цвиттерионной форме, это означает, что он содержит анионный центр и катионный центр в одной и той же молекуле, и пиросульфат калия является ионной солью, состоящей из катионов калия и анионов пиросульфата.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения гранулы, как определено выше, включающему: (a) нанесение покрытия на инертное ядро распылением водной суспензии, содержащей эпидермальный фактор роста, антиоксидант и фармацевтически приемлемые эксципиенты; (b) высушивание активного слоя, образованного на стадии (a); (c) нанесение покрытия на покрытое ядро со стадии (b) распылением суспензии, содержащей кишечнорастворимый полимер покрытия и фармацевтически приемлемые эксципиенты; (d) высушивание гранулы с покрытием, образованной на стадии (c), где температура на каждой стадии способа составляет до 40°C.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической капсуле, содержащей гранулы, как определено выше.
В конечном итоге, другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической грануле по настоящему изобретению для использования в лечении язвенного колита.
Подробное описание изобретения
В настоящей заявке, если не указано иначе, все термины следует понимать в их общепринятом значении, как известно в этой области. В настоящей заявке, другие более специфичные определения для конкретных терминов изложены ниже и предназначены для единообразного применения в описании и формуле изобретения, если иное прямо не описывает определение, представляющее более широкое определение.
Термин "молярное отношение" относится к отношению количества эпидермального фактора роста в молях к количеству антиоксиданта, необходимого для защиты активного ингредиента от деградации или инактивации, в молях.
Термин "связывающее средство" относится к материалу, придающему связывающую способность порошкообразным материалам, улучшая текучесть при производстве таблеток или гранул. Общеупотребительные в качестве связывающих средств материалы включают крахмал, желатин, сахара, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
Термин "подщелачивающее средство" можно выбирать из соединений с щелочной реакцией, таких как соли натрия; калия; кальция; магния и алюминия и фосфорной кислоты, карбоновых кислот, лимонной кислоты; смешанных соединений алюминия/магния Al2O3·6MgO·CO2·12H2O или MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O, где n является целым значением 2 или больше, или схожих соединений и аминокислот с щелочной реакцией. Кроме того, щелочной материал может являться антацидным материалом, таким как гидроксиды алюминия, гидроксиды кальция, гидроксиды магния или оксид магния.
Термин "глидант" относится к материалу, улучшающему текучесть смесей порошков в сухом состоянии. Общеупотребительные в качестве глиданта материалы включают стеарат магния, коллоидный диоксид кремния или тальк.
Термин "поверхностно-активное вещество" относится к материалу, снижающему поверхностное натяжение жидкости и межфазное натяжение между двумя жидкостями, позволяя им легче растекаться. Общеупотребительные в качестве поверхностно-активного вещества материалы включают лаурилсульфат натрия (LSS) или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
Термин "процентная доля (%) по массе" относится к процентной доле каждого ингредиента фармацевтической композиции по отношению к общей массе гранулы.
Термин "инертное ядро" относится к микросферическим нейтральным гранулам, которые в своей композиции могут содержать одно или несколько из следующих веществ: сорбит, маннит, сахароза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтит или фруктоза. Исходный размер этого инертного ядра может составлять от 200 до 1800 микрометров.
Термин "эпидермальный фактор роста человека" относится к EGF, обладающему той полипептидной последовательностью или любой его значительной частью. EGF человека также относится к любым вариантам EGF человека, таким как гамма-урогастрон. EGF можно выделять из природных источников, получать с использованием способов рекомбинантной ДНК или получать химическим синтезом. Предполагают, что биологически активные фрагменты, аналоги или созданные человеком химически синтезированные производные EGF можно использовать в настоящем изобретении вместо целой природной молекулы при условии, что такие фрагменты, аналоги или производные сохраняют биологическую активность природного EGF. Как применяют в настоящем документе, EGF включает EGF, получаемый любым из указанных выше способов, и любые его биоактивные фрагменты, аналоги или производные и родственные полипептиды.
Термин "аналог" EGF относится к любому полипептиду, обладающему, по существу, идентичной EGF аминокислотной последовательностью, в которой одну или несколько аминокислот заменяют химически схожими аминокислотами. Термин "аналог" также должен включать любой полипептид, в котором удаляют или добавляют одну или несколько аминокислот относительно полипептида EGF, но все еще сохраняющий существенную гомологию аминокислотной последовательности с EGF. Существенная гомология последовательности является любой гомологией выше 50%.
Термин "фрагмент" EGF относится к любому более короткому варианту EGF, содержащему по меньшей мере 10 аминокислотных остатков и обладающему той же биологической активностью, что и EGF. Фраза "химическое производное" относится к любому полипептиду, полученному из природного полипептида EGF, в котором одну или несколько аминокислот химически синтетически преобразовывали посредством реакции функциональных боковых групп аминокислот (т.е. его получали из родительской молекулы EGF за одну или несколько стадий).
"Фармацевтически эффективное количество" EGF относится к количеству, обеспечивающему терапевтический эффект при различных схемах введения.
Термин "кишечнорастворимое покрытие" относится к любому фармацевтически приемлемому покрытию, предотвращающему высвобождение активного ингредиента в желудке.
Термин "полимер" относится к молекуле, содержащей множество ковалентно соединенных мономеров, и включает разветвленные, дендримерные, звездообразные и линейные полимеры. Термин также включает гомополимеры и сополимеры, а также полимеры без поперечных сшивок и полимеры с количеством поперечных сшивок от незначительного до умеренного и полимеры, по существу, с поперечными сшивками.
Термины "полимер с модифицированным высвобождением" и "полимер с модифицированной системой доставки" имеют одинаковое значение и взаимозаменяемы. Оба термина следует понимать как полимеры, делающие возможной доставку лекарственного средства при заданной скорости и/или расположении в соответствии с потребностями организма и состоянием заболевания в течение определенного периода времени. Иллюстративными, но не ограничивающими примерами "полимера с модифицированным высвобождением" и "полимера с модифицированной системой доставки" являются полимеры, обеспечивающие контролируемое высвобождение, замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение или длительное высвобождение.
Как указано выше, аспект по настоящему изобретению относится к вводимой перорально фармацевтической грануле, содержащей ядро и кишечнорастворимое покрытие, где ядро содержит эпидермальный фактор роста и серосодержащий антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из метионина и K2S2O7.
Композиция ядра гранулы позволяет достигать эффективных концентраций на всем протяжении кишечника. Внешнее покрытие позволяет избегать гидролиза EGF в желудке и достигать EGF целевого участка в кишечнике в его нативной и активной конформации. В результате EGF является стабильным в течение процесса получения фармацевтической композиции, в течение упаковывания и после введения. Это является преимуществом, т.к., как правило, пептиды могут деградировать посредством окисления конкретных остатков пептидной цепи, особенно восприимчивых к условиям деградация при их нахождении в жидких составах, в присутствие кислорода, что связано с тем, что их, как правило, упаковывают в пластиковые контейнеры, проницаемые для кислорода.
Целевой профиль растворения означает, что менее чем 3% EGF растворяется за 2 часа при воздействии условий в желудке (т.е. HCl 0,1 N), и по меньшей мере более чем 60% EGF после 6 часов растворяется при воздействии условий в ободочной кишке (буферный этап) (см. пример 4 таблицу 3).
