KR101739166B1

KR101739166B1 - 다층형 약제

Info

Publication number: KR101739166B1
Application number: KR1020137008029A
Authority: KR
Inventors: 한스-울리히 페터라이트; 크리스티앙 마이어
Original assignee: 에보니크 룀 게엠베하
Priority date: 2004-07-23
Filing date: 2005-05-18
Publication date: 2017-05-23
Also published as: DE102004035936A1; SI1781263T1; IL180849A; JP5534643B2; US20100151010A1; EP1781263A2; WO2006010394A3; MX2007000954A; ES2314662T3; EP1781263B1; BRPI0513743B1; CN1972674A; PL1781263T3; IL180849A0; BRPI0513743A; BRPI0513743B8; CA2570277C; ATE409464T1; CA2570277A1; CN1972674B

Abstract

본 발명은 a) 제약 제제를 포함하는 코어, b) 라디칼 중합된, 중성 측쇄 기를 가지는 비닐계 단량체 95 내지 100 중량% 및 음이온성 측쇄 기를 가지는 단량체 0 내지 5 중량%를 포함하는 (공)중합체 50 내지 95 중량%로 이루어진 내부 코팅, 및 c) 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르 75 내지 95 중량% 및 알킬 라디칼 내에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25 중량%를 포함하는 공중합체로 이루어진 외부 코팅을 함유하는 다층형 약제에 관한 것이다. 상기 약제형은 통상적인 제약학적 보조제, 특히 유연제 5 내지 30 중량%를 추가로 함유한다. 본 발명의 약제형은 내부 코팅이, 증량제가 아닌 통상의 제약학적 보조제 5 내지 50 중량%를 함유하고, 제공된 증량제의 양은 5 중량% 미만인 것을 특징으로 한다.

Description

다층형 약제{MEDICAMENT IN A MULTILAYER FORM}

본 발명은 제약 활성 성분을 포함하는 코어, 내부 중합체 코팅 및 외부 중합체 코팅으로 구성된 다층형 약제에 관한 것이다.

EP 0 704 207 A2는 장액에 가용성인 약제 코팅용 열가소성 물질을 기재하고 있다. 이는 아크릴산 또는 메타크릴산 16 내지 40 중량%, 메틸 아크릴레이트 30 내지 80 중량% 및 아크릴산 또는 메타크릴산의 다른 알킬 에스테르 0 내지 40 중량%의 공중합체이다.

EP 0 704 208 A2는 장액에 가용성인 약제 코팅용 코팅제 및 결합제를 기재하고 있다. 이들은 메타크릴산 10 내지 25 중량%, 메틸 아크릴레이트 40 내지 70 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 20 내지 40 중량%의 공중합체이다. 상기 문헌에는 단층 코팅 외에 다층 코팅계도 언급되어 있다. 이들 계는 예를 들어, 염기성 또는 물에 민감성인 활성 물질을 포함하는 코어로 이루어질 수 있고, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 또는 양이온성 폴리메타크릴레이트, 예를 들어, 유드라지트(EUDRAGIT)^? E, RS 또는 RL 타입과 같은 다른 코팅 물질의 실링층을 가지며, 그 위에 장액에 가용성인 상기 언급된 코팅을 추가로 제공한다.

EP 0 519 870 A1은 경구용 디클로페낙(diclofenac) 제제를 기재하고 있다. 활성 성분은 이층 코팅이 제공된 코어에 가한다. 내층은 유드라지트 NE 타입의 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체로 구성되며, 예컨대, 이형제와 같은 통상의 제약적 부형제 외에 적색 산화철과 같은 세공 형성제 5 내지 20 중량%를 포함할 수 있다. 외층은 소화액에 내성이며, 예를 들어, 유드라지트 L타입의 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어질 수 있다.

US 5,643,602는 궤양성 대장염 또는 크론병(Crohn's disease) 치료용 경구용 제형을 기재하고 있다. 제형은 내부의 중성 코어와 2개의 중합체 층을 가지는 다층형 구조를 가진다. 이 경우의 활성 성분은 중성 중합체, 예를 들어 에틸셀룰로스 또는 유드라지트 NE와 혼합되어 내층에 존재한다. 외층은 소화액에 내성이며, 예를 들어, 유드라지트 L타입의 (메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어질 수 있다.

WO 01/68058은 a) 제약 활성 성분을 포함하는 코어, b) 유리 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄-알킬 에스테르 85 내지 98 중량% 및 알킬 라디칼에 4차 암모늄기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 15 내지 2 중량%로 이루어진 공중합체 또는 공중합체 혼합물의 내부 코팅, 및 c) 유리 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄-알킬 에스테르 75 내지 95 중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25 중량%로 이루어진 공중합체의 외부 코팅으로 실질적으로 구성된 다층형 약제를 기재하고 있다.

WO 2004/039357은 a) 중성 코어, b) 메타크릴레이트 공중합체의 내부 코팅, 및 c) 유리 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄-알킬 에스테르 40 내지 95 중량% 및 알킬 라디칼에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 60 중량%로 이루어진 공중합체로 구성된 다층형 약제를 기재하고 있다. 상기 제형은 내부 코팅이, 중성 라디칼을 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 90 중량% 이상으로 구성된 메타크릴레이트 공중합체로 실질적으로 이루어지고, DIN 53 787에 특정된 최저 필름 형성 온도가 30℃를 초과하지 않으며, 제약 활성 성분을 결합된 형태로 포함하는 것을 특징으로 하고 있다.

