KR20240012433A - 변형 방출 코팅을 갖는 경질 쉘 캡슐 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법으로서, 여기서 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 여기서 폐쇄된 상태일 때 캡은 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태로 제공되며, a) 적어도 1종의 중합체; b) 적어도 1종의 활택제; c) 적어도 1종의 유화제; d) 임의적으로 적어도 1종의 가소제; e) 임의적으로 적어도 1종의 생물학적 활성 성분; 및 f) 임의적으로 a) 내지 e)와는 상이한, 적어도 1종의 첨가제를 포함하거나 또는 그로 이루어진 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 코팅되어 코팅된, 바람직하게는 단지 외부 표면에서 코팅된 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐을 수득하고, 여기서 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 최대 38 mN/m의 표면 장력을 갖는 것인 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 방법으로부터 수득된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐 및 즉시, 지연 또는 지속 방출을 위한 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐의 용도에 관한 것이다.

Description

변형 방출 코팅을 갖는 경질 쉘 캡슐

본 발명은 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법으로서, 여기서 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 여기서 폐쇄된 상태일 때 캡은 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태로 제공되며, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 코팅되어:

a) 적어도 1종의 중합체;

b) 적어도 1종의 활택제;

c) 적어도 1종의 유화제;

d) 임의적으로 적어도 1종의 가소제;

e) 임의적으로 적어도 1종의 생물학적 활성 성분; 및

f) 임의적으로 a) 내지 e)와는 상이한, 적어도 1종의 첨가제;

코팅된, 바람직하게는 단지 외부 표면에서 코팅된 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐을 수득하고, 여기서 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 최대 38 mN/m의 표면 장력을 갖는 것인 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명에 따른 방법으로부터 수득된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐 및 즉시, 지연 또는 지속 방출을 위한 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐의 용도에 관한 것이다.

제약 또는 기능식품 제품 분야에서 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐은 널리 공지되어 있다. 이들이 예를 들어 WO 2019/096833 A1, WO 2020/229178 A1, 및 WO 2020/229192 A1에 개시되어 있다. 그러나, 이들 출원에서는 코팅 공정이 9,000개 미만의 캡슐의 실험실 규모의 구성에서만 수행되었다.

실시예가 이들 실험실 규모의 구성에서 잘 작용하더라도, 개시된 코팅은 산업적 규모의 생산 방법에는 적합하지 않다. 특히, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도 공 경질 캡슐 코팅 공정의 규모확대 시 선행 기술 문헌에 기재된 바와 같은 특정 제제가 증가된 브릿징 경향을 제시한다는 것을 발견하였다. 브릿징 경향은 예비-체결된 코팅된 공 캡슐이 캡슐 본체와 캡슐 캡 사이에 중합체 브릿지를 제시한다는 것을 의미한다. 이러한 중합체 브릿지로 인해 산업적 생산 방법에 적합하지 않게 된다. 다운스트림 공정 예컨대 수동, 반자동화 또는 자동화 캡슐 충전 공정을 위해서는 캡슐이 개방될 수 있고 개방되었을 때 이들이 손상되지 않는 것이 필수적이다.

이와 관련하여, 놀랍게도, 적어도 1종의 활택제 및 적어도 1종의 유화제를 첨가하고, 또한 최대 38 mN/m의 표면 장력을 갖는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액을 사용함으로써 파일럿 또는 제조 규모로 제조된 최종 코팅에서 중합체 브릿지를 방지할 수 있다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본원에 청구된 발명의 목적은 중합체 브릿지를 방지할 수 있는, 최대 38 mN/m의 표면 장력을 갖는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액을 제공하는 것이다.

유화제와 같은 표면 활성 물질은 전형적으로 중합체의 유리 전이 온도를 감소시켜, 전형적으로 증가된 점착 경향을 초래하기 때문에, 이는 특히 예상밖이다.

제1 측면에서, 본 발명은 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법으로서, 여기서 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 여기서 폐쇄된 상태일 때 캡은 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태로 제공되며, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 코팅되어:

a) 적어도 1종의 중합체;

b) 적어도 1종의 활택제;

c) 적어도 1종의 유화제;

d) 임의적으로 적어도 1종의 가소제;

e) 임의적으로 적어도 1종의 생물학적 활성 성분; 및

f) 임의적으로 a) 내지 e)와는 상이한, 적어도 1종의 첨가제;

코팅된, 바람직하게는 단지 외부 표면에서 코팅된 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐을 수득하고, 여기서 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 최대 38 mN/m의 표면 장력을 갖는 것인 방법에 관한 것이다.

