BR112012020223B1

BR112012020223B1 - Pélete farmacêutico de fator de crescimento epidérmico administrável por via oral, uso e processo de preparação do mesmo, bem como cápsula compreendendo o referido pélete

Info

Publication number: BR112012020223B1
Application number: BR112012020223-5A
Authority: BR
Inventors: Raimundo Ubieta Gómez; Ana Aguilera Barreto; Rolando Paez Meireles; Eduardo Martínez Díaz; Antonio Sereno Guerra
Original assignee: Centro De Ingeniería Genética Y Biotecnología; Biorec S.A.
Priority date: 2010-02-12
Filing date: 2011-02-10
Publication date: 2021-05-11
Also published as: DK2533758T3; EP2364690A1; WO2011098499A1; AR080144A1; PT2533758E; KR20120114402A; AU2011214421B8; SI2533758T1; EP2533758A1; US9205130B2; BR112012020223B8; PL2533758T3; CA2789055A1; KR101745750B1; ES2537704T3; JP2013519649A; BR112012020223A2; RS54098B1; AU2011214421A1; SMT201500158B

Abstract

PÉLETE FARMACÊUTICO DE FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO ADMINISTRÁVEL POR VIA ORAL, USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO MESMO, BEM COMO CÁPSULA COMPREENDENDO O REFERIDO PÉLETE. A presente invenção refere-se a um pélete de fator de crescimento epidérmico e metionina ou K2S2O7, uma cápsula que compreende esses péletes, processos para a preparação dos mesmos e o uso dos mesmos para o tratamento da colite ulcerativa.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um pélete farmacêutico admi- nistrável por via oral do fator de crescimento epidérmico (EGF), a cápsulas que contêm o mesmo, aos processos para a preparação do mesmo e o uso dos mesmos para o tratamento da colite ulcerativa.

TECNICA PRECEDENTE

A colite ulcerativa (UC) é uma forma de uma doença inflamatória do intestino (IBC) com um componente genético presumido. Esta produz uma resposta anormal do sistema imune contra os antígenos intraluminares cujo sintoma principal é uma inflamação crônica do trato gastrointestinal acompanhada pela destruição de tecido.

Embora não exista uma cura para a UC, modificações na dieta podem reduzir o desconforto de uma pessoa com a doença e, além disso, o tratamento com medicamentos que possam estabilizar o paciente também são indicados. Medicamentos tais como fármacos anti-inflamatórios (isto é, 5-aminossalicilato e corticoesteroides) antibióticos e imunomoduladores (isto é, azatioprina, 6-mercaptopurinam, ciclosporina e metotrexato) e agentes de imunossupressão são comumente usados. Uma desvantagem desses medicamentosé que eles induzem uma supressão não específica do processo inflamatório que provoca efeitos gastrintestinais colaterais tais como náusea, diarreia, dor abdominal, dor de cabeça, e diminuição da imunorresposta do paciente. Esses efeitos colaterais gastrointestinais aumentam o risco do sofrimento de infecções, leucocitopenia ou alterações hepáticas e pancreáti- cas, bem como a osteoporose, distrofia muscular e fraqueza nos tratamentos de longa duração com os corticoesteroides.

O tratamento da UC é principalmente baseado no uso do acido 5-amino salicílico (%-AAS) como o ingrediente ativo. Um problema do tratamento com o 5-AAS, e a fraca absorção do ingrediente ativo no trato do cólon o que provoca que as concentrações terapêuticas efetivas são difíceis de serem alcançadas. Por esse motivo, tem sido projetadas novas formulações de 5-AAS que aumentam a absorção do ingrediente ativo. Essas formulações incluem micro esferas, dímeros ou conjugados da 5-AAS que infelizmente continuam mantendo os mesmos efeitos colaterais gastrointestinais.

Um tratamento alternativo para a restauração dos danos tissula- res na UC é a administração de peptídeos, especificamente, fatores de cito proteção que são secretados naturalmente para dentro da mucosa intestinal para a restauração da integridade da mesma. Esses fatores podem ser os fatores de transformação de crescimento alfa e beta (TGF), fator trefoil, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento queratinócito (KGF) interleucina 11 (IL11) e um fator de crescimento.

As formulações de liberação controlada de alguns fatores cito protetores com relação á administração oral dos mesmos para a liberação dos mesmos no lúmen intestinal são conhecidos na técnica. Dessa forma, a US 2007/26082 descreve um pélete farmacêutico oral de partículas múltiplas que é formada por uma mamada interna de matriz que contem peptídeos embebidos em uma matriz formada por um polímero com características muco adesivas.

O EGF é um fator de crescimento que atua em um papel importante na regulação do crescimento, e na diferenciação de células através da sua ligação com o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O ECF humano é uma proteína 6045-Da com 53 resíduos de aminoácidos e três ligações intra-moleculares de dissulfeto. A alta afinidade que liga o EGF ao EGFR na superfície da célula estimula a atividade intrínseca de tirosina quinase do receptor. A atividade da tirosina quinase inicia uma cascata de transdução de um sinal que resulta em uma elevação dos níveis intracelulares de cálcio, aumenta a síntese da glicose e de proteína, e também aumenta a expressão de determinados genes incluindo o gene para o EGFR que resulta na síntese do DNA e na proliferação de células.

O EGF devido a sua natureza de peptídeo pode modificar espontaneamente a sua estrutura durante uma armazenagem em prazo longo ou em contato com fluidos biológicos. Essa modificação pode comprometer a sua meia vida e a sua atividade biológica. As maneiras mais prováveis de degradação do EGF são a oxidação dos resíduos de metionina, a desamina- ção dos resíduos de asparagina e a formação da succinamida na posição dos resíduos de ácido aspártico. Além disso, a exposição do EGF a alguns excipientes durante as condições de fabricação e de armazenamento de uma formulação farmacêutica, isto é, a temperatura, tempo, intensidade de radiação ou umidade pode provocar a desnaturação da estrutura ternária e quaternária (estrutura original) ou a fragmentação da cadeia do peptídeo promovendo a resposta do sistema imune contra o EGF. A partir do que é conhecido na técnica, é derivado que ainda existe a necessidade com relação à provisão de composições farmacêuticas orais do fator de crescimento epidérmico nos quais o ingrediente ativo tenha uma liberação controlada em todo o trato do cólon depois de uma passagem rápida através do estômago.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os inventores descobriram que um pélete farmacêutico para a administração oral que compreenda o fator de crescimento epidérmico e metionina ou piro fosfato de potássio (K2S2O7) como um antioxidante, tem um perfil de dissolução apropriado e exibe uma boa estabilidade do ingrediente ativo estando protegido contra a inativação física ou proteolítica. Além disso, ela é vantajosa devido ao seu tempo de absorção prolongado, a redução do risco de efeitos colaterais gastrointestinais, a redução do tratamento e uma melhor aceitação pelos pacientes das posologias através da administração oral.