WO 01/68058에 따른 제형은 활성 성분이 결장에 방출되도록 하는 우수한 특성을 지녔다. 활성 성분이 실질적으로 거의 위장으로 전달되지 않고, 특히 결장 부위만이나 결장의 약간 앞 부위의 장에 균일하고 지속적인 활성 성분 전달이 달성되었다. 활성 성분의 전달 방식은 USP 방출 시험 중, pH 1.2에서 2시간 및 그후 완충액 중 pH 7.0까지의 변화시에, 존재하는 활성 성분의 방출이 시험 개시 후 2시간까지 5% 미만이고, 시험 개시 후 8시간 시점에 30 내지 80%를 나타내는, 시험관내 요구조건에 부합하는 것이다.

그러나, 상기 기재한 제형의 코팅이 항상 적합한 기계적 특성을 가지는 것은 아니라는 것이 밝혀졌다. 특히, 예를 들어 약하게 가용성이거나, 다량의 의약을 포함하는 매우 얇은 필름 코팅의 경우, 예컨대 압착, 캡슐 또는 사셰로의 패키징, 또는 다른 펠렛 제제와의 혼합과 같은 제약업계에 통상적인 제조 과정에서 필름 코팅을 안정화시키기 위하여 증가된 기계적 강도가 필요하다. EP 0 519 870 A1 또는 WO 2004/039357에 기재된 제형에 있어서도 마찬가지이다.

따라서, 본 발명의 목적은 적어도 매우 유사한 방출 특성을 가지지만, 필름 코팅의 기계적 특성이 개선된 제형을 제공하는 것이다.

이러한 목적은

a) 제약 활성 성분을 포함하는 코어,

b) 유리 라디칼 중합된, 중성 측쇄 기를 가지는 비닐계 단량체 95 내지 100 중량% 및 음이온성 측쇄 기를 가지는 단량체 0 내지 5 중량%로 구성된 (공)중합체50 내지 95 중량%로 이루어진 내부 코팅, 및

c) 유리 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르 75 내지 95 중량% 및 알킬 라디칼 내에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25 중량%로 구성된 공중합체로 이루어지고, 통상의 제약적 부형제, 특히 가소제 5 내지 30 중량%가 존재하는 외부 코팅

을 포함하고, 내부 코팅이 세공 형성제가 아닌 통상의 제약적 부형제 5 내지 50 중량%를 포함하며, 세공 형성제는 5중량% 미만의 양으로만 존재하는 것을 특징으로 하는 다층형 약제에 의하여 해결된다.

내부 및 외부 코팅 필름의 조합은 WO 01/68058과 전체적으로 비교하여 이중 필름층에 증가된 인장 강도를 제공하는 것이 명백하다. 따라서, 제형 자체 및 그로부터 제조되는 다미립자 제형의 기계적 특성은 현저하게 개선된다. 특성에서의 개선은 단리된 이중 필름층에서 확인할 수 있다. 본 발명에 따른 구조를 가지는 단리된 이중 필름층에 대하여 6 내지 10 MPa 범위의 인장 강도 및 170 내지 300%의 공칭 파단 인장 변형율이 측정되었다.

발명의 실시

본 발명은 다음을 포함하는 다층형 약제에 관한 것이다.

코어 a)

코팅을 위한 캐리어 또는 코어는 정제, 과립, 펠렛, 고정형 또는 무정형 결정이다. 과립, 펠렛 또는 결정의 크기는 통상적으로 0.01 내지 2.5 mm이고, 정제의 경우 2.5 내지 30.0 mm이다. 캐리어는 통상 1 내지 95%의 활성 물질, 및 적절한 경우, 추가의 제약적 부형제를 포함한다.

통상적인 제조 방법은 직접 압착, 건조, 습윤 또는 소결 과립의 압착, 압출 후 구형화, 습식 또는 건식 과립화 또는 직접 펠렛화 (예를 들어, 플레이트 상에서), 또는 활성 성분-불포함 비드 (nonpareilles) 또는 활성 성분-함유 입자 상에 서의 분말의 결합 (분말층 형성)이다.

활성 성분 외에, 코어는 추가의 제약적 부형제, 예를 들어, 결합제, 예컨대, 락토스, 셀룰로스 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 습윤제, 붕해 촉진제, 윤활제, 붕해제, 전분 및 그의 유도체, 당 가용화제 등을 함유할 수 있다.

코어 a)에는 적합한 활성 성분을, 예를 들어, 활성 성분 분말로서 캐리어 입자에 수성 결합제를 사용하여 도포함으로써, 제약 활성 성분이 통상의 방법으로 제공될 수 있다. 활성 성분 코어 (펠렛)은 건조 후 원하는 크기 분획 (예를 들어, 0.7 내지 1 mm)으로 스크리닝하여 수득될 수 있다. 이러한 과정은 특히, 분말층 형성법으로 불리운다. 코어 내의 활성 성분 함량은 예를 들어 5 내지 90 중량%이다.

내부 코팅 b)

내부 코팅 b)는 유리 라디칼 중합된, 중성 측쇄 기를 가지는 비닐계 단량체 95 내지 100 중량%, 바람직하게는 98 내지 100 중량% 및 음이온 측쇄 기를 가지는 비닐계 단량체 0 내지 5 중량%, 바람직하게는 0 내지 2 중량%로 구성된 (공)중합체 50 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%로 이루어진다. 상기 공중합체는 주로 또는 완전히 중성이고, 바람직하게는 pH 5.0이 넘는 물 또는 장액 매질 중에서 팽창하는 특성 및 조절되거나 지연되는 활성 성분 방출 특성을 가진다.

활성 성분 방출 특성은 WO 01/68058에 기재된 것과 완전히 대등하지는 않지만, 차이는 놀랄만큼 작다. 따라서, 보다 우수한 기계적 특성 쪽으로의 변형은 완전히 허용가능한 것으로 보인다. 방출 프로파일은 적절한 경우 내부 코팅의 층 두께를 조절하여 조정할 수 있다.