제2 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법으로부터 수득된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐에 관한 것이다.

제3 측면에서, 본 발명은 즉시, 지연 또는 지속 방출을 위한 본 발명에 따른 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐의 용도에 관한 것이다.

경질 쉘 캡슐

제약 또는 기능식품 용도의 경질 쉘 캡슐은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡이라 지칭되는, 2개의 캡슐 절반부를 포함하는 2-피스 캡슐화 캡슐이다. 캡슐 본체 및 캡의 재료는 통상적으로 경질이면서 때로는 취성인 재료로 만들어진다. 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡을 포함한다. 본체 및 캡은 통상적으로 한쪽 단부가 개방된 원통형 형태이며, 반대쪽 단부에서 폐쇄된 둥근 반구형 단부를 갖는다. 캡 및 본체의 형상 및 크기는 본체의 개방된 단부가 캡의 개방된 단부로 포개어져서 끼워 넣어지는 방식으로 본체를 밀어 넣을 수 있도록 되어 있다.

본체 및 캡은, 캡슐이 예비-체결된 상태로 폐쇄될 때는 부분적으로 중첩되고 최종-체결된 상태일 때는 완전히 중첩되는 잠재적인 중첩 정합 영역 (중첩부)을 본체의 바깥쪽 및 캡의 안쪽에 포함한다. 캡이 본체의 중첩 정합 영역 위로 부분적으로 미끄러지면, 캡슐은 예비-체결된 상태가 된다. 캡이 본체의 중첩 정합 영역 위로 완전히 미끄러지면, 캡슐은 최종-체결된 상태가 된다. 예비-체결된 상태 또는 최종-체결된 상태의 유지는 통상적으로 본체 및 캡의 스냅-인 체결 메카니즘 예컨대 정합 외삽 노치 또는 딤플, 바람직하게는 장방형 딤플의 보조를 받는다.

통상적으로 본체가 캡보다 더 길다. 캡슐을 폐쇄하거나 또는 체결하기 위해 본체의 바깥쪽 중첩 영역이 캡으로 덮일 수 있다. 폐쇄된 상태일 때 캡은 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체의 바깥쪽 중첩부를 덮는다. 최종-체결된 상태에서는 캡이 본체의 바깥쪽 중첩부를 전체적으로 덮고, 예비-체결된 상태에서는 캡이 본체의 바깥쪽 중첩 영역과 단지 부분적으로만 중첩된다. 캡은 본체 위로 미끄러져서, 통상적으로 캡슐이 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 폐쇄되는 상이한 두 위치 중 하나에서 고정될 수 있다.

경질 쉘 캡슐은 다양한 크기로 상업적으로 입수가능하다. 경질 쉘 캡슐은 통상적으로 본체 및 캡이 이미 예비-체결된 상태로 위치된 공 용기로서 전달되며, 필요 시에는 분리된 캡슐 절반부, 즉, 본체 및 캡으로서 전달된다. 예비-체결된 경질 쉘 캡슐은 캡슐의 개방, 충전 및 최종-체결된 상태로의 폐쇄가 수행되는 캡슐-충전 기계에 제공될 수 있다. 통상적으로 경질 쉘 캡슐은 생물학적 활성 성분을 포함하는 건조 재료, 예를 들어 분말 또는 과립, 또는 점성 액체가 충전된다.