Dessa forma, um aspecto da presente invenção de refere a uma pélete farmacêutica para uma administração por via oral que compreende um núcleo e um revestimento entérico, em que o núcleo compreende o EGF e um antioxidante que contenha enxofre selecionado a partir de metionina e pirossulfato de sódio. Ambos os antioxidantes são sólidos solúveis em água. Ambos os antioxidantes tem um caráter iônico, a metionina está em uma forma zwitteriônica em um pH neutro, o que significa que ela contem um centro aniônico e um centro catiônico na mesma molécula e o pirossulfato de potássio é um sal iônico composto por cátions de potássio e anions de piros- sulfato.

Outro aspecto da presente invenção se refere a um processo para a preparação do pélete como definido acima que compreende: (a) revestimento do núcleo inerte através da pulverização de uma suspensão aquosa que compreende o fator de crescimento epidérmico, o antioxidante e excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis; (b) secando a camada ativa formada na etapa (a); (c) revestindo o núcleo revestido da etapa (b) através da pulverização de uma suspensão que compreende um polímero de revestimento entérico e excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (d) secando o pélete revestido formado na etapa (c); em que a temperatura de cada uma das etapas do processo é de até 40°C.

Outro aspecto da presente invenção se refere a uma cápsula farmacêutica que compreenda os péletes como definidos acima. Finalmente, outro aspecto da presente invenção se refere a pélete farmacêutico da presente invenção para uso no tratamento da colite ul- cerativa.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Todos os termos usados neste pedido de patente, a não ser que declarados de outra forma, devem ser entendidos nos seus significados comuns como conhecidos na técnica. Outras definições mais específicas com relação a determinados termos usados no presente pedido de patente são como estabelecidos abaixo e são destinados a serem aplicados de modo uniforme através de toda a especificação e reivindicações a não ser que uma definição aplicada expressamente de outra forma proporcione uma definição mais ampla.

A expressão "proporção molar" se refere à relação em moles do fator de crescimento epidérmico com os moles do antioxidante necessários para a proteção do ingrediente ativo contra a degradação ou a inativação.

O termo "ligante" se refere a um material que confere coesivida- de aos materiais em pó aumentando as qualidades de escoamento livre na fabricação de comprimidos ou péletes. Os materiais comumente usados como ligantes incluem o amido, gelatina, açucares, alginato de sódio, carboxi- metil celulose, metilcelulose ou polivinil pirrolidona.

A expressão "agente alcalino" pode ser selecionada a partir de um composto com reação alcalina, tal com o os sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio do ácido fosfórico, ácido carbônico, ácido cítrico, compostos mistos de alumínio e magnésio de Al2O3.6MgO CO2-12H2O ou O Al2θ3-2Siθ2 nH2θ, nos quais n é um número inteiro de 2 ou mais, ou compostos similares e aminoácidos com reação alcalina. Além disso, o material alcalino pode ser um material antiácido tal como os hidróxidos de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio ou oxido de magnésio.

O termo "agente de deslizamento" se refere a um material que melhora as características de fluxo das misturas em pó no estado seco. Os materiais comumente usados como um agente de deslizamento incluem o estearato de magnésio, dióxido de sílica coloidal ou talco.

O termo "tensoativo" se refere a um material que abaixa a tensão de superfície de um líquido e a tensão das interfaces entre dois líquidos, permitindo o espalhamento mais fácil dos mesmos. Aos materiais comumente usados como um tensoativo incluem lauril sulfato de sódio (LSS) ou mo- noetil éter de dietileno glicol.

A expressão "percentagem (%) em peso" se refere à percentagem de cada ingrediente da composição farmacêutica com relação ao peso total do pélete.

A expressão "núcleo inerte" se refere aos grânulos de mi- croesferas neutros que podem ter em sua composição um ou mais das substâncias que se seguem: sorbitol, manitol, sacarose, amido, celulose mi- crocristalina, lactose, glicose, trehalose, maltitol ou frutose. O tamanho inicial deste núcleo inerte pode ser de entre 100 e 1800 micrômetros.

A expressão "fator de crescimento epidérmico humano" se refere ao EGF que tenha aquela sequência de peptídeos, ou qualquer parte substancial da mesma. O EGF humano também se refere a qualquer das variantes do EGF humano tais como a gama-urogastrona. O EGF pode ser isolado a partir de fontes naturais, produzido com a utilização de técnicas de DNA recombinante ou preparado através da síntese química. É contemplado que os fragmentos biologicamente ativos, análogos ou derivados sintetizados feitos pelo homem do EGF podem ser usados na presente invenção no lugar da molécula inteira que ocorre na natureza, contanto que esses fragmentos, Análogos ou derivados retenham a atividade biológica do EGF de ocorrência natural. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, EGF inclui o EGF produzido através de qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer fragmentos bioativos, análogos ou derivados e polipeptídeos relacionados com o mesmo.

O termo "análogo" de EGF se refere a qualquer polipeptídeo que tenha uma sequência de aminoácidos substancialmente idêntica ao EGF na qual um ou mais aminoácidos tenha sido substituído com aminoácidos quimicamente similares, O termo "análogo" deve ainda incluir qualquer polipeptídeo que tenham um ou mais aminoácidos cancelados da ou adicionados ao polipeptídeo do EGF, porém que ainda retenha uma homologia substancial com a sequência de EGF. Uma homologia substancial de sequência é qualquer homologia maior do que 50 porcento. O termo "fragmento" do EGF se refere a qualquer versão mais curta do EGF que tenha pelo menos 10 resíduos de amino acido e que tenha a mesma bioatividade como a do EGF. A frase "derivado químico" se refere a qualquer polipeptídeo derivado a partir de um polipeptídeo de EGF de ocorrência na natureza no qual um ou mais aminoácidos tenham sido derivados quimicamente através da reação de grupos funcionais laterais dos aminoácidos (isto é, ele é derivado da molécula original de EGF através de uma ou mais etapas).

