BRPI0513743B1 - Forma farmacêutica multicamada, seu uso e seu processo de produção - Google Patents

Abstract

medicamento em uma forma de multicamada. a presente invenção refere-se a um medicamento em uma forma de multicamada, que contém a) um núcleo com um agente farmacêutico, b) uma cobertura interna, 50 a 95 por cento em peso da qual são compostos de um (co)polímero que compreende 95 a 100 por cento em peso de monômeros vinílicos radicalmente polimerizados com grupos laterais neutros e 0 a 5 por cento em peso de monômeros com grupos laterais aniônicos, c) uma cobertura externa feita de um copolímero que compreende de 75 a 95 por cento em peso de ésteres de c~ 1~a c~ 4~ alquila radicalmente polimerizados de ácido acrílico ou ácido metacrílico e 5 a 25 por cento em peso de monômeros de (met)acrílato com um grupo aniônico no radical alquila. o referido medicamento também contém 5 a 30 por cento em peso de auxiliares farmacêuticos comuns, particularmente emolientes. o medicamento inventivo é caracterizado pelo fato de que a cobertura interna contém 5 a 50 por cento em peso de auxiliares farmacêuticos comuns que são agentes de nenhuma expansão, enquanto que a quantidade de agentes de expansão fornecida é menor do que 5 por cento em peso.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA FARMACÊUTICA MULTICAMADA, SEU USO E SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO".

[001] A presente invenção se refere a uma forma farmacêutica multicamada composta de um núcleo com um ingrediente farmacêutico ativo, uma cobertura de polímero interna e uma cobertura de polímero externa.

TÉCNICA ANTERIOR

[002] EP 0 704 207 A2 descreve materiais termoplásticos para revestimento farmacêuticas os quais são solúveis em suco intestinal. Estes são copolímeros de 16 a 40% em peso de ácido acrílico ou me-tacrílico, 30 a 80% em peso de acrilato de metila e 0 a 40% em peso de outros ésteres de alquila de ácido acrílico e/ou metacrílico.

[003] EP 0 704 208 A2 descreve agentes de cobertura e agluti-nantes para revestimento farmacêuticos os quais são solúveis em suco intestinal. Estes são copolímeros de 10 a 25% em peso de ácido metacrílico, 40 a 70% em peso de acrilato de metila e 20 a 40% em peso de metacrilato de metila. A descrição menciona sistemas de cobertura de multicamada além dos revestimento de monocamada. Estes sistemas podem consistir em um núcleo o qual compreende por exemplo um ingrediente ativo sensível a água ou um básico, têm uma camada de selamento de outro material de cobertura tal como éter de celulose, éster de celulose ou um polimetacrilato catiônico, por exemplo, do tipo EUDRAGIT® E, RS ou RL, e são nesse caso fornecidos adicionalmente com a cobertura acima mencionada a qual é solúvel em suco intestinal.

[004] EP 0 519 870 A1 descreve preparações de diclofenaco orais. O ingrediente ativo é aplicado a um núcleo fornecido com uma cobertura de bicamada. A camada interna pode consistir em um copo-límero de (met)acrilato neutro do tipo EUDRAGIT® NE e compreende, além disso os excipientes farmaceuticamente usuais tais como, por exemplo, agentes de liberação de molde, de 5 a 20% em peso de um formador de poro, por exemplo, óxido de ferro vermelho. A camada externa é resistente a suco gástrico e pode consistir, por exemplo, de um copolímero de (met)acrilato do tipo EUDRAGIT® L.

[005] US 5.643.602 descreve formas farmacêuticas orais para a terapia de colite ulcerativa ou doença de Crohn. A forma farmacêutica tem uma estrutura de multicamada com um interior de núcleo neutro e subsequentemente duas camadas de polímero. O ingrediente ativo neste caso está presente em uma camada interna misturada com um polímero neutro, por exemplo, etilcelulose ou EUDRAGIT® NE. A camada externa é resistente a suco gástrico e pode consistir, por exemplo, de um copolímero de (met)acrilato do tipo EUDRAGIT® L.

[006] WO 01/68058 descreve uma Forma farmacêutica multica-mada a qual é substancialmente composta de a) um núcleo com um ingrediente farmacêutico ativo, b) uma cobertura interna de um copolímero ou uma mistura de copolímeros que são compostos de 85 a 98% em peso de ésteres de C1- a C4-alquila polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de metacrílico e 15 a 2% em peso de monô-meros de (met)acrilato apresentando um grupo de amônio quaternário no radical de alquila, e c) uma cobertura externa de um copolímero o qual é composto de 75 a 95% em peso de ésteres de C1- a C4-alquila polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de metacrílico e 5 a 25% em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando um grupo aniônico no radical de alquila.

[007] WO 2004/039357 descreve uma Forma farmacêutica multi-camada composta de a) um núcleo neutro, b) uma cobertura interna de um copolímero de metacrilato e c) uma cobertura externa de um copolímero que é composto de 40 a 95% em peso de ésteres de C1- a C4-alquila polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de meta- crílico e 5 a 60% em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando um grupo aniônico no radical de alquila. A forma farmacêutica é caracterizada pelo fato de que a cobertura interna consiste substancialmente de um copolímero de metacrilato o qual é composto de pelo menos 90% em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando radicais neutros, tem uma temperatura de formação de película mínima tal como especificado em DIN 53 787 não excedendo a 30Ό, e compreende o ingrediente farmacêutico ativo na forma ligada. PROBLEMA E SOLUÇÃO

[008] Formas farmacêuticas de acordo com WO 01/68058 têm propriedades excelentes para a liberação de ingredientes ativos no cólon. Virtualmente nenhum ingrediente ativo é liberado no estômago, e uma liberação uniforme e de longa duração de ingrediente ativo no intestino, em particular logo antes da ou apenas na região colônica, é alcançada. O modo de liberação do ingrediente ativo é tal como para cumprir com a exigência in vitro que no teste de liberação de USP duas horas em pH 1,2 e subseqüente mudança no tampão a pH 7,0, a liberação do ingrediente ativo presente é menos do que 5% no período de até 2,0 horas depois do início do teste e 30 a 80% no período de oito horas depois do início do teste.