Таким образом, требуемого контролируемого профиля растворения EGF, поддерживающего его эффективные терапевтические концентрации на всем протяжении кишечника после его перорального введения, достигают посредством гранулы, содержащей ядро и внешнее кишечнорастворимое покрытие, где ядро содержит внутренний активный слой, содержащий эпидермальный фактор роста, и серосодержащий антиоксидант вокруг инертного ядра, выбранный из группы, состоящей из метионина и K2S2O7.
В предпочтительном варианте осуществления молярное отношение между EGF и антиоксидантом, как определено выше, составляет от 1:10 до 1:670. В более предпочтительном варианте осуществления молярное отношение составляет от 1:15 до 1:100. В другом предпочтительном варианте осуществления молярное отношение составляет от 1:20 до 1:80. В другом более предпочтительном варианте осуществления молярное отношение составляет от 1:25 до 1:60. Предпочтительно, молярное отношение между EGF и метионином составляет 1:30, и молярное отношение между EGF и K2S2O7 составляет 1:30. Указанное молярное отношение между активным ингредиентом и антиоксидантом вносит свой вклад в обеспечение стабильности EGF в гранулах по настоящему изобретению для сохранения его нативной конформации.
Гранулы по настоящему изобретению могут содержать дополнительные фармацевтические эксципиенты. Для получения перорально вводимой фармацевтической гранулы по изобретению эксципиенты необходимо выбирать из тех, которые не вызывают деградацию эпидермального фактора роста.
В предпочтительном варианте осуществления ядро гранулы дополнительно содержит связывающее средство, подщелачивающее средство, глидант, поверхностно-активное вещество или их смеси. Гранулы по настоящему изобретению могут быть образованы эксципиентами, помогающими образовывать активный слой вокруг инертного ядра.
В конкретном варианте осуществления связывающее средство выбрано из группы, состоящей из метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и поливинилпирролидона. В предпочтительном варианте осуществления связывающее средство является гидроксипропилметилцеллюлозой (HPMC).
В конкретном варианте осуществления подщелачивающее средство выбрано из группы, состоящей из карбоната магния, N-метилглутамина, дифосфата натрия и фосфата кальция. В предпочтительном варианте осуществления подщелачивающее средство является дифосфатом натрия.
В конкретном варианте осуществления глидант выбран из группы, состоящей из стеарата магния, глицерилмоностеарата, коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты, талька и стеарилфумарата натрия. В предпочтительном варианте осуществления глидант является тальком.
В конкретном варианте осуществления поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. В предпочтительном варианте осуществления поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.
В предпочтительном варианте осуществления ядро гранулы по настоящему изобретению содержит 60-80% по массе инертного ядра; 0,05-1% по массе эпидермального фактора роста; 0,5-3% по массе антиоксиданта; 0,02-0,07% по массе поверхностно-активного вещества; 1,5-5% по массе связывающего средства; 0,02-0,07% по массе подщелачивающего средства; и 2-5% по массе глиданта.
В более предпочтительном варианте осуществления ядро гранулы содержит 69% по массе инертного ядра; 0,10% по массе эпидермального фактора роста; 1,3% по массе метионина; 0,05% по массе лаурилсульфата натрия; 2% по массе гидроксипропилметилцеллюлозы; 0,05% по массе дифосфата натрия; и 4% по массе талька.
В другом предпочтительном варианте осуществления ядро гранулы содержит 69% по массе инертного ядра; 0,10% по массе эпидермального фактора роста; 2% по массе K2S2O7; 0,05% по массе лаурилсульфата натрия; 2% по массе гидроксипропилметилцеллюлозы; 0,05% по массе дифосфата натрия; и 4% по массе талька.
Как показано в примерах, содержание EGF в растворах активного ингредиента с одним из указанных выше эксципиентов или их комбинации сохраняется больше 90% по массе даже после 30 дней хранения при 37°C в защищенном от света месте (см. таблицу 5). EGF особенно легко окисляется воздухом в жидком растворе. Т.к. только приблизительно 10% EGF в тестируемых растворах подвергается деградации эксципиентами, указанными в примере 1, предполагают, что эксципиенты, используемые для получения гранул по настоящему изобретению, не несут ответственности за окисление EGF. (см. пример 5).
Как указано выше, гранулы по настоящему изобретению покрыты кишечнорастворимым покрытием. Пример подходящих устойчивых к желудочному соку полимеров для получения кишечнорастворимого покрытия включает метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), гидроксибутилцеллюлозу (HBC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу (HMC), гидроксипропилцеллюлозу (HPC), полиоксиэтиленгликоль, касторовое масло, ацетатфталат целлюлозы, фталат HPMC, сукцинатацетат HMC, карбоксиметиламилопектин натрия, хитозан, альгиновую кислоту, каррагенаны, галактоманнаны, трагакантовую камедь, шеллак, агар-агар, гуммиарабик, гуаровую камедь и ксантановую камедь, полиакриловые кислоты, поливиниловый спирт (PVA), полиэтилен- и полипропиленоксиды или их смеси. Другие подходящие соединения включают устойчивые к желудочному соку полимеры на основе метакрилатов или их солей, таких как анионный сополимер на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты (эудражит FS30D), анионный сополимер на основе метакриловой кислоты и метилметакрилата (эудражит S100), или сополимер сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот и четвертичных аммонийных групп (эудражит RS или эудражит RL). Предпочтительно кишечнорастворимый полимер покрытия является эудражитом FS30D.
Устойчивый к желудочному соку полимер можно дополнять пластификаторами, такими как триэтилцитрат (TEC), полиэтиленгликоль (PEG), цетиловый и стеариловый спирт; поверхностно-активными средствами, такими как лаурилсульфат натрия, полисорбат и полоксамер; пигментами, такими как диоксид титана или оксид железа (III); смазочными средствами, такими как тальк, стеарат магния или глицерилмоностеарат и их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления кишечнорастворимое покрытие содержит поли(метакриловую кислоту/метилакрилат/метилметакрилат), триэтилцитрат, лаурилсульфат натрия, тальк или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления слой кишечнорастворимого покрытия составляет от 14 до 25% по массе от общей массы гранулы по настоящему изобретению.
В конкретном варианте осуществления гранулы по настоящему изобретению дополнительно содержат промежуточный слой покрытия между ядром и кишечнорастворимым покрытием. Этот промежуточный слой покрытия содержит по меньшей мере полимер с модифицированным высвобождением. Подходящие полимеры с модифицированным высвобождением для получения промежуточного слоя покрытия включают, в качестве неограничивающих примеров, акриловые полимеры, целлюлозы, шеллак, зеин, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло и их смеси. Примеры подходящих акриловых полимеров включают, в качестве неограничивающих примеров, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), сополимер алкиламида метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), поли(ангидрид метакриловой кислоты), метилметакрилат, полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимеры глицидилметакрилата и их смеси. Примеры подходящих целлюлоз включают этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их смеси.
Полимеры с модифицированным высвобождением выбраны из группы, состоящей из сополимеров акриловой кислоты и метакриловой кислоты, таких как эудражит L, эудражит S, эудражит FS, эудражит RS, эудражит RL, эудражит RD и эудражит NE. Предпочтительно, полимер с модифицированным высвобождением является эудражитом NE 30D.