Uma "quantidade farmaceuticamente eficaz" de EGF se refere aquela quantidade que proporciona um efeito terapêutico nos diversos regimes de administração.

A expressão "revestimento entérico" se refere a qualquer revestimento farmaceuticamente aceitável que impeça a liberação do ingrediente ativo no estomago.

O termo "polímero" se refere a uma molécula que contenha uma pluralidade de unidades de monômeros fixadas de forma covalente, e inclui polímeros ramificados, dendriméricos em forma de estrela e lineares. O termo também inclui os homopolímeros e copolímeros, bem como os polímeros não reticulados e a partir de polímeros ligeira até moderadamente ou substancialmente reticulados.

A frase "polímero de liberação modificada" e "polímero de fornecimento modificado" tem o mesmo significado e são intercambiáveis. Ambas as frases são para serem entendidas como polímeros que permitem o fornecimento do fármaco em uma velocidade e/ou localização predeterminada de acordo com as necessidades do corpo e os estados de doença durante um período de tempo definido. Os exemplos ilustrativos, porém não limitativos de "polímero de liberação modificada" e "polímero de fornecimento modificado" são os, polímeros que proporcionam uma liberação controlada, uma liberação continuada, uma liberação prolongada ou uma liberação entendida.

Como mencionado acima, um aspecto da presente invenção de refere a um pélete farmacêutico para a administração oral que compreende um núcleo e um revestimento entérico, na qual o núcleo compreende o fator de crescimento epidérmico e um antioxidante que contenha enxofre selecionado a partir do grupo que consiste em metionina e K2S2O7.

A composição do núcleo do pélete permite ter concentrações e- fetivas na totalidade do trato intestinal. O revestimento esterno impede a hidrólise do EGF no estômago e permite que o EGF alcance o local objetivado do trato intestinal na sua conformação original e ativa. Em consequência, o EGF é estável durante o processo de preparação da composição farmacêutica, durante a embalagem e depois da administração. Isso é vantajoso devido a que de um modo geral os peptídeos podem ser degradados pela oxidação de determinados resíduos da cadeia do peptídeo na presença de oxigênio, sendo especialmente suscetíveis com relação às condições de degradação quando eles estão em formulações em forma líquida devido ao fato de que eles são usualmente embalados em recipientes de plástico permeáveis ao oxigênio.

O perfil de dissolução no objetivo compreende que em menos do que 3% do e=EGF é dissolvido em duas horas quando ele é submetido a condições do estômago (isto é, HCI 0,1N) e pelo menos não mais do que 60% do EGF depois de 6 horas é dissolvido quando ele é submetido às condições do cólon (etapa tamponada) (cf. Exemplo 4, Tabela 3).

Por esse motivo, o perfil exigido de dissolução controlada do EGF mantendo as suas concentrações terapêuticas efetivas em todo o trato intestinal depois da sua administração oral é conseguido através de um péle- te que compreenda um núcleo e um revestimento entérico externo, em que o núcleo compreende uma camada interna ativa que contem, o fator de crescimento epidérmico e um antioxidante de enxofre selecionado a partir do grupo que consiste em metionina e K2S2O7 em torno de um núcleo inerte.

Em uma modalidade de preferência, a proporção molar entre o EGF e o antioxidante como definida acima é a partir de 1:10 até ‘:670. Em uma modalidade de mais preferência a proporção molar é a partir de 1:15 até 1:100. Em outra modalidade de preferência a proporção molar é a partir de 1:20 até 1:80. Em outra modalidade de mais preferência, a proporção molar é a partir de 1:25 até 1:60. De preferência, a proporção molar entre o EGF e a metionina é de 1:30 e a proporção molar entre o EGF e o K2S2O7 é de 1:30. A proporção molar mencionada entre o ingrediente ativo e o antioxidante contribui para assegurar a estabilidade do EGF nos péletes da presente invenção com a finalidade da manutenção da conformação original da mesma.

Os péletes da presente invenção podem conter excipientes farmacêuticos adicionais. Os excipientes têm que ser selecionados a partir daqueles que não degradem 0 fator de crescimento epidérmico com a finalidade de preparar os péletes farmacêuticos administráveis por via oral da invenção.

Em uma modalidade de preferência, o núcleo do pélete compreende ainda um ligante, um agente alcalino, um agente de deslizamento, um tensoativo, ou uma mistura dos mesmos. Os péletes da presente invenção podem ser formados por excipientes que auxiliem na formação da camada ativa em torno do núcleo inerte.

Em uma modalidade especifica, o ligante é selecionado a partir do grupo que consiste em metilcelulose, carboximetil celulose, hidroxipropil- metil celulose, hidroxipropil celulose e polivinil pirrolidona. Em uma modalidade de preferência, o ligante é a hidroxipropilmetil celulose (HPMC)

Em uma modalidade especifica, o agente alcalino é selecionado a partir do grupo que consiste em carbonato de magnésio, n-metil glutamina, fosfato dissódio, e fosfato de cálcio. Em uma modalidade de preferência o agente alcalino é o fosfato dissódio.

Em uma modalidade especifica, o agente de deslizamento é selecionado a partir do grupo que consiste em estearato de magnésio, mo- noestearato de glicerila, dióxido de sílica coloidal, ácido esteárico, talco e estearil fumarato de sódio. Em uma modalidade de preferência, o agente de deslizamento é o talco.

Em uma modalidade especifica, o tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste em lauril sulfato de sódio e monoetil éter de die- tileno glicol. Em uma modalidade de preferência o tensoativo é o lauril sulfato de sódio.

Em uma modalidade de preferência, o núcleo do pélete da presente invenção compreende: de 60 a 80% em peso do núcleo inerte, 0,05 a 1% em peso do fator de crescimento epidérmico; 0,5 a 3% em peso do antioxidante; 0,02 a 0,07 em peso de tensoativo; 1,5 a 5% em peso de ligante; 0,02% até 0,07% em peso de agente alcalino e de 2 a 5% em peso de agente de deslizamento.

Em uma modalidade de maior preferência, o núcleo do pélete compreende: 69% em peso do núcleo inerte; 0,10% em peso do fator de crescimento epidérmico; 1,3% em peso de metionina; 0,05% em peso de lauril sulfato de sódio; 3% em peso de hidroxipropil metil celulose, 0,05% em peso de fosfato dissódio; e 4% em peso de talco.