[009] No entanto, foi constatado que os revestimento da forma farmacêutica descrita não têm sempre propriedades mecânicas adequadas. Especialmente no caso de muitos revestimento de película fina, por exemplo, com substâncias medicinais levemente solúveis ou de alta dose, há uma necessidade por resistência mecânica aumentada para estabilizar as revestimento de película nos processos de produção habituais em produtos farmacêuticos, tais como compressão, empacotamento em cápsulas ou sachês ou mistura com outras preparações de pélete. Considerações similares aplicam-se a formas farmacêuticas descritas em EP 0 519 870 A1 ou WO 2004/039357.

[0010] O problema foi por esse motivo considerado como sendo fornecer uma forma farmacêutica com pelo menos muitas características de liberação similares mas que seja melhorada nas propriedades mecânicas da cobertura de película.

[0011] O problema é resolvido por uma Forma farmacêutica multi-camada compreendendo a) um núcleo com um ingrediente farmacêutico ativo; b) uma cobertura interna que consiste em 50 a 95% em peso de um (co)polímero o qual é composto de 95 a 100% em peso de monômeros vinílicos polimerizados por radical livre apresentando grupos laterais neutros e 0 a 5% em peso de monômeros apresentando grupos laterais aniônicos, c) uma cobertura externa de um copolímero o qual é composto de 75 a 95% em peso de ésteres de C1- a C4-alquila polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de metacrílico e 5 a 25% em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando um grupo aniônico no radical de alquila, onde 5 a 30% em peso de excipientes farmaceuticamente usuais, especialmente plastificantes, estão presentes, caracterizada pelo fato de que a cobertura interna compreende 5 a 50% em peso de excipientes farmaceuticamente usuais que não são formadores de poro, e formadores de poro estão presentes apenas em quantidades inferiores a 5% em peso.

[0012] A combinação da película de cobertura interna e externa evidentemente leva a uma resistência de tensão aumentada da camada de película dupla como um todo comparada com WO 01/68058. As propriedades mecânicas da forma farmacêutica sozinha e das formas farmacêuticas multiparticuladas produzidas disso são desta forma distintamente melhoradas. O melhoramento nas propriedades é identifi- cável nas camadas de película dupla isoladas. As resistências de tensão na faixa de 6 a 10 [Mpa] e esforços de tensão nominais na ruptura na faixa de 170 a 300 [%] são medidas para camadas de película dupla isoladas apresentando a estrutura de acordo com a invenção. IMPLEMENTAÇÃO DA INVENÇÃO

[0013] A invenção se refere a uma Forma farmacêutica multica-mada compreendendo Núcleo a) [0014] Veículos ou núcleos para revestimento são comprimidos, grânulos, péletes, cristais de forma regular ou irregular. O tamanho de grânulos, péletes ou cristais é ordinariamente entre 0,01 e 2,5 mm, e que de comprimidos entre 2,5 e 30,0 mm. Os veículos normalmente compreendem 1 a 95% de ingrediente ativo e, onde apropriado e geralmente, excipientes farmacêuticos adicionais.

[0015] Os processos de produção usuais são compressão direta, compressão de grânulos secos, úmidos ou sinterizados, extrusão e subseqüente arredondamento, granulação úmida ou seca ou peletiza-ção direta (por exemplo em placas) ou por ligação de pós (cobertura de pó) em contas livre de ingrediente ativo (não similares) ou partículas contendo ingrediente ativo.

[0016] Além do ingrediente ativo, os núcleos podem conter excipientes farmacêuticos adicionais: aglutinantes tais como lactose, celulose e derivados destas, polivinil-pirrolidona (PVP), umectantes, promotores de desintegração, lubrificantes, desintegrantes, amido e derivados destes, solubilizantes de açúcar ou outros.

[0017] Os núcleos a) podem ser fornecidos da maneira usual com um ingrediente farmacêutico ativo por aplicação do ingrediente ativo apropriado por exemplo como pó de ingrediente ativo às partículas portadoras (não similares) por mecanismo de um aglutinante aquoso. Os núcleos (péletes) de ingrediente ativo podem ser obtidos depois de secagem e análise na fração de tamanho desejada (por exemplo 0,7 a 1 mm). Este processo é referido entre outros como cobertura de pó. O conteúdo de ingrediente ativo do núcleo pode ser por exemplo de 5 a 90% em peso.

Cobertura interna b) [0018] A cobertura interna b) consiste de 50 a 95, de preferência 60 a 90, % em peso de um (co)polímero o qual é composto de 95 a 100, de preferência 98 a 100, % em peso de monômeros vinílicos po-limerizados por radical livre apresentando grupos laterais neutros e 0 a 5, de preferência 0 a 2, % em peso de vinílicos monômeros apresentando grupos laterais aniônicos. O copolímero é predominantemente ou completamente neutro e de preferência tem a propriedade de dila-tação em água acima de pH 5,0 ou no meio de suco intestinal, e liberação do ingrediente ativo do modo controlado ou prolongado.

[0019] As características de liberação de ingrediente ativo não correspondem exatamente àquelas descritas em WO 01/68058, mas as diferenças são surpreendentemente pequenas. A modificação em favor de propriedades mecânicas melhores por esse motivo parece ser perfeitamente tolerável. O perfil de liberação pode ser adaptado onde apropriado por variação da espessura de camada da cobertura interna.

[0020] A cobertura interna pode compreender um (co)polímero o qual é composto de 95 a 100, de preferência 98 a 100, % em peso de ésteres de C1- a C4-alquila polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de metacrílico e opcionalmente 0 a 5, de preferência 0 a 2, % em peso de monômeros vinílicos apresentando grupos laterais aniônicos, em particular ácido acrílico e/ou metacrílico.