캡 및 본체에는 캡슐의 예비-체결 (임시적) 및/또는 최종-체결에 유리한 폐쇄 수단이 제공되어 있다. 따라서, 캡의 내벽에 점 형상의 볼록부가 제공될 수 있고 본체의 외벽에 약간 더 큰 점 형상의 오목부가 제공되며, 이들은 캡슐이 폐쇄될 때 볼록부가 오목부에 끼워 맞춰지도록 배열된다. 대안적으로, 볼록부가 본체의 외벽에 형성될 수 있고 오목부가 캡의 내벽에 형성될 수 있다. 볼록부 또는 오목부는 벽 둘레에 고리형 또는 나선형으로 배열된다. 볼록부 및 오목부의 점과 같은 형상 대신에 이들이 환형 형상으로 캡 또는 본체의 벽을 둘러쌀 수 있지만, 유리하게는 기체가 캡슐 내부로 그리고 밖으로 교환될 수 있도록 하는 함몰부 및 개구부가 제공된다. 캡슐의 최종-체결된 위치에서 캡의 볼록부가 본체의 볼록부에 인접하게 위치하도록, 하나 이상의 볼록부가 캡의 내벽 및 본체의 외벽 둘레에 환형 배열로 제공될 수 있다. 때로는 볼록부가 본체의 바깥쪽에서 개방된 단부에 가깝게 형성되고 오목부가 캡에서 개방된 단부에 가깝게 형성되어, 캡슐의 최종-체결된 위치에서 본체의 볼록부가 캡의 오목부에 걸쇠식으로 잠긴다. 볼록부는, 예비-체결된 상태일 때는 캡을 캡슐에 손상을 주지 않으면서 언제든지 개방할 수 있게, 또는 대안적으로 일단 캡슐이 폐쇄되면 그의 파괴 없이는 다시 개방할 수 없게 할 수 있다. 하나 이상의 이러한 걸쇠식 메카니즘 (걸쇠식 고정자) (예를 들어 2개의 외삽 홈)을 갖는 캡슐이 바람직하다. 2개의 캡슐 구성부분을 상이한 정도로 고정시키는 적어도 2개의 이러한 걸쇠식 수단을 갖는 캡슐이 보다 바람직하다. 이러한 종류의 구성부분에서는, 제1 걸쇠식 (딤플 또는 외삽 노치) 수단이 캡슐 캡 및 캡슐 본체에서 개구부에 가깝게 형성될 수 있고, 제2 걸쇠식 (외삽 노치) 수단이 캡슐 구성부분의 폐쇄된 단부 쪽으로 약간 더 이동될 수 있다. 제1 걸쇠식 수단은 제2 걸쇠식 수단보다 덜 강하게 2개의 캡슐 구성부분을 고정시킨다. 이러한 변형예는 공 캡슐을 생산한 후에, 처음에 제1 걸쇠식 메카니즘을 사용하여 캡슐 캡 및 캡슐 본체를 예비-체결하여 함께 결합시킬 수 있다는 이점을 갖는다. 캡슐을 충전하기 위해 2개의 캡슐 구성부분이 이어서 다시 분리된다. 충전 후에, 2개의 캡슐 구성부분은 제2 걸쇠식 고정자 세트에 의해 캡슐 구성부분이 최종-체결된 상태로 견고하게 고정될 때까지 함께 밀어 넣어진다.

바람직하게는, 경질 쉘 캡슐의 본체 및 캡은 캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역에서 각각의 외삽 노치 및/또는 딤플을 포함한다. 본체의 외삽 노치와 캡의 딤플은 서로 정합되어 스냅-인 또는 스냅-인투-플레이스 메카니즘을 제공한다. 딤플은 원형 또는 세로 방향의 장방형 (타원형)일 수 있다. 본체의 외삽 노치 및 캡의 외삽 노치 (잘 정합되는 고리형)도 서로 정합되어 스냅-인 또는 스냅-인투-플레이스 메카니즘을 제공한다. 이로써 캡슐이 스냅-인투-플레이스 메카니즘에 의해 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 폐쇄될 수 있게 된다.

바람직하게는, 본체의 정합 외삽 노치 및 캡의 장방형 딤플이 본체 및 캡을 예비-체결된 상태로 서로 고정시키는데 사용된다. 바람직하게는, 본체 및 캡의 정합 외삽 노치가 본체 및 캡을 최종-체결된 상태로 서로 고정시키거나 또는 체결하는데 사용된다.

캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역은 본체와 캡의 중첩 영역 또는 줄여서 중첩부로 칭해질 수 있다. 캡이 단지 부분적으로만, 아마도 중첩부의 20 내지 90 또는 60 내지 85%에서 본체와 중첩된다면, 경질 쉘 캡슐은 단지 부분적으로만 폐쇄된다 (예비-체결됨). 바람직하게는, 체결 메카니즘, 예컨대 본체 및 캡의 정합 외삽 노치 및/또는 딤플의 존재 하에, 부분적으로 폐쇄된 캡슐은 예비-체결되었다고 할 수 있다. 캡슐이 예비-체결된 상태에서 중합체-코팅되면, 코팅은 이러한 예비-체결된 상태일 때 캡에 의해 중첩되지 않은 본체 및 캡의 중첩부의 해당 부분을 포함하여 외부 표면을 완전히 덮을 것이다. 캡슐이 예비-체결된 상태에서 중합체-코팅된 후에, 최종-체결된 상태로 폐쇄되면, 예비-체결된 상태일 때 캡에 의해 중첩되지 않은 본체 및 캡의 중첩부의 해당 부분의 코팅이 캡으로 덮이게 될 것이다. 최종-체결된 상태에서 본체와 캡 사이에 둘러싸이는 코팅의 해당 부분의 존재는 경질 쉘 캡슐이 치밀하게 밀봉되도록 하기에 충분하다.