Em outra modalidade de preferência o núcleo do pélete compreende: 69% em peso do núcleo inerte; 0,10% em peso do fator de crescimento epidérmico; 2% em peso de K2S2O7; 0,05% em peso de lauril sulfato de sódio; 2% em peso de hidroxipropil metil celulose, 0,05% em peso de fosfato dissódio; e 4% em peso de talco.

Como é ilustrado nos exemplos, os conteúdos de EGF nas soluções do ingrediente ativo com um excipiente a partir daqueles mencionados acima ou as combinações dos mesmos, são mantidas acima de 90% em peso mesmo depois de 30 dias de estando armazenado a 37°C protegido da luz (cf. Tabela 5). O EGF é especialmente e facilmente oxidado pelo ar em solução liquida. Como somente cerca de 10% do EGF nas soluções testadas foi degradado pelos excipientes mencionados no Exemplo 1, é considerado que os excipientes usados para a preparação dos péletes da presente invenção não são responsáveis com relação à oxidação do EGF (cf. Exemplo 5).

Como mencionado acima os péletes da presente invenção são revestidos com um revestimento entérico. Exemplo de polímeros gas- trorresistentes apropriados para a preparação do revestimento entérico incluem metilcelulose, hidroximetil celulose (HRC),hidroxibutil celulose (HBC), hidroxipropil metilcelulose (HPMC), etil celulose, hidroximetilcelulose (HMC) hidroxipropilcelulose (HPC),polioxietileno glicol, óleo de mamona, acetato ftálico de celulose, ftalato de HPMC, acetato de succinato de HMC, carboxi- metilamilpectina de sódio, quitosana, ácido alginico, caragenanas, galacto- mananas, tragacanto, verniz, ágar-agar, goma arábica, goma guar e goma xantano, ácidos poliacrílicos; álcool de polivinílico (PVA), óxidos de polietile- no e polipropileno ou as misturas dos mesmos. Outros compostos apropriados incluem os polímeros gastro resistentes com base em metacrílico ou nos sais dos mesmos tais como um copolímero aniônico com base em acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico (Eudragit FS30D), um copolímero aniônico com base no ácido metacrílico, e metacrilato de metila (Eudragit S100), ou um copolímero de ésteres de ácido acrílico e de acido metacrílico e grupos de amónio quaternário (Eudragit RS ou Eudragit RL). De preferência o polímero para o revestimento entérico é o Eudragit FS30D.

O polímero gastro resistente pode ser acompanhado por plastifi- cantes tais como o citrato de trietila (TEC), polietileno glicol (PEG), cetila, e álcool estearílico; agentes ativos de superfície tais como o lauril sulfato de sódio, polissorbato, e poloxâmero; pigmentos tais como dióxido de titânio ou sesquióxido de ferro; lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio ou mono estearato de glicerila e as misturas dos mesmos.

Em uma modalidade de preferência, o revestimento entérico compreende poli(acido metacrílico/metacrilato/metacrilato de metil), citrato de trietila, lauril sulfato de sódio, talco, ou as misturas dos mesmos.

Em uma modalidade de preferência, a camada de revestimento entérico é a partir de 14 até 25% em peso do peso total do pélete da presente invenção.

Em uma modalidade específica, os péletes da presente invenção também compreendem uma camada de revestimento intermediária entre o núcleo e o revestimento entérico. Essa camada de revestimento intermediário compreende, pelo menos um polímero de liberação modificada. Os polímeros de liberação modificada apropriados para a preparação da camada de revestimento intermediária incluem, porém não estão limitados a polímeros acrílicos, celuloses, verniz, zeína, óleo vegetal hidrogenado, óleo de mamona hidrogenado, e as misturas dos mesmos. Os exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem porem não estão limitados a copolímeros de acido acrílico e de acido metacrílico. Copolímeros de metacrilato de metil metacri- latos de etoxietila, metacrilato de cianoetila, copolímero de metacrilato de amino alquila, poli(acido acrílico), poli(acido metacrílico), copolímero de acido metacrílico e alquilamida, poli(metacrilato de metila), poli(anidrido do ácido metacrílico),metacrilato de metil polimetacrilato, copolímero de po- li(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímero de metacrilato de amino- alquila, copolímeros de metacrilato de glicidila e as misturas dos mesmos. Os exemplos de celuloses adequadas incluem a etilcelulose, hidroxipropilce- lulose, hidroxipropilmetil celulose e as misturas das mesmas.

Os polímeros de liberação modificada são selecionados a partir do grupo que consiste em copolímeros de ácido acrílico e de ácido metacrílico tais como o Eudragit L, Eudragit S, Eudragit FS, Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit RD, e Eudragit NE. De preferência o polímero de liberação modificada é o Eudragit NE 230D.

Os polímeros de liberação modificada podem ser acompanhados por plastificantes tais como o citrato de trietila (TEC), polietileno glicol (PEG) cetila e álcool estearílico; os agentes de superfície tais como o lauril sulfato de sódio, polissorbato e poloxâmero; pigmentos tais como o dióxido de titânio e o sesquióxido de ferro; lubrificantes tais como o talco, estearato de magnésio ou mono estearato de glicerila, e as misturas dos mesmos.

Em uma modalidade específica, a camada de revestimento intermediária também compreende um agente de deslizamento, de Preferência o agente de deslizamento é o talco.

Em uma modalidade de preferência, a camada de revestimento intermediária é a partir de 5 até 20% em peso do peso total do pélete da presente invenção. De preferência, o peso da camada de revestimento intermediaria é de 15%.

Devido à instabilidade do EGF na presença de oxigênio e da alta umidade, quando exposto à temperatura elevada, alta pressão ou quando submetido a tempos de fabricação da formulação farmacêutica longos. O EGF é preparado através daqueles processos convencionais que não produzem degradação, que tem um controle das condições e todas as etapas do processo. O processo para a fabricação dos péletes da presente invenção compreende em uma primeira etapa, o revestimento do núcleo inerte através da pulverização de uma suspensão aquosa do EGF, do antioxidante e do excipiente apropriado, evitando temperaturas elevadas e a exposição prolongada da suspensão aquosa do ingrediente ativo com o oxigênio no qual o EGF pode ser degradado; e uma segunda etapa de revestimento do pélete ativa como definida acima com uma suspensão de um revestimento entérico. Em ambas as etapas do processo, a temperatura não deve ser mais alta do que 40°C. Se o EGF for submetido a temperaturas acima de 40°C as ligações peptídicas são quebradas e por esse motivo o EGF perde sua estrutura original e como consequência a sua atividade farmacêutica. Em uma modalidade especifica a temperatura do processo é a partir de 27 até 40°C. De preferência, a temperatura do processo é a partir de 35°C até 40°C. De mais preferência a temperatura do processo é de 40°C.