Полимеры с модифицированным высвобождением можно дополнять пластификаторами, такими как триэтилцитрат (TEC), полиэтиленгликоль (PEG), цетиловый и стеариловый спирт; поверхностно-активными средствами, такими как лаурилсульфат натрия, полисорбат и полоксамер; пигментами, такими как диоксид титана, оксид железа (III); смазочными средствами, такими как тальк, стеарат магния или глицерилмоностеарат и их смеси.
В конкретном варианте осуществления промежуточный слой покрытия дополнительно содержит глидант. Предпочтительно, глидант является тальком.
В предпочтительном варианте осуществления промежуточный слой покрытия составляет от 5 до 20% по массе от общей массы гранулы по настоящему изобретению. Предпочтительно, масса промежуточного слоя покрытия составляет 15%.
По причине нестабильности EGF в присутствии кислорода или высокой влажности, при воздействии высокой температуры, высокого давления или при длительном производстве фармацевтического состава, EGF получают теми общепринятыми способами, которые не вызывают деградацию, контролируя условия на всех этапах способа. Способ производства гранул по настоящему изобретению включает на первой стадии нанесение покрытия на инертное ядро распылением водной суспензии EGF, антиоксиданта и подходящего эксципиента, избегание высокой температуры и длительного подвергания водной суспензии активного ингредиента воздействию кислорода, где EGF может деградировать; и на второй стадии нанесение покрытия на активную гранулу, как определено выше, суспензией кишечнорастворимого покрытия. На обеих стадиях способа температура не должна превышать 40°C. Если EGF подвергают воздействию температур выше 40°C, пептидные связи разрушаются, и EGF теряет свою нативную структуру и, в результате, свою терапевтическую активность. В конкретном варианте осуществления температура при осуществлении способа составляет от 27 до 40°C. Предпочтительно, температура при осуществлении способа составляет от 35°C до 40°C. Более предпочтительно, температура при осуществлении способа составляет 40°C.
Таким образом, вводимые перорально фармацевтические гранулы по изобретению можно получать способом, включающим: (a) нанесение покрытия на инертное ядро распылением водной суспензии, содержащей эпидермальный фактор роста, антиоксидант и фармацевтически приемлемые эксципиенты; (b) высушивание активного слоя, образованного на стадии (a); (c) нанесение покрытия на ядро со стадии (b) распылением суспензии, содержащей кишечнорастворимый полимер покрытия и фармацевтически приемлемый эксципиент; (d) высушивание покрытой гранулы, образованной на стадии (c); где температура на каждой стадии способа составляет до 40°C.
В конкретном варианте осуществления вводимые перорально фармацевтические гранулы по изобретению, содержащие промежуточный слой покрытия, можно получать указанным выше способом, кроме того, включающим дополнительную стадию нанесения покрытия получаемого на стадии (b) ядра распылением суспензии, содержащей полимер с модифицированным высвобождением и фармацевтически приемлемый эксципиент; и высушивание образованного слоя.
В конкретном варианте осуществления для достижения меньшего влагосодержания в гранулах по настоящему изобретению стадия высушивания (d) включает высушивание получаемых на стадии (c) гранул в тарельчатой сушилке в течение 24 часов с воздухом при температуре 40°C.
В другом конкретном варианте осуществления все стадии способа, как определено выше, осуществляют в устройстве для нанесения покрытия псевдоожиженным слоем, таком как устройство типа "Вюрстер" или аналогичное, в который последовательно добавляют инертное ядро, и распыляемую водную активную суспензию и растворяющуюся в кишечнике суспензию для покрытия.
Как указано выше, другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая капсула, содержащая гранулы, как определено выше. Фармацевтическую композицию можно получать любым известным в этой области способом наполнения капсул. Таким образом, способ получения фармацевтической капсулы включает: (a) получение гранулы с кишечнорастворимым покрытием с EGF и антиоксидантом, как определено выше; (b) наполнение фармацевтической капсулы гранулами со стадии (a); и, необязательно, (c) запаивание фармацевтической капсулы.
В конкретном варианте осуществления фармацевтически приемлемое количество EGF составляет от 200 до 800 мкг на капсулу. Предпочтительно, количество EGF составляет 500 мкг на капсулу.
Содержание EGF в капсулах по изобретению является стабильным. Как показано в примерах, при упаковывании этих капсул в блистеры и хранении при температурах от 2 до 8°C поддерживают содержание выше 96% по массе. Кроме того, не модифицируют органолептические свойства фармацевтической композиции и поддерживают влагосодержание капсул ниже 1%. Таким образом, EGF не деградирует ни в процессе получения гранул, ни при хранении капсул (см. пример 2, таблица 1).
Капсулы по настоящему изобретению также достигают целевого профиля растворения. Таким образом, менее 3% EGF растворяется за 2 часа при воздействии условий в желудке (т.е. HCl 0,1 N), и по меньшей мере более чем 60% EGF растворяется после 6 часов при воздействии условий в ободочной кишке (буферный этап) (см. пример 4, таблица 3). Низкий процент растворения EGF в желудке позволяет избегать деградации EGF протеолитическими ферментами. С другой стороны, быстрое растворение EGF при растворении кишечнорастворимого покрытия позволяет достигать эффективной концентрации на всем протяжении кишечника и снижать желудочно-кишечные побочные эффекты при введении неспецифических противовоспалительных лекарственных средств.
Как указано выше, также частью изобретения является фармацевтическая гранула, как определено выше, для использования в лечении язвенного колита, в частности восстановления повреждения тканей всего кишечника при UC. Этот аспект также можно сформулировать как использование вводимой перорально фармацевтической гранулы, как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения язвенного колита или как способ лечения язвенного колита, включающий введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективных количеств гранулы по настоящему изобретению. Таким образом, как показано в результатах примера 3 в таблице 2, после составления в форме капсул активность EGF сохраняется.
На всем протяжении описания и формулы изобретения слово "содержат" и варианты слова не предназначены для исключения других технических свойств, добавок, компонентов или этапов.
Дополнительные объекты, преимущества и признаки изобретения станут понятными специалистам в этой области после изучения описания, или их можно изучать при практическом осуществлении изобретения. Следующие примеры и чертежи предоставляют в иллюстративных целях, и они не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные комбинации конкретных и предпочтительных вариантов осуществления, описываемых в настоящем документе.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Способ производства капсул гранул эпидермального фактора роста
1.1. Способ производства гранулы с кишечнорастворимым покрытием с метионином
Композиция гранулы являлась следующей:
Ядро гранулы
| Ингредиенты | (%) | Количество (г) | Количество сухого вещества (г) |
| Инертное ядро | 69,51 | 700 | |
| Эпидермальный фактор роста (EGF) | 0,10 | 845,5 | 1,00 |
| Метионин | 1,26 | 12,65 | |
| Лаурилсульфат натрия | 0,05 | 0,5 | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 1,99 | 20,0 | |
| Фосфат динатрия | 0,05 | 0,5 | |
| Тальк | 3,97 | 40,0 | |
| Общая масса ядра | 76,94 | 774,7 | |
Кишечнорастворимое покрытие
| Ингредиенты | (%) | Количество (г) | Количество сухого вещества (г) |
| Полисорбат 80 | 0,06 | 0,6 | |
| Триэтилцитрат | 0,12 | 1,2 | |
| Лаурилсульфат натрия | 0,12 | 1,2 | |
| Тальк | 4,58 | 46,1 | |
| Эудражит FS30D | 18,20 | 610,9 | 183,3 |
| Очищенная вода* | q.s. | ||
| Общая масса покрытия | 23,08 | 232,4 | |
| Всего функциональных гранул | 100 | 1007,1 | |
| "q.s" означает "в достаточном количестве", * При обработке воду удаляют | |||
В сосуде из нержавеющей стали получали водный раствор гидроксипропилметилцеллюлозы и с непрерывным перемешиванием добавляли раствор эпидермального фактора роста и метионина. При достижении однородности смеси добавляли лаурилсульфат натрия, фосфат динатрия и тальк, продолжая перемешивать при комнатной температуре до достижения однородности суспензии.