[0021] Ésteres de C1- a C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico são em particular metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de butila.

[0022] Um monômero de (met)acrilato apresentando um grupo aniônico no radical de alquila pode ser por exemplo ácido acrílico, mas de preferência ácido metacrílico.

[0023] Exemplos adequados são copolímeros de (met)acrilato neutros compostos de 20 a 40% em peso de metacrilato de etila e 60 a 80% em peso de metacrilato de metila (tipo EUDRAGIT® NE).

[0024] EUDRAGIT® NE é um copolímero de 30% em peso de acri-lato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila.

[0025] A cobertura interna pode compreender um (co)polímero o qual é acetato de polivinila ou um acetato de polivinila. A expressão "um acetato de polivinila" inclui derivados de acetato de polivinila. O acetato de polivinila pode estar na forma de uma dispersão (por exemplo do tipo Kollicoat® SR 30 D, manufaturado por BASF, dispersão de acetato de polivinila estabilizada com povidona e lauril sulfato de Na).

[0026] A cobertura interna compreende 5 a 50% em peso de exci-pientes farmaceuticamente usuais os quais não são formadores de poro.

[0027] Foi constatado que formadores de poro como aqueles usados em EP 0 519 870 A1 têm efeitos adversos nas propriedades mecânicas da camada de película de cobertura dupla se eles estão presentes, como em EP 0 519 870 A1, na camada interna. A camada de cobertura interna pode, mesmo que isto não pareça conveniente, compreender uma pequena quantidade de formador de poro sem as propriedades mecânicas da cobertura dupla inevitavelmente sendo também grandemente prejudicada. Formadores de poro devem ser usados na cobertura interna apenas em quantidades inferiores a 5, de preferência menos do que 2 ou 1, % em peso , ou de preferência não na totalidade. Tais quantidades pequenas normalmente não têm nenhum efeito técnico. É por esse motivo particularmente preferido para nenhum formador de poro estar presentes na camada de cobertura interna.

[0028] Os excipientes farmaceuticamente usuais os quais podem estar presente na cobertura interna são selecionados das classes de substância de plastificantes, estabilizantes, corantes, antioxidantes, agentes de umectação, pigmentos, agentes de brilho, agentes de liberação de molde, agentes antiaderência, com o conteúdo de formadores de poro, em particular formadores de poro insolúveis em água tais como caulim, carbonato de cálcio, fosfato de hidrogênio de cálcio, óxi-do de magnésio, celulose microcristalina, dióxido de titânio ou óxido de ferro, e especialmente formadores de poro solúveis em água tais como povidona K30, álcool de polivinila, derivados de celulose tais como hi-droxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio, sacarose, xilitol, sorbitol, manitol, maltose, xilose, glicose, cloreto de potássio, cloreto de sódio, polissor-bato 80, polietileno glicol ou citrato de sódio, sendo zero ou apenas quantidades inferiores a 5, de preferência menos do que 2 ou 1, % em peso.

[0029] Foi também constatado que um ingrediente ativo ligado na camada de cobertura interna, como sugerido em WO 2004/039357, da mesma maneira tem um efeito desvantajoso nas propriedades mecânicas da camada de película de cobertura dupla. O ingrediente ativo presente na forma farmacêutica é convenientemente acomodado na camada do núcleo. A camada de cobertura interna pode, mesmo que isto não pareça conveniente, compreender uma pequena quantidade de ingrediente ativo sem as propriedades mecânicas da cobertura inevitavelmente sendo também grandemente prejudicada. O conteúdo de ingrediente ativo na cobertura interna deve, no entanto, ser menos do que 2, de preferência menos do que 1. Tais pequenas quantidades normalmente não têm nenhum efeito técnico. É por esse motivo particularmente preferido para nenhum ingrediente ativo estar presente na camada de cobertura interna.

[0030] A espessura de camada da cobertura interna pode ser por exemplo na faixa de 10 a 100, de preferência de 20 a 40 pm.

Cobertura externa c) [0031] A cobertura externa c) compreende um copolímero o qual é composto de 75 a 95% em peso de ésteres de C1- a C4-alquila poli-merizados por radical livre de ácido acrílico ou de metacrílico e 5 a 25% em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando um grupo aniônico no radical de alquila, com 5 a 30, de preferência 8 a 20, % em peso de excipientes farmaceuticamente usuais, em particular plastifi-cantes, estando presentes. Formadores de poro devem ser usados na cobertura externa apenas em quantidades inferiores a 5, de preferência menos do que 2 ou 1, % em peso , ou de preferência não na totalidade. Tais pequenas quantidades normalmente não têm nenhum efeito técnico. É por esse motivo particularmente preferido para nenhum formador de poro estar presentes na camada de cobertura externa.

[0032] Ésteres de C1-C4-alquila de ácido acrílico ou metacrílico são, em particular, metacrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, acrilato de metila, metacrilato de etila e metacrilato de butila.

[0033] Um monômero de (met)acrilato apresentando um grupo aniônico no radical de alquila pode ser, por exemplo, ácido acrílico, mas de preferência ácido metacrílico.

[0034] Copolímeros de (met)acrilato particularmente adequados são aqueles compostos de 10 a 30% em peso de metacrilato de metila, 50 a 70% em peso de acrilato de metila e 5 a 15% em peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS).

[0035] Os copolímeros são comercialmente disponíveis e podem ser obtidos de uma maneira conhecida de por si por volume de radical livre, solução, polimerização de emulsão ou conta. Antes do processamento, eles devem ser levados à faixa de tamanho de partícula de acordo com a invenção por processos de moagem, secagem ou vapo- rização adequados. Isto pode ocorrer por esmagamento simples de péletes extrusadas e resfriadas ou corte quente.

[0036] Preferência é dada a polimerização de emulsão em fase aquosa na presença de iniciadores solúveis em água e (de preferência aniônicos) emulsificantes (veja, por exemplo, DE-C 2 135 073).