내부 코팅은 유리 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르 95 내지 100 중량%, 바람직하게는 98 내지 100 중량% 및 임의로는 음이온성 측쇄 기를 가지는 비닐계 단량체, 특히 아크릴산 및(또는) 메타크릴산 0 내지 5, 바람직하게는 0 내지 2 중량%로 구성되는 (공)중합체를 포함할 수 있다.

아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르는, 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.

알킬 라디칼에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어, 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산이다.

적절한 예로는 에틸 아크릴레이트 20 내지 40 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 60 내지 80 중량%로 구성된 중성 (메트)아크릴레이트 공중합체이다 (유드라지트 NE 타입).

유드라지트 NE는 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 70 중량%의 공중합체이다.

내부 코팅은 폴리비닐 아세테이트 (공)중합체 또는 폴리비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. "폴리비닐 아세테이트"란 폴리비닐 아세테이트의 유도체를 포함하는 표현이다. 폴리비닐 아세테이트는 분산액 (예를 들어, 바스프(BASF)에서 제조되는 콜리코트(Kollicoat)^? SR 30 D 타입; 포비돈 및 Na 라우릴 술페이트로 안정화된 폴리비닐 아세테이트 분산액)의 형태일 수 있다.

내부 코팅은 세공 형성제가 아닌, 통상의 제약적 부형제 5 내지 50 중량%를 포함한다.

EP 0 519 870 A1에 사용된 것과 같은 세공 형성제는 EP 0 519 870 A1에서와 같이 내부 코팅에 존재하는 경우, 이중 코팅 필름층의 기계적 특성에 역효과를 가져오는 것이 밝혀졌다. 내부 코팅층은, 적절하지 않게 보일지라도, 이중 코팅의 기계적 특성이 너무 많이 손상되도록 하지 않는 소량의 세공 형성제를 포함할 수 있다. 세공 형성제는 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 또는 1 중량% 미만의 양으로만 내부 코팅에 사용되거나, 바람직하게는 전혀 사용되지 않아야 한다. 이와 같은 정도의 소량은 통상 기술적인 효과를 나타내지 않는다. 따라서, 내부 코팅층에는 세공 형성제가 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다.

내부 코팅에 존재할 수 있는 통상의 제약적 부형제는 가소제, 안정화제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 안료, 광택제, 이형제 및 점착 방지제의 물질 군으로부터 선택되고; 세공 형성제로서, 특히 수불용성 세공 형성제, 예컨대, 카올린, 탄산칼슘, 인산수소칼슘, 산화마그네슘, 미세결정 셀룰로스, 이산화티탄 또는 산화철, 및 수용성 세공 형성제, 예컨대, 포비돈 K30, 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 수크로스, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토스, 자일로스, 글루코스, 염화칼륨, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 또는 시트르산나트륨의 함량이 없거나 단지 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 또는 1 중량% 미만의 양이다.

또한, WO 2004/039357에 암시된 바와 같이, 내부 코팅에 활성 성분이 결합되면 이중 코팅층의 기계적 특성에 악영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 제형에 존재하는 활성 성분은 적절하게는 코어층에 존재한다. 내부 코팅층은, 적절하지 않게 보일지라도, 이중 코팅의 기계적 특성이 너무 많이 손상되도록 하지 않는 소량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 그러나, 내부 코팅의 활성 성분 함량은 2 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만이어야 한다. 이와 같은 정도의 소량은 통상 기술적인 효과를 나타내지 않는다. 따라서, 내부 코팅층에는 활성 성분이 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다.

내부 코팅의 층 두께는 예를 들어, 10 내지 100 ㎛, 바람직하게는 20 내지 40 ㎛일 수 있다.

외부 코팅 c)

외부 코팅 c)는 유리 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르 75 내지 95 중량% 및 알킬 라디칼 내에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25 중량%로 구성된 공중합체로 구성되고, 통상의 제약적 부형제, 특히 가소제 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 8 내지 20 중량%가 존재한다. 세공 형성제는 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 또는 1 중량% 미만의 양으로 외부 코팅에 사용되거나, 전혀 사용되지 않아야 한다. 이와 같은 정도의 소량은 통상 기술적인 효과를 나타내지 않는다. 따라서, 외부 코팅층에는 세공 형성제가 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다.

아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁-C₄ 알킬 에스테르는, 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.

알킬 라디칼에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어, 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산일 수 있다.

특히 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 메틸 메타크릴레이트 10 내지 30 중량% 및 메틸 아크릴레이트 50 내지 70 중량%, 및 메타크릴산 5 내지 15 중량%로 구성된 것이다 (유드라지트 FS 타입).

공중합체는 상업적으로 입수가능하며, 그 자체로 공지된 방법으로 유리 라디칼 벌크 중합, 용액, 비드 또는 에멀젼 중합에 의하여 수득될 수 있다. 가공하기 전에, 적절한 연마, 건조 또는 분무법에 의하여 본 발명에 따른 입자 크기 범위로 만들어야 한다. 이는 압출되고 냉각된 펠렛을 단순히 분쇄하거나 고온 절단으로 실시할 수 있다.

수상 중에서 수용성 개시제 및 (바람직하게는 음이온성) 유화제의 존재하의 에멀젼 중합이 바람직하다 (예를 들어, DE-C 2 135 073을 참조할 수 있음).

에멀젼 중합체는 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 특히 30 내지 40 중량%의 수분산액의 형태로 제조되어 사용된다. 메타크릴산 단위의 부분적 중성화는 가공을 위해 필수적이지는 않지만, 예를 들어 코팅제 수분산액의 점도를 증가시키고자 하는 경우, 5 내지 10 몰%의 양으로 할 수 있다. 라텍스 입자의 중량-평균 크기는 통상 40 내지 100 nm, 바람직하게는 50 내지 70 nm이며, 이는 가공에 바람직한 100 mPa·s 미만의 점성도를 보장한다.