캡이 본체의 전체 중첩 영역에 걸쳐 본체와 중첩되면, 경질 쉘 캡슐은 최종적으로 폐쇄되거나 또는 최종-체결된 상태가 된다. 바람직하게는, 체결 메카니즘, 예컨대 본체 및 캡의 정합 외삽 노치 및/또는 딤플의 존재 하에, 최종적으로 폐쇄된 캡슐은 최종-체결되었다고 할 수 있다.

통상적으로, 본체 및 캡을 예비-체결된 상태로 고정시키는데 딤플이 바람직하다. 원칙에 구애됨이 없이, 딤플의 정합 영역은 외삽 노치의 정합 영역보다 작다. 따라서, 스냅-인 체결된 딤플은, 정합 외삽 노치에 의한 스냅-인 고정의 스냅을 푸는데 필요할 힘보다 작은 힘을 적용함으로써 다시 스냅이 풀릴 수 있다.

본체 및 캡의 딤플은 캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역에 위치하여 스냅-인 또는 스냅-인투-플레이스 메카니즘에 의해 예비-체결된 상태로 서로 정합된다. 예를 들어, 2, 4 또는 바람직하게는 6개의 노치 또는 딤플이 캡 둘레에 원형으로 분포되어 위치할 수 있다.

통상적으로, 캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역에 있는 캡의 딤플 및 본체의 외삽 노치가 서로 정합되어 캡슐이 스냅-인투-플레이스 메카니즘에 의해 예비-체결된 상태로 폐쇄될 수 있게 한다. 예비-체결된 상태에서, 경질 쉘 캡슐은 개방하는데 힘이 비교적 적게 들기 때문에 손상 없이 수동으로 또는 기계에 의해 재-개방될 수 있다. 따라서, "예비-체결된 상태"는 때때로 "느슨하게 캡핑된" 상태라고도 표시된다.

통상적으로, 캡이 본체 위로 미끄러질 수 있는 영역에 있는 본체 및 캡의 외삽 노치 또는 정합 체결 고리가 서로 정합되어 캡슐이 스냅-인투-플레이스 메카니즘에 의해 최종-체결된 상태로 폐쇄될 수 있게 한다. 최종-체결된 상태에서, 경질 쉘 캡슐은 개방하는데 힘이 비교적 많이 들기 때문에 손상 없이는 수동으로 또는 기계에 의해 재-개방될 수 없거나 또는 겨우 재-개방될 수 있다.

통상적으로, 딤플 및 외삽 노치가 캡슐 본체 또는 캡슐 캡에 형성된다. 이들 볼록부 및 오목부가 제공된 캡슐 구성부분이 서로에 끼워 맞춰지면, 이상적으로, 캡슐 본체 및 그 위에 위치하는 캡슐 캡 사이의 접촉 표면을 따라 10 마이크로미터 내지 150 마이크로미터, 보다 특히 20 마이크로미터 내지 100 마이크로미터의 한정된 균일한 갭이 형성된다.

바람직하게는, 경질 쉘 캡슐의 본체는 테이퍼형 테두리를 포함한다. 테이퍼형 테두리는, 캡슐이 수동으로 또는 기계에 의해 폐쇄될 때, 본체 및 캡의 테두리가 부딪쳐서 손상되는 것을 방지한다.

경질 쉘 캡슐과 대조적으로, 연질 쉘 캡슐은 용접된 1-피스 캡슐화 캡슐이다. 연질 겔 캡슐은 종종 블로우 성형되는 연질 겔화 물질로 제조되며, 통상적으로 주입에 의해 생물학적 활성 성분을 포함하는 액체가 충전된다. 본 발명은 용접된 연질 쉘 1-피스 캡슐화 캡슐에 관한 것이 아니다.

경질 쉘 캡슐의 크기

폐쇄된, 최종-체결된 경질 쉘 캡슐은 약 5 내지 40 mm의 범위의 총 길이를 가질 수 있다. 캡의 직경은 약 1.3 내지 12 mm의 범위일 수 있다. 본체의 직경은 약 1.2 내지 11 mm의 범위일 수 있다. 캡의 길이는 약 4 내지 20 mm의 범위일 수 있고, 본체의 길이는 8 내지 30 mm의 범위일 수 있다. 충전 부피는 약 0.004 내지 2 ml일 수 있다. 예비-체결된 길이와 최종-체결된 길이 사이의 차이는 약 1 내지 5 mm일 수 있다.