Dessa forma, os péletes farmacêuticos para a administração oral da invenção podem ser preparados através de um processo que compreende (A) revestimento do núcleo inerte através da pulverização de uma suspensão aquosa, que compreende o fator de crescimento epidérmico, o antioxidante e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (b) secando a camada ativa formada na etapa (a); (c) revestindo o núcleo da etapa (b) através da pulverização de uma suspensão que compreende o polímero de revestimento entérico e o excipiente farmaceuticamente aceitável; (d) secando o revestimento do pélete formado na etapa (V); em que a temperatura de cada uma das etapas do processo é de até 40°C.

Em uma modalidade especifica, os péletes farmacêuticos para serem administrados por via oral da invenção que compreendem a camada de revestimento intermediária podem ser preparados através do processo mencionado acima, compreendendo ainda uma etapa adicional de revestimento do núcleo obtido na etapa (b) através da pulverização de uma suspensão que compreende o polímero de liberação modificada e o excipiente farmaceuticamente aceitável, e secando a camada formada.

Em uma modalidade específica, com a finalidade de ser obtido um teor de umidade mais baixo nos péletes da presente invenção, a etapa de secagem, (d) compreende a secagem dos péletes obtidos na etapa © em um secador de bandeja durante 24 horas com o ar em uma temperatura de 40°C.

Em outra modalidade especifica, todas as etapas do processo como definidas acima são executadas em um dispositivo de revestimento de leito fluidificado tal como um do tipo "Wurster" ou similar dentro do qual o núcleo inerte e a pulverização da suspensão ativa e da suspensão do revestimento entérico são adicionadas sucessivamente.

Como mencionado acima, outro aspecto da presente invenção é uma cápsula farmacêutica que compreende os péletes como definidos acima. A composição farmacêutica pode ser preparada através de qualquer método de enchimento de cápsulas conhecido no estado da técnica. Desse modo, um processo para a preparação da cápsula farmacêutica compreende: (a) preparando o pélete com o EGF e o antioxidante como definido aci- ma; (b) enchendo a cápsula farmacêutica com os péletes da etapa(a); e op- cionalmente; (c) vedando a cápsula farmacêutica.

Em uma modalidade específica, a quantidade de EGF farmaceuticamente aceitável é de entre 200 até 800 μg por cápsula. De preferência, a quantidade de EGF é de 500 μg por cápsula.

O teor de EGF nas cápsulas da invenção é estável. Como é ilustrado nos exemplos ele é mantido acima de 980 em peso quando essas cápsulas são embaladas em blisters e armazenadas em uma temperatura a partir de 2 até 8°C. Além disso, as propriedades organolépticas da composição farmacêutica não são modificadas e a umidade das cápsulas me mantida abaixo de 1%. Dessa forma, o EGF nem é degradado durante o processo de preparação dos péletes, nem na armazenagem das cápsulas (cf. o E- xemplo 2, Tabela 1).

As cápsulas da presente invenção também alcançam o objetivo do perfil de dissolução. Dessa forma, menos do que 3% do EGF é dissolvido em 2 horas quando ele é submetido a condições de estomago (isto é, HCI 0,1N) e pelo menos mais do que 60% do EGF depois de 6 horas é dissolvido quando é submetido a condições do cólon (etapa tamponada) (cf. Exemplo 4, Tabela 3). A baixa percentagem de dissolução do EGF no estômago impede a degradação do EGF pelas enzimas proteolíticas. Por outro lado, a dissolução rápida dom EGF quando todo o revestimento é dissolvido alcança uma concentração efetiva em todo o trato intestinal e os efeitos colaterais gastrintestinais com relação à administração de fármacos anti-inflamatórios não específicos são diminuídos.

Como mencionado acima, também faz parte da invenção o pélete farmacêutico definido acima para ser usado no tratamento da colite ulce- rativa, de forma específica na restauração dos danos tissulares de todo o trato intestinal na UC. Esse aspecto também pode ser formulado como o uso da administração oral do pélete farmacêutico como definido acima para a preparação de um medicamento para o tratamento da colite ulcerativa ou como um método para o tratamento da colite ulcerativa; que compreende a administração a mamíferos que estejam necessitando de tal tratamento de uantidades eficazes do pélete da presente invenção. Desse modo, com o é mostrado nos resultados do Exemplo3, Tabela 2, a atividade do EGF é mantida depois de ser formulado em forma de cápsulas.

Através de dota a descrição e das reivindicações a palavra "compreende" e as variações da palavra, não estão destinadas a excluir outras características técnicas, aditivos, componentes ou etapas.

Os objetivos adicionais, vantagens e características da invenção se tornarão aparentes às pessoas versadas na técnica quando do exame da descrição ou podem ser aprendidos através da pratica da invenção. Os e- xemplos e os desenhos que se seguem são providos a titulo de ilustração, e eles são estão destinados a serem limitativos da presente invenção. Alem do mais, a presente invenção cobre todas as possíveis combinações de moda-lidades especificas e de preferência descritos aqui, neste pedido de patente.

EXEMPLOS Exemplo 1: Processo para a fabricação de cápsulas de péletes do fator de crescimento epidérmico. 1,1 Processo para a fabricação do pélete com o revestimento entérico com metionina.

A composição do pélete foi como se segue: Núcleo do pélete

"q.s" significa "quanto necessário"; * Água removida depois do processamento.

Em um recipiente de aço inoxidável um a solução aquosa de hi- droxipropilmetilcelulose foi preparada, e uma solução de fator de crescimento epidérmico e metionina foi adicionada com uma agitação continua. Quando a mistura ficou homogênea, o lauril sulfato de sódio, o fosfato dissódio e o talco foram adicionados, mantendo a agitação em temperatura ambiente até que a suspensão se tornasse homogênea. 700 g de núcleo inerte foram incorporados em um leito fluidificado e foram cobertos com a suspensão preparada anteriormente, sob as seguintes condições: fluxo de ar: 280 m3/h, diâmetro dos bocais: 1 mm, pressão de pulverização; (0,7 bar); pulverização da suspensão: 35 g/minuto, temperatura do ar 50°C e temperatura do produto: 35°C.