외부 코팅의 층 두께는 예를 들어, 20 내지 150 ㎛, 바람직하게는 40 내지 80 ㎛일 수 있다.

내부/외부 코팅량 비율

내부 코팅의 총 중량은 코어 총 중량을 기준으로, 바람직하게는 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%일 수 있다.

코어의 총 중량은 적절한 경우에 사용된 중성 코어를 포함하여, 활성 성분, 제제화를 위해 적절한 경우에 사용된 부형제로 이루어지며, 따라서 사용된 배합 제제의 건조 중량에 해당한다.

내부 코팅의 총 중량은 공중합체 및 존재하는 부형제로 구성되고, 따라서, 사용된 배합 제제의 건조 중량에 해당한다.

외부 코팅의 총 중량은 공중합체 및 적절한 경우에 존재하는 부형제, 예컨대 가소화제로 구성되고, 따라서, 사용된 배합 제제의 건조 중량에 해당한다.

외부 코팅의 총 중량은 코어 및 내부 코팅의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 5 내지 50 중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 30 중량%일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 구조를 가지는 단리된 이중 필름의 횡단면의 주사식 전자 현미경 사진은 양호한 계면 접착을 나타내는 균질하고 균일한 층을 보여준다.

제조

본 발명은 또한

a) 중성 코어에 약제를 분무하거나, 중성 코어 없이 회전응집, 침전, 분무 또는 압출 후 구형화에 의해 약제를 포함하는 코어를 제조하는 단계;

b) 분무에 의하여 내부 코팅을 도포하여 활성 성분을 함유하는 코팅된 펠렛을 수득하는 단계;

c) 분무에 의하여 외부 코팅을 도포하여 활성 성분을 함유하는 이중으로 코팅된 펠렛을 수득하는 단계; 및

d) 임의로는, 예를 들어 40℃에서 2시간 동안 건조 보관하여, 방출 프로파일을 안정화시키기 위한 최종 경화 처리를 하는 단계

를 특징으로 하는, 본 발명의 약제의 제조 방법을 제공한다.

생성된 펠렛은 통상의 제약적 부형제를 사용하여 그 자체로 공지된 방법에 따라 처리하여, 다미립자 제형, 특히 위장의 pH 범위에서 함유된 펠렛이 방출되도록 하는 펠렛-함유 정제, 소형 정제, 캡슐, 사셰 또는 재구성가능한 산제로 제형화될 수 있다.

다미립자 제형

예를 들어, 펠렛 형태인 본 발명의 제형은 유리하게는 다미립자 제형의 구성 성분으로서 사용될 수 있다. 개선된 기계적 특성은 특히, 압착, 캡슐 또는 사셰 내로의 패키징 또는 다른 펠렛 제제와의 혼합과 같은 제약업계에 통상적인 제조 방법으로 처리되는 도중에 유리한 것으로 밝혀졌다. 코팅이 매우 얇은 경우 및(또는) 활성 성분 함유량이 매우 높은 경우에 특히 장점이 발휘된다. 특히 높은 기계적 힘이 가해지는 펠렛에서 정제로의 타정시에, 본 발명의 제형은 코팅층에 거의 손상이 일어나지 않는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 가공 신뢰성이 높고, 상이한 제조 주기에서 생산된 단위형에서 특성의 재현성이 뛰어난 것으로 나타났다.

방출 특성

활성 성분 방출 특성은 WO 01/68058에 기재된 것과 완전히 대등하지는 않지만 유사하다. 그 차이는 놀랄만큼 작다. 따라서, 상기 약제형은 특히 결장 내에 활성 성분이 방출되도록 하는데 적합하다.

USP 방출 시험에서 pH 1.2에서 2시간, 및 그후 완충액 중에서 pH 7.0까지 변화하는 동안, 존재하는 활성 성분의 방출은 시험 개시 후 2.0 시간까지의 기간에 5% 미만이며, 시험 개시 후 8시간 뒤 30 내지 80%, 특히 40 내지 70%이다.

예를 들어, USP 방출 시험 (USP XXIV, 방법 B에 따름; 장관용 코팅 제품을 위한 변형 시험)은 당업자에게 공지되어 있다. 시험 조건은, 특히 패들(paddle) 법, 분 당 100 회전, 37℃; 0.1 N HCl을 사용하여 pH 1.2, 0.2 M 인산염 완충액을 가하고 2 N NaOH로 조정하여 pH 7.0이다. USP 27-NF22 보충시험 1, "지연 방출" 모노그래프 <724> 약물 방출을 참고할 수 있다.

사용될 다층형 약제는 활성 성분을 포함하는 코어, 내부 및 외부 코팅으로 본질적으로 이루어진다. 부형제에 관해서는 제약계에 통상적으로 사용되는 방법으로 할 수 있으나, 이는 본 발명에서 중요하지는 않다.

제약 활성 성분

본 발명에 목적으로 위하여 사용될 수 있는 제약 활성 성분은 다음과 같은 목적을 위하여 인간 또는 동물에 대하여 사용될 것이다.

1. 질환, 질병, 물리적 손상 또는 병리학적 증상을 치료, 경감, 예방 또는 진단하기 위한 목적;

2. 신체 상태, 증상 또는 기능, 또는 정신적 상태를 확인하기 위한 목적;

3. 인간 또는 동물 신체에 의하여 제조되는 활성 성분, 또는 체액을 교체하기 위한 목적;

4. 병원체, 기생충 또는 외래 물질에 대항하거나, 이를 박멸하거나 독성제거하기 위한 목적; 및

5. 신체 상태, 증상 또는 기능, 또는 정신적 상태에 영향을 미치기 위한 목적.