캡슐은 표준화된 크기, 예를 들어 000 내지 5의 크기로 분류될 수 있다. 000의 크기의 폐쇄된 캡슐은, 예를 들어, 약 28 mm의 총 길이로, 약 9.9 mm의 캡의 외경 및 약 9.5 mm의 본체의 외경을 갖는다. 캡의 길이는 약 14 mm이고, 본체의 길이는 약 22 mm이다. 충전 부피는 약 1.4 ml이다.

5의 크기의 폐쇄된 캡슐은, 예를 들어, 약 10 mm의 총 길이 및 약 4.8 mm의 캡의 외경 및 약 4.6 mm의 본체의 외경을 갖는다. 캡의 길이는 약 5.6 mm이고, 본체의 길이는 약 9.4 mm이다. 충전 부피는 약 0.13 ml이다.

0의 크기의 캡슐은 예비-체결된 상태에서 약 23 내지 24 mm의 길이를 제시하고, 최종-체결된 상태에서 약 20.5 내지 21.5 mm의 길이를 제시할 수 있다. 따라서, 예비-체결 길이와 최종-체결 길이 사이의 차이는 약 2 내지 3 mm일 수 있다.

코팅된 경질 쉘 캡슐

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐에 관한 것이다.

본체 및 캡의 재료

본체 및 캡의 베이스 재료는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 풀루란 및 (메트)아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르와 (메트)아크릴산의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 본체 및 캡이 HPMC 또는 젤라틴을 포함하거나 또는 그로 이루어진 것인 경질 쉘 캡슐이 바람직하고, HPMC가 중합체 코팅에 있어서의 우수한 접착 특성 때문에 가장 바람직하다.

코팅 층에 포함되는 중합체 또는 중합체 혼합물

코팅 층에 포함되는 적어도 1종의 중합체는 바람직하게는 필름-형성 중합체이며, 음이온성 중합체, 양이온성 중합체 및 중성 중합체 또는 그의 임의의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다.

본원에 개시된 바와 같은 선택가능한 일반적인 또는 특정한 중합체에 관한 특색들 또는 실시양태들은 본원에 개시된 바와 같은 선택가능한 임의의 다른 일반적인 또는 특정한 재료 또는 수치에 관한 특색들 또는 실시양태들, 예컨대 캡슐 재료, 캡슐 크기, 코팅 두께, 생물학적 활성 성분 및 개시된 바와 같은 임의의 다른 특색들 또는 실시양태들과 비제한적으로 조합될 수 있다.

단일 층일 수 있거나, 또는 2개 이상의 개별 층을 포함할 수 있거나 또는 그로 이루어질 수 있는 코팅 층은 총 10 내지 100, 20 내지 95, 30 내지 90 중량%의 1종 이상의 중합체, 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체(들)를 포함할 수 있다.

각각의 중합체에 대해 언급된 단량체의 비율은 일반적으로 총합이 100 중량%가 된다.

유리 전이 온도 T _gm

코팅 층은 125℃ 이하, 바람직하게는 -10 내지 115℃의 유리 전이 온도 T _gm 을 갖는 1종 이상의 중합체, 바람직하게는 (메트)아크릴레이트 공중합체(들)를 포함할 수 있다.

코팅 층은 130℃ 이하, 바람직하게는 127℃ 이하, 보다 바람직하게는 50 내지 127℃의 유리 전이 온도 T _gm 을 갖는 1종 이상의 음이온성 셀룰로스(들), 에틸 셀룰로스 및/또는 적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 1종 이상의 전분을 포함할 수 있다.

유리 전이 온도 T _gm 은 ISO 11357-2:2013-05에 따라 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정된다. 20 K/min의 가열 속도로 결정이 수행된다. 유리 전이 온도 T _gm 은 DIN EN ISO 11357-2의 섹션 10.1.2에 기재된 바와 같이 절반 구간 높이 방법에 의해 결정되었다.

음이온성 중합체 - 장용성 코팅 및 위 저항성

기재된 방법은, 위 저항성을 가지며 소장 (장용성 코팅) 또는 대장 (결장 표적화)에서의 급속 방출을 의도하는 제약 또는 기능식품 투여 형태를 위한 치밀하계 폐쇄된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제공하는데 특히 유용하다.

코팅 층에 포함되는 적어도 1종의 중합체는 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 폴리비닐 중합체 또는 공중합체 및 음이온성 셀룰로스의 군으로부터 선택된 음이온성 중합체일 수 있다.