[0037] O polímero de emulsão é de preferência produzido e usado na forma de uma dispersão aquosa de 10 a 50 por cento em peso, em particular 30 a 40 por cento. A neutralização parcial das unidades de ácido metacrílico não é necessária para o processamento; ela é, no entanto, possível, por exemplo ao nível de 5 ou 10 mol%, se o espes-samento da dispersão do agente de cobertura for desejado. A medida do peso médio das partículas de látex é ordinariamente 40 a 100 nm, de preferência 50 a 70 nm, a qual assegura uma viscosidade de abaixo de 1000 mPa.s a qual é favorável para o processamento.

[0038] A espessura de camada da cobertura externa pode ser por exemplo na faixa de 20 a 150, de preferência de 40 a 80 pm.

Relações de quantidade de cobertura interna/externa [0039] O peso total da cobertura interna pode de preferência chegar a 2 a 50, particularmente de preferência 10 a 40, % em peso com base no peso total do núcleo.

[0040] O peso total do núcleo é composto do ingrediente ativo, os excipientes usados onde apropriado para a formulação, incluindo núcleos neutros (não similares) usados onde apropriado, e desta forma corresponde ao peso seco da formulação.

[0041] O peso total da cobertura interna é composto do copolímero e os excipientes presentes, e desta forma corresponde ao peso seco da formulação usada.

[0042] O peso total da cobertura externa é composto do copolíme-ro e os excipientes presentes onde apropriado, por exemplo, plastifi-cante, e desta forma corresponde ao peso seco da formulação usada.

[0043] O peso total da cobertura externa pode de preferência chegar a 5 a 50, particularmente de preferência 10 a 30, % em peso com base no peso total do núcleo e da cobertura interna.

[0044] Além do mais, micrógrafos de elétron de varredura de cortes transversais de películas duplas isoladas apresentando a estrutura de acordo com a invenção mostram camadas uniformes homogêneas, com boa adesão na interface.

Processo [0045] A invenção também se refere a um processo para produção da forma farmacêutica da invenção, caracterizado pelas etapas a) Produção de um núcleo apresentando um farmacêutico por mecanismo de aplicação por pulverização a um núcleo neutro (não similares) ou por processos de rotaglomeração, precipitação, spray ou extrusão e esferonização sem uma produção de núcleo neutro e subsequentemente, b) aplicação da cobertura interna por aplicação por pulverização de modo que péletes cobertas contendo ingrediente ativo são obtidas, c) aplicação da cobertura externa por aplicação por pulverização de modo que péletes duplamente cobertas contendo ingrediente ativo são obtidas, d) opcionalmente um tratamento de cura final para estabilizar o perfil de liberação, por exemplo, por armazenagem no seco em 40°C durante 2 horas.

[0046] As péletes resultantes podem ser também processados com a ajuda de excipientes farmaceuticamente usuais e de uma maneira conhecida de per se para produzir uma forma farmacêutica mul-tiparticulada, em particular comprimidos contendo pélete, minicompri-midos, cápsulas, sachês ou pós reconstituíveis, os quais são formulados de modo que os péletes contidos são liberados na faixa de pH do estômago.

Forma farmacêutica multiparticulada [0047] A forma farmacêutica da invenção, por exemplo, na forma de pélete, pode vantajosamente ser usada como constituinte de uma forma farmacêutica multiparticulada. As propriedades mecânicas melhoradas provam ser particularmente vantajosas durante o processamento em processos de produção habituais em produtos farmacêuticos, tais como compressão, empacotamento em cápsulas ou sachês ou mistura com outras preparações de pélete. As vantagens emergem especialmente com carregamento de revestimento muito finas e/ou ingrediente ativo muito alto. Particularmente na compressão de péletes a comprimidos, onde forças mecânicas especialmente altas ocorrem, a forma farmacêutica da invenção prova ter baixa suscetibilidade a lesão às camadas de cobertura. O resultado é confiabilidade de alto processo e uma grande reproducibilidade das propriedades de unidades de ciclos de produção diferentes.

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[0048] Ainda que as características de liberação de ingrediente ativo não correspondam exatamente àquelas de WO 01/68058, elas são similares. As diferenças são surpreendentemente pequenas. A forma farmacêutica é por esse motivo particularmente adequada para liberação de ingredientes ativos no cólon.

[0049] No teste de liberação de USP durante duas horas em pH 1,2 e numa mudança subseqüente no tampão a pH 7,0, a liberação do ingrediente ativo presente é menos do que 5% no período de até 2,0 horas depois do início do teste e 30 a 80%, em particular 40 a 70%, no tempo de oito horas depois do início do teste.

[0050] Por exemplo, o teste de liberação de USP (de acordo com USP XXIV, método B, teste modificado para produtos cobertos entéri-cos) é conhecido ao trabalhador versado. As condições de teste são, em particular: método da pá, 100 rotações por minuto, 37°C; pH 1,2 com HCl a 0,1 N, pH 7,0 por adição de tampão de fosfato a 0,2 M e ajuste com NaOH a 2 N. Veja também USP 27-NF22 Supplement 1, method "Delayed Release" monograph <724> Drug Release.

[0051] A Forma farmacêutica multicamada a ser usada consiste essencialmente de um núcleo com um ingrediente ativo, de uma cobertura interna e de uma externa. É possível da maneira usual para excipientes em uso em farmácia estar presente, mas eles não são críticos para a invenção.

INGREDIENTES FARMACÊUTICOS ATIVOS

[0052] Os ingredientes farmacêuticos ativos os quais podem ser empregados para os propósitos da invenção são pretendidos serem usados sobre ou no corpo de humano ou animal a fim 1. de curar, aliviar, prevenir ou diagnosticar doenças, enfermidades, lesão física ou sintomas patológicos. 2. de permitir o estado, a condição ou as funções dos estados corporais ou mentais a ser identificados. 3. de substituir as substâncias ativas produzidas pelo corpo de humano ou animal, ou fluidos corporais. 4. de defender contra, eliminar ou tornar inócuos patóge-nos, parasitas ou substâncias exógenas ou 5. de influenciar o estado, a condição ou as funções dos estados corporais ou mentais.