사용되는 약물은 예를 들어, 로테 리스테(Rote Liste) 또는 머크 인덱스(Merck Index)와 같은 참조 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어 언급할 수 있는 것은 5-아미노살리실산, 코르티코스테로이드 (부데소니드) 및 단백질 (인슐린, 호르몬, 항체)이다. 본 발명에 따라 상기 정의한 바와 같이 원하는 치료 효과를 가지고, 충분한 안정성을 가지며, 그의 활성이 상기 지적한 바에 따라 결장을 통해 달성되는 것인 모든 활성 성분을 사용할 수 있다.

중요한 예 (단일 물질 및 물질군)로는 마취제, 항생체, 항당뇨제, 항체, 화학요법제, 코르티코이드/코르티코스테로이드, 소염제, 효소 생성물, 호르몬 및 그의 억제제, 부갑상선 호르몬, 펩틱제, 비타민 및 세포증식억제제가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

특히 언급해야할 활성 성분은 장, 특히 결장 부위에서만 또는 결장 직전의 부위에서 최대한 계속적으로 방출되어야 하는 것들이다. 따라서, 제약 활성 성분은 아미노살리실레이트, 술폰아미드 또는 글루코코르티코이드, 특히, 5-아미노살리실산, 올살라진, 술팔라진, 프레드니손 또는 부데소니드이다.

활성 성분의 예

메살라진

술파살라진

베타메타손 21-인산이수소염

히드로코르티손 21-아세테이트

크로모글릭산

덱사메타손

올살라진 Na

부데소니드, 프레드니손

비스무니트레이트, 카카야 검

메틸프레드니솔론 21-히드로젠 숙시네이트

몰약, 커피 챠콜, 카모마일꽃 추출물

인간 태반 10% 현탁액

최신 활성 성분 및 연구개발 및 시험 중인 활성 성분

(당업자에게 알려진 관련 약제 데이터베이스로부터의 문헌)

발살라지드

경구투여용 펩티드 (예를 들어, RDP 58)

인터류킨 6

인터류킨 12

일로데카킨 (인터류킨 10)

니코틴 타르트레이트

5-ASA 콘쥬게이트 (CPR 2015)

인터류킨 12에 대한 모노클로날 항체

디에틸디히드록시호모스페르민 (DEHOHO)

디에틸호모스페르민 (DEHOP)

콜레시스토키닌 (CCK) 길항제 (CR 1795)

소화액으로부터의 40 kD 펩티드의 아미노산 15개 단편 (BPC 15)

글루코코르티코이드 유사체 (CBP 1011)

나탈리주마브

인플릭시마브 (레미케이드; REMICADE)

n-데아세틸화 리소글리코스핑고리피드 (WILD 20)

아젤라스틴

트라닐라스트

수디스마제

포스포로티오에이트 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ISIS 2302)

타조펠론

로피바카인

5-리폭시게나아제 억제제 (A 69412)

수크랄페이트

상기 제형은 효소, 펩티드 호르몬, 면역조절 단백질, 항원 또는 항체인 제약 활성 성분을 포함할 수 있다.

상기 제형은 제약 활성 성분으로서, 판크레아틴, 인슐린, 인간 성장 호르몬 (hGH), 코르바플라틴, 인트론 A, 칼시토닌, 크로말린, 인터페론, 칼시토닌, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 인터류킨, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 프로-소마토스타틴, 소마토스타틴, 데티렐릭스, 세트로렐릭스, 바소프레신, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 류프롤리드 아세테이트, 또는 초본류 또는 기타 식물, 예컨대, 호밀, 밀, 보리, 귀리, 버뮤다 그래스, 속새, 시카모어(sycamore), 느릅나무, 오크, 플라타너스, 포플라, 히말라야삼목, 속새 및 엉겅퀴로부터 단리된 항원을 포함할 수 있다.

통상의 제약적 부형제

본 발명의 목적을 위해 사용되는 통상의 제약적 부형제는, 내부 코팅을 기준으로 5 중량% 이상의 세공 형성제는 제외한다.

다층형 약제를 제조하기 위하여, 통상의 방법으로 통상의 제약적 부형제를 사용할 수 있다.

점착 방지제는 넓은 비표면적을 가지고, 화학적으로 불활성이고, 자유 유동성이고, 미세 입자를 포함하는 등의 특성을 가진다. 이러한 특성 때문에, 이들은 관능기로서 극성 공단량체를 함유하는 중합체의 끈적임을 감소시킨다.

점착 방지제의 예로는 알루미나, 산화마그네슘, 카올린, 탈크, 글리세롤 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 실리카 (에어로실), 실로이드 (syloid) 및 황산바륨이 있다.

이형제의 예로서는, 지방산의 에스테르 또는 지방산 아미드, 지방족 장쇄 카르복실산, 지방 알콜 및 그의 에스테르, 몬탄 왁스 또는 파라핀 왁스, 및 금속 비누가 있고, 특히 언급할 만한 것으로는 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아릴 알콜, 글리세롤 베헨산 에스테르, 세틸 알콜, 팔미트산, 카르나우바 왁스, 밀납 등이다. 통상적인 사용량은 공중합체를 기준으로 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 3 중량% 범위이다.

추가의 통상적인 제약적 부형제로서, 예를 들어 언급할 수 있는 것은 안정화제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 안료, 광택제 등이다. 이들은 특히 가공 보조제로서 사용되고, 신뢰할 수 있고 재현성 높은 제조 방법 및 우수한 장기간 보존 안정성을 보장하기 위해 사용된다. 추가의 통상적인 제약적 부형제는 공중합체를 기준으로 0.001 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

가소제로 통상적으로 적합한 물질은 100 내지 20,000의 분자량을 가지고, 1개 이상의 친수성 기, 예컨대 히드록실, 에스테르 또는 아미노기를 분자내에 함유한다. 시트레이트, 프탈레이트, 세바케이트 및 피마자유가 적합하다. 적합한 가소제의 예로는 알킬 시트레이트, 글리세롤 에스테르, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 수크로스 에스테르, 소르비탄 에스테르, 디부틸 세바케이트 및 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 20,000이다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트 및 디에틸 세바케이트이다. 사용량은 각 중합체 또는 공중합체를 기준으로 1 내지 35 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량%이다.

