ES2616006T3 - Composición de recubrimiento adecuada para formas farmacéuticas o nutracéuticas - Google Patents

Abstract

Composición de recubrimiento para el recubrimiento de una forma farmacéutica o nutracéutica según la reivindicación 7, en donde la composición de recubrimiento comprende al menos 20% en peso de una composición polimérica del núcleo/cubierta entérica obtenida de un procedimiento de polimerización en emulsión, en donde bien el núcleo de la composición polimérica del núcleo/cubierta se forma con un polímero o copolímero no reticulado insoluble en agua y la cubierta de la composición polimérica del núcleo/cubierta se forma con un polímero o copolímero aniónico, o viceversa, en donde el polímero o copolímero aniónico se selecciona del grupo de copolímeros de (met)acrilato o polímeros o copolímeros polivinílicos o polímeros o copolímeros de celulosa, y en donde el copolímero de (met)acrilato aniónico comprende unidades polimerizadas de 10 10 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, 10 a 50% en peso de acrilato de etilo, 10 a 80% en peso de un éster de alquilo C4 a C18 del ácido acrílico o metacrílico y opcionalmente, 0 a 20% de metacrilato de metilo, o unidades polimerizadas de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico, y 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo, o unidades polimerizadas de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico, y 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo o o unidades polimerizadas de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico.

Description

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DESCRIPCION

Composicion de recubrimiento adecuada para formas farmaceuticas o nutraceuticas.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una composicion de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma farmaceutica o nutraceutica, en donde la composicion de recubrimiento comprende al menos 20% en peso de una composicion polimerica de nucleo/cubierta enterica obtenida de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien el nucleo se forma con un polfmero o copolfmero insoluble en agua, no reticulado y la cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico o viceversa.

Antecedentes tecnicos

Los copolfmeros de (met)acrilato que contienen grupos anionicos se describen, por ejemplo, en EP0704208B1, EP0704207A2, WO03/072087A1, WO2004/096185A1.

Las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada con resistencia frente a la influencia del un recubrimiento que comprende polfmeros de vinilo neutros y excipientes, son conocidas WO2010/105672A1.

Las composiciones farmaceuticas de liberacion controlada con resistencia frente a la influencia del un recubrimiento que comprende una mezcla polimerica y excipientes, son conocidas WO2010/105673A1.

La composicion farmaceutica de liberacion controlada dependiente del pH para farmacos narcoticos (opiaceos) con menor susceptibilidad a la influencia del etanol en la liberacion del compuesto activo se conoce de los documentos WO2009/036812A1 y WO2010034342A1.

La composicion farmaceutica de liberacion controlada dependiente del pH para farmacos que no son opiaceos con menor susceptibilidad a la influencia del etanol en la liberacion del compuesto activo se conoce de los documentos WO2009/036811A1 y WO2010034344A1.

El documento WO2008/049657 describe el uso de copolfmeros de (met)acrilato gastrorresistentes en formas farmaceuticas orales retardadas como formadores de matriz para el principio activo incluido con el fin de minimizar el efecto de la aceleracion o desaceleracion del principio activo por influencia del etanol en condiciones in vitro.

Definiciones generales

Las formas singulares como “un”, “una”, “el”, “la” u “otro/a” como se usan en la descripcion y las reivindicaciones debe entenderse que incluyen el plural del sujeto definido dentro de la definicion o lfmite tambien si no se expone explfcitamente otra cosa.

Por ejemplo, la expresion “composicion polimerica del nucleo/cubierta enterica” incluira una o mas de esas composiciones o copolfmeros, p. ej., sus mezclas.

Por ejemplo, la expresion singular “un copolfmero de (met)acrilato” o “el copolfmero de (met)acrilato” tendra el significado de uno o mas copolfmeros de (met)acrilato dentro de la definicion o lfmites dados de la composicion de monomeros. Por lo tanto, las mezclas de diferentes copolfmeros de (met)acrilato dentro de la definicion o lfmites dados de la composicion de monomeros estan incluidas en el sentido de la invencion. Expresiones singulares como “un ester de alquilo C4 a C18 del acido acrtlico o metacrtlico” u “otro monomero virnlico” debe entenderse de la misma forma para incluir uno o mas de estos monomeros.

Preferiblemente, las relaciones de monomeros para los copolfmeros descritos en la presente memoria suman hasta 100% en peso.

Problema y solucion

Las composiciones farmaceuticas o nutraceuticas estan disenadas para liberar el principio activo en una forma de curvas de liberacion reproducibles. Esto dara como resultado perfiles de niveles sangumeos deseables y fiables, lo que proporcionara un efecto terapeutico optimo. Si las concentraciones de los niveles sangumeos son demasiado bajas, el principio activo no producira un efecto terapeutico suficiente. Si las concentraciones de los niveles sangumeos son demasiado altas, esto puede producir efectos toxicos. En ambos casos, las concentraciones de niveles sangumeos de un principio activo que no son optimas pueden ser peligrosas para el paciente, y por lo tanto, deben evitarse. Existe un problema en que las proporciones ideales supuestas para la liberacion del principio activo durante el diseno de una composicion farmaceutica o nutraceutica se pueden alterar por habitos de vida generales, irreflexion o por el comportamiento adictivo de los pacientes con respecto al uso de etanol o bebidas que contienen etanol. En estos casos, la forma farmaceutica o nutraceutica que esta realmente disenada para un medio exclusivamente acuoso es expuesta adicionalmente a un medio que contiene etanol de mayor o menor

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concentracion. Puesto que las autoridades sanitarias, como por ejemplo, la Administracion de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) se centra cada vez mas en el problema del etanol, la resistencia al etanol puede ser un requisito de registro importante en el futuro cercano.

Puesto que no todos los pacientes son conscientes del riesgo de tomar simultaneamente una forma farmaceutica o nutraceutica de liberacion controlada y bebidas que contienen etanol, o no siguen o no son capaces de seguir las advertencias, consejos o recomendaciones adecuadas, hay una demanda de composiciones farmaceuticas o nutraceuticas de liberacion controlada, en especial para composiciones farmaceuticas o nutraceuticas gastrorresistentes, de manera que su modo de accion este afectado lo menos posible por la presencia de etanol.

Las composiciones farmaceuticas o nutraceuticas gastrorresistentes convencionales esten recubiertas o no recubiertas normalmente no son resistentes al alcohol en absoluto. Por lo tanto, un problema de la presente invencion era proporcionar composiciones farmaceuticas o nutraceuticas gastrorresistentes que fueran resistentes frente a la influencia del etanol.

En especial hay un problema para las composiciones formuladas gastrorresistentes o entericas. Este tipo de formulaciones normalmente estan recubiertas con una capa de recubrimiento gastrorresistente (capa de recubrimiento enterico) sobre el nucleo que tiene la funcion de que la liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico en el estomago, respectivamente a pH 1,2 durante 2 horas de acuerdo con la USP, no supere 10, 8 o 5%. Esta funcion asegura que los principios activos farmaceuticos o nutraceuticos sensibles al acido estan protegidos frente a la inactivacion y que los principios activos farmaceuticos o nutraceuticos que pueden irritar la mucosa del estomago no quedan libres en cantidades demasiado altas. Por otra parte, en muchos casos la liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico en el intestino, respectivamente a pH 6,8 durante 1 hora o menos de acuerdo con el metodo de la USP, se disena para que supere al menos 50, 60, 80% o mas. La presencia de etanol en concentraciones de 20, 30 o 40% (volumen/volumen) en el fluido gastrico normalmente conduce a un aumento de las tasas de liberacion en el estomago. Debido al efecto de distribucion, el efecto del etanol ingerido en el intestino no es tan importante como en el estomago. Por lo tanto, una proteccion eficaz contra la influencia del etanol prevendna dicho aumento no deseado del principio activo farmaceutico o nutraceutico en el estomago en primero lugar. Ademas, se puede desear que la proteccion frente a la influencia del etanol no influya al menos en las velocidades de liberacion comparablemente rapidas a pH 6,8 en el medio sin etanol.

Se resuelven varios problemas como se describe en la presente memoria, mediante una composicion de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma farmaceutica o nutraceutica, que comprende un nucleo que comprende uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos, en donde la composicion de recubrimiento comprende al menos 20% en peso de una composicion polimerica del nucleo/cubierta enterica obtenida de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien el nucleo de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero no reticulado, insoluble en agua, y la cubierta de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico, o viceversa: es decir, el nucleo de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico, y la cubierta de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero no reticulado, insoluble en agua.

Descripcion detallada de la invencion

La invencion se refiere a una composicion de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma farmaceutica o nutraceutica, que comprende un nucleo que comprende uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos, en donde la composicion del recubrimiento comprende al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90 o 100% en peso de una composicion polimerica del nucleo/cubierta obtenida de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien el nucleo de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero no reticulado, insoluble en agua, y la cubierta de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico, o viceversa.

Requisitos de calidad alimentaria o calidad farmaceutica

Adecuado para el recubrimiento de una forma farmaceutica o nutraceutica significa que la composicion de recubrimiento o aglutinante cumplira todos los requisitos de calidad alimentar o calidad farmaceutica generales y espedficos, incluyendo los requisitos reglamentarios y legales, para las formas farmaceuticas o nutraceuticas. Por supuesto, todos los excipientes adicionales usados en las formas farmaceuticas o nutraceuticas descritas en la presente memoria cumpliran tambien todos los requisitos de calidad alimentaria o calidad farmaceutica generales y espedficos, incluyendo tambien los requisitos reglamentarios y legales, para las formas farmaceuticas o nutraceuticas.

Composicion de recubrimiento

La invencion se refiere a una composicion de recubrimiento adecuada para el recubrimiento de una forma farmaceutica o nutraceutica, en donde la composicion del recubrimiento o aglutinante comprende al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, al menos 80, al menos 90 o 100% en peso de una

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Dispersion acuosa

La composicion polimerica del nucleo/cubierta enterica puede estar presente en la composicion de recubrimiento en forma de la fase solida de una dispersion acuosa con un contenido de solidos de 1 a 60% en peso. Esto significa que la dispersion acuosa de polfmero, que se usa para preparar la formulacion de recubrimiento puede contener de 1 a 70% en peso de la composicion de recubrimiento como fase solida y de 30 a 99% en peso como fase acuosa.

Polvo o un granulado

La composicion polimerica del nucleo/cubierta enterica puede estar presente en la composicion de recubrimiento en forma de un polvo seco o un granulado. En comparacion con la dispersion, los polvos o granulados tienen la ventaja de menos peso y menos volumen y se pueden almacenar en la fase seca durante un tiempo prolongado sin el riesgo de coagulacion o de contaminacion microbiana.

La forma solida de dicha dispersion acuosa, se puede aislar por un procedimiento de atomizacion, procedimiento de liofilizacion o un procedimiento de coagulacion para dar el polvo seco o granulos. Los polvos o granulos se pueden convertir en una dispersion acuosa de nuevo por redispersion en agua.