상기 언급된 음이온성 중합체는 또한 "장용성 중합체"라고도 지칭된다. 코팅 층에서 이러한 중합체는 캡슐에 장용성 보호를 제공할 수 있다. 장용성 보호는, 캡슐이 최종 폐쇄된 상태로 존재하며 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 포함할 때, pH 1.2의 0.1 HCl에서 120 min 후에 포함된 생물학적 활성 성분의 10% 미만이 방출될 것임을 의미한다. 가장 바람직하게는, pH 1.2의 0.1 HCl에서 120 min이 지난 후에 pH 6.8의 완충된 매질로 교체하면, 총 165 min 또는 180 min의 시간 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출될 것이다.

결장 표적화는, 캡슐이 최종 폐쇄된 상태로 존재하며 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 포함할 때, pH 1.2의 0.1 HCl에서 120 min 후에 포함된 생물학적 활성 성분의 10% 미만이 방출될 것임을 의미한다. 바람직하게는, pH 1.2의 0.1 HCl에서 120 min이 지난 후에 pH 6.8의 완충된 매질로 교체하면, 총 165 min의 시간 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출될 것이다. 가장 바람직하게는, pH 1.2의 0.1 HCl에서 120 min이 지난 후에 pH 6.5 또는 6.8의 완충된 매질로 중간 교체하고, 60 min 후에 pH 7.2 또는 pH 7.4의 완충된 매질로 최종 교체하면, 총 225 min 또는 240 min의 시간 후에, 포함된 생물학적 활성 성분의 약 80% 이상이 방출될 것이다.

용해 시험은 미국 약전 43 (USP) 챕터 <711>에 따라 USP 장치 II를 이용하여 50 또는 75 rpm의 패들 속도로 수행된다. 시험 매질 온도는 37 + 0.5℃로 조정될 것이다. 샘플은 적절한 시점에 취해질 것이다.

음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체

바람직하게는, 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 25 내지 95, 바람직하게는 40 내지 95, 특히 60 내지 40 중량%의 자유-라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C12-알킬 에스테르, 바람직하게는 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 75 내지 5, 바람직하게는 60 내지 5, 특히 40 내지 60 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 포함한다. 언급된 비율은 일반적으로 총합이 100 중량%가 된다. 그러나, 본질적인 특성의 저하 또는 변경을 유도하지 않으면서, 비닐계 공중합이 가능한 추가의 단량체, 예컨대, 예를 들어, 히드록시에틸 메타크릴레이트 또는 히드록시-에틸 아크릴레이트가 약 0 내지 10, 예를 들어 1 내지 5 중량% 정도의 소량으로 추가로 존재하는 것이 또한 가능하다. 비닐계 공중합이 가능한 추가의 단량체가 존재하지 않는 것이 바람직하다.

아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르는 특히 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이다.

음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어, 아크릴산, 바람직하게는 메타크릴산이다.

적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트 또는 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트로부터 중합된 것들 (유드라짓(EUDRAGIT)® L 또는 유드라짓® L 100 55 유형)이다.

유드라짓® L은 50 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출이 시작되는 pH는 약 pH 6.0의 값인 것으로 명시될 수 있다.

유드라짓® L 100-55는 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라짓® L 30 D-55는 30 중량%의 유드라짓® L 100-55를 포함하는 분산액이다. 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출이 시작되는 pH는 약 pH 5.5의 값인 것으로 명시될 수 있다.

20 내지 40 중량%의 메타크릴산 및 80 내지 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트로부터 중합된 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® S 유형)도 마찬가지로 적합하다. 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출이 시작되는 pH 값은 약 pH 7.0의 값인 것으로 명시될 수 있다.

10 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 50 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 5 내지 15 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® FS 유형)도 적합하다. 장액 또는 인공 장액에서 특정한 활성 성분 방출이 시작되는 pH는 약 pH 7.0의 값인 것으로 명시될 수 있다.

유드라짓® FS는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 65 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 공중합체이다. 유드라짓® FS 30 D는 30 중량%의 유드라짓® FS를 포함하는 분산액이다.

하기로 구성된 공중합체로서:

20 내지 34 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

20 내지 69 중량%의 메틸 아크릴레이트 및

0 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및/또는 적절한 경우에

0 내지 10 중량%의 비닐계 공중합이 가능한 추가의 단량체,

단, ISO 11357-2:2013-05의 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도가 60℃ 이하인 공중합체가 적합하다. 상기 (메트)아크릴레이트 공중합체는, 그의 우수한 파단 신율 특성 때문에, 펠릿을 정제로 압축시키는데 있어서 특히 적합하다.