투여형

상기 기제한 제형은 코팅된 정제 형태, 압착된 펠렛으로 구성된 정제 형태 또는 예를 들어, 젤라틴, 전분 또는 셀룰로스 유도체로 이루어진 캡슐 내에 포장된 펠렛 형태일 수 있다.

<캐스팅법으로 제조된 단일 및 이층 필름 코팅의 기계적 특성 시험>

유드라지트 RS: 메틸 메타크릴레이트 65 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 2-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 5 중량%의 공중합체.

유드라지트 RL : 메틸 메타크릴레이트 60 중량%, 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 2-트리메틸암모늄메틸 메타크릴레이트 클로라이드 10 중량%의 공중합체.

유드라지트 NE: 에틸 아크릴레이트 30 중량% 및 메틸 메타크릴레이트 70 중량%의 공중합체.

유드라지트 FS: 메틸 아크릴레이트 65 중량%, 메틸 메타크릴레이트 25 중량% 및 메타크릴산 10 중량%의 공중합체.

제1 층 : 본 발명의 제형의 내부 코팅 필름에 해당.

제2 층 : 본 발명의 제형의 외부 코팅 필름에 해당.

<필름 형성 배합 제제의 제조>

30% 강도 유드라지트 FS 30 D 분산액 및 5% (중합체를 기준으로) 트리에틸 시트레이트 (TEC)로부터, 이 분산액을 탈염수를 사용하여 10%로 희석하여 10% 강도의 유드라지트 FS 30 D 수성 제제를 제조하였다.

TEC 및 물을 400 ml 유리 비커에서 칭량하여 넣고, TEC가 용해되어 투명한 용액을 얻을 때까지 400 rpm에서 자기 교반기로 교반하였다. 약 0.1 내지 0.2 mm 금속 스크린을 통해 여과한 유드라지트 FS 30 D를 나사형 입구를 가진 500 ml PE 병에 도입하고, 약 400±100 rpm에서 자기 교반기로 교반하면서, TEC 수용액을 가하였다. 제제를 실온의 밀봉된 병에서 상기 속도로 1-2시간 이상 교반하였다. 10% 강도 분산액을 4 내지 8℃ 냉장고에서 밤새 보관한 뒤, 다음날 플레이트 상에 캐스팅하기 직전에 교반하였다.

각각 30% 강도 유드라지트 RS 30 D/RL 30D (1:1) 분산액 및 20% (중합체를 기준으로) 트리에틸 시트레이트로부터, 이 분산액을 탈염수를 사용하여 10%로 희석하여 10% 강도의 유드라지트 RS 30 D/RL 30D (1:1) 수성 제제를 제조하였다.

TEC 및 물을 400 ml 유리 비커에서 칭량하여 넣고, TEC가 용해되어 투명한 용액을 얻을 때까지 500 rpm에서 자기 교반기로 교반하였다. 약 0.1 내지 0.2 mm 금속 스크린을 통해 여과한 유드라지트 RS 30 D/RL 30D (1:1) 분산액을 나사형 입구를 가진 500 ml PE 병에 도입하고, 약 400±100 rpm에서 자기 교반기로 교반하면서, TEC 수용액을 가하였다. 제제를 실온의 밀봉된 병에서 상기 속도로 밤새 교반하였다.

30% 강도 유드라지트 NE 30 D 분산액으로부터, 이 분산액을 탈염수를 사용하여 10%로 희석하여 10% 강도의 유드라지트 NE 30 D 수성 제제를 제조하였다.

약 0.1 내지 0.2 mm 금속 스크린을 통해 여과한 유드라지트 NE 30 D 분산액을 나사형 입구를 가진 500 ml PE 병에 도입하고, 약 400±100 rpm에서 자기 교반기로 교반하면서, 물을 가하였다. 제제를 실온의 밀봉된 병에서 상기 속도로 밤새 교반하였다.

30% 강도 폴리비닐 아세테이트 분산액, 10% (중합체를 기준으로) 프로필렌 글리콜 및 3% (중합체를 기준으로) 콜리돈(Kollidon)^? 25로부터, 이 분산액을 탈염수를 사용하여 10%로 희석하여, 강도 10%의 폴리비닐 아세테이트 (콜리코트 SR 30 D) 수성 제제를 제조하였다.

프로필렌 글리콜 및 물을 400 ml 유리 비커에서 칭량하여 넣고, 프로필렌 글리콜이 용해될 때까지 500 rpm에서 자기 교반기로 교반하였다. 초기 300, 그후 990 rpm의 속도로 교반하면서 콜리돈 25를 도입하고, 콜리돈 25가 젖을 때까지 교반을 계속하였다. 울트라튜랙스(ultraturrax) 교반기로 약 900 rpm에서 약 15분간 교반하여 덩어리를 용해시켰다. 투명한 용액을 공기 방울이 제거되도록 실온에서 5분간 정치하였다. 약 0.1 내지 0.2 mm 금속 스크린을 통해 여과한 폴리비닐 아세테이트 분산액을 나사형 입구를 가진 500 ml PE 병에 도입하고, 약 400±100 rpm에서 자기 교반기로 교반하면서, 프로필렌 글리콜-콜리돈 25 수용액을 가하였다.

제제를 실온의 밀봉된 병에서 상기 속도로 밤새 교반하였다.