Procedimiento de polimerizacion en emulsion

En un procedimiento de polimerizacion en emulsion tfpico primero se forma un nucleo en forma de partfculas de nucleo por polimerizacion de los monomeros para el polfmero o el copolfmero del nucleo. Posteriormente, se polimerizan los monomeros para el polfmero o el copolfmero de la cubierta en la misma mezcla de reaccion para dar una cubierta alrededor de la superficie de las partfculas de nucleo.

Tambien se puede empezar por el procedimiento de polimerizacion en emulsion primero por la adicion de partfculas de polfmero ya polimerizadas, tales como partfculas de celulosa o partfculas de almidon, a la mezcla de polimerizacion. Posteriormente, se polimerizan los monomeros para el polfmero o el copolfmero de la cubierta en la esta mezcla de reaccion para dar una cubierta alrededor de la superficie de partfculas de nucleo de polfmero polimerizadas.

En el procedimiento de polimerizacion en emulsion, la operacion se puede llevar a cabo ventajosamente por un procedimiento de alimentacion de emulsion de monomero o procedimiento de alimentacion de monomero. Para esto, se calienta agua a la temperatura de la reaccion en el rector de polimerizacion. Se pueden anadir tensioactivos y/o iniciadores en esta etapa. Despues, dependiendo del modo de operacion, se alimentan al reactor el monomero, una mezcla de monomeros o una emulsion de cualquiera. Este lfquido dosificado puede contener iniciadores y/o tensioactivos o el iniciador y/o el tensioactivo se pueden dosificar en paralelo.

Alternativamente, se pueden cargar todos los monomeros en el reactor antes de anadir el iniciador. Este metodo se denomina a menudo procedimiento discontinuo.

Se puede anadir un agente de transferencia de cadena para mejorar la estabilidad del procedimiento y la reproducibilidad del peso molecular (Mw). Una cantidad de agente de transferencia de cadena habitual puede ser de 0,05 a 1% en peso. Un agente de transferencia de cadena tfpico puede ser, por ejemplo, el ester de 2-etilhexilo del acido tioglicolico (TGEH) o el n-dodecilmercaptano (nDDM). Sin embargo, en muchos casos el agente de transferencia de cadena se puede omitir, sin afectar a las propiedades de acuerdo con la invencion.

Tambien se puede hacer una combinacion de ambos procedimientos, por polimerizacion de una parte de los monomeros en la forma de un procedimiento discontinuo, y alimentar la otra parte posteriormente. Como conoce el experto en la tecnica, el tipo de procedimiento y el modo de operacion se pueden elegir para lograr el tamano de partfculas deseado, suficiente estabilidad de la dispersion, un procedimiento de produccion estable, etc.

El tamano medio de partfculas de las partfculas de polfmero producidas en la polimerizacion en emulsion puede estar en el intervalo de 10 a 1000, de 20 a 500 o de 50 a 250 nm. El tamano medio de partfculas de las partfculas de polfmero se puede determinar por metodos bien conocidos para un experto, por ejemplo, por el metodo de difraccion laser. El tamano de partfculas se puede determinar por difraccion laser, usando un aparato Mastersizer® 2000 (Malvern). Los valores se pueden indicar como radio de partfcula rMS [nm], que es la mitad de la mediana del volumen basado en la distribucion de tamanos de partfculas d(v,50).

Los emulsionantes que se pueden usar son especialmente tensioactivos anionicos y no ionicos. La cantidad de emulsionante usada en general no es mayor de 5% en peso, basado en el polfmero. Los tensioactivos tfpicos son, por ejemplo, sulfatos de alquilo (p. ej., dodecilsulfato sodico), sulfatos de eter de alquilo, dioctilsulfosuccinato sodico, polisorbatos (p. ej., monooleato de sorbitan polioxietilenico (20)), etoxilatos de nonilfenol (nonoxinol-9) y otros.

Ademas de los iniciadores usados convencionalmente en la polimerizacion en emulsion (p. ej., per-compuestos;

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tales como peroxodisulfato amonico (APS), se pueden aplicar sistemas de oxidorreduccion, tales como disulfito sodico-APS-hierro. Tambien se pueden aplicar iniciadores de tipo azo solubles en agua y/o una mezcla de iniciadores. La cantidad de iniciador es normalmente entre 0,005 a 0,5% en peso, basado en el peso de monomero.

La temperatura de la polimerizacion depende de los iniciadores dentro de determinados lfmites. Por ejemplo, si se usa APS, es ventajoso operar en el intervalo de 60 a 90°C; si se usan sistemas de oxidorreduccion, se puede polimerizar a temperaturas mas bajas, por ejemplo a 30°C.

Composicion polimerica del nucleo/cubierta enterica

La composicion polimerica de nucleo/cubierta de la presente invencion tiene propiedades entericas. Esto significa que la composicion polimerica de nucleo/cubierta es gastrorresistente sin disolverse sino que se hincha a valores de pH acidos, por ejemplo a pH de 1 a 4, pero se disuelve mas o menos rapidamente a valores de pH mas altos, por ejemplo, de pH 5,0 o mayores. Al ser enterica, la composicion polimerica de nucleo/cubierta confiere resistencia gastrica y liberacion rapida del principio activo en el intestino, a la forma farmaceutica o nutraceutica a o en la que se aplica como un recubrimiento o como un agente aglutinante. Como una ventaja adicional la composicion polimerica de nucleo/cubierta tambien confiere resistencia gastrica en presencia de etanol en el estomago.

Una composicion polimerica de nucleo/cubierta se obtiene de un procedimiento de polimerizacion en emulsion en al menos dos etapas. En la primera etapa del procedimiento, las partfculas de polfmero del nucleo se forman por polimerizacion del monomero en emulsion. En la segunda etapa, se polimeriza la cubierta sobre estas partfculas de nucleo por posterior polimerizacion del monomero en la misma emulsion.

En casos raros, como conoce el experto en la tecnica, el segundo polfmero no se deposita sobre la superficie de las partfculas formadas inicialmente, sino que en su lugar entra en el centro de la partfcula. Como resultado, el polfmero preparado en primer lugar es presionado al borde de la partfcula para formar la cubierta. Asf, resulta una estructura invertida, con el polfmero preparado en primer lugar como polfmero de la cubierta, y el polfmero preparado posteriormente como el polfmero del nucleo. Esto ocurre solo en casos especiales; normalmente cuando el polfmero preparado en segundo lugar es mucho mas hidrofobo que el polfmero preparado en primer lugar.

Entre los dos extremos de una estructura de nucleo/cubierta normal y una invertida, son posibles, y se han observado, muchas otras estructuras; en la bibliograffa una de ellas se llama por ejemplo parcialmente engolfado.

Aunque dichas variaciones estructurales pueden tener realmente influencia en las propiedades de la composicion polimerica, no siempre es posible determinar exactamente que estructura se ha formado. Por lo tanto, en esta invencion el polfmero preparado en primer lugar se llamara el polfmero del nucleo, incluso aunque esto pueda no describir la estructura resultante correctamente en todos los casos. En la mayona de los casos, con mucho, se formara la estructura de nucleo/cubierta normal.

La invencion se refiere a una composicion polimerica de nucleo/cubierta adecuada como un recubrimiento o agente aglutinante en una forma farmaceutica o nutraceutica, donde la composicion polimerica del nucleo/cubierta se obtiene de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien el nucleo se forma con un polfmero o copolfmero no reticulado, insoluble en agua y la cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico o viceversa.

La invencion describe explfcitamente cada posible combinacion de cualquier polfmero o copolfmero insoluble en agua descrito en la presente memoria como un nucleo con cualquier polfmero o copolfmero anionico descrito en la presente memoria como la cubierta, asf como cada posible combinacion de cualquier polfmero o copolfmero anionico descrito en la presente memoria como nucleo con cualquier polfmero o copolfmero insoluble en agua descrito en la presente memoria como una cubierta.

El nucleo se puede formar mediante un polfmero o copolfmero insoluble en agua y la cubierta se puede formar mediante un polfmero o copolfmero anionico, o viceversa.

Lo mas preferido es que el nucleo se forma mediante un polfmero o copolfmero insoluble en agua y la cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico.

En algunos casos, la cubierta se puede formar mediante un polfmero o copolfmero insoluble en agua y el nucleo se puede formar con un polfmero o copolfmero anionico. En algunos casos, esto puede ser el resultado de una inversion de fases durante el procedimiento de polimerizacion en emulsion.

El polfmero o copolfmero del nucleo preferiblemente es un polfmero insoluble en agua y no reticulado. No reticulado significa que el polfmero o copolfmero insoluble en agua no polimeriza a partir de monomeros que contengan grupos laterales reactivos que son capaces de reticular cadenas de polfmero lineales. Dichos grupos laterales reactivos que son capaces de reticular cadenas de polfmero lineales pueden ser un grupo lateral vimlico o un grupo lateral alflico. Por ejemplo, se evitan los monomeros con mas de un grupo vimlico o con un grupo vimlico y uno o mas alflicos. Por ejemplo, no estan contenidos monomeros tales como di-metacrilato de etilenglicol (EGDMA).

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En muchos casos, para los poffmeros que no estan reticulados, se puede encontrar un disolvente en el que se pueda disolver el poffmero.

Proporciones de nucleo/cubierta

El peso del nucleo puede ser de 10 a 95% del peso de la composicion polimerica del nucleo/cubierta total.

La composicion polimerica de nucleo/cubierta puede comprender, comprende esencialmente o consiste en 10 a 95, o de 20 a 90, preferiblemente de 30 a 80% en peso de los poffmeros o copoffmeros del nucleo. La composicion polimerica del nucleo/cubierta puede comprender, comprende esencialmente o consiste en 5 a 90, o de 10 a 80, preferiblemente de 20 a 70% en peso de los poffmeros o copoffmeros de la cubierta. El nucleo y la cubierta pueden sumar hasta 100%. Normalmente hay un nucleo y una cubierta en la composicion polimerica de nucleo/cubierta. Sin embargo, tambien es posible que se pueda aplicar mas de una cubierta, es decir, dos o mas poffmeros o copoffmeros de cubierta diferentes a un poffmero o copoffmero de nucleo.

Se ha encontrado sorprendentemente que los recubrimientos polimericos entericos que no son de nucleo/cubierta, convencionales, se pueden sustituir por recubrimientos del mismo espesor, basandose en las composiciones de nucleo/cubierta descritas, sin deteriorar las propiedades entericas. Ademas mejora la resistencia frente al etanol. Al mismo tiempo, la cantidad total de grupos anionicos en el recubrimiento se reduce. Esto es una ventaja adicional porque se puede aumentar la ingesta diaria maxima para la cual normalmente la cantidad de grupos anionicos es limitante.