700 г инертного ядра включали в псевдоожиженный слой и покрывали предварительно подготовленной суспензией при следующих условиях: поток воздуха: 260 м3/час, диаметр насадок: 1 мм, давление при распылении: 0,7 бар, распыление суспензии: 35 г/мин, температура воздуха: 50°C, и температура продукта: 35°C.
В сосуде из нержавеющей стали получали водную однородную дисперсию полисорбата 80, триэтилцитрата и эудражита FS30D и добавляли лаурилсульфат натрия и тальк, продолжая перемешивать при комнатной температуре до достижения однородности суспензии.
Сухие ядра подвергали воздействию кишечнорастворимого покрытия распылением полученной выше растворяющейся в кишечнике водной суспензии. Рабочие условия являлись следующими: поток воздуха: 180 м3/час, диаметр насадок: 1,2 мм, давление при распылении: 0,6 бар, распыление суспензии: 30 г/мин, температура воздуха: 55°C и температура продукта: 35°C.
Таким образом, гранулы с кишечнорастворимым покрытием затем высушивали в тарельчатой сушилке в течение 24 часов с воздухом при температуре 40°C.
1.2. Способ производства гранулы с кишечнорастворимым покрытием с K
2
S
2
O
7
Композиция гранулы является следующей:
Ядро гранулы
| Ингредиенты | (%) | Количество (г) | Количество сухого вещества (г) |
| Инертное ядро | 68,72 | 700 | |
| Эпидермальный фактор роста | 0,10 | 1,00 | |
| (EGF) | 848,5 | ||
| K2S2O7 | 2,12 | 21,55 | |
| Лаурилсульфат натрия | 0,05 | 0,5 | |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 1,96 | 20,0 | |
| Фосфат динатрия | 0,05 | 0,5 | |
| Тальк | 3,93 | 40,0 | |
| Общая масса ядра | 76,93 | 783,6 | |
Кишечнорастворимое покрытие
| Ингредиенты | (%) | Количество (г) | Количество сухого вещества (г) |
| Полисорбат 80 | 0,06 | 0,6 | |
| Триэтилцитрат | 0,12 | 1,2 | |
| Лаурилсульфат натрия | 0,12 | 1,2 | |
| Тальк | 4,58 | 46,6 | |
| Эудражит FS30D | 18,20 | 617,9 | 181,7 |
| Очищенная вода* | q.s. | ||
| Общая масса покрытия | 23,08 | 235,1 | |
| Всего функциональных гранул | 100 | 1018,7 | |
| "q.s" означает "в достаточном количестве", * При обработке воду удаляют | |||
Эти гранулы получали аналогично гранулам в предыдущем разделе (1.1.) с использованием K2S2O7 в качестве антиоксиданта.
Способ производства капсул
Твердые капсулы, полученные из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы с гранулами с кишечнорастворимым покрытием, наполняли с использованием автоматического устройства для наполнения капсул Bosch Zanassi.
Пример 2. Исследования стабильности
Физическую и химическую стабильность эпидермального фактора роста в капсулах по примеру 1, упакованных в блистеры, тестировали при температуре 5±3°C в течение периода 24 месяцев.
Анализ органолептических свойств капсул по примеру 1 не показал каких-либо изменений их внешнего вида. Влагосодержание капсул по примеру 1, тестируемых способом Карла Фишера, сохранялось ниже 1%.
Для определения содержания эпидермального фактора роста в капсулах по настоящему изобретению 100 мл фосфатно-солевого буфера (1× PBS) добавляли к содержимому 10 капсул по примеру 1, продолжая перемешивать в течение 15 минут. Полученную суспензию центрифугировали в течение 5 минут при 9000 об/мин, собирали водный раствор и количественно оценивали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
| Таблица 1 Содержание эпидермального фактора роста в капсулах по примеру 1 |
|||
| Время тестирования (месяцы) | EGF (%) | ||
| Партия PFCE-1 | Партия PFCE-2 | Партия PFCE-3 | |
| 0 | 98,02 | 97,56 | 98,48 |
| 3 | 97,63 | 97,87 | 98,34 |
| 6 | 97,80 | 97,07 | 97,18 |
| 9 | 97,29 | 96,06 | 98,37 |
| 12 | 97,03 | 97,52 | 97,16 |
| 18 | 97,54 | 96,87 | 98,18 |
| 24 | 97,32 | 96,25 | 97,34 |
Представленные выше в таблице 1 результаты демонстрируют, что эпидермальный фактор роста является стабильным в гранулах по настоящему изобретению, где эти гранулы включают в капсулы, упакованные в блистеры и хранящиеся при температуре от 2 до 8°C. Небольшая вариабельность, наблюдаемая в содержании EFG в представленной выше таблице 1, связана с экспериментальной ошибкой используемого аналитического способа.
Содержание EGF в гранулах без метионина или K2S2O7 в ядре составляет менее 85%, и деградация EGF за 24 месяца составляет приблизительно 15%.
Для сравнения, как показано в таблице 1, деградация EGF за 24 месяца в гранулах по настоящему изобретению составляет приблизительно 4%, таким образом, гранулы по настоящему изобретению считают стабильными, т.к. содержание активного ингредиента составляет больше 96%.
Пример 3. Биологическая активность
Тестировали активность эпидермального фактора роста в капсулах по примеру 1, упакованных в блистеры и хранящихся при температуре 5±3°C. Этот биологический тест основан на способности рекомбинантного эпидермального фактора роста человека (EGF Hu-r) стимулировать пролиферацию линий клеток эмбрионов мыши 3T3/A3, крайне чувствительных к контактному ингибированию деления клеток.
Способ определения биологической активности
Способ определения способности EGF стимулировать пролиферацию клеток и ее продолжительность включает количественный анализ поглощения красителя кристаллический фиолетовый живыми клетками 3T3 A31.
Получение образцов EGF включает добавление 100 мл фосфатно-солевого буфера (1× PBS) к содержимому 10 капсул по примеру 1 с непрерывным перемешиванием в течение 15 минут. Полученную суспензию центрифугировали в течение 5 минут при 9000 об/мин и собирали водный раствор.
В 96-луночных планшетах высевали клетки 3T3 A31 при концентрации 1,5×105 клеток/мл. Эти планшеты инкубировали при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности в течение 24 часов.