하기로부터 중합된 공중합체로서:

20 내지 33 중량%의 메타크릴산 및/또는 아크릴산,

5 내지 30 중량%의 메틸 아크릴레이트 및

20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및

10 중량% 초과 내지 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 적절한 경우에

0 내지 10 중량%의 비닐계 공중합이 가능한 추가의 단량체,

여기서 단량체의 비율은 총합이 100 중량%가 되며,

단, ISO 11357-2:2013-05의 서브섹션 3.3.3에 따른 공중합체의 유리 전이 온도 (중간점 온도 Tmg)가 55 내지 70℃인 공중합체가 적합하다.

공중합체는 바람직하게는 단량체의 90, 95 또는 99 내지 100 중량%가 상기에 지시된 양의 범위 내의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 메타크릴레이트로 이루어진다. 그러나, 본질적인 특성의 저하를 필연적으로 유도하지 않으면서, 비닐계 공중합이 가능한 추가의 단량체, 예컨대, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 비닐피롤리돈, 비닐-말론산, 스티렌, 비닐 알콜, 비닐 아세테이트 및/또는 그의 유도체가 0 내지 10, 예를 들어 1 내지 5 중량%의 범위의 소량으로 추가적으로 존재하는 것이 가능하다.

추가의 적합한 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 WO 2012/171575 A2 또는 WO 2012/171576 A1에 기재된 바와 같은 소위 코어/쉘 중합체일 수 있다. 적합한 코어 쉘 중합체는 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 75 중량%의 코어 및 50 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 50 중량%의 메타크릴산으로부터 중합된 단위를 포함하는 25 중량%의 쉘을 갖는, 2 스테이지 유화 중합 공정으로부터의 공중합체이다.

적합한 코어-쉘 중합체는 65 내지 75 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 70 내지 80 중량%의 코어 및 45 내지 55 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 20 내지 30 중량%의 쉘을 갖는, 2 스테이지 유화 중합 공정으로부터의 공중합체일 수 있다.

음이온성 셀룰로스

음이온성 셀룰로스는 카르복시메틸 에틸 셀룰로스 및 그의 염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (CAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP, HP50, HP55), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-LF, -MF, -HF)로부터 선택될 수 있다.

경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐을 덮는 코팅 층으로 코팅된다. 코팅 층은, 바람직하게는 130℃ 이하의 유리 전이 온도 T _gm (ISO 11357-2:2013-05에 따라 시차 주사 열량측정법 (DSC)에 의해 결정됨)을 갖는 1종 이상의 음이온성 셀룰로스(들), 에틸 셀룰로스 및/또는 적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 1종 이상의 전분을 포함할 수 있으며, 여기서 코팅 층은 바람직하게는 약 1 내지 5.8, 보다 바람직하게는 2 내지 5 mg/cm²의 양으로 존재한다.

단일 층일 수 있거나, 또는 2개 이상의 개별 층을 포함할 수 있거나 또는 그로 이루어질 수 있는 코팅 층은 총 10 내지 100, 20 내지 95, 30 내지 90 중량%의 1종 이상의 음이온성 셀룰로스(들), 에틸 셀룰로스 및/또는 적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 1종 이상의 전분을 포함할 수 있다.

히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트의 유리 전이 온도 T _gm 은 약 132 내지 138℃이다 (HP-55 유형은 약 133℃, HP-50 유형은 약 137℃).

히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)의 유리 전이 온도 T _gm 은 약 120℃이다 (아쿠아솔브(AquaSolve)™ L HPMCAS는 119℃, 아쿠아솔브™ M HPMCAS는 120℃, 아쿠아솔브™ H HPMCAS는 122℃).

에틸 셀룰로스

에틸 셀룰로스는 반복되는 글루코스 단위의 일부 히드록실 기가 에틸 에테르 기로 변환된 것인 셀룰로스의 유도체이다. 에틸 셀룰로스는 개시된 바와 같은 캡슐을 위한 지연 방출 코팅 재료로서 사용될 수 있다. 에틸 셀룰로스의 유리 전이 온도 T _gm 은 약 128 내지 130℃의 범위일 수 있다 (Hui Ling Lai et al. Int.J.Pharmaceuticals 386 (2010) 178-184).

적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 전분

적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 전분은 옥수수 또는 메이즈 기원의 전분으로서 상업적으로 입수가능하다.

적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 전분이 예를 들어 EP 1296658 B1로부터 공지되어 있다. 이러한 유형의 높은 아밀로스 함량을 갖는 화학적으로 변형된 (아세틸화된) 전분은 예비-겔화 과정을 거쳐 수득된다. 이들 전분은 제약 또는 기능식품 분야의 다양한 적용에서 사용되는 고체 제제를 위한 캡슐 및 코팅의 생산에서 높은 기계적 저항성을 제시한다.