Diferente comportamiento microestructural y ffsico

Debido a su modo de preparacion, la composicion polimerica de nucleo/cubierta de acuerdo con la presente invencion, muestra un comportamiento microestructural diferente y tambien un comportamiento ffsico diferente comparada con las mezclas simples de dos poffmeros o copoffmeros en las mismas proporciones en peso. Puesto que cada parffcula de poffmero de la dispersion de nucleo/cubierta contiene tanto poffmero de nucleo como de cubierta, los dos poffmeros estan distribuidos uniformemente. En cambio, para una mezcla ffsica de dos dispersiones de poffmeros, las parffculas de uno y del otro poffmero estan distribuidas aleatoriamente; parffculas adyacentes del mismo poffmero forman dominios mas grandes.

La diferencia en la microestructura en algunos casos se puede visualizar con un microscopio optico, donde las composiciones polimericas del nucleo/cubierta pueden mostrar una estructura mas homogenea sin separacion de fase visible. La diferencia en el comportamiento ffsico se puede mostrar en una temperatura de transicion vftrea intermedia mas o menos unica comparada con dos maximos de temperatura de transicion vftrea en las mezclas simples. Por lo tanto, las composiciones polimericas de nucleo/cubierta de la presente invencion daran como resultado mezclas mas homogeneas de los dos poffmeros de lo que se puede lograr con mezclas ffsicamente puras o mezclas simples. Esto al parecer da como resultado recubrimientos mas homogeneos con una supuesta microestructura mas fina. Se producen menos incompatibilidades entre los dos poffmeros. Las formas farmaceuticas o nutraceuticas recubiertas son mas fiables en su comportamiento de liberacion del principio activo y mas estables en condiciones de almacenamiento. Tambien se pueden observar efectos positivos en la resistencia a la traccion y diferencias en las temperaturas de formacion de peffcula.

En algunos casos, el comportamiento de liberacion de las composiciones de recubrimiento que usan las composiciones polimericas del nucleo/cubierta descritas en la presente memoria, difiere del de los correspondientes recubrimientos entericos que no son de la invencion. Por ejemplo, en algunos casos, se observo que cuando se usa el poffmero de tipo EUDRAGIT® FS en algunas composiciones polimericas del nucleo/cubierta, la liberacion del principio activo empieza ya a pH 6,8 y es mas rapida, mientras que el inicio de la liberacion con la correspondiente mezcla polimerica es alrededor de pH 7,0 y mas lenta. Por lo tanto, las composiciones de recubrimiento de la invencion que usan las composiciones polimericas de nucleo/cubierta descritas en la presente memoria, tambien se pueden usar para modificar el comportamiento de liberacion de determinadas combinaciones de poffmero. Esto es una ventaja adicional, ya que aumenta la libertad del experto en la tecnica en el diseno de liberacion de las formas farmaceuticas o nutraceuticas.

Poffmero o copoffmero del nucleo preferido

Poffmeros o copoffmeros no reticulados, insolubles en agua,

Los poffmeros o copoffmeros no reticulados insolubles en agua, que se pueden usar preferiblemente como la composicion polimerica de nucleo/cubierta, se pueden seleccionar del grupo de poffmeros o copoffmeros de (met)acrilato o del grupo de poffmeros o copoffmeros polivimlicos o del grupo de las celulosas.

Los poffmeros o copoffmeros no reticulados insolubles en agua en el sentido de la invencion, son poffmeros que no se disuelven en agua o solo se pueden hinchar en agua en todo el intervalo de pH 1-14. Los poffmeros insolubles en agua pueden ser al mismo tiempo poffmeros que contienen como maximo 12% de restos de monomeros con grupos laterales ionicos, como por ejemplo, poffmeros EUDRAGIT® NE/NM o EUDRAGIT® RL/RS.

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Los poKmeros insolubles en agua pueden contener menos de 10, menos de 5, menos de 2, menos de 1% en peso de cualesquiera restos de monomeros con grupos laterales ionicos, preferiblemente no mas de 12, no mas de 6% en peso o cualesquiera restos de monomeros con grupos laterales cationicos.

El uno o mas polfmeros insolubles en agua o el uno o mas polfmeros celulosicos, preferiblemente pueden contener menos de 5% en peso, preferiblemente no mas de 2% en peso, mas preferiblemente no mas de 1 o 0,05 a 1% en peso, de restos de monomeros con grupos laterales anionicos.

Otras clases de polfmeros no reticulados insolubles en agua en el sentido de la invencion, pueden ser copolfmeros vimlicos como poli(acetato de vinilo), incluyendo derivados de poli(acetato de vinilo). El poli(acetato de vinilo) puede esta presente en forma de una dispersion. Un ejemplo es el tipo Kollicoat® SR 30 D (BASF), dispersion de poli(acetato de vinilo), estabilizada con povidona y laurisulfato-Na.

Una celulosa no reticulada insoluble en agua adecuada puede ser, por ejemplo, metilcelulosa o etilcelulosa.

Los polfmeros insolubles en agua, no reticulados pueden pertenecer preferiblemente al grupo de copolfmeros de (met)acrilato.

Polfmeros tipo EUDRAGIT® NE 30D/EUDRAGIT® NM 30D

Un copolfmero insoluble en agua que se puede usar preferiblemente como el nucleo de la composicion de nucleo/cubierta puede ser un copolfmero compuesto de unidades polimerizadas por radicales libres de mas de 95% en peso, en particular en una extension de al menos 98% en peso, preferiblemente en una extension de al menos 99% en peso, en particular en una extension de al menos 99% en peso, mas preferiblemente en una extension de 100% en peso, de monomeros de (met)acrilato con restos neutros, en especial restos alquilo C1 a C4. Esta clase de polfmeros no se disuelve en agua o solo puede hincharse en agua en todo el intervalo de pH 1-14.

Los monomeros de (met)acrilato adecuados con restos neutros son, por ejemplo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo. Se da preferencia al metacrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de metilo.

Los monomeros de metacrilato con grupos funcionales anionicos, por ejemplo acido acnlico y/o acido metacnlico, pueden estar presentes en pequenas cantidades de menos de 5% en peso, preferiblemente no mas de 2% en peso, mas preferiblemente no mas de 1 o 0,05% a 1% en peso.

Ejemplos adecuados son los copolfmeros de (met)acrilato neutros o casi neutros compuestos de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, de 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y de 0 a menos de 5% en peso, preferiblemente de 0 a 2 o de 0,05 a 1% en peso de acido metacnlico o cualquier acido metacnlico (tipo EUDRAGlT® NE 30D o EUDRAGIT® NM 30D).

EUDRAGIT® NE 30D y Eudragit® NM 30D son dispersiones que contienen 30% en peso de copolfmeros compuestos de unidades polimerizadas por radicales libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo.

Se da preferencia a los copolfmeros de acrilato de metilo neutros o esencialmente neutros que, de acuerdo con el documento WO 01/68767, se han preparado como dispersiones usando 1 - 10% en peso de un emulsionante no ionico que tiene un valor de HLB de 15,2 a 17,3. Este ultimo ofrece la ventaja de que no hay separacion de fase con formacion de estructuras cristalinas por el emulsionante (tipo Eudragit® NM 30D).

De acuerdo con el documento EP 1571164 A2, de forma correspondiente tambien se pueden preparar, no obstante, copolfmeros de (met)acrilato casi neutros con pequenas proporciones de 0,05 a 1% en peso de acidos carboxflicos C3-C8 insaturados de forma monoolefmica, por polimerizacion en emulsion en presencia de cantidades comparativamente pequenas de emulsionantes anionicos, por ejemplo de 0,001 a 1% en peso.

Polfmeros tipo EUDRAGIT® RL/RS

Un copolfmero insoluble en agua adicional que se puede usar preferiblemente como el nucleo de la composicion de nucleo/cubierta puede ser un copolfmero compuesto de unidades polimerizadas por radicales libres de 85 a 98% en peso de esteres de alquilo C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico polimerizados por radicales libres, y de 15 a 2% en peso de monomeros de (met)acrilato con un grupo amino cuaternario en el resto alquilo. Estas clases de polfmeros no se disuelven en agua o solo se pueden hinchar en agua en todo el intervalo de pH 1-14.

Copolfmeros de (met)acrilato de alquilo

Los copolfmeros insolubles en agua que se pueden usar como el nucleo de la composicion de nucleo/cubierta pueden ser copolfmeros de (met)acrilato de alquilo sin ningun grupo funcional en la parte del alcanol de los monomeros esteres. El polfmero, por ejemplo, se puede polimerizar a partir de hasta 100% en peso de metacrilato de n-butilo (n-BMA).

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PoUmero o copoKmero de cubierta preferido PoKmeros o copoKmeros anionicos

El poKmero o copoUmero anionico que se puede usar preferiblemente como la cubierta de la composicion de nucleo/cubierta se puede seleccionar del grupo de polfmeros o copolfmeros de (met)acrilato o polfmeros o copoUmeros polivimlicos o celulosas. Los poUmeros o copolfmeros anionicos preferiblemente no estan reticulados.

Celulosas anionicas

Los polfmeros o copoKmeros anionicos adecuados pueden ser carboximetilcelulosa y sus sales (CMC, Na-CMC, Blanose®, Tylopur®), carboximetiletilcelulosa y sus sales, acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-succinato de celulosa (CAS), acetato-trimeliato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP, HP50, HP55) o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS-LF, -MF, -HF).

Polfmeros polivimlicos anionicos

Los polfmeros o copolfmeros polivimlicos adecuados pueden comprender unidades estructuras que derivan de acidos carboxflicos insaturados distintos del acido acnlico o acido metacnlico como se ilustra por el poli(acetato- ftalato de vinilo) o un copolfmero de acetato de vinilo y acido crotonico 9:1.

Copolfmeros de (met)acrilato anionicos

Los copolfmeros de (met)acrilato anionicos pueden comprender de 25 a 95, preferiblemente de 40 a 95, en particular de 60 a 40% en peso de esteres de alquilo Ci a C18, preferiblemente esteres de alquilo Ci a C8 o Ci a C4 de acido acnlico o metacnlico, polimerizados por radicales libres, y de 75 a 5, preferiblemente de 60 a 5, en particular de 40 a 60% en peso de monomeros de (met)acrilato que tienen un grupo anionico.

Las proporciones mencionadas normalmente suman hasta 100% en peso. Sin embargo, pueden estar presentes ademas, sin que esto conduzca a un deterioro o alteracion de las propiedades esenciales, pequenas cantidades en la region de 0 a 10, por ejemplo de 1 a 5% en peso de monomeros adicionales capaces de copolimerizacion vimlica, tales como, por ejemplo, metacrilato de hidroxietilo o acrilato de hidroxietilo. Se prefiere que no esten presentes monomeros adicionales capaces de copolimerizacion vimlica.

Los esteres de alquilo C1 a C4 de acido acnlico o metacnlico son en particular metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de etilo y acrilato de butilo. Un monomero de (met)acrilato que tiene un grupo anionico es, por ejemplo, el acido acnlico, con preferencia por el acido metacnlico.