[0053] Fármacos em uso podem ser encontradas em trabalhos de referência tais como, por exemplo, a Lista de Rotina ou o Índice de Merck. Exemplos os quais podem ser mencionados são ácido 5-aminossalicílico, corticosteróides (budesonida), e proteínas (insulina, hormônios, anticorpos). É possível empregar de acordo com uma invenção todos os ingredientes ativos os quais cumprem com o efeito terapêutico desejado dentro do sentido da definição acima e ter uma estabilidade adequada e cuja atividade pode ser alcançada por meio do cólon de acordo com os pontos acima.

[0054] Exemplos importantes (grupos e substâncias isoladas) sem uma reivindicação a integridade são os seguintes: analgésicos, antibióticos, antidiabéticos, quimioterapêuticos de anticorpos, agentes anti-inflamatórios de corticói-des/corticosteróides, produtos de enzima hormônios e seus inibidores, agentes pépticos de hormônios de paratiróide, vitaminas, citostáticos [0055] Ingredientes ativos os quais devem ser particularmente mencionados são aqueles os quais devem ser liberados tanto constantemente quanto possível no intestino, em particular brevemente antes da ou apenas na região colônica. Desta forma, o ingrediente farmacêutico ativo pode ser um aminossalicilato, uma sulfonamida ou um glico-corticóide, em particular ácido 5-aminossalicílico, olsalazina, sulfalazi-na, prednisona ou budesonida.

Exemplos de ingredientes ativos mesalazina sulfasalazina 21-diidrogeniofosfato de betametasona 21-acetato de hidrocortisona ácido cromoglícico dexametasona olsalazina Na budesonida, prednisona bismunitrato, goma caraia sucinato de 21-hidrogênio de metilprednisolona mirra, carvão vegetal de café, extrato de flor de camomila suspensão a 10% de placenta humana Ingredientes ativos mais novos e ingredientes ativos sofrendo desen- volvimento e teste (Literatura de bases de dados farmacêuticos relevantes conhecida ao trabalhador versado) balsalazida peptídeos oralmente administrados (por exemplo RDP 58) interleucina 6 interleucina 12 ilodecacina (interleucina 10) tartarato de nicotina conjugados 5-ASA (CPR 2015) anticorpo monoclonal contra interleucina 12 dietildihidroxihomospermina (DEHOHO) dietilhomospermina (DEHOP) antagonista (CR 1795) de colecistoquinina (CCK) fragmento de 15 aminoácidos de um peptídeo de 40 kd de suco gástrico (BPC 15) análogo de glicocorticóide (CBP 1011) natalizumab infliximab (REMICADE) lisoglicosfingolipídeo N-deacetilado (SILVESTRE 20) azelastina tranilast sudismase oligonucleotídeo de anti-sentido de fosforotioato (ISIS 2302) tazofelona ropivacaína inibidor de 5-lipoxigenase (A 69412) sucralfato [0056] A forma farmacêutica pode compreender um ingrediente farmacêutico ativo o qual é uma enzima, um hormônio de peptídeo, uma proteína imunomodulatória, um antígeno ou anticorpo.

[0057] A forma farmacêutica pode compreender como ingrediente farmacêutico ativo uma pancreatina, uma insulina, um hormônio do crescimento humano (hGH), corbaplatina, íntron A, calcitonina, croma-lina, um interferon, uma calcitonina, fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF), uma interleucina, hormônios de paratiróide, glu-cagon, pró-somatostatina, uma somatostatina, detirelix, cetrorelix, va-sopressina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopressina, acetato de leuprolida ou um antígeno o qual foi isolado de gramados ou outras plantas tais como, por exemplo, centeio, trigo, cevada, aveias, capim bermuda, cauda de cavalo, sicômoro, olmo, carvalho, plátano, álamo, cedro, cauda de cavalo, cardo.

Excipientes farmaceuticamente usuais [0058] Excipientes farmaceuticamente usuais para os propósitos da presente invenção excluem formadores de poro em forma de proporções de 5% em peso, com base na cobertura interna.

[0059] Para produzir a Forma farmacêutica multicamada é possível empregar excipientes farmaceuticamente usuais da maneira usual. Agentes antiaderência (agentes não-aderentes): [0060] Agentes antiaderência têm as seguintes propriedades: eles têm grandes áreas de superfície específica, são quimicamente inertes, são de fluxo livre e compreendem partículas finas. Por causa destas propriedades, eles reduzem a aderência de polímeros contendo co-monômeros polares como grupos funcionais.

Exemplos de agentes antiaderência são: alumina, óxido de magnésio, caulim, talco, monoestearato de glicerol, estearato de magnésio, sílica (Aerosils), silóide, sulfato de bário. Agentes de liberação de molde [0061] Exemplos de agentes de liberação de molde são: ésteres de ácidos graxos ou amidas graxas, ácidos carboxílicos de ca- deia longa alifáticos, álcoois graxos e ésteres destes, ceras de montan ou ceras de parafina e sabões de metal; particular menção deve ser feita de monoestearato de glicerol, álcool de estearila, éster de ácido beênico de glicerol, álcool de cetila, ácido palmítico, cera de carnaúba, cera de abelha etc. As quantidades proporcionais usuais são na faixa de 0,05% em peso a 5, de preferência 0,1 a 3, % em peso com base no copolímero.

Excipientes farmaceuticamente usuais adicionais: Menção deve ser feita aqui de, por exemplo, estabilizantes, corantes, antioxidantes, agentes de umectação, pigmentos, agentes de brilho etc. Eles são usados em particular como auxiliares de processamento e pretende-se poder assegurar um processo de produção confiável e reproduzível e boa estabilidade de armazenagem a longo prazo. Excipientes farmaceuticamente usuais adicionais podem estar presentes em quantidades de 0,001% em peso a 30% em peso , de preferência 0,1 a 10% em peso , com base no copolímero.