После завершения времени инкубации клетки дважды промывали 100 мкл 1× PBS, затем добавляли 100 мкл 1× DMEM без эмбриональной телячьей сыворотки (SFB) в среду и планшеты инкубировали при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности в течение других 24 часов.
После завершения времени инкубации в образцы разведения в 96-луночных планшетах добавляли 100 мкл растворов EGF в различных концентрациях и контрольный раствор 100 мкл 1× среды DMEM. Начиная с образца с максимальным разведением 100 мкл 10 нг/мл EGF, получали последовательные разведения 2× до заполнения 8 точек. Тест осуществляли в параллели. Затем планшеты инкубировали при 37°C, 5% CO2 и 95% влажности в течение других 24 часов.
После завершения времени инкубации добавляли 50 мкл кристаллического фиолетового и планшеты инкубировали в течение 3 мин. После этого планшеты промывали водой для удаления избытка пигмента и в каждый планшет добавляли 50 мл водного раствора уксусной кислоты при 10%.
Полученные данные, относящиеся к подсчету клеток, обрабатывали посредством статистического программного обеспечения для параллельных линий Parlin V 4.2. Сравнение кривой дозы и ответ референсного образца и тестируемых образцов трансформировали в параллельные линии; затем задавали значения биологической активности в МЕ/мг для получения образцов, где МЕ представляют собой международные единицы. Потенциальное значение, заданное для каждого образца, должно составлять от 80 до 125% от ожидаемого значения, и геометрический коэффициент вариации (CGV) должен быть равен 20% или меньше.
Референсная биологическая активность эпидермального фактора роста до составления в форме капсулы составляла 2×106 МЕ/мг.
| Таблица 2 Биологическая активность эпидермального фактора роста |
|||
| Время тестирования (месяцы) | Биологическая активность (МЕ/капсулу) | ||
| Партия PFCE-1 | Партия PFCE-2 | Партия PFCE-3 | |
| 0 | 951786 | 1166618 | 1084094 |
| 3 | 1113113 | 1145395 | 1140876 |
| 6 | 1154034 | 1088190 | 921622 |
| 9 | 1004658 | 1137833 | 952869 |
| 12 | 964330 | 1106933 | 1009456 |
| 18 | 1026334 | 1098926 | 1064994 |
| 24 | 915347 | 1022467 | 1118469 |
Как показано в результатах в таблице 2, биологическая активность EGF после выделения из капсул с содержанием EGF 0,5 мг составляет приблизительно 1×106 МЕ/капсулу, что представляет собой 2×106 МЕ/мг. Т.к. полученные значения в таблице 2 равны референсному значению, это свидетельствует о том, что EGF сохраняет свою активность после составления в форме капсулы и даже после 24 месяцев после упаковывания.
Пример 4: Профиль растворения
Целевой профиль растворения требует того, чтобы EGF не растворялся в условиях желудка, и достигалась терапевтическая концентрация на всем протяжении ободочной кишки по причине его быстрого растворения.
Тест на растворимость осуществляли на растворе 900 мл при 37°C и при 100 об/мин с использованием Pharmatest (PTWS, Germany) в качестве тестера растворимости в соответствии с условиями, описанными в Фармакопее USP30.
Условия в ванне для растворения
- Скорости мешалки: 50 об/мин
- Температура среды для растворения: 37°C±0,5°C
- Этап определения устойчивости к действию желудочного сока: 2 часа в HCl 0,1 N
- Буферный этап: pH 7,0
- Объем сосуда: 500 мл
- Забор тестового раствора:
Этап определения устойчивости к действию желудочного сока: через 1 час и 2 часа.
Буферный этап: через 10 мин, 5 часов и 6 часов с начала буферного этапа.
Условия хроматографического анализа
- Скорость потока: 2 мл/мин
- Колонка: Vydac C8, 250×4,6 (Id: 10531)
- Фазы: Фаза A: 0,1% TFA в воде и фаза B: 0,05% TFA в ACN
- Температура колонки: 34°C
- Вводимый объем: 100 мкл
- Длина волны возбуждения: 285 нм
- Длина волны испускаемого излучения: 345 нм
- Benefit: 16
- Градиент:
| Время (мин) | B (%) |
| 0 | 20 |
| 18 | 32,5 |
| 18,5 | 100 |
| 22,5 | 100 |
| 23 | 20 |
| 27 | 20 |
| Таблица 3 Профиль растворения гранул эпидермального фактора роста |
||
| pH | Время (часы) | Растворенный EGF (%) |
| 1,20 | 2 | 2,4 |
| 7,05 | 4 | 62,3 |
| 6 | 60,0 | |
| 8 | 60,8 | |
| 10 | 61,3 | |
Профиль растворения, приведенный в таблице 3, демонстрирует, что гранулы по изобретению обладают требуемым профилем растворения. Таким образом, растворение EGF при воздействии условий в желудке (pH 1,20) составляет менее 3% за 2 часа, и по меньшей мере 60% EGF после 6 часов растворяется при воздействии условий в ободочной кишке (pH 7,05). Небольшая вариабельность, наблюдаемая в процентной доле растворенного EGF в приведенной выше таблице 3, связана с тем, что эти процентные доли являются средними значениями.
Пример 5. Исследования стабильности EGF в комбинации с эксципиентами
Анализ содержания EGF в растворах активного ингредиента и одного эксципиента или комбинации эксципиентов из указанных в примере 1 включает хранение этих растворов EGF в защищенном от света месте при 37°C в течение 30 дней для определения того, дестабилизируют ли указанные выше эксципиенты EGF посредством окисления.
После периода хранения вычисляли содержание восстановленного из раствора EGF посредством ВЭЖХ и сбор данных осуществляли с использованием программного обеспечения Unicorn версии 4.12 (Amersham Biosiences AB, Upsala, Switzerland).
Условия анализа ВЭЖХ
- Поток: 0,8 мл/мин
- Колонка: Vydac C18, 250×4,6
- Размер пор колонки: 5 мкм
- Фазы: Фаза A: 0,1% TFA в воде и фаза B: 0,05% TFA в CAN
- Длина волны детектирования: 226 нм
- Градиент: от 25 до 45% раствора B в 3 объемах колонки.