Ejemplos de copolfmeros de (met)acrilato anionicos adecuados

Un copolfmero de (met)acrilato anionico adecuado puede comprender, comprender esencialmente, contener o consistir en unidades polimerizadas de

10 a 40% en peso de acido acnlico o metacnlico

10 a 80% en peso de un ester de alquilo C4 a C18 de acido acnlico o metacnlico y opcionalmente 0 a 60% en peso de otros monomeros vimlicos sin cadenas laterales que reticulen.

El ester de alquilo C4 a C18 de acido acnlico o metacnlico se selecciona preferiblemente de metacrilato de n-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isodecilo y metacrilato de laurilo.

Otro monomero vimlico es un monomero vimlico que no es acido acnlico o metacnlico o un ester de alquilo C4 a C18 de acido acnlico o metacnlico. Otro monomero vimlico puede ser preferiblemente un ester de alquilo C1 a C3 de acido acnlico o metacnlico, que es acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo o metacrilato de propilo. Otro monomero vimlico puede ser metacrilato de hidroxietilo, metacrilato de hidroxipropilo, poli(acrilato de etilenglicolmetileter), poli(metacrilato de etilenglicolmetileter), poli(acrilato de propilenglicolmetileter), poli(metacrilato de propilenglicolmetileter) o estireno.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

10 a 40% en peso de acido acnlico o metacnlico 10 a 50% en peso de acrilato de etilo

10 a 80% en peso de un ester de alquilo C4 a C18 de acido acnlico o metacnlico y opcionalmente 0 a 20% en peso de metacrilato de metilo.

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Preferiblemente, el copoKmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

20 a 40% en peso de acido metacnlico,

20 a 40% en peso de acrilato de n-butilo y 30 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

20 a 40% en peso de acido metacnlico,

30 a 50% en peso de acrilato de 2-etilhexilo,

15 a 40% en peso de acrilato de etilo y opcionalmente 0 a 20% en peso de metacrilato de metilo.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

10 a 40% en peso de acido metacnlico,

20 a 70% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo, y 10 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

20 a 40% en peso de acido metacnlico,

20 a 50% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo, y 20 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

10 a 35% en peso de acido metacnlico,

40 a 70% en peso de metacrilato de 2-etilhexilo, y 10 a 30% en peso de acrilato de etilo.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

20 a 40% en peso de acido metacnlico,

20 a 40% en peso de metacrilato de isodecilo, y 40 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende, comprende esencialmente o contiene unidades polimerizadas de

20 a 40% en peso de acido metacnlico,

20 a 40% en peso de metacrilato de laurilo, y 30 a 50% en peso de acrilato de etilo.

Caractensticas adicionales de los copolfmeros de (met)acrilato anionicos

Las caractensticas adicionales del copolfmero de (met)acrilato anionico, en especial de los copolfmeros de (met)acrilato anionicos descritos antes se pueden resumir como sigue.

Preferiblemente, el copolfmero de (met)acrilato se puede caracterizar por una temperatura de transicion vftrea media de 25 a 120 o de 40 a 80°C (determinada por DSC de acuerdo con la norma DIN EN ISO 11357).

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Preferiblemente, el copoftmero de (met)acrilato se puede caracterizar por una temperature de formacion de peftcula mmima de 50°C o menos (determinada de acuerdo con la norma DIN ISO 2115).

Preferiblemente, el copoftmero de (met)acrilato se puede caracterizar por un peso molecular medio Mw de 80.000 o mas (determinado por cromatograffa de gel permeable, GPC).

Copoftmeros de (met)acrilato anionicos adecuados adicionales

Los copoftmeros de (met)acrilato anionicos adecuados son los compuestos de 40 a 60% en peso de acido metacnlico y de 60 a 40% en peso de metacrilato de metilo, o de 60 a 40% en peso de acrilato de etilo (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55).

EUDRAGIT® L es un copoftmero de 50% en peso de metacrilato de metilo y 50% en peso de acido metacnlico. El pH de inicio de la liberacion del principio activo espedfico en el fluido intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 6,0.

EUDRAGIT® L100-55 es un copoftmero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de acido metacnlico. EUDRAGIT® L30 D-55 es una dispersion que comprende 30% en peso de EuDrAGIT® L 100-55. El pH de inicio de la liberacion del principio activo espedfico en el fluido intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 5,5.

Igualmente, son adecuados los copoftmeros de (met)acrilato anionicos compuestos de 20 a 40% en peso de acido metacnlico y de 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo (tipo EUDRAGIT® S). El pH de inicio de la liberacion del principio activo espedfico en el fluido intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 7,0.

Los copoftmeros de (met)acrilato adecuados son los que contienen de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, de 50 a 70% en peso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso de acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® FS). El pH de inicio de la liberacion del principio activo espedfico en el fluido intestinal o fluido intestinal simulado se puede establecer que es pH 7,0.

EUDRAGIT® FS es un copoftmero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de acido metacnlico. EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersion que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® FS.

Adicionalmente es adecuado un copoftmero compuesto de 20 a 34% en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

20 a 69% en peso de acrilato de metilo y 0 a 40% en peso de acrilato de etilo y/o donde sea adecuado

0 a 10% en peso de monomeros adicionales sin cadenas laterales que reticulen capaces de copolimerizacion vimlica,

con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero de acuerdo con la norma ISO 11357-2, subseccion 3.3.3, no sea mayor de 60°C. Este copoftmero de (met)acrilato es particularmente adecuado, debido a sus buenas propiedades de alargamiento de rotura, para la compresion de microgranulos a comprimidos.

Adicionalmente es adecuado un copoftmero compuesto de

20 a 33% en peso de acido metacnlico y/o acido acnlico,

5 a 30% en peso de acrilato de metilo y

20 a 40% en peso de acrilato de etilo y

mas de 10 a 30% en peso de metacrilato de butilo y cuando sea adecuado

0 a 10% en peso de monomeros adicionales sin cadenas laterales que reticulen capaces de copolimerizacion vimlica,

donde las proporciones de los monomeros suman hasta 100% en peso,

con la condicion de que la temperatura de transicion vftrea del copoftmero de acuerdo con la norma ISO 11357-2, subseccion 3.3.3 (temperatura de punto medio Tmg), sea de 55 a 70°C. Los copoftmeros de este tipo son particularmente adecuados, debido a sus buenas propiedades mecanicas, para la compresion de microgranulos a comprimidos.

El copoftmero mencionado antes esta compuesto en particular de unidades polimerizadas por radicales libres de 20

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a 33%, preferiblemente de 25 a 32, en particular preferiblemente de 28 a 31% en peso de acido metacnlico o acido acnlico, con preferencia por el acido metacnlico,

de 5 a 30%, preferiblemente de 10 a 28, en particular preferiblemente de 15 a 25% en peso de acrilato de metilo, de 20 a 40%, preferiblemente de 25 a 35, en particular preferiblemente de 18 a 22% en peso de acrilato de etilo, y mas de 10 a 30%, preferiblemente de 15 a 25, en particular preferiblemente de 18 a 22% en peso de metacrilato de butilo,

donde la composicion de monomeros se elige de modo que la temperatura de transicion vftrea del copolfmero sea de 55 a 70°C, preferiblemente de 59 a 66, particularmente preferiblemente de 60 a 65°C.

La temperatura de transicion vftrea significa en relacion con esto, en particular la temperatura de punto medio Tmg de acuerdo con la norma ISO 11357-2, subseccion 3.3.3. La medicion tiene lugar sin plastificante anadido, con contenidos de monomeros residuales (REMO) menores de 100 ppm, con una temperatura de calentamiento de 10°C/min y en una atmosfera de nitrogeno.

El copolfmero preferiblemente consiste esencialmente a exclusivamente en 90, 95 o de 99 a 100% en peso de los monomeros acido metacnlico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y metacrilato de butilo en los intervalos de cantidades indicados antes.

Sin embargo, pueden estar presentes adicionalmente, sin que esto necesariamente conduzca a un deterioro de las propiedades esenciales, pequenas cantidades en el intervalo de 0 a 10, p. ej., de 1 a 5% en peso de monomeros adicionales capaces de copolimerizacion vimlica, tales como, por ejemplo, metacrilato de metilo, acrilato de butilo, metacrilato de hidroxietilo, vinilpirrolidona, acido vinilmalonico, estireno, alcohol vimlico, acetato de vinilo y/o derivados de los mismos.

Preparacion de copolfmeros de (met)acrilato anionicos

Los copolfmeros de (met)acrilato anionicos se pueden preparar de una forma conocida por sf misma por polimerizacion por radicales libres de los monomeros (vease, por ejemplo, los documentos EP 0704207 A2 y EP 0704208 A2), por polimerizacion radicalica de los monomeros en presencia de iniciadores de la polimerizacion y opcionalmente reguladores del peso molecular. Los copolfmeros de acuerdo con la invencion se preparan por polimerizacion en emulsion por radicales libres en fase acuosa en presencia de, preferiblemente, emulsionantes anionicos. El procedimiento de polimerizacion en emulsion es bien conocido en la tecnica, por ejemplo, se describe en el documento DE-C 2135073.

El peso molecular medio Mw (medio ponderado, determinado, por ejemplo, midiendo la viscosidad en solucion) de los copolfmeros de (met)acrilato anionicos, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 80.000 a 1.000.000 (g/mol).

Procedimiento para preparar un copolfmero de (met)acrilato anionico

Un copolfmero de (met)acrilato anionico se puede producir por polimerizacion radicalica de los monomeros en presencia de iniciadores de la polimerizacion. Se pueden anadir reguladores del peso molecular. El metodo de polimerizacion preferido es la polimerizacion en emulsion.

Combinaciones de nucleo/cubierta adecuadas

Se describiran en la presente memoria cualquier posible combinacion de cualquier tipo de polfmero o copolfmero descrito en la presente memoria como un posible polfmero de nucleo con cualquier tipo de polfmero o copolfmero descrito en la presente memoria como un posible polfmero de cubierta. Sin embargo, se prefieren ciertas combinaciones.

Copolfmero de tipo EUDRAGIT® L 100-55 como polfmero del nucleo o la cubierta

El copolfmero de tipo EUDRAGIT® L 100-55 es un copolfmero polimerizado a partir de 40-60 preferiblemente 45-55, en especial 50% en peso de acrilato de etilo (EA) y

40-60, preferiblemente 45-55, en especial 50% en peso de acido metacnlico (MAS). Se prefiere EUDRAGIT® L 10055 que es un copolfmero de 50% en peso de acrilato de etilo y 50% en peso de acido metacnlico (EUDRAGIT® L30 D-55 es una dispersion que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® L 100-55).

Copolfmero de tipo EUDRAGIT® L como polfmero del nucleo o la cubierta

El copolfmero de tipo EUDRAGIT® L es un copolfmero polimerizado a partir de 40-60 preferiblemente 45-55, en especial 50% en peso de metacrilato de metilo (MmA) y

40-60, preferiblemente 45-55, en especial 50% en peso de acido metacnlico (MAS). Se prefiere EUDRAGIT® L que es un copolfmero de 50% en peso de metacrilato de metilo (MMA) y 50% en peso de acido metacnlico (EUDRAGIT® L30D es una dispersion que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® L).