Em um recipiente de aço inoxidável, uma dispersão aquosa homogênea de Polissorbato 80, citrato de trietila e Eudragit FS30D foi preparada, e o lauril sulfato de sódio e o talco foram adicionados, sendo mantida a agitação em temperatura ambiente até a homogeneidade da suspensão.

Os núcleos secos foram submetidos ao revestimento entérico a- través de pulverização da suspensão entérica preparada acima. As condições de operação foram como se seguem: fluxo de ar: 180 m3/h; diâmetro dos bocais: 1,2 mm, pressão de pulverização: (0,8 bar), pulverização da suspensão: 30 g/minuto, temperatura do ar: 55°C e temperatura do produto: 35°C.

Os péletes com revestimento entéricos obtidos dessa forma foram em seguida secados em um secador de bandeja durante 24 horas com ar em uma temperatura de 40°C. 1.2. Processo para a fabricação do pélete com revestimento en- 5 térico com K2S2O7.

A composição do pélete foi como se segue:

Revestimento entérico

"q.s" significa "quanto necessário"; * Água removida depois do 10 processamento.

Esses péletes foram preparados de forma análoga os péletes da seção anterior (1.1) com a utilização de K2S2O7 como o antioxidante.

Processo para a fabricação de cápsulas. Cápsulas duras feitas de gelatina ou de hidroxipropilmetilcelulo- se com os péletes de revestimento entérico foram enchidos com a utilização de uma maquina automática de enchimento de cápsulas Bosch Zanassi.

Exemplo 2. Estudos de estabilidade.

A estabilidade química e física do fator de crescimento epidérmico nas cápsulas do exemplo 1 embaladas em blisters em uma temperatura de 5 ± 3°C durante um período de 24 meses foi testada.

A análise das propriedades organolépticas das cápsulas do e- xemplo 1 não exibiu nenhuma modificação na aparência. A umidade das cápsulas do Exemplo 1 testadas através do método de Karl Fisher foi mantida abaixo de 1%.

Para a determinação do conteúdo do fator de crescimento epidérmico nas cápsulas da presente invenção, 100 ml de tampão de fosfato salino (PBS 1X) foram adicionados ao conteúdo de 10 cápsulas do exemplo 1, sendo mantida a agitação durante 15 minutos. A suspensão resultante foi centrifugada durante 5 minutos a 9000 rpm e a solução aquosa foi recolhida e quantificada através de cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC). Tabela 1. Conteúdo do fator de crescimento epidérmico nas cápsulas do Exemplo 1.

Os resultados anteriores na Tabela 1 mostram que o fator de crescimento epidérmico é estável nos péletes da presente invenção quando esses péletes são introduzidos dentro de cápsulas, embalados em blisters e armazenados em temperaturas a partir de 2 até 8°C. A pequena variação observada no teor de EGF na tabela 1 anterior é devido ao erro experimental do método analítico usado.

O teor de EGF nos péletes sem a metionina ou o K2S2O7 nos núcleos é de menos do que 85% e a degradação do EGF em 24 meses é de cerca de 15%.

Em comparação, como ilustrado na tabela 1 a degradação do EGF em 24 meses nos péletes da presente invenção é de cerca de 4%, assim, na medida em que o teor do ingrediente ativo estiver acima de 96%, os péletes da presente invenção são considerados estáveis.

Exemplo 3. Atividade biológica.

A atividade do fator de crescimento epidérmico nas cápsulas do exemplo 1, embaladas em blisters e armazenadas em temperaturas de 5 ± 3°C foi testada. O teste biológico é baseado sobre a capacidade do fator de crescimento epidérmico humano recombinante (EGF Hu-r) para induzir a proliferação de linhas de células de embriões de camundongos de 3T32A3 que são extremamente sensíveis à inibição da divisão de células por contato. Método da atividade Biológica.

Para a determinação da capacidade de indução da proliferação de células de EGF e a duração das mesmas, o método compreende a quantificação da absorção do corante violeta cristal pelas células vivas 3T3 A31.

A preparação das amestras do EGF compreende a adição de 100 ml de tampão salino de fosfato (PBS 1X) para o conteúdo de 10 cápsulas do Exemplo 1, mantendo a agitação durante 15 minutos. A suspensão resultante foi centrifugada durante 5 minutos a 9000 rpm e a solução aquosa foi recolhida.

As células 3T3 A31 em placas de 96 cavidades em uma concentração de 1,5 x 105 células/ml, foram semeadas. Essas placas foram incubadas a 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade durante 24 horas.

Depois de completado o tempo de incubação, as células foram lavadas duas vezes com 100 μl de PBS 1X e em seguida 100 μl de DMEM 1X sem soro fetal bovino (SFB) foram adicionados ao meio e as placas foram incubadas a 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade durante 24 horas.

Depois de completado o tempo de incubação, foram adicionadas às placas de 96 cavidades amostras de 100 μl de EGF em diferentes concentrações e uma solução neutra de 100 μl de meio DMEM 1X. Se iniciando com a amostra de dissolução máxima de 100 μl de 10 ng/ml de EGF, soluções sucessivas de 2x foram preparadas até completar 8 pontos. O teste foi feito em duplicata. Em seguida, as placas foram incubadas a 37°C, 5% de CO2 e 95% de umidade durante mais 24 horas.

Depois de ser completado o tempo de incubação, 50 μl de violeta cristal foram adicionados e as placas foram incubadas durante 3 minutos, Depois disso, as placas foram lavadas com água para o descarte do excesso de pigmento e 50 ml de uma solução aquosa de acido acético a 10% foram adicionados a cada placa.

Os dados colhidos com relação à contagem de células foram processados através do programa estatístico com relação a linhas paralelas Parlin V 4.2, A comparação dentro da curva de dose e a resposta da amostra de referencia e das amostras testadas foram transformadas em linhas paralelas; depois disso, foram atribuídos os valores de atividade biológica em Ul/mg da preparação de amostras, em que UI são unidades internacionais. O valor potencial atribuído a cada amostra deve ser de entre 80 a 125% do valor previsto e o coeficiente de variação geométrica (CGV) deve ser igual ou de menos do que 20%.