| Таблица 4 Растворы EGF с одним или несколькими эксципиентами из примера 1 |
|||||
| Образцы | EGF (мл) | Тальк (г) | Na2HPO4 (г) | HPMC (г) | LSS (г) |
| 1 | 6 | 0,172 | 0,004 | 0,22 | 0,004 |
| 2 | 6 | 0,172 | - | - | - |
| 3 | 6 | - | 0,004 | - | - |
| 4 | 6 | - | - | 0,22 | - |
| 5 | 6 | - | - | - | 0,004 |
| 6 | 6 | 0,172 | 0,004 | - | - |
| 7 | 6 | 0,172 | - | 0,22 | - |
| 8 | 6 | 0,172 | - | - | 0,004 |
| 9 | 6 | - | 0,004 | 0,22 | - |
| 10 | 6 | - | 0,004 | - | 0,004 |
| 11 | 6 | - | - | 0,22 | 0,004 |
| 12 | 6 | 0,172 | 0,004 | 0,22 | - |
| 13 | 6 | 0,172 | 0,004 | - | 0,004 |
| 14 | 6 | 0,172 | - | 0,22 | 0,004 |
| 15 | 6 | - | 0,004 | 0,22 | 0,004 |
| 16 | 6 | - | - | - | - |
| Таблица 5 Содержание эпидермального фактора роста в растворах из таблицы 4 |
||||
| EGF (%) | ||||
| Образцы | Время тестирования (дни) | |||
| 0 | 7 | 15 | 30 | |
| 1 | 98,4 | 98,4 | 98,4 | 95,2 |
| 2 | 98,7 | 98,0 | 98,5 | 96,7 |
| 3 | 98,8 | 98,2 | 98,4 | 95,1 |
| 4 | 97,9 | 96,1 | 99,5 | 95,3 |
| 5 | 98,9 | 96,1 | 96,8 | 96,8 |
| 6 | 98,4 | 96,2 | 90,1 | 90,3 |
| 7 | 96,7 | 96,7 | 96,0 | 90,1 |
| 8 | 98,7 | 98,7 | 97,7 | 94,1 |
| 9 | 97,9 | 98,1 | 98,5 | 97,5 |
| 10 | 98,7 | 97,7 | 97,0 | 96,9 |
| 11 | 98,0 | 96,0 | 96,5 | 97,3 |
| 12 | 97,9 | 97,7 | 97,5 | 97,5 |
| 13 | 98,2 | 95,8 | 97,4 | 94,8 |
| 14 | 97,3 | 97,3 | 97,3 | 96,0 |
| 15 | 98,2 | 97,6 | 98,1 | 95,3 |
| 16 | 98,4 | 97,3 | 96,5 | 97,6 |
Как показано в таблице 5, содержание EGF сохраняется выше 90% по массе даже после нахождения в растворе в течение 30 дней. Т.к. в тестируемых растворах деградировало только приблизительно 10% EGF, считают, что эксципиенты, используемые для получения гранул по настоящему изобретению, не несут ответственности за окисление EGF.
Пример 6: Способ производства капсул гранул эпидермального фактора роста с промежуточным слоем покрытия
6.1. Способ производства гранулы с кишечнорастворимым покрытием с метионином
Композиция гранулы являлась следующей:
Ядро гранулы
| Ингредиенты | (%) | Количество (мг/капсулу) |
| Инертное ядро | 63,79 | 346,18 |
| Эпидермальный фактор роста (EGF) | 0,09 | 0,50 |
| Метионин | 0,89 | 4,84 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,03 | 0,19 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 2,02 | 10,99 |
| Фосфат динатрия | 0,03 | 0,19 |
| Тальк | 2,70 | 14,65 |
| Общая масса ядра | 69,55 |
Промежуточный слой покрытия
| Ингредиенты | (%) | Количество (мг/капсулу) |
| Эудражит NE 30D | 5,22 | 28,32 |
| Тальк | 5,22 | 28,32 |
| Очищенная вода* | q.s. | |
| Общая масса промежуточного слоя покрытия | 10,44 |
Кишечнорастворимое покрытие
| Ингредиенты | (%) | Количество (мг/капсулу) |
| Полисорбат 80 | 0,05 | 0,27 |
| Триэтилцитрат | 0,11 | 0,60 |
| Лаурилсульфат натрия | 0,11 | 0,60 |
| Тальк | 3,94 | 21,38 |
| Эудражит FS30D | 15,79 | 85,69 |
| Очищенная вода* | q.s. | |
| Общая масса кишечнорастворимого покрытия | 20 | |
| Всего функциональных гранул | 100 | |
| "q.s" означает "в достаточном количестве", * При обработке воду удаляют | ||
В сосуде из нержавеющей стали получали водный раствор эпидермального фактора роста и с непрерывным перемешиванием добавляли метионин. При достижении однородности смеси добавляли лаурилсульфат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, фосфат динатрия и тальк, продолжая перемешивать до полного растворения.
1431,83 г инертного ядра включали в псевдоожиженный слой HKC5 и покрывали предварительно подготовленным раствором при следующих условиях: поток воздуха: 200 м3/час, диаметр насадок: 1 мм, давление при распылении: 0,7 бар, доля распыления раствора: от 5 до 30 г/мин, температура воздуха: 35°C, и температура продукта: 25°C.
Получаемые таким образом ядра затем высушивали в псевдоожиженном слое в течение 1 часа, или пока значения по способу Карла Фишера не будут равными или менее чем 1,5% при температуре 35°C. Сухие ядра просеивали через сита 0,425 мм и 0,850 мм.
В сосуде из нержавеющей стали получали водную однородную дисперсию талька и просеянного эудражита NE 30D. Сухие ядра покрывали распылением водной дисперсии, полученной ранее в псевдоожиженном слое HKC-5. Рабочие условия являлись следующими: поток воздуха: 200 м3/час, диаметр насадок: 1,2 мм, давление при распылении: 0,7 бар, доля распыления дисперсии: от 5 до 30 г/мин, температура воздуха: 35°C, и температура продукта: 25°C.
Получаемые таким образом гранулы с промежуточным покрытием затем высушивали в псевдоожиженном слое в течение 1 часа при температуре 35°C. Сухие гранулы с промежуточным покрытием просеивали через сита 0,425 мм и 0,850 мм.
В сосуде из нержавеющей стали получали однородный водный раствор полисорбата 80, триэтилцитрата, лаурилсульфата натрия и талька, продолжая перемешивать при комнатной температуре до достижения однородности и полного растворения. Затем в полученный выше раствор добавляли просеянный эудражит FS30D.
Гранулы с промежуточным слоем покрытия подвергали воздействию кишечнорастворимого покрытия распылением полученной выше водной суспензии кишечнорастворимого покрытия в псевдоожиженном слое HKC-5. Рабочие условия являлись следующими: поток воздуха: 200 м3/час, диаметр насадок: 1,2 мм, давление при распылении: 0,7 бар, доля распыления раствора: от 5 до 30 г/мин, температура воздуха: 35°C, и температура продукта: 25°C.
Получаемые таким образом гранулы с кишечнорастворимым покрытием затем высушивали в псевдоожиженном слое в течение 1 часа, или пока значения по способу Карла Фишера не будут равными или менее чем 1,5% при температуре 35°C. Сухие гранулы с кишечнорастворимым покрытием просеивали через сита 0,425 мм и 0,850 мм.
6.2. Способ производства капсул гранул эпидермального фактора роста, содержащих промежуточный слой покрытия и метионин
Твердые капсулы, полученные из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, с гранулами с кишечнорастворимым покрытием из примера 6 раздела 6.1. наполняли с использованием автоматического устройства для наполнения капсул Bosch Zanassi.
Пример 7: Профиль растворения гранул эпидермального фактора роста, содержащих промежуточный слой покрытия
Тест на растворимость осуществляли, как описано в примере 4.
Растворимость EGF при воздействии условий в желудке (pH 1,20) составляет менее 3% за 2 часа, и по меньшей мере 60% EGF после 6 часов растворяется при воздействии условий в ободочной кишке (pH 7,05). Таким образом, гранулы, содержащие промежуточный слой покрытия по изобретению, обладают требуемым профилем растворения.