<필름 캐스팅>

캐스팅 플레이트의 제조:

2 cm 직물 접착 테이프 3개 층을 20 cm x 20 cm 크기의 유리 플레이트 가장자리에 둘러 붙여, 둘레에 약 1 mm의 높이가 형성되고, 내부 캐스팅 면적이 약 256 ㎠가 되도록 하였다.

유리 플레이트의 약 256 ㎠의 내부 캐스팅 면적을 감압성 접착제로 1회 페인트하고, 열풍기로 부분적으로 건조시켰다.

이어서, 첼린(TSCHELLIN)의 20 cm x 20 cm 크기의 알루미늄 호일을 상기 점착성 표면에 비광택 표면이 위로 오도록 하여 접착하고, 즉, 주방용 스크래퍼를 사용하여 그 위로 굴리거나 펴서 가능한 한 모서리까지 편평하게 하였다(알루미늄 호일의 두께: 0.012 mm, 양면: 광택/연질, 비광택 표면, 연질 비광택 표면: 착색된 2축 연신 0.03 mm 폴리프로필렌 필름 상에 적층된 래커). 가장자리가 붙지 않은 알루미늄 호일은 위로 말아서 가장 자리 부위가 들리게 하여, 액체가 흐르는 것을 방지할 수 있다.

이러한 방법으로 제조된 유리 코팅 플레이트를 수준기로 수평을 맞추어 컨벡션 건조 오븐 내에 넣었다.

이층 필름의 제조:

필름 제조를 위한 캐스팅 전에, 각각의 제조된 제제 모두를 약 0.1 내지 0.2 mm의 금속 스크린을 통하여 여과하였다.

금속 스크린을 통하여 여과한 10% 강도 유드라지트 FS 30 D 제제 64 g을, 제조 후 실온의 컨벡션 건조 오븐에서 균형을 맞춘 유리 캐스팅 플레이트 상에 제1 바닥 층으로서 플레이트마다 캐스팅하였다. 그런 다음, 컨벡션 건조 오븐을 50℃로 가열하고, 상기 온도에서 환풍기를 최소 속도로 하고 에어 플랩(air flap)을 30% 연채로 3일 이상 필름을 건조시켰다. 그런 다음, 투명하게 되고 부분적으로 편평한 FS 30 D 필름을 제2 필름층을 캐스팅하기 전, 열어 둔 컨벡션 건조 오븐에서 실온으로 냉각시켰다.

각각의 유드라지트 및 비교용 샘플에 대하여, 유드라지트 FS 30 D 필름을 제1 바닥 층으로 사용하여 3개의 유리 캐스팅 플레이트를 사용하였다. 그후 금속 스크린으로 통하여 여과된 10% 강도 유드라지트 또는 다른 샘플 64 g을 상기 유드라지트 FS 30 D 필름 바닥층 상에 캐스팅하였다. 이 경우에도, 컨벡션 건조 오븐을 제제 캐스팅 직후에 50℃로 가열하고, 상기 온도에서 환풍기를 최소 속도로 하고 에어 플랩(air flap)을 30% 연채로 3일 내지 5일 이상 필름이 투명한 외관을 나타낼 때까지 건조시켰다. 다만, 폴리비닐 아세테이트 (콜리코트 SR 30 D)를 포함하는 이층 필름은 약간 노르스름한 뿌연 상태 (5일간 건조)를 나타내고, 에틸셀룰로스 (아쿠아코트 ECD-30)을 포함하는 이층 필름은 그 아래의 기저 필름에 대한 접착 문제와 함께 약간 금이 간 뿌연 상태 (3일간 건조)를 나타내었다.

이렇게 수득된 이층 필름을 실온으로 냉각시키고, 알루미늄 호일로부터 조심스럽게 떼어내어 PE 백에 밀봉된 주머니형 여과지에 개별적으로 보관하였다.

단일층 필름의 제조:

필름 제조를 위한 캐스팅 전에, 제조된 제제 모두를 각각 0.1 내지 0.2 mm의 금속 스크린을 통하여 여과하였다.

금속 스크린을 통하여 여과한 10% 강도 유드라지트 또는 비교용 제제 100 g, 또는 금속 스크린을 통하여 여과한 15% 강도 제제 (예를 들어, 제제의 콜로이드 용액)를, 제조 후 실온의 컨벡션 건조 오븐에서 균형을 맞춘 유리 캐스팅 플레이트 상에 각 샘플에 대하여 각각 2개의 플레이트 상에 캐스팅하였다. 이어서, 컨벡션 건조 오븐을 50℃로 가열하고, 상기 온도에서 환풍기를 최소 속도로 하고 에어 플랩(air flap)을 30% 연채로 3일 이상 필름을 건조시켰다. 이 시점 후에, 유드라지트 FS 30 D 및 유드라지트 NE 30 D 제제는 투명한 외관을 나타내었고, 아쿠아코트 ECD-30은 다루는 과정에서 부서질 정도로 매우 파손되기 쉬운, 측정 불가능한 필름을 형성시켰다. 콜리코트 SR 30 D 및 유드라지트 RS 30 D/RL 30 D (1:1) 필름 제제는 잔류 습기를 제거하기 위하여 3일 후 60℃에서 밤새 다시 열처리하였다. 이 경우, 수포가 생겼다는 것을 주목하여야 한다. 그후 유드라지트 RS 30 D/RL 30 D (1:1) 필름의 외관은 투명하였고, 뿌옇게 되는 것이 최소 수준이었으며, 콜리코트 SR 30 D 필름은 황색기가 돌고 뿌연 상태를 나타내었다.

이렇게 수득된 단일층 필름을 실온에서 냉각시키고, 알루미늄 호일에서 조심스럽게 떼어내어 PE 백에 밀봉된 주머니형 여과지에 개별적으로 보관하였다.