Plastificantes: Substâncias adequadas como plastificantes ordinariamente têm um peso molecular entre 100 e 20.000 e contêm um ou mais grupos hidrofílicos na molécula, por exemplo, grupos de hidroxila, éster ou amina. Citratos, ftalatos, sebacatos, óleo de rícino são adequados. Exemplos de plastificantes adequados são citratos de alquila, ésteres de glicerol, ftalatos de alquila, sebacatos de alquila, ésteres de sacarose, ésteres de sorbitan, sebacato de dibutila e polietileno glicóis 4000 a 20.000. Plastificantes preferidos são citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de trietil de acetila, sebacato de butila e sebacato de dietila. As quantidades usadas são entre 1 e 35, de preferência 2 a 10, % em peso com base no polímero ou copolímero respectivo.

Formas de administração [0062] A forma farmacêutica descrita pode estar na forma de um comprimido coberto, na forma de um comprimido composto de péletes comprimidos ou na forma de péletes as quais são embaladas em uma cápsula, por exemplo feita de gelatina, amido ou derivados de celulose.

EXEMPLOS

[0063] Teste de propriedades mecânicas de revestimento de película de 1 e 2 camadas produzidas por fusão EUDRAGIT® RS: Copolímero de 65% em peso de metacrilato de meti-la, 30% em peso de acrilato de etila e 5% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamôniometila. EUDRAGIT® RL: Copolímero de 6% em peso de metacrilato de metila, 30% em peso de metacrilato de etila e 10% em peso de cloreto de metacrilato de 2-trimetilamôniometila. EUDRAGIT® NE: Copolímero de 30% em peso de acrilato de etila e 70% em peso de metacrilato de metila. EUDRAGIT® FS: Copolímero de 65% em peso de acrilato de metila, 25% em peso de metacrilato de metila e 10% em peso de ácido meta-crílico. 1a camada = corresponde à película de cobertura interna em uma forma farmacêutica da invenção 2a camada = corresponde à película de cobertura externa em uma forma farmacêutica da invenção Produção das formulações de formação de película: Formulação de EUDRAGIT® FS 30 D, resistência aquosa a 10%, [0064] Produzida de uma dispersão de EUDRAGIT FS 30 D de resistência a 30% e citrato de trietila (TEC) a 5% (com base no polímero), a dispersão é diluída a 10% com água desionizada: [0065] TEC e água foram pesados em um béquer de vidro de 400 ml e agitados em um agitador magnético em 400 rpm até que o TEC dissolveu-se para produzir uma solução clara.

[0066] A quantidade de EUDRAGIT® FS 30 D a qual foi filtrada por meio de uma peneira de metal de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm é introduzida em uma garrafa de tampa de rosca PE de 500 ml e, durante a agitação com o agitador magnético em cerca de 400 ± 100 rpm, a solução de TEC aquoso é adicionada a esta.

[0067] A formulação é agitada nesta velocidade em temperatura ambiente na garrafa fechada durante pelo menos 1 a 2 horas.

[0068] A dispersão de resistência a 10% foi armazenada em um refrigerador em 4 a 8Ό durante a noite e, no dia seguinte, agitada brevemente antes de fusão na placa.

Formulação de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D (1:11. resistência aquo-sa a 10%.

[0069] Preparada de uma mistura de em cada caso resistência a 30% [0070] Dispersão de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30D (1:1) e citrato de trietila a 20% (com base no polímero), a dispersão é diluída a 10% com água desionizada: [0071] TEC e água foram pesados em um béquer de vidro de 400 ml e agitados em um agitador magnético em 500 rpm até que o TEC dissolveu-se para produzir uma solução clara.

[0072] A quantidade de dispersão de EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30D(1:1) a qual foi filtrada por meio de uma peneira de metal de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm é introduzida em uma garrafa de tampa de rosca PE de 500 ml e, durante a agitação com o agitador magnético em cerca de 400 ± 100 rpm, a solução de TEC aquosa é adicionada a esta.

[0073] A formulação é agitada nesta velocidade em temperatura ambiente em uma garrafa fechada durante a noite.

Formulação de EUDRAGIT® NE 30D. resistência aquosa a 10%, [0074] Preparada de uma dispersão de EUDRAGIT® NE 30 D de resistência a 30% e diluída a 10% diluída com água desionizada: [0075] A quantidade de EUDRAGIT® NE 30 D a qual foi filtrada por meio de uma peneira de metal de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm é introduzida em uma garrafa de tampa de rosca PE de 500 ml e, durante a agitação com o agitador magnético em cerca de 400 ± 100 rpm, a água é adicionada a esta.

[0076] A formulação é agitada nesta velocidade em temperatura ambiente em uma garrafa fechada durante a noite.

Formulação de acetato de polivinila (Kollicoat® SR 30 D), resistência aquosa a 10%, [0077] Preparada de uma dispersão de acetato de polivinila de resistência a 30%, propileno glicol a 10% (com base no polímero) e Kol-lidon® 25 a 3% (com base no polímero), a dispersão é diluída a 10% com água desionizada: [0078] Propileno glicol e água foram pesados em um béquer de vidro de 400 ml e agitados em um agitador magnético em 500 rpm até que o propileno glicol dissolveu-se.

[0079] Kollidon® 25 é em seguida introduzido durante a agitação em uma velocidade de inicialmente 300 e mais tarde 990 rpm, e a agitação é continuada até que o Kollidon 25 seja umedecido.

[0080] Grumos são em seguida dissolvidos com a ajuda de um agitador Ultraturrax por agitação em cerca de 900 rpm durante cerca de 15 minutos. A solução clara é em seguida deixada permanecer em temperatura ambiente durante 5 minutos para as bolhas de ar escaparem.