Ссылка из предшествующего уровня техники, цитируемая в заявке
1. US 2007/26082
Claims (20)
1. Вводимая перорально фармацевтическая гранула, содержащая ядро и кишечнорастворимое покрытие, где ядро содержит фармацевтически эффективное количество эпидермального фактора роста и серосодержащий антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из метионина и K2S2O7.
2. Гранула по п.1, где молярное отношение между эпидермальным фактором роста и антиоксидантом составляет от 1:20 до 1:60.
3. Гранула по п.2, где ядро дополнительно содержит связывающее средство, подщелачивающее средство, глидант, поверхностно-активное вещество или их смеси.
4. Гранула по п.3, где связывающее средство является гидроксипропилметилцеллюлозой.
5. Гранула по п.3, где подщелачивающее средство является фосфатом динатрия.
6. Гранула по п.3, где глидант является тальком.
7. Гранула по п.3, где поверхностно-активное вещество является лаурилсульфатом натрия.
8. Гранула по п.1, где ядро содержит:
60-80% по массе инертного ядра;
0,05-1% по массе эпидермального фактора роста;
0,5-3% по массе антиоксиданта;
0,02-0,07% по массе поверхностно-активного вещества;
1,5-5% по массе связывающего средства;
0,02-0,07% по массе подщелачивающего средства; и
2-5% по массе глиданта.
60-80% по массе инертного ядра;
0,05-1% по массе эпидермального фактора роста;
0,5-3% по массе антиоксиданта;
0,02-0,07% по массе поверхностно-активного вещества;
1,5-5% по массе связывающего средства;
0,02-0,07% по массе подщелачивающего средства; и
2-5% по массе глиданта.
9. Гранула по п.8, где ядро содержит:
69% по массе инертного ядра;
0,10% по массе эпидермального фактора роста;
1,3% по массе метионина;
0,05% по массе лаурилсульфата натрия;
2% по массе гидроксипропилметилцеллюлозы;
0,05% по массе фосфата динатрия; и
4% по массе талька.
69% по массе инертного ядра;
0,10% по массе эпидермального фактора роста;
1,3% по массе метионина;
0,05% по массе лаурилсульфата натрия;
2% по массе гидроксипропилметилцеллюлозы;
0,05% по массе фосфата динатрия; и
4% по массе талька.
10. Гранула по п.8, где ядро содержит:
69% по массе инертного ядра;
0,10% по массе эпидермального фактора роста;
2% по массе K2S2O7;
0,05% по массе лаурилсульфата натрия;
2% по массе гидроксипропилметилцеллюлозы;
0,05% по массе фосфата динатрия; и
4% по массе талька.
69% по массе инертного ядра;
0,10% по массе эпидермального фактора роста;
2% по массе K2S2O7;
0,05% по массе лаурилсульфата натрия;
2% по массе гидроксипропилметилцеллюлозы;
0,05% по массе фосфата динатрия; и
4% по массе талька.
11. Гранула по п.1, где кишечнорастворимое покрытие содержит полимер поли(метакриловой кислоты/метилакрилата/метилметакрилата), триэтилцитрат, лаурилсульфат натрия, тальк или их смеси.
12. Гранула по п.1, дополнительно содержащая промежуточный слой покрытия, содержащий по меньшей мере полимер с модифицированным высвобождением.
13. Гранула по п.12, где промежуточный слой покрытия дополнительно содержит глидант.
14. Гранула по п.12, где полимер с модифицированным высвобождением выбран из группы, состоящей из полиакрилатов, полиметакрилатов, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и их смесей.
15. Гранула по п.14, где полимером с модифицированным высвобождением является полимер сложных эфиров поли(этилакрилата/метилметакрилата).
16. Гранула по п.13, где глидант является тальком.
17. Способ получения гранулы по п.1, включающий:
(a) нанесение покрытия на инертное ядро распылением водной суспензии, содержащей эпидермальный фактор роста, антиоксидант и фармацевтически приемлемые эксципиенты;
(b) высушивание активного слоя, образованного на стадии (a);
(c) нанесение покрытия на ядро со стадии (b) распылением суспензии, содержащей кишечнорастворимый полимер для покрытия и фармацевтически приемлемый эксципиент, и
(d) высушивание покрытия гранулы, образованного на стадии (c),
где температура на каждой стадии способа составляет до 40°C.
(a) нанесение покрытия на инертное ядро распылением водной суспензии, содержащей эпидермальный фактор роста, антиоксидант и фармацевтически приемлемые эксципиенты;
(b) высушивание активного слоя, образованного на стадии (a);
(c) нанесение покрытия на ядро со стадии (b) распылением суспензии, содержащей кишечнорастворимый полимер для покрытия и фармацевтически приемлемый эксципиент, и
(d) высушивание покрытия гранулы, образованного на стадии (c),
где температура на каждой стадии способа составляет до 40°C.
18. Способ по п.17, кроме того, включающий дополнительную стадию нанесения покрытия, полученного на стадии (b) ядра распылением суспензии, содержащей полимер с модифицированным высвобождением и фармацевтически приемлемый эксципиент; и высушивание образованного слоя.
19. Фармацевтическая капсула, содержащая гранулы по п.1.