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CopoKmero de tipo EUDRAGIT® S como poKmero del nucleo o la cubierta

El copoKmero de tipo EUDRAGIT® S es un copoKmero polimerizado a partir de 60-80 preferiblemente 65-75, en especial 70% en peso de metacrilato de metilo (MMA) y

20-40, preferiblemente 25-35, en especial 30% en peso de acido metacnlico (MAS). Se prefiere EUDRAGIT® S100 que es un copolfmero de 70% en peso de metacrilato de metilo (MMA) y 30% en peso de acido metacnlico.

Copolfmero de tipo EUDRAGIT® NE/NM como polfmero del nucleo o la cubierta

El copolfmero de tipo EUDRAGIT® NE/NM es un copolfmero polimerizado a partir de 20 a 40% en peso de acrilato de etilo, de 60 a 80% en peso de metacrilato de metilo y de 0 a menos de 5% en peso, preferiblemente de 0 a 2 o de 0,05 a 1% en peso de acido metacnlico o cualquier acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® NE 30D o EUDRAGIT® NM 30D). Se prefieren los copolfmeros compuestos de unidades polimerizadas por radicales libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE 30D y EUDRAGIT® NM 30D son dispersiones que contienen 30% en peso de copolfmeros compuestos de unidades polimerizadas por radicales libres de 30% en peso de acrilato de etilo y 70% en peso de metacrilato de metilo).

Copolfmero de tipo EUDRAGIT® FS como polfmero del nucleo o la cubierta

El copolfmero de tipo EUDRAGIT® FS es un copolfmero polimerizado a partir de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo, de 50 a 70% enpeso de acrilato de metilo y de 5 a 15% en peso de acido metacnlico (tipo EUDRAGIT® FS). Se prefiere EUDRAGIT® FS que es un copolfmero de 25% en peso de metacrilato de metilo, 65% en peso de acrilato de metilo y 10% en peso de acido metacnlico (EUDRAGIT® FS 30 D es una dispersion que comprende 30% en peso de EUDRAGIT® FS).

Homopolfmero de metacrilato de butilo como polfmero del nucleo

El homopolfmero de metacrilato de n-butilo es un polfmero polimerizado a partir de 100% en peso de acrilato de n- butilo (n-BMA).

Tabla 1: Posibles combinaciones de nucleo/cubierta

Combinacion n°

Nucleo Cubierta Relaciones en peso posibles de nucleo/cubierta

1

tipo EUDRAGIT® L100-55 tipo EUDRAGIT® NE/NM 60/40 a 40/60 Preferido 50/50

2

tipo EUDRAGIT® L100-55 tipo EUDRAGIT® NE/NM 90/10 a 70/30 Preferido 80/20

3

tipo EUDRAGIT® NE/NM tipo EUDRAGIT® L100-55 60/40 a 40/60 Preferido 50/50

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tipo EUDRAGIT® NE/NM tipo EUDRAGIT® L100-55 90/10 a 70/30 Preferido 80/20

5

tipo EUDRAGIT® FS tipo EUDRAGIT® NE/NM 60/40 a 40/60 Preferido 50/50

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tipo EUDRAGIT® FS tipo EUDRAGIT® NE/NM 90/10 a 70/30 Preferido 80/20

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tipo EUDRAGIT® NE/NM tipo EUDRAGIT® FS 60/40 a 40/60 Preferido 50/50

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tipo EUDRAGIT® NE/NM tipo EUDRAGIT® FS 90/10 a 70/30 Preferido 80/20

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Homopolfmero de metacrilato de butilo tipo EUDRAGIT® L100-55 60/40 a 40/60 Preferido 50/50

Liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico para la composicion de recubrimiento

La liberacion, de acuerdo con la USP, del principio activo farmaceutico o nutraceutico no es mayor de 10, no mayor de 8 o no mayor de 5% en condiciones in vitro a pH 1,2 despues de 2 horas en HCl 0,1 molar, con y sin la adicion de 20, 30 o 40% (v/v) de etanol.

La liberacion de acuerdo con la USP del principio activo farmaceutico o nutraceutico es al menos 50, al menos 60, al menos 80% en condiciones in vitro a pH 6,8 despues de 45 o despues de 60 minutos en medio tamponado (solucion salina tamponada con fosfato, pH 6,8, Farmacopea Europea 4003200).

Alternativamente, la liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico puede ser al menos 50, al menos 60, al menos 80% en condiciones in vitro a pH 7,2 despues de 45 o despues de 60 minutos en medio tamponado de acuerdo con la USP, por ejemplo cuando se usan copolfmeros del tipo EUDRAGIT® FS como polfmeros del nucleo o

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la cubierta. Los copoKmeros de tipo EUDRAGIT® FS muestran un inicio de la liberacion del principio activo espedfico en el fluido intestinal o fluido intestinal simulado alrededor de pH 7,0.

Por lo tanto, la liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico puede ser al menos 50, al menos 60, al menos 80% en condiciones in vitro a pH 6,8 o a pH 7,2 despues de 45 o despues de 60 minutos en medio tamponado de acuerdo con la USP.

La USP (USP = Farmacopea de Estados Unidos) que se puede usar preferiblemente es la USP32 / NF27 (NF = Formulario Nacional), aparato II, metodo de paletas, 50 rpm para comprimidos o metodos de paletas o cesta de 50 a 100 rpm, dependiendo de la monograffa, para los microgranulos.

Nucleo que comprende el principio activo farmaceutico o nutraceutico

El nucleo comprende uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos como el nucleo o como una parte del nucleo. El uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos pueden estar distribuidos mas o menos homogeneamente en la estructura de la matriz dentro de la estructura del nucleo o pueden formar el nucleo como una estructura cristalizada. El uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos pueden estar presentes alternativamente como una parte del nucleo en forma de una capa sobre un microgranulo de soporte. Por lo tanto, el nucleo es una forma farmaceutica o nutraceutica no terminada, recubierta o no recubierta, pero que todavfa hay que recubrir.

El nucleo, respectivamente la forma farmaceutica o nutraceutica que se va a recubrir mediante la composicion de recubrimiento, puede comprender o puede contener un microgranulo de soporte neutro, por ejemplo, una esfera de azucar o distinto, en cuya parte superior se une el principio activo en un aglutinante, tal como lactosa o polivinilpirrolidona.

El nucleo puede comprender alternativamente un microgranulo en forma de una matriz polimerica en la que se une el principio activo. El nucleo puede comprender un microgranulo no recubierto que consiste en un principio activo cristalizado. El nucleo tambien puede comprender su propio recubrimiento, por ejemplo, un recubrimiento de liberacion sostenida. Dicho nucleo ya recubierto se puede recubrir despues mediante la composicion de recubrimiento descrita en la presente memoria.

El nucleo puede no estar recubierto o puede comprender un recubrimiento, que es distinto del recubrimiento obtenido de la composicion de recubrimiento descrita en la presente memoria. El nucleo puede ser un microgranulo recubierto, por ejemplo, con un recubrimiento de liberacion sostenida, un comprimido no recubierto o recubierto, un minicomprimido no recubierto o recubierto o una capsula no recubierta o recubierta. El nucleo puede comprender tambien un llamado “subrecubrimiento” como una capa externa.

El nucleo comprende al menos mas de 80, mas de 90, mas de 95, mas de 98, preferiblemente 100% de la cantidad total de uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos presentes en la forma farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente.

En algunos casos, puede ser util que la composicion de recubrimiento pueda comprender, ademas del principio activo presente en el nucleo, una cantidad parcial, preferiblemente menos de 20, menos de 10, menos de 5, menos de 2% en peso de la cantidad total de uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos, por ejemplo, con el fin de proporcionar una dosis inicial del principio activo. En este caso, la composicion de recubrimiento tiene una funcion como un agente aglutinante o como un aglutinante para el principio activo adicional. Preferiblemente, la composicion de recubrimiento comprende cualquier principio activo.

Recubrimiento

Las suspensiones de recubrimiento se pueden aplicar por procedimientos de recubrimiento por pulverizacion o en polvo, siguiendo procedimientos conocidos. Como norma, las composiciones de recubrimiento se pueden curar a temperaturas elevadas, por ejemplo, 24 horas a 40°C o 60°C, despues del recubrimiento por pulverizacion con el fin de proporcionar funcionalidad reproducible y estable.

El aumento de polfmero seco de la capa de recubrimiento puede ser al menos 2,5, al menos 3,5, al menos 4, preferiblemente de 4 a 30, preferiblemente de 4 a 20, mas preferiblemente de 5 a 18, o lo mas preferiblemente de 10 a 18 mg/cm2 de superficie espedfica. Esto se puede correlacionar con 2-60% de aumento de peso seco de polfmero respecto al peso del nucleo. En el caso de los comprimidos recubiertos el aumento de peso seco de polfmero respecto al peso del nucleo (nucleo del comprimido: alrededor de 1-25 o 1-10 mm de diametro o longitud) puede ser 2-30%. En el caso de microgranulos recubiertos, el aumento de peso seco de polfmero respecto al peso del nucleo (nucleo de microgranulo: de 0,1 a 1,5 mm de diametro) puede ser 10-60%.

Los microgranulos tfpicamente se recubren con al menos 4% en peso de polfmero, basado en el peso de los microgranulos no recubiertos (es decir, 4% de aumento de peso de polfmero). Se logra una mejor proteccion del principio activo con un recubrimiento mas espeso de 6%, 8% o 10% de aumento de peso de polfmero. Normalmente, no se aplica mas de 40% de aumento de peso de polfmero de recubrimiento a los microgranulos, ya que entonces el

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tiempo para la disolucion de la capa de recubrimiento empieza a ser demasiado largo. En muchos casos, es suficiente menos de 30%, menos de 25% o menos de 20% de aumento de peso de polfmero.

En los comprimidos y capsulas, se aplica un recubrimiento tfpicamente con al menos 2 mg de polfmero por cm2 de superficie. En la mayona de los casos, se aplican al menos 3 mg, 4 mg o 6 mg de polfmero por cm2 de superficie. Las cantidades de recubrimiento de mas de 40 mg de polfmero por cm2 de superficie apenas se usan nunca; tipicamente, se aplican menos de 30 mg, menos de 25 mg o menos de 20 mg de polfmero por cm2 de superficie. En general, se requiere mas espesor de recubrimiento para capsulas y comprimidos en forma oblonga, mientras que formas farmaceuticas esfericas requieren menos recubrimiento.

Recubrimiento superior y recubrimientos inferiores

La forma farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente de acuerdo con la invencion puede comprender ademas un llamado “recubrimiento inferior” o un llamado “recubrimiento superior” o ambos. Las expresiones recubrimiento inferior y recubrimiento superior son bien conocidas para el experto en la tecnica.