[0081] A quantidade da dispersão de acetato de polivinila filtrada por meio de uma peneira de metal de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm é introduzida em uma garrafa de tampa de rosca PE de 500 ml e, durante a agitação com o agitador magnético em cerca de 400 ± 100 rpm, a solução de propileno glicol-Kollidon® 25 aquoso é adicionada a esta.

[0082] A formulação é agitada nesta velocidade em temperatura ambiente em uma garrafa fechada durante a noite. FUSÃO DE PELÍCULA Preparação das placas de fusão: [0083] Três camadas de uma fita adesiva de tecido de 2 cm são coladas ao redor da borda das placas de vidro de 20 cm X 20 cm em tamanho para resultar em um circundante de cerca de 1 mm de altura e uma área de fusão interna de cerca de 256 cm2.

[0084] A área de fusão interna de cerca de 256 cm2 da placa de vidro é em seguida pintada uma vez com um adesivo sensível a pressão e parcialmente seca com um insuflador de ar quente.

[0085] Uma folha de alumínio de 20 cm X 20 cm em tamanho de TSCHELLIN é em seguida colada nesta superfície pegajosa com o lado ascendente da matéria, isto é enrolada uniforme sobre ela ou dispersa uniforme até os cantos empregando um raspador de cozinha. (Espessura da folha de alumínio = 0,012 mm de espessura, laterais = matéria brilhante/macia, matéria lateral = laminado de laca em 0,03 mm de película de polipropileno esticada biaxialmente colorida).

[0086] A folha de alumínio a qual não cola sobre a borda é ascendente curvada para resultar em uma área circundante elevada a qual é capaz de prevenir o fluxo de líquido.

[0087] As placas de fusão de vidro preparadas deste modo são em seguida colocadas horizontalmente balanceadas com um nível de álcool em um forno de secagem de convecção.

Produção de películas de 2 camadas: [0088] Todas as formulações produzidas são filtradas por meio de uma peneira de metal de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm em cada caso antes de fusão para produzir as películas.

[0089] 64 g de uma formulação de EUDRAGIT® FS 30 D de resistência a 10% a qual foi filtrada por meio de uma peneira de metal são fundidos por placa como 1a camada de superfície nas placas de fusão de vidro as quais foram preparadas e balanceadas no forno de secagem de convecção em temperatura ambiente. Apenas em seguida é o forno de secagem de convecção aquecido a δΟΌ, e as películas são secas nesta temperatura com o ventilador na velocidade mínima e uma abertura de 30% do flap de ar durante pelo menos 3 dias.

[0090] As películas FS 30 D as quais agora parecem claras e são parcialmente planas são em seguida resfriadas a temperatura ambiente no forno de secagem de convecção aberto antes que da 2a camada de película seja fundida.

[0091] Para cada EUDRAGIT® e amostra de produto de competição, 3 placas de fusão de vidro são usadas com películas EUDRA-GIT® FS 30 D como 1a camada de superfície. 64 g de um EUDRA-GIT® de resistência a 10% ou outra amostra filtrada por meio de uma peneira de metal são em seguida fundidos em cada caso nesta camada de superfície de película de EUDRAGIT® FS 30 D.

[0092] Nestes casos também, o forno de secagem de convecção é aquecido a δΟΌ apenas depois de fusão das formulações, e as películas são secas nesta temperatura com o ventilador em velocidade mínima e uma abertura de 30% do flap de ar durante pelo menos 3 a 5 dias até que as películas adquiram uma aparência clara, exceção: película de 2 camadas com acetato de polivinila (Kollicoat® SR 30 D) mostra um turvamento leitoso levemente amarelado (secagem durante 5 dias) e com etilcelulose (Aquacoat® ECD-30) mostra um turvamento levemente craqueado com problemas de adesão à película inferior (secagem durante 3 dias).

[0093] As películas de 2 camadas agora obtidas são resfriadas a temperatura ambiente, cautelosamente destacadas da folha de alumínio e armazenadas separadamente em bolsas em forma de papel de filtro as quais são por sua vez seladas em uma bolsa de PE.

Produção de películas de 1 camada: [0094] Todos as formulações produzidas são filtradas por meio de uma peneira de metal de aproximadamente 0,1 a 0,2 mm em cada caso antes de fusão para produzir as películas.

[0095] 100 g de uma formulação de EUDRAGIT® de resistência a 10% ou produto de competição filtrados por meio de uma peneira de metal, ou 67 g de uma formulação de resistência a 15% (por exemplo solução coloidal de formulação) filtrada por meio de uma peneira de metal são fundidos em cada caso em 2 placas para cada amostra nas placas de fusão de vidro as quais foram preparadas e balanceadas no forno de secagem de convecção em temperatura ambiente.

[0096] Apenas em seguida é o forno de secagem de convecção aquecido a 50Ό, e as películas são secas nesta tem peratura com o ventilador em mínima velocidade e uma abertura de 30% do flap de ar durante pelo menos 3 dias. Depois deste período, as películas da formulação de EUDRAGIT® FS 30 D e EUDRAGIT® NE 30 D mostram uma aparência clara, Aquacoat® ECD-30 resulta em uma película muito frágil a qual estilhaça-se até em manuseio e desta forma não pode ser determinada. Formulações de película de Kollicoat® SR 30 D e EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D (1:1) podem ser aquecidas tratadas mais uma vez em 60Ό durante a noite depois de 3 di as para remover a umidade residual. Atenção deve ser prestada ao empolamento neste caso. A aparência com EUDRAGIT® RS 30 D/RL 30 D (1:1) é em seguida clara ou com turvamento mínimo, e com Kollicoat® SR 30 D é amarelada e turva.

[0097] As películas de 1 camada agora obtidas são resfriadas a temperatura ambiente, cuidadosamente destacadas da película de alumínio e armazenadas separadamente em papel de filtro em forma de bolsas as quais são sucessivamente seladas em uma bolsa de PE.