20. Способ лечения язвенного колита, включающий введение нуждающимся в таком лечении млекопитающим эффективных количеств гранулы по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10382033A EP2364690A1 (en) | 2010-02-12 | 2010-02-12 | Orally administrable pharmaceutical pellet of epidermal growth factor |
| EP10382033.8 | 2010-02-12 | ||
| PCT/EP2011/051918 WO2011098499A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-02-10 | Orally administrable pharmaceutical pellet of epidermal growth factor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012139030A RU2012139030A (ru) | 2014-03-20 |
| RU2540503C2 true RU2540503C2 (ru) | 2015-02-10 |
Family
ID=42355395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012139030/15A RU2540503C2 (ru) | 2010-02-12 | 2011-02-10 | Вводимая перорально фармацевтическая гранула эпидермального фактора роста |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9205130B2 (ru) |
| EP (2) | EP2364690A1 (ru) |
| JP (1) | JP5778184B2 (ru) |
| KR (1) | KR101745750B1 (ru) |
| CN (1) | CN102753146B (ru) |
| AR (1) | AR080144A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011214421B8 (ru) |
| BR (1) | BR112012020223B8 (ru) |
| CA (1) | CA2789055C (ru) |
| DK (1) | DK2533758T3 (ru) |
| ES (1) | ES2537704T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20150643T1 (ru) |
| HU (1) | HUE024986T2 (ru) |
| MX (1) | MX2012009217A (ru) |
| PL (1) | PL2533758T3 (ru) |
| PT (1) | PT2533758E (ru) |
| RS (1) | RS54098B1 (ru) |
| RU (1) | RU2540503C2 (ru) |
| SI (1) | SI2533758T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201500158B (ru) |
| WO (1) | WO2011098499A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102432737B (zh) * | 2011-09-07 | 2015-02-25 | 张绍国 | 一种缓释肠溶丙烯酸树脂乳胶液及其制法 |
| US9492535B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-15 | Aimmune Therapeutics, Inc. | Peanut formulations and uses thereof |
| SI2968529T1 (sl) * | 2013-03-14 | 2021-03-31 | Aimmune Therapeutics, Inc. | Izdelava arašidovih formulacij arašida za ustno desenzibilizacijo |
| EP3836801A4 (en) | 2018-08-16 | 2022-05-18 | Société des Produits Nestlé S.A. | Peanut oral immunotherapy with maintenance dose |
| CN113891722A (zh) | 2018-12-20 | 2022-01-04 | 爱沐疗法公司 | 用于漏服剂量的花生口服免疫疗法给药计划表 |
| EP3965815A4 (en) | 2019-05-10 | 2023-05-31 | Société des Produits Nestlé S.A. | METHOD OF IMPROVING THE QUALITY OF LIFE IN A PEANUT ALLERGY PATIENT |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62149622A (ja) | 1985-12-24 | 1987-07-03 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 腸機能改善剤 |
| US4743679A (en) * | 1986-02-24 | 1988-05-10 | Creative Biomolecules, Inc. | Process for producing human epidermal growth factor and analogs thereof |
| EP0262326B1 (de) * | 1986-08-07 | 1992-04-15 | Röhm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines redispergierbaren Kunststoffpulvers |
| JPH01246223A (ja) | 1988-03-28 | 1989-10-02 | Hitachi Chem Co Ltd | 潰瘍治療剤 |
| US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
| WO1999030671A2 (en) * | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Ron Eyal S | Aspected particles for oral delivery |
| US20030104996A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| PL207018B1 (pl) | 2002-06-21 | 2010-10-29 | Novo Nordisk Helth Care Ag | Kompozycja farmaceutyczna, sposób przygotowania stabilnego polipeptydu czynnika VII i zastosowanie polipeptydu czynnika VII |
| CA2498931A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Wyeth | Delayed release formulations for oral administration of a polypeptide therapeutic agent and methods of using same |
| DE10332160A1 (de) | 2003-07-15 | 2005-02-03 | Röhm GmbH & Co. KG | Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform |
| AR045068A1 (es) * | 2003-07-23 | 2005-10-12 | Univ Missouri | Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas |
| JP2007513983A (ja) | 2003-12-16 | 2007-05-31 | ユニバーシティー・テクノロジーズ・インターナショナル・インコーポレイテッド | 壊死性腸炎のための治療 |
| EP1986674A4 (en) | 2006-02-13 | 2009-11-11 | Nektar Therapeutics | PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME |
| MXPA06013015A (es) * | 2006-11-09 | 2007-02-07 | Gastronomia Molecular S A | Nuevo proceso de elaboracion y estabilidad de un producto nutritivo de amaranto. |
| WO2010030670A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins |
-
2010
- 2010-02-12 EP EP10382033A patent/EP2364690A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-02-07 AR ARP110100394A patent/AR080144A1/es unknown
- 2011-02-10 JP JP2012552388A patent/JP5778184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-10 EP EP11702645.0A patent/EP2533758B1/en active Active
- 2011-02-10 PL PL11702645T patent/PL2533758T3/pl unknown
- 2011-02-10 ES ES11702645.0T patent/ES2537704T3/es active Active
- 2011-02-10 CA CA2789055A patent/CA2789055C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-10 RS RS20150439A patent/RS54098B1/sr unknown
- 2011-02-10 PT PT117026450T patent/PT2533758E/pt unknown
- 2011-02-10 MX MX2012009217A patent/MX2012009217A/es active IP Right Grant
- 2011-02-10 CN CN201180008952.2A patent/CN102753146B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-10 KR KR1020127023348A patent/KR101745750B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-10 DK DK11702645.0T patent/DK2533758T3/da active
- 2011-02-10 RU RU2012139030/15A patent/RU2540503C2/ru active
- 2011-02-10 HR HRP20150643TT patent/HRP20150643T1/hr unknown
- 2011-02-10 HU HUE11702645A patent/HUE024986T2/en unknown
- 2011-02-10 WO PCT/EP2011/051918 patent/WO2011098499A1/en not_active Ceased
- 2011-02-10 BR BR112012020223A patent/BR112012020223B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-02-10 AU AU2011214421A patent/AU2011214421B8/en not_active Ceased
- 2011-02-10 SI SI201130525T patent/SI2533758T1/sl unknown
- 2011-02-10 US US13/578,211 patent/US9205130B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-03 SM SM201500158T patent/SMT201500158B/xx unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DORKOOSH F A ET AL: "PERORAL DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR PEPTIDES AND PROTEINS", SCIENCES TECHNIQUES ET PRATIQUES STP PHARMA SCIENCES, 01.01.2002 * |
| SULE COSKUN ET AL: "Effects of Epidermal Growth Factor on Lipid Peroxidation and Nitric Oxide Levels in Oral Mucosal Ulcer Healing: A Time-Course Study", SURGERY TODAY; OFFICIAL JOURNAL OF THE JAPAIN SURGICAL SOCIETY, SPRINGER-VERLAG, TO LNKD-D01: 10.1007/S00595-006-3455-7, VOL. 37, no. 7, 26.06.2007. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2504362C2 (ru) | Системы доставки лекарственных веществ, включающие в себя слабоосновные лекарственные вещества и органические кислоты | |
| ES2459018T3 (es) | Formulaciones de efectores de la unión estrecha | |
| JP2024015361A (ja) | 経口投与に好適なｇｃ－ｃ受容体アゴニストポリペプチドの安定な固体製剤 | |
| RU2540503C2 (ru) | Вводимая перорально фармацевтическая гранула эпидермального фактора роста | |
| US20130266658A1 (en) | Method of producing a PPI-containing pharmaceutical preparation | |
| ES2452265T3 (es) | Composiciones para la administración oral de corticosteroides | |
| KR20090005237A (ko) | 둘록세틴 염산염 지연 방출형 제제 | |
| KR20000029530A (ko) | 트라마돌다수단위제형 | |
| JP3633936B2 (ja) | センナ剤形 | |
| ES2838816T3 (es) | Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol | |
| CN115279349A (zh) | 奥美卡替莫卡必尔片剂 | |
| JP6148252B2 (ja) | 新規配合剤 | |
| KR20090029830A (ko) | 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물 및 그의 제조방법 | |
| CN103648485A (zh) | 罗苏伐他汀钙的药物组合物 | |
| ES2303314T3 (es) | Formulaciones de liberacion prolongada de dipiridamol y procedimiento para su preparacion. | |
| CN102579408A (zh) | 盐酸多西环素双释放制剂及其制备方法 | |
| JPH09508381A (ja) | 放出調節型メトロニダゾール組成物およびその製造方法と使用方法 | |
| KR20100045528A (ko) | 6-머캅토퓨린의 서방형 제제 | |
| JPWO1994010983A1 (ja) | 下部消化管放出性の経口医薬製剤 | |
| ES2376095A1 (es) | Pellets entéricos de duloxetina. | |
| KR102647471B1 (ko) | 고미 및 이물감이 개선된 에르도스테인 과립제제 | |
| AU601974B2 (en) | New pharmaceutical preparation for oral use | |
| TR2022013356A2 (tr) | Oral terapöti̇k formülasyonlar | |
| JPH0193536A (ja) | 経口用トロンビン製剤 | |
| TR201613452A1 (tr) | Hi̇perparati̇roi̇di̇zm tedavi̇si̇ i̇çi̇n formülasyonlar |