Un recubrimiento inferior puede estar situado entre el nucleo y la capa de recubrimiento gastrorresistente (enterica). Un recubrimiento inferior puede tener la funcion de separar sustancias del nucleo de sustancias de la capa de control que pueden ser incompatibles entre sf El recubrimiento inferior no tiene esencialmente influencia en las caractensticas de liberacion del principio activo. El recubrimiento inferior preferiblemente es esencialmente soluble en agua, por ejemplo, puede consistir en sustancias como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como un formador de pelfcula. El espesor medio de la capa de recubrimiento inferior es muy fino, por ejemplo, no mas de 15 pm, preferiblemente no mas de 10 pm.

Un recubrimiento superior tambien es preferiblemente esencialmente soluble en agua. Un recubrimiento superior puede tener la funcion de colorear la forma farmaceutica o nutraceutica o proteger frente a influencias ambientales, por ejemplo, de la humedad durante el almacenamiento. El recubrimiento superior puede consistir ademas de en un aglutinante, por ejemplo, un polfmero soluble en agua tal como un polisacarido o HPMC, o un compuesto azucar, de tipo sacarosa. El recubrimiento superior puede comprender ademas excipientes farmaceuticos o nutraceuticos como pigmentos o agentes deslizantes en cantidades altas. El recubrimiento superior no tiene esencialmente influencia en las caractensticas de liberacion.

Las expresiones recubrimiento inferior y recubrimiento superior son bien conocidas para el experto en la tecnica. Principios activos farmaceuticos o nutraceuticos

La composicion de recubrimiento puede comprender uno o mas principios activos farmaceuticos y/o nutraceuticos. Principios activos nutraceuticos

La invencion preferiblemente es util para formas nutraceuticas.

Los nutraceuticos se pueden definir como extractos de alimentos que se reivindica que tienen efectos medicos en la salud humana. El nutraceutico esta contenido normalmente en un formato medico tal como capsula, comprimido o polvo en una dosis prescrita. Los ejemplos de principios activos nutraceuticos son resveratrol de productos de la uva como un antioxidante, productos de fibra dietetica soluble, tales como cascara de semilla de psyllium para reducir la hipercolesterolemia, brocoli (sulfano) como un protector frente al cancer, y soja o trebol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Otros ejemplos de nutraceuticos son flavonoides, antioxidantes, acido alfa-linoleico de la semilla de lino, beta-caroteno de petalos de calendula o antocianinas de bayas. A veces la expresion neutraceuticos se usa como un sinonimo de nutraceuticos.

La composicion farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente comprende un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico o nutraceutico. El principio activo farmaceutico o nutraceutico puede ser un principio activo farmaceutico o nutraceutico que puede ser inactivado bajo la influencia de fluidos gastricos a pH 1,2, o un principio activo farmaceutico o nutraceutico que puede irritar la mucosa del estomago cuando esta libre en el estomago.

Principios activos farmaceuticos

La invencion tambien es util preferiblemente para formas farmaceuticas recubiertas entericas

Las clases de farmacos preferidas son (incluyendo pero no limitado a) las que vienen de consideraciones de cambio parenteral a oral y/o farmacos muy potentes (p. ej., citostaticos, hormonas, agonistas de receptores de hormonas, antagonistas de receptores de hormonas) y/o farmacos con efectos secundarios altos y problemas de toxicidad (incluyendo metabolizacion de profarmaco; p. ej., peptidos, peptidomimeticos, nucleotidos, nucleosidos, analogos de nucleosidos, taoxides)

Se prefieren especialmente los siguientes farmacos

Remicade® (Infliximab, Johnson & Johnson, Schering-Plough, Mitsubishi Tanabe Pharma - Enfermedad de Crohn

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artritis reumatoide),

Enbrel® (Etanercept, Wyeth - Artritis reumatoide),

Zyprexa® (Olanzapina, Eli Lilly and Company - Psicosis),

Seroquel® (Quetiapina, AstraZeneca - Esquizofrenia),

Herceptin® (Trastuzumab, Roche, Genentech, Chugai Pharmaceutical - Cancer de mama),

Lexapro®, Cipralex® (Escitalopram, Forest Laboratories, H. Lundbeck - Depresion, trastornos de ansiedad), Gleevec®, Glivec (Imatinib, Novartis - Leucemia),

Avastin® (Bevacizumab, Roche, Genentech - Cancer colorrectal),

Taxotere® (Docetaxel, Sanofi-Aventis - Cancer),

Eloxatin®, Eloxatine® (Oxaliplatino, Sanofi-Aventis - Cancer colorrectal),

Wellbutrin® (Bupropion, GlaxoSmithKline, Biovail - Depresion, trastorno afectivo estacional (SAD)),

Ability® (Aripiprazol, Otsuka Pharmaceutical, Bristol-Myers Squibb - Psicosis, depresion),

Avonex® (Interferon beta-1a, Biogen Idec - Esclerosis multiple),

Viagra® (Sildenafil, Pfizer - Disfuncion erectil),

Lupron®, Leuplin (Leuprolida, Takeda Pharmaceutical, TAP Pharmaceuticals - cancer de prostata),

Zofran® (Ondansetron, GlaxoSmithKline - Nauseas y vomitos),

Arimidex® (Anastrozol, AstraZeneca - Cancer de mama),

Prograf® (Tacrolimus, Astellas Pharma - Rechazo de trasplante),

CellCept® (Micofenolato mofetilo, Roche, Chugai Pharmaceutical - Rechazo de trasplante),

Gemzar® (Gemcitabina, Eli Lilly and Company - Cancer),

Cymbalta® (Duloxetina, Eli Lilly and Company - Depresion, trastornos de ansiedad),

Duragesic® (Fentanyl, Johnson & Johnson - Dolor),

Casodex® (Bicalutamida, AstraZeneca - Cancer de prostata),

Truvada® (Tenofovir + Emtricitabina, Gilead Sciences -infeccion por VIH),

Flomax® (Tamsulosina, Boehringer Ingelheim - Hipertrofia prostatica benigna),

Lyrica® (Pregabalina, Pfizer - Dolor neuropatico),

Paxil®, Seroxat® (Paroxetina, GlaxoSmithKline - Depresion, trastornos de ansiedad),

Kaletra® (Lopinavir, Abbott Laboratories - infeccion por VIH),

Erbitux® (Cetuximab, Bristol-Myers Squibb, Merck KGaA - Cancer colorrectal),

Zoladex® (Goserelina, AstraZeneca - Cancer de prostata),

Combivir® (Lamivudina + Zidovudina, GlaxoSmithKline - infeccion por VIH),

Cialis® (Tadalafilo, Eli Lilly and Company, Lilly Icos - Disfuncion erectil),

Reyataz® (Atazanavir, Bristol-Myers Squibb - infeccion por VIH),

Concerta® (Metilfenidato, Johnson & Johnson - Trastorno de hiperactividad con deficit de atencion), Camptosar® (Irinotecan, Pfizer - Cancer colorrectal),

Adderall® (Anfetamina, Shire Pharmaceuticals - Trastorno de hiperactividad con deficit de atencion),

Ultane®, Sevorane® (Sevoflurano, Abbott Laboratories - Anestesia),

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Xeloda® (Capecitabina, Roche, Chugai Pharmaceutical - Cancer),

Femara® (Letrozol, Novartis, Chugai Pharmaceutical - Cancer de mama),

Viread® (Tenofovir, Gilead Sciences - infeccion por VIH),

Tarceva® (Erlotinib, Roche, Genentech - Cancer de pulmon de celulas no pequenas),

Alimta® (Pemetrexed , Eli Lilly and Company - Cancer de pulmon de celulas no pequenas),

Actiq® (Fentanilol, Cephalon - Dolor por cancer),

Lidoderm® (Lidocama, Endo Pharmaceuticals - Dolor),

Taxol® (Paclitaxel, Bristol-Myers Squibb - Cancer),

Trizivir® (Abacavir + Lamivudina + Zidovudina, GlaxoSmithKline - infeccion por VIH),

Epzicom®, Kixeva® (Abacavir + Lamivudina, GlaxoSmithKline - infeccion por VIH),

Venlafaxine® (Effexor, Wyeth - Antidepresivo)

asf como farmacos de la respectiva clase de compuestos de los mismos y/o el respectivo modo de accion implicado por dichos ejemplos (ya que el ultimo es un descriptor no solo de la fisicoqmmica del principio activo farmaceutico (API) sino tambien de su comportamiento fisiologico y caracter farmaceutico).

Las clases terapeuticas y qmmicas de los farmacos usados en las formas farmaceuticas con recubrimiento enterico son, por ejemplo, analgesicos, antibioticos o antiinfecciosos, anticuerpos, antiepilepticos, antigenos de plantas, antirreumaticos, betabloqueantes, derivados de bencimidazol, betabloqueantes, farmacos cardiovasculares, quimioterapeuticos, farmacos del SNC, glucosidos digitalicos, farmacos gastrointestinales, p. ej., inhibidores de la bomba de protones, enzimas, hormonas, extractos naturales lfquidos o solidos, oligonucleotidos, protemas peptidos hormonales, bacterias terapeuticas, peptidos, protemas, inhibidores de la bomba de protones, sales (de metales) p. ej. aspartatos, cloruros, orotatos, farmacos urologicos, vacunas.

Los ejemplos de farmacos, que son labiles frente a acidos, irritantes o necesitan la liberacion controlada, pueden ser: acamprosat, aescina, amilasa, acido acetilsalidlico, adrenalina, acido 5-aminosalidlico, aureomicina, bacitracina, balsalazina, beta-caroteno, bicalutamida bisacodilo, bromelama, bromelama, budesonida, calcitonina, carbamacipina, carboplatino, cefalosporinas, cetrorelix, claritromicina, cloromicetina, cimetidina, cisaprida, cladribina, clorazepato, cromalina, 1-desaminocistema-8-D-arginina-vasopresina, deramciclano, detirelix, dexlansoprazol, diclofenaco, didanosina, digitoxina y otros glucosidos digitalicos, dihidroestreptomicina, dimeticona, divalproex, drospirenona, duloxetina, enzimas, eritromicina, esomeprazol, estrogenos, etoposido, famotidina, fluoruros, aceite de ajo, glucagon, factor estimulador de la colonia de granlocitos (G-CSF), heparina, hidrocortisona, hormona del crecimiento humano (hGH), ibuprofeno, ilaprazol, insulina, interferon, Interleuquina, intron A, ketoprofeno, lansoprazol, acetato de leuprolida lipasa, acido lipoico, litio, quinina, memantina, mesalazina, metenamina, milamelina, minerales, minoprazol, naproxeno, natamicina, nitrofurantoma, novobiocina, olsalazina, omeprazol, orotatos, pancreatina, pantoprazol, hormona paratiroidea, paroxetina, penicilina, perprazol, pindolol, polimixina, potasio, pravastatina, prednisona, proglumetacina, progabida, pro-somatostatina, proteasa, quinapril, rabeprazol, ranitidina, ranolazina, reboxetina, rutosid, somatostatina, estreptomicina, subtilina, sulfasalazina, sulfanilamida, tamsulosina, tenatoprazol, tripsina, acido valproico, vasopresina, vitaminas, cinc, incluyendo sus sales, derivados, polimorfos, isomorfos o cualquier clase de mezclas o combinaciones de los mismos.