장력 시험:

방법: ISO 527-2/1BA/20

시험 조건: 23℃, 50% 상대 습도

척(Chuck): 공기

기계: 1% 정확도 클래스

변위 센서: 횡단

클램핑한 길이: 57.5 mm

조건: 표준 조건 (23℃, 50% 상대 습도)에서 16시간

길이: 57.5 mm

예비하중: 0.05 MPa

**

유드라지트 FS 층의 강도는 그 자체로 양호한 것이지만, 모든 이층 중합체 계에서 강도가 감소하는 것이 명백하다. 이러한 효과는 특히 WO 01/68058에 따른 실시예 6의 조합에서 강하게 나타난다.

필름 횡단면의 주사식 전자 현미경 사진은 본 발명의 모든 이중층 필름에 대하여 층간 접착이 우수한, 균질하고 균일한 층을 보여준다.

Claims

a) 제약 활성 성분을 포함하는 코어,
b) 유리 라디칼 중합된, 중성 측쇄 기를 가지는 비닐계 단량체 95 내지 100 중량% 및 음이온성 측쇄 기를 가지는 단량체 0 내지 5 중량%로 구성된 (공)중합체50 내지 95중량%로 이루어진 내부 코팅, 및
c) 유리 라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르 75 내지 95 중량% 및 알킬 라디칼 내에 음이온성 기를 가지는 (메트)아크릴레이트 단량체 5 내지 25 중량%로 구성된 공중합체 및 통상의 제약적 부형제 5 내지 30 중량%로 이루어진 외부 코팅
을 포함하고, 내부 코팅이 세공 형성제가 아닌 통상의 제약적 부형제 5 내지 50 중량%를 포함하며, 세공 형성제는 5중량% 미만의 양으로만 존재하며,
상기 내부 코팅이 유리-라디칼 중합된, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C₁ 내지 C₄ 알킬 에스테르 95 내지 100 중량% 및 아크릴산 또는 메타크릴산 0 내지 5 중량%로 구성되는 (공)중합체를 포함하고,
내부 코팅층에 활성 성분이 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
삭제
제1항에 있어서, 내부 코팅이 폴리비닐 아세테이트인 (공)중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제1항 또는 제3항에 있어서, 내부 코팅에 존재할 수 있는 통상의 제약적 부형제가, 가소제, 안정화제, 착색제, 항산화제, 습윤제, 안료, 광택제, 이형제 및 점착 방지제의 물질 군으로부터 선택되고, 세공 형성제의 함량이 없거나 단지 5 중량% 미만의 양인 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제1항 또는 제3항에 있어서, 내부 코팅의 총 중량이 코어 총 중량을 기준으로 2 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제1항 또는 제3항에 있어서, 외부 코팅의 총 중량이 코어 및 내부 코팅의 총 중량을 기준으로 5 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제1항 또는 제3항에 있어서, 함유된 제약 활성 성분이 아미노살리실레이트, 술폰아미드 또는 글루코코르티코이드인 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제7항에 있어서, 제약 활성 성분이 5-아미노살리실산, 올살라진, 술팔라진, 프레드니손 또는 부데소니드인 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제1항 또는 제3항에 있어서, 제약 활성 성분이 효소, 펩티드 호르몬, 면역조절 단백질, 항원 또는 항체인 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제9항에 있어서, 제약 활성 성분이 판크레아틴, 인슐린, 인간 성장 호르몬 (hGH), 코르바플라틴, 인트론 A, 칼시토닌, 크로말린, 인터페론, 칼시토닌, 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF), 인터류킨, 부갑상선 호르몬, 글루카곤, 프로-소마토스타틴, 소마토스타틴, 데티렐릭스, 세트로렐릭스, 바소프레신, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 류프롤리드 아세테이트, 또는 초본류 또는 호밀, 밀, 보리, 귀리, 버뮤다 그래스, 속새, 시카모어(sycamore), 느릅나무, 오크, 플라타너스, 포플라, 히말라야삼목, 속새 및 엉겅퀴로 구성된 군으로부터 선택된 식물로부터 단리된 항원인 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
a) 중성 코어에 약제를 분무하거나, 중성 코어 없이 회전응집, 침전, 분무 또는 압출 후 구형화에 의해 약제를 포함하는 코어를 제조하는 단계;
b) 분무에 의하여 내부 코팅을 도포하여 활성 성분을 함유하는 코팅된 펠렛을 수득하는 단계; 및
c) 분무에 의하여 외부 코팅을 도포하여 활성 성분을 함유하는 이중으로 코팅된 펠렛을 수득하는 단계
를 특징으로 하는, 제1항 또는 제3항에 따른 다층형 약제의 제조 방법.
제11항에 있어서, 생성된 펠렛을, 통상의 제약적 부형제를 사용하여 그 자체로 알려진 방법으로, 위장의 pH 범위에서 함유된 펠렛이 방출되도록 하는 펠렛-함유 정제, 소형 정제, 캡슐, 사셰 (sachet) 및 재구성가능한 산제로 구성된 군으로부터 선택된 다미립자형 약제로 제형화하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 다미립자형 약제의 구성 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제13항에 있어서, 타정된 정제, 캡슐, 사셰 또는 재구성가능한 산제의 구성 성분으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 다층형 약제.
제4항에 있어서, 세공 형성제가 카올린, 탄산칼슘, 인산수소칼슘, 산화마그네슘, 미세결정 셀룰로스, 이산화티탄 및 산화철로 구성된 군으로부터 선택된 수불용성 세공 형성제이거나, 또는 포비돈 K30, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 메틸셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스로부터 선택된 셀룰로스 유도체, 수크로스, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토스, 자일로스, 글루코스, 염화칼륨, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌 글리콜 또는 시트르산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 수용성 세공 형성제인, 다층형 약제.
제11항에 있어서, d) 40℃에서 2시간 동안 건조 보관하여, 방출 프로파일을 안정화시키기 위한 최종 경화 처리를 하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.