Teste de tensão Método: ISO 527-2/1BA/20 Condições de teste: 230/50% R.H.

Arremesso: Ar Máquina: Classe de exatidão de 1% Sensor de deslocamento: Traverse Comprimento preso: 57,5 mm Condições padrão (230/50% R.H.) durante 16 Condicionamento: horas Comprimento: 57,5 mm Pré-carga: 0,05 Mpa Exemplo 1 a 10 [0098] É evidente a partir das medições que todos os sistemas de polímero de duas camadas reduzem a resistência, que é boa em si, de uma camada de EUDRAGIT® FS. Este efeito é particularmente forte com a combinação de acordo com o exemplo 6 de WO 01/68058.

[0099] Os micrógrafos de elétron de varredura de cortes transversais das películas mostram camadas uniformes homogêneas com boa adesão na interface para todas as películas de dupla camada da invenção.

REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Forma farmacêutica multicamada compreendendo: (a) um núcleo com um ingrediente farmacêutico ativo (b) uma cobertura interna, a qual consiste em 50 a 95% em peso de um (co)polímero, o qual é composto de 95 a 100% em peso de monômeros vinílicos polimerizados por radical livre apresentando grupos laterais neutros, e 0 a 5% em peso de monômeros apresentando grupos laterais aniônicos, (c) uma cobertura externa de um copolímero, o qual é composto de 75 a 95% em peso de ésteres de C1- a C4-alquila polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e 5 a 25% em peso de monômeros de (met)acrilato apresentando um grupo aniônico no radical de alquila, sendo que 5 a 30% em peso de excipientes farmaceuticamente usuais estão presentes, a referida forma sendo caracterizado pelo fato de que a cobertura interna compreende de 5 a 50% em peso de excipientes farmaceuticamente usuais que não são formadores de poro, e que os formadores de poro estão presentes apenas em quantidades inferiores a 5% em peso.

2. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cobertura interna compreende um (co)polímero, que é composto de 95 a 100% em peso de ésteres de C1- a C4-alquila polimerizados por radical livre de ácido acrílico ou de ácido metacrílico, e, onde apropriado, 0 a 5% em peso de ácido acrílico ou metacrílico.

3. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a cobertura interna compreende um (co)polímero, o qual é uma acetato de polivinila.

4. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que os excipientes farmaceuticamente usuais, os quais podem estar presentes na cobertura interna, são selecionados das classes de substância de plastifi-cantes, estabilizantes, corantes, antioxidantes, agentes de umectação, pigmentos, agentes de brilho, agentes de liberação de molde, agentes antiaderência, com o conteúdo de formadores de poro, em particular formadores de poro insolúveis em á-gua tais como caulim, carbonato de cálcio, fosfato de hidrogênio de cálcio, óxido de magnésio, celulose microcristalina, dióxido de titânio ou óxido de ferro, e especialmente formadores de poro solúveis em água tais como povidona K30, álcool de polivinila, derivados de celulose tais como hidroxipropilcelulose, hi-droxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio, sacarose, xilitol, sorbitol, manitol, maltose, xilose, glicose, cloreto de potássio, cloreto de sódio, polissorbato 80, polietileno glicol ou citrato de sódio, sendo zero ou apenas quantidades inferiores a 5% em peso.

5. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o peso total da cobertura interna chega a 2 a 50% em peso, com base no peso total do núcleo.

6. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o peso total da cobertura externa chega a 5 a 50% em peso, com base no peso total do núcleo e da cobertura interna.

7. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo contido é um aminossalicilato, uma sulfonamida ou um glicocorticóide.

8. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é ácido 5-aminossalicílico, olsalazina, sulfalazina, prednisona ou budesonida.

9. Forma farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é uma enzima, um hormônio de peptídeo, uma proteína imunomodulatória, um antígeno ou anticorpo.

10. Forma farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o ingrediente farmacêutico ativo é uma pancreatina, uma insulina, um hormônio do crescimento humano (hGH), corbaplatina, íntron A, calcitonina, cromalina, um interferon, uma calcitonina, fator estimulador de colônia de granulócito (G-CSF), uma interleucina, hormônios de paratiróide, glucagon, pró-somatostatina, uma somatostatina, detirelix, cetrorelix, vasopressina, 1-desaminocisteína-8-D-arginina-vasopressina, acetato de leuprolida ou um antígeno o qual foi isolado de gramados ou outras plantas tais como, por exemplo, centeio, trigo, cevada, aveias, capim bermuda, cauda de cavalo, sicômoro, olmo, carvalho, plátamo, álamo, cedro, cauda de cavalo, cardo.

11. Processo para produção de uma forma farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelas etapas de: (a) produção de um núcleo apresentando um ingrediente farmacêutico ativo por meio de aplicação por pulverização a um núcleo neutro (não similares) ou por processos de rotaglomeração, precipitação, pulverização ou extrusão e esferonização sem uma produção de núcleo neutro e subsequentemente, (b) aplicação da cobertura interna por aplicação por pulverização de modo que péletes cobertos contendo ingrediente ativo sejam obtidos, (c) aplicação da cobertura externa por aplicação por pulverização de modo que péletes duplamente cobertos contendo ingrediente ativo sejam obtidos, (d) opcionalmente, um tratamento de cura final para estabilizar o perfil de liberação, por exemplo, por armazenagem no seco em 40°C durante 2 horas.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que os péletes resultantes são processados com a ajuda de excipientes farmaceuticamente usuais e de uma maneira conhecida por si a uma forma farmacêutica multiparticulada, em particular a comprimidos contendo pélete, minicomprimidos, cápsulas, sachês ou pós reconstituíveis os quais são formulados de modo que os péle-tes contidas são liberados na faixa de pH do estômago.

13. Uso de uma forma farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é como constituinte de uma forma farmacêutica multiparticulada.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é como constituinte de comprimido prensado, cápsulas, sachês ou pós reconstituíveis.