Excipientes farmaceuticos o nutraceuticos (composicion de recubrimiento)

La composicion de recubrimiento puede comprender, comprende esencialmente o contiene hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20% en peso o cualquier excipiente farmaceutico o nutraceutico. Por lo tanto, las cantidades del polfmero de nucleo/cubierta enterico y los excipientes farmaceuticos o nutraceuticos pueden sumar hasta 100% en la composicion de recubrimiento.

En algunos casos puede ser util que la composicion de recubrimiento pueda comprender tambien, ademas del principio activo en el nucleo, una cantidad parcial, preferiblemente menos de 10%, menos de 5%, menos de 2% en peso de la cantidad total de uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos, por ejemplo, con el fin de proporcionar una dosis inicial liberada rapido. En este caso, la composicion de recubrimiento tiene la funcion como de agente aglutinante o como aglutinante para la parte adicional del principio activo. Por lo tanto, en este caso las cantidades del polfmero de nucleo/cubierta enterico, los excipientes farmaceuticos o nutraceuticos y el uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos pueden sumar hasta 100% en la composicion de recubrimiento.

La composicion de recubrimiento puede comprender hasta 80, hasta 70, hasta 60, hasta 50, hasta 40, hasta 30, hasta 20% en peso o cualquier excipiente farmaceutico o nutraceutico seleccionado del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes aglutinantes, agentes de sabor, adyuvantes de flujo, fragancias, deslizantes, agentes que

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promueven la penetracion, pigmentos, plastificantes, poffmeros, que son diferentes de los poffmeros del nucleo/cubierta descritos en la presente memoria, agentes de formacion de poros o estabilizantes.

Forma farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente

La invencion se refiere a una forma farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente, que comprende un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico o nutraceutico y una capa de recubrimiento gastrorresistente sobre el nucleo, en donde la capa de recubrimiento gastrorresistente se obtiene de la composicion de recubrimiento como se describe en la presente memoria.

La forma farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente de acuerdo con la invencion, se caracteriza por la liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico de acuerdo con la USP, que no es mas de 10, no mas de 8 o no mas de 5% en condiciones in vitro a pH 1,2, despues de 2 horas en HCl 1 molar con y sin la adicion de etanol al 20% (v/v).

La composicion farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente de acuerdo con la invencion se puede caracterizar ademas por la liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico de acuerdo con la USP, que es al menos 50, al menos 60, al menos 80% en condiciones in vitro a pH 6,8 despues de 45 minutos en un medio tamponado (solucion salina tamponada con fosfato, pH 6,8, Farmacopea Europea 4003200).

Se hace referencia a la USP32 / NF27 (NF = Formulario Nacional), aparato II, metodo de paletas, 50 rpm para comprimidos o metodo de paletas o cesta de 50 a 100 rpm, dependiendo de la monograffa, para los microgranulos.

Uso de una composicion de recubrimiento

La invencion se refiere al uso de una composicion de recubrimiento como se describe en la presente memoria, para el recubrimiento de un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico o nutraceutico, en donde la forma farmaceutica o nutraceutica recubierta resultante presenta una liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico de no mas de 10% en condiciones in vitro a pH 1,2 despues de 2 horas en medio de acuerdo con la USP con y sin la adicion de etanol al 20% (v/v).

Uso de una composicion aglutinante

La composicion de recubrimiento como se describe en la presente memoria tambien se puede usar como un agente aglutinante para la union de un principio activo farmaceutico o nutraceutico en un recubrimiento o en el nucleo de una forma farmaceutica o nutraceutica. Cuando la composicion de recubrimiento no se usa en un recubrimiento sino que se usa como un agente aglutinante en el nucleo de una forma farmaceutica o nutraceutica, como un aglutinante o como un formador de matriz, se puede llamar mas bien una composicion aglutinante.

Liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico para la composicion aglutinante

La liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico no es mas de 10, no mas de 8 o no mas de 5% en condiciones in vitro a pH 1,2, despues de 2 horas en medio de acuerdo con la USP con y sin la adicion de etanol al 20, 30 o 40% (v/v).

La liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico es al menos 50, al menos 60, al menos 80% en condiciones in vitro a pH 6,8 despues de 45 minutos o despues de 60 minutos en medio tamponado de acuerdo con la USP.

La USP (USP = Farmacopea de Estados Unidos) que se puede usar preferiblemente es la USP32 / NF27 (NF = Formulario Nacional), aparato II, metodo de paletas, 50 rpm para comprimidos o metodo de paletas o cesta de 50 a 100 rpm, dependiendo de la monograffa, para los microgranulos.

Composicion polimerica del nucleo/cubierta

La invencion tambien se refiere a una composicion polimerica del nucleo/cubierta como se describe en la presente memoria, para usar como un recubrimiento o agente aglutinante en una forma farmaceutica o nutraceutica.

La composicion polimerica del nucleo/cubierta se obtiene de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien el nucleo se forma con un poffmero o copoffmero insoluble en agua y la cubierta se forma con un poffmero o copoffmero anionico, o viceversa.

Se prefiere una composicion polimerica del nucleo/cubierta en donde el nucleo se forma con un poffmero o copoffmero insoluble en agua y la cubierta se forma con un poffmero o copoffmero anionico.

Por lo tanto, la invencion se refiere a una composicion polimerica del nucleo/cubierta, adecuada como un recubrimiento o agente aglutinante para una forma farmaceutica o nutraceutica que comprende un nucleo y un recubrimiento externo, donde el nucleo comprende la composicion polimerica del nucleo/cubierta, que se obtiene de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien el nucleo de la composicion polimerica del

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nucleo/cubierta se forma con un poKmero o copoKmero no reticulado, insoluble en agua, y la cubierta se forma con un polfmero o copoKmero anionico, o viceversa. Por lo tanto, la composicion polimerica del nucleo/cubierta es una parte de la forma farmaceutica o nutraceutica.

Aunque los monomeros para el polfmero o copoKmero no reticulado, insoluble en agua, se alimentan preferiblemente primero en la etapa de polimerizacion en emulsion para formar el nucleo de la composicion polimerica del nucleo/cubierta y los monomeros para el polfmero o copolfmero anionico se alimentan despues para formar la cubierta, puede tener lugar una inversion donde el nucleo y la cubierta intercambian su posicion durante el procedimiento.

Igualmente como se describe en el documento WO2008/049657, las composiciones polimericas del nucleo/cubierta de la invencion pueden ser utiles como agentes aglutinantes o formadores de matriz para principios activos incluidos en formas farmaceuticas orales de liberacion retardada o sostenida con el fin de minimizar el efecto de la aceleracion o desaceleracion de la liberacion del principio activo por influencia del etanol en condiciones in vitro.

Ejemplos

Preparacion de una dispersion de polfmero, de acuerdo con la invencion

El polfmero se preparo en un matraz de fondo redondo de 1 litro, equipado con una tapa, un agitador de ancla, un deflector, un refrigerante de reflujo, un tubo de alimentacion para el nitrogeno y una sonda de temperatura para vigilar la temperatura dentro del reactor. Se uso un bano de agua con un termostato para controlar la temperatura de la reaccion.

Se cargaron 653 g de agua desionizada, 13,2 g de solucion de dodecilsulfato sodico (15% en agua; Disponil SDS 15) y 6,5 g de polisorbato 80 (TEGO SMO 80V) en el matraz. Se hizo un barrido con nitrogeno en el reactor y la mezcla se agito con el agitador y se calento a una temperatura de inicio de 82°C.

Se prepararon dos emulsiones de monomeros estables para el polfmero del nucleo y el polfmero de la cubierta, respectivamente. En total se usaron 280,0 g de monomeros, divididos entre los dos matraces de acuerdo con la proporcion deseada de polfmero del nucleo a polfmero de la cubierta. La composicion de monomeros de cada una de las dos emulsiones se eligio de acuerdo con la tabla de ejemplos (vease a continuacion). Para cada emulsion, se uso 3% en peso de agua desionizada, basado en el peso de los monomeros.

Como un ejemplo, para la “Composicion A del polfmero de nucleo-cubierta”, como en la tabla de los ejemplos, la emulsion de monomeros del nucleo se preparo con 70,0 g de acido metacnlico, 70,0 g de acrilato de etilo y 4,2 g de agua desionizada. La emulsion de monomeros de la cubierta se preparo a partir de 98,0 g de metacrilato de metilo, 42,0 g de acrilato de etilo y 4,2 g de agua desionizada.

Se prepararon dos soluciones de iniciadores (para la preparacion del polfmero del nucleo y el polfmero de la cubierta, respectivamente), disolviendo 0,12% en moles de persulfato amonico (con respecto a la suma de los monomeros usados de la emulsion de monomeros del nucleo y la emulsion de monomeros de la cubierta, respectivamente) en 5,0 g de agua desionizada.

Cuando la temperatura dentro del reactor habfa alcanzado 82°C, se anadio la solucion de iniciador para el polfmero del nucleo al reactor. Dos minutos despues, se inicio la dosificacion de la emulsion de monomeros del nucleo a una velocidad de dosificacion de 2 g/min. Ajustando la temperatura del bano de agua, la temperatura dentro del reactor se mantuvo a 82°C. Despues de anadir toda la emulsion de monomeros del nucleo, la temperatura se mantuvo durante 10 minutos a 82°C, antes de anadir al reactor la solucion de iniciador para la cubierta. Dos minutos despues, se inicio la dosificacion de la emulsion de monomeros de la cubierta a una velocidad de dosificacion de 2 g/min.

Despues de anadir toda la emulsion de monomeros de la cubierta, la temperatura se mantuvo durante otros 30 minutos a 82°C, antes de dejar que el contenido del reactor se enfriara a 20°C y se filtro a traves de una gasa de 250 pm.

Preparacion de una suspension de pulverizacion

Se cargaron 8,8 g de citrato de trietilo, 210,0 g de talco micronizado y 1057 g de agua desionizada en un recipiente y se homogeneizaron durante 15 minutos con un instrumento de dispersion de alto rendimiento ULTRA TURRAx.

Se agitan 350,0 g de dispersion polimerica (contenido de solidos de 30%) con un agitador magnetico. Despues de verter lentamente la dispersion de talco en la dispersion de polfmero, se continua agitando durante 60 minutos, antes de filtrar la mezcla a traves de una gasa de 240 pm.

Procedimiento de recubrimiento

Se uso una maquina de recubrimiento MicroLab (Oystar Huttlin) para preparar los recubrimientos.

Se cargaron 350 g de microgranulos de succinato de metoprolol (diametro 0,7 - 1,0 mm, contenido activo de 20%)

en el instrumento MicroLab y se agitaron con suministro de aire bajo. En un ejemplo, se usaron en cambio 350 g de microgranulos de diprofilina (diametro 0,8 -1,0 mm, contenido activo 50%). La temperatura del lecho fluido se elevo a 23-26°C y los microgranulos se recubrieron durante 1,5 a 2,5 horas hasta un aumento de peso de poKmero de 10,5 o 17,5% (peso adicional debido al polfmero en el recubrimiento con respecto al peso del microgranulo inicial). La 5 velocidad de pulverizacion se elevo lentamente a un maximo de 2 g/min.