A atividade biológica de referencia do fator de crescimento epidérmico antes de ser formulado na forma de cápsulas foi de 2 x 106 Ul/mg. Tabela 2. Atividade biológica do fator de crescimento epidérmico.

Como é mostrado nos resultados da tabela 2, a atividade biológica do EGF depois de ser extraído a partir das cápsulas com um conteúdo de EGF de 0,5 mg é de cerca de 1 x 106 Ul/cápsula, isto é 2 x 106 Ul/cápsula. Como os valores obtidos na Tabela 2 são iguais aos valores de referência, este fator mostra que o EGF mantém a sua atividade biológica depois de ser formulado na forma de cápsulas e mesmo depois de 24 meses de ter sido embalado.

Exemplo 4. Perfil de dissolução.

O objetivo do perfil de dissolução exige que o EGF não se dissolva sob as condições do estomago e que a concentração terapêutica seja alcançada em todo o trato do cólon devido à dissolução rápida do mesmo.

O teste de dissolução foi executado com relação a uma solução de 900 ml a 37°C e a 100 rpm com a utilização de um aparelho de dissolução Pharmatest (PTWS, Alemanha). De acordo com as condições descritas na USP30 Pharmacopoeia. Condições do banho de dissolução - Velocidade da pá: 50 rpm - Temperatura do meio de dissolução: 37°C +0,5°C - Etapa gastro resistente a acido: 2 horas em HCL 1N - Etapa tamponada: pH 7,0 - Volume do recipiente: 500 ml - Amostragem da solução de teste:

Etapa gastro resistente: 1 h e 2 horas.

Etapa tamponada: a 10 minutos, 5 horas e 6 horas a partir do i- nicio da etapa tamponada Condições da analise cromatoqráfica. - Fluxo: 2 ml/minuto - Coluna: Vydac C8, 250x4.6 (Id: 10531) - Fases: Fase A: 0,1% TFA em água e fase B: 0,05% TFA em ACN - Temperatura da coluna: 34°C - Volume de injeção: 100 ul - Comprimento de onda de excitação: 285 nm - Comprimento da onda emitida: 345 nm - Benefício: 16 - Gradiente:

Tabela 3. Perfil de dissolução dos péletes do fator de crescimento epidérmico.

Os resultados do perfil de dissolução na Tabela 3 mostram que os péletes da invenção têm o perfil de dissolução exigido. Desse modo, a dissolução do EGF quando ele e é submetido a condições de estômago (pH 1,20) é menos do que 3% em duas horas e de pelo menos 60% do EGF depois de 6 horas está dissolvido quando é submetido a condições do cólon, (pH 7.95). A pequena variabilidade observada na percentagem do EGF dissolvido na Tabela 3 anterior é devido ao fato de que essas percentagens são valores médios.

Exemplo 5. Estudos de estabilidade do EGF combinado com excipientes.

A análise do conteúdo de EGF em soluções do ingrediente ativo e um excipiente ou uma combinação de excipientes a partir daqueles mencionados no Exemplo 1 compreende o armazenamento dessas soluções de EGF protegidas da luz a 37°C durante 30 dias para a determinação de se os excipientes acima mencionados desestabilizam o EGF através de oxidação.

Depois do tempo de armazenagem, o conteúdo de EGF recuperado a partir da solução foi calculado através de HPLC e a aquisição dos dados foi executada através do programa Unicom versão 4.12 (Amersham Biosiences AB, Upsala, Suiça). Condições da analise por HPLC. - Fluxo: 2 ml/minuto - Coluna: Vydac C 18, 250x4.6 (Id: 10531) - Tamanho dos poros da coluna: 5 μm - Fases: Fase A: 0,1 % TFA em água e fase B: 0,05% TFA em CAN - Comprimento de onda de detecção: 226 nm - Gradiente: a partir de 25 até 45% de solução B em 3 volumes da coluna. Tabela 4. Soluções de EGF com um ou mais excipientes do E- xemplo 1.

Tabela 5: conteúdo do fator de crescimento epidérmico nas soluções da Tabela 4.

Como é observado na Tabela 5, o conteúdo de ERGF é mantido 5 acima de 90% em peso mesmo depois de estar em solução durante 30 dias. Como somente 10% do EGF nas soluções testadas foi degradado, é considerado que o excipiente usado para a preparação das péletes da presente invenção não são responsáveis com relação a oxidação do EGF.

Exemplo 6. Processo para a fabricação de cápsulas de péletes do fator de crescimento epidérmico com uma camada intermediária de re-vestimento.

6.1. Processo para a fabricação do pélete com revestimento entérico com metionina, Núcleo do pélete

Camada de revestimento intermediário

Revestimento entérico

"q.s" significa "como necessário"; * Água removida depois do 5 processamento.

Em um recipiente de aço inoxidável, foi preparada uma solução aquosa de fator de crescimento epidérmico e metionina foi adicionada com uma agitação continua. Quando a mistura ficou homogênea, o lauril sulfato de sódio, a hidroxipropilmetilcelulose, o fosfato dissódio e o talco foram adicionados, mantendo a agitação até a dissolução total. 1431,83 g de núcleo inerte foram incorporados em um leito fluidificado HKC5 e foram cobertos com uma solução preparada anteriormente, sob as seguintes condições: fluxo de ar: 280 m3/h, diâmetro dos bocais: 1 mm, pressão de pulverização; (0,7 bar); velocidade de pulverização da solução: a partir de 5 até 30 g/minuto, temperatura do ar 35°C e temperatura do produto: 25°C.

Os núcleos obtidos dessa forma foram em seguida secados no leito fluidificado durante 1 hora ou até que o valor Karl Fisher fosse igual ou de menos do que 1,8% em uma temperatura de 36°C. Os núcleos secados foram peneirados através de peneiras de 0,425 mm e 0,850 mm.

Em um recipiente de aço inoxidável, foi preparada uma dispersão aquosa homogênea de talco e Eudragit NE 30D peneirado. Os núcleos secos foram submetidos ao revestimento através da pulverização da dispersão aquosa preparada acima em um leito fluidificado HKC-5. As condições de operação foram como se seguem: fluxo de ar: 280 m3/h, diâmetro dos bocais: 1,2 mm, pressão de pulverização; (0,7 bar); velocidade de pulverização da solução: a partir de 5 até 30 g/minuto, temperatura do ar 35°C e temperatura do produto: 25°C.