Despues del procedimiento de recubrimiento, los microgranulos se agitaron en el instrumento durante otros 5 minutos durante secado adicional y curado. Despues los microgranulos recubiertos se dejaron enfriar en el instrumento con suministro de aire bajo.

Tabla 2: Composiciones polimericas del nucleo y cubierta A-D

Ensayo

Relacion en peso nucleo/cubierta Composicion de monomeros del copolfmero del nucleo [% en peso] Composicion de monomeros del copolfmero de la cubierta [% en peso]

Composicion polimerica

50/50 50 MAA 70 MMA

de nucleo y cubierta A

50 EA 30 EA

Composicion polimerica

50/50 70 MMA 50 MAA

de nucleo y cubierta B

30 EA 50 EA

Composicion polimerica

80/20 70 MMA 50 MAA

de nucleo y cubierta C

30 EA 50 EA

Composicion polimerica

50/50 70 MMA 10 MAA

de nucleo y cubierta D

30 EA 65 MA 25 MMA

10 MAA = acido metacnlico EA = acrilato de etilo MMA = metacrilato de metilo MA = acrilato de metilo

Tabla 3: Liberacion del principio activo

Aumento de peso de polfmero [%] Principio activo Liberacion del principio activo [%]

despues de 120 min a pH 1,2 despues de 120 min a pH 1,2 +45 min a pH 6,8 despues de 120 min a pH 1,2 con adicion de etanol al 20%

Composicion polimerica de nucleo y cubierta A

17,5 Succinato de metoprolol 0,4 92,9 0,3

Composicion polimerica de nucleo y cubierta B

17,5 Succinato de metoprolol 0,0 88,7 2,4

Composicion polimerica de nucleo y cubierta B

17,5 Diprofilina 0,0 100,0 4,7

Composicion polimerica de nucleo y cubierta C

17,5 Succinato de metoprolol 0,0 89,6 0,0

Composicion polimerica de nucleo y cubierta D

10,5 Succinato de metoprolol 1,6 71,8 2,5

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Metodos analtticos Tamano de partfculas rMS [nm]

El tamano de partfculas se determino por difraccion laser, usando un a Mastersizer 2000 (Malvern). Los valores se indican como radio de partfcula rMS [nm], que es la mitad de la mediana del volumen basado en la distribucion de 20 tamanos de partfculas d(v,50).

fndice de viscosidad Vz [ml/g]

El mdice de viscosidad Vz a menudo se usa como una medida del peso molecular. Se determino de acuerdo con la norma DIN EN ISO 1628-1.

Se uso un procedimiento controlado de sistema de medicion de la viscosidad (PVS, Lauda GmbH & Co. KG) con un 25 capilar Ubbelohde (tipo Oc).

El polfmero se disolvio en THF, a una concentracion de 0,5 g por 100 ml de disolvente. La temperatura de la medicion era 25°C.

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Peso molecular Mw [g/mol]

El peso molecular se determino por cromatograffa de permeabilidad en geles (GPC). La calibracion de la masa molar se baso en poli(metacrilato de metilo).

Las condiciones de la medicion se eligieron de acuerdo con la publicacion de Martina Adler et al. (e-Polymers 2004, 055).

Se uso N,N-dimetilacetamida con acido acetico 6 g/l, LiBr 3 g/l y H2O 10 g/l como fase movil, con un caudal de 1,0 ml/min. Se uso un conjunto de columnas de 4 columnas GRAM de 10 pm (precolumna, 2 x columna 10,000 A y 30 A - Polymer Standards Service, Mainz, Alemania) como fase estacionaria.

Temperatura de transicion vftrea Tg [°C]

La temperatura de transicion vftrea Tg se determino por DSC de acuerdo con la norma DIN EN ISO 11357. Tfpicamente se uso una muestra de entre 10 y 12 mg, y una velocidad de calentamiento de 20 K/min; el intervalo de temperatura era de -40°C a 140°C. La medicion se lleva a cabo en atmosfera de nitrogeno. La evaluacion se baso en el segundo ciclo de calentamiento, y el valor indicado es el valor medio en el intervalo de transicion vftrea.

Temperatura minima formadora de peftcula MFT [°C]

La menor temperatura a la que una dispersion de poftmero formara una peftcula polimerica tras evaporacion del agua es la temperatura minima formadora de peftcula (MFT). La MFT es caractenstica de la dispersion y en la misma influye, entre otros, la temperatura de transicion vftrea y el tamano de partfculas de las parftculas dispersas.

La temperatura minima formadora de peftcula se ha determinado de acuerdo con la norma DIN ISO 2115 aplicando la dispersion con una cuchilla en un calentador de cinta a un gradiente de temperatura definido. La MFT corresponde a la temperatura mas baja a la que se forma una peftcula sin grietas y esta ligeramente por encima del punto de blanqueamiento (que es la temperatura a la que el poftmero todavfa aparece blanquecino porque la peftcula todavfa no se ha formado completamente).

Liberacion del principio activo

Las propiedades de liberacion se determinaron en un aparato de disolucion (disolucion USP 32 <711>; tipo 1: cesta), a una velocidad de rotacion de 100 rpm, con 900 ml de medio de disolucion. La temperatura era 37°C ± 0,5°C.

El medio de disolucion era acido clortftdrico 0,1 N (HCl 0,1 N) durante 2 horas; despues se hizo un intercambio completo del medio de disolucion a tampon EP 4003200 a pH 6,8 (= solucion salina tamponada con fosfato: 8,5 g de NaCl, 1 g de KH2PO4, 2 de K2HPO4 en 1 litro de H2O). La cantidad de API liberado (diprofilina o succinato de metoprolol, respectivamente) se determino por mediciones UV.

El efecto del etanol se estudio sustituyendo una parte del acido clortftdrico por etanol. Se llevaron a cabo mediciones con etanol al 20% (en volumen). El medio de disolucion despues del intercambio completo a pH 6,8 no contema nada de etanol (en todos los casos).

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1. Composicion de recubrimiento para el recubrimiento de una forma farmaceutica o nutraceutica segun la reivindicacion 7, en donde la composicion de recubrimiento comprende al menos 20% en peso de una composicion polimerica del nucleo/cubierta enterica obtenida de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien 5 el nucleo de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero no reticulado insoluble en agua y la cubierta de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico, o viceversa, en donde el polfmero o copolfmero anionico se selecciona del grupo de copolfmeros de (met)acrilato o polfmeros o copolfmeros polivimlicos o polfmeros o copoUmeros de celulosa, y en donde el copolfmero de (met)acrilato anionico comprende unidades polimerizadas de

   10 10 a 40% en peso de acido acnlico o metacnlico,

   10 a 50% en peso de acrilato de etilo,

   10 a 80% en peso de un ester de alquilo C4 a C18 del acido acnlico o metacnlico y opcionalmente, 0 a 20% de metacrilato de metilo, o unidades polimerizadas de 15 40 a 60% en peso de acido metacnlico, y

   60 a 40% en peso de metacrilato de metilo o 60 a 40% en peso de acrilato de etilo, o unidades polimerizadas de 20 a 40% en peso de acido metacnlico, y 20 80 a 60% en peso de metacrilato de metilo o

   o unidades polimerizadas de 10 a 30% en peso de metacrilato de metilo,

   50 a 70% en peso de acrilato de metilo y 5 a 15% en peso de acido metacnlico.

   25 2. La composicion de recubrimiento de la reivindicacion 1, en donde comprende hasta 80% en peso de

   excipientes farmaceuticos o nutraceuticos seleccionados del grupo de antioxidantes, abrillantadores, agentes aglutinantes, agentes de sabor, adyuvantes de flujo, fragancias, deslizantes, agentes que promueven la penetracion, pigmentos, plastificantes, polfmeros, agentes de formacion de poros o estabilizantes.
2. 3. La composicion de recubrimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en donde esta presente en forma de la fase 30 solida de una dispersion acuosa con un contenido de solidos de 1 a 60% en peso.
3. 4. La composicion de recubrimiento segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 3, donde esta presente en forma de un polvo seco o un granulado.
4. 5. La composicion de recubrimiento segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el polfmero o copolfmero insoluble en agua se selecciona del grupo de polfmeros o copolfmeros de (met)acrilato o polfmeros o

   35 copolfmeros polivimlicos o celulosas.
5. 6. La composicion de recubrimiento de acuerdo con una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composicion de recubrimiento comprende uno o mas principios activos farmaceuticos o nutraceuticos.
6. 7. Una forma farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente, que comprende un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico o nutraceutico y una capa de recubrimiento gastrorresistente sobre el nucleo, en donde

   40 la capa de recubrimiento gastrorresistente se obtiene de una composicion de recubrimiento, en donde la composicion de recubrimiento comprende al menos 20% en peso de una composicion polimerica del nucleo/cubierta enterica obtenida de un procedimiento de polimerizacion en emulsion, en donde bien el nucleo de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero no reticulado insoluble en agua y la cubierta de la composicion polimerica del nucleo/cubierta se forma con un polfmero o copolfmero anionico, o viceversa.

   45 8. La forma farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente segun la reivindicacion 7, por la que la liberacion del

   principio activo farmaceutico o nutraceutico no es mas de 10% en condiciones in vitro a pH 1,2 despues de 2 horas en medio de acuerdo con la USP con y sin la adicion de etanol al 20% (v/v).
7. 9. La composicion farmaceutica o nutraceutica gastrorresistente segun la reivindicacion 7 u 8, por la que la liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico es al menos 50% en condiciones in vitro a pH 6,8 o pH 7,2 despues de 45 minutos en un medio tamponado de acuerdo con la USP.
8. 10. Uso de una composicion de recubrimiento segun una o mas de las reivindicaciones 1 a 5, para el 5 recubrimiento de un nucleo, que comprende un principio activo farmaceutico o nutraceutico, en donde la forma

   farmaceutica o nutraceutica resultante presenta una liberacion del principio activo farmaceutico o nutraceutico de no mas de 10% en condiciones in vitro a pH 1,2 despues de 2 horas en medio de acuerdo con la USP con y sin la adicion de etanol al 20% (v/v).
9. 11. Uso de una composicion de recubrimiento segun la reivindicacion 1 o 5, como agente aglutinante para la 10 union de un principio activo farmaceutico o nutraceutico en un recubrimiento o como un formador de matriz en el

   nucleo de una forma farmaceutica o nutraceutica.
10. 12. Composicion polimerica del nucleo/cubierta como se define en una o mas de las reivindicaciones 1 a 6, para usar como un agente de recubrimiento o aglutinante en una forma farmaceutica o nutraceutica.
11. 13. Composicion polimerica del nucleo/cubierta de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde el peso del 15 nucleo es de 10 a 95% en peso de la composicion total.