Os péletes com revestimento de camada intermediária obtidos dessa forma foram em seguida secados no leito fluidificado durante uma hora em uma temperatura de 35°C. Os péletes de revestimento intermediário secos foram peneirados através de peneiras de 0,425 mm e 0,850 mm.

Em um recipiente de aço inoxidável uma solução aquosa homogênea de Polissorbato 80, citrato de trietila, lauril sulfato de sódio e talco foi preparada, mantendo a agitação em temperatura ambiente até a dissolução total homogênea. Em seguida, na solução preparada acima Eudragit FS 30D peneirado foi adicionado.

Os péletes com a camada de revestimento intermediário foram submetidos ao revestimento entérico através de pulverização da suspensão entérica aquosa em um leito fluidificado HKC-5. As condições de operação foram como se seguem: fluxo de ar: 280 m3/h, diâmetro dos bocais: 1,2 mm, pressão de pulverização; (0,7 bar); velocidade de pulverização da solução: a partir de 5 até 30 g/minuto, temperatura do ar 35°C e temperatura do produto: 25°C.

Os péletes com o revestimento entérico obtidas dessa forma foram em seguida secados no leito fluidificado durante 1 hora ou até que o valor Karl Fisher fosse igual ou de menos do que 1,5% em uma temperatura de 35°C. Os péletes com revestimento entérico secos foram peneirados a- través de peneiras de 0,425 mm e 0,850 mm.

6.1. Processo para a fabricação de cápsulas de péletes de fator de crescimento epidérmico que compreendem a camada de revestimento intermediário e metionina.

Cápsulas duras feitas de gelatina ou de hidroxipropilmetilcelulo- se com os péletes de revestimento entérico do exemplo 6 secção 6.1 foram enchidas com a utilização de uma maquina automática de enchimento de cápsulas Bosch Zanassi.

Exemplo 7. Perfil de dissolução dos péletes de fator de crescimento epidérmico que compreendem a camada de revestimento intermediária.

O teste de dissolução foi executado como ele está descrito no Exemplo 4.

A dissolução do EGF quando ele e é submetido a condições de estomago (pH 1,20) é de menos do que 3% em duas horas e de pelo menos 60% do EGF depois de 6 horas quando é dissolvido quando submetido a condições do cólon, (pH 7.95). Dessa forma, os péletes que compreendem uma camada de revestimento intermediária da invenção tem o perfil de dissolução exigido. REFERÊNCIA À TÉCNICA ANTERIOR MENCIONADA NO PEDIDO DE PATENTE. 1. us 2007/26082.

Claims

1. Pélete farmacêutico administrável por via oral, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo e um revestimento entérico, em que o núcleo compreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz do fator de crescimento epidérmico e um antioxidante contendo enxofre selecionado a partir do grupo consistindo em metionina e de K2S2O7, em que: a proporção molar entre o fator de crescimento epidérmico e o antioxidante é de 1:10 a 1:60; o ligante é a hidroxipropilmetilcelulose; e o núcleo compreende: 60 a 80% em peso do núcleo inerte, 0,05 a 1% em peso do fator de crescimento epidérmico; 0,5 a 3% em peso do antioxidante contendo enxofre selecionado a partir do grupo consistindo em metionina e de K2S2O7; 0,02 a 0,07 em peso de tensoativo; 1,5 a 5% em peso de ligante; 0,02% até 0,07% em peso de agente alcalino; e 2 a 5% em peso de agente de deslizamento.

2. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente alcalino é o fosfato dissódio.

3. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de deslizamento é o talco.

4. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é o lauril sulfato de sódio.

5. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo compreende: 69% em peso do núcleo inerte; 0,10% em peso do fator de crescimento epidérmico; 1,3% em peso de metionina; 0,05% em peso de lauril sulfato de sódio; 2% em peso de hidroxipropil metil celulose, 0,05% em peso de fosfato dissódio; e 4% em peso de talco.

6. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o núcleo compreende: 69% em peso do núcleo inerte; 0,10% em peso do fator de crescimento epidérmico; 2% em peso de K2S2O7; 0,05% em peso de lauril sulfato de sódio; 2% em peso de hidroxipropil metil celulose, 0,05% em peso de fosfato dissódio; e 4% em peso de talco.

7. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o revestimento entérico compreende um polímero de poli(acido metacrílico/acrilato de metil/metacrilato de metila), citrato de trietila, lauril sulfato de sódio, talco, ou as misturas dos mesmos.

8. Pélete de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada de revestimento intermediária composta pelo menos de um polímero de liberação modificada.

9. Pélete de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a camada de revestimento intermediária ainda compreende um agente de deslizamento.

10. Pélete de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o polímero de liberação modificada é selecionado a partir do grupo que consiste em poliacrilatos, polimetacrilatos, etilcelulose, hidroxipro- pilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, e as misturas dos mesmos.

11. Pélete de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o polímero de liberação modificada é um polímero de ésteres de poli(acrilato de etil/metacrilato de metila).

12. Pélete de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente de deslizamento é talco.

13. Processo para preparar pélete como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) revestir o núcleo inerte para formar uma camada ativa atra- vés da pulverização de uma suspensão aquosa compreendendo o fator de crescimento epidérmico, o antioxidante e o tensoativo, o ligante, o agente alcalino e o agente de deslizamento; (b) secar a camada ativa formada na etapa (a); (c) revestir o núcleo revestido da etapa (b) para formar um pélete revestido através da pulverização de uma suspensão compreendendo um revestimento entérico, em que o revestimento entérico compreende um polímero de revestimento entérico e um excipiente farmaceuticamente aceitável; (d) secar o pélete revestido formado na etapa (c); em que a temperatura de cada uma das etapas do processo é de até 40°C.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas de revestir o núcleo obtido na etapa (b) através de pulverização de uma suspensão que compreende o polímero de liberação modificada e o excipiente farmaceuticamente aceitável; e secar a camada formada, em que o pélete ainda compreende uma camada de revestimento intermediária compreendendo pelo menos um polímero de liberação modificada e excipiente farmaceuticamente aceitável.

15. Cápsula farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um pélete como definido na reivindicação 1.

16. Uso de um pélete como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento de colite ulcerativa.