적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 전분의 유리 전이 온도 T _gm 은 약 52 내지 60℃의 범위일 수 있다 (Peng Liu et al., J.Cereal Science (2010) 388-391).

음이온성 비닐 공중합체

음이온성 비닐 공중합체는 폴리비닐아세테이트프탈레이트 또는 비닐아세테이트와 크로톤산 (바람직하게는 9:1의 비)의 공중합체로 예시되는, 아크릴산 또는 메타크릴산 이외의 다른 불포화 카르복실산으로부터 선택될 수 있다.

양이온성 중합체 - 방수성

기재된 방법은 개선된 방수성 특성을 갖는, 예를 들어 저장 동안 수분 흡수가 감소되는 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐 및 이들 종류의 캡슐에 기반하는 제약 또는 기능식품 투여 형태를 제공하는데 특히 유용하다. 이를 위해 양이온성 중합체, 바람직하게는 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체를 갖는 코팅이 제안된다.

코팅 층에 포함되는 적합한 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 기에 3급 또는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬 에스테르를 포함하는 단량체로부터 중합될 수 있다. 양이온성, 수용성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 알킬 라디칼에 3급 아미노 기를 갖는 알킬 아크릴레이트 및/또는 알킬 메타크릴레이트로 부분적으로 또는 완전히 중합될 수 있다. 이들 종류의 중합체를 포함하는 코팅은 경질 쉘 캡슐에 방수성을 제공하는 이점이 있을 수 있다. 방수성은 즉시 충전가능한 및 최종-체결된 캡슐의 저장 동안의 수분 또는 물의 감소된 흡수로 이해될 것이다.

적합한 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 30 내지 80 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르, 및 70 내지 20 중량%의 알킬 라디칼에 3급 아미노 기를 갖는 알킬(메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합될 수 있다.

바람직한 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체는 20 - 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 - 30 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 60 - 40 중량%의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 중합될 수 있다 (유드라짓® E 유형의 중합체).

특히 적합한 상업용 3급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 공중합체는 25 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 25 중량%의 부틸 메타크릴레이트 및 50 중량%의 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트로부터 중합된다 (유드라짓® E 100 또는 유드라짓® E PO (분말 형태)). 유드라짓® E 100 및 유드라짓® E PO는 대략 pH 5.0의 값 미만에서 수용성이며, 따라서 또한 위액에 가용성이다.

적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 85 내지 98 중량%의 자유-라디칼 중합된 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 15 내지 2 중량%의 알킬 라디칼에 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로 구성될 수 있다.

바람직한 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트이다.

추가의 적합한 양이온성 (메트)아크릴레이트 중합체는 2-트리메틸암모늄-에틸 메타크릴레이트 클로라이드 또는 트리메틸암모늄-프로필 메타크릴레이트 클로라이드의 중합된 단량체 단위를 함유할 수 있다.

적절한 공중합체는 50 내지 70 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 7 내지 2 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 중합될 수 있다.

특히 적합한 공중합체는 65 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 5 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 중합된다 (유드라짓® RS).

추가의 적합한 (메트)아크릴레이트 공중합체는 85 내지 93 중량% 미만의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 내지 C4 알킬 에스테르 및 7 중량% 초과 내지 15 중량%의 알킬 라디칼에 4급 아미노 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합될 수 있다. 이러한 (메트)아크릴레이트 단량체는 상업적으로 입수가능하며, 서방성-방출 코팅을 위해 오랫동안 사용되어 왔다.

특히 적합한 공중합체는 60 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 30 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 10 중량%의 2-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 중합된다 (유드라짓® RL).

중성 중합체

중성 중합체는 중성 단량체 및 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만 또는 가장 바람직하게는 0 중량%의 이온성 기를 갖는 단량체로부터 중합된 중합체로서 정의된다.

경질 쉘 캡슐의 코팅을 위한 적합한 중성 중합체는 메타크릴레이트 공중합체, 바람직하게는 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 예컨대 유드라짓® NE 또는 유드라짓® NM, 중성 셀룰로스, 예컨대 셀룰로스의 메틸-, 에틸- 또는 프로필 에테르, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트 또는 폴리비닐 알콜이다.

중성 메타크릴레이트 공중합체는 종종 음이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체와의 혼합물로 유용하다.

중성 메타크릴레이트 공중합체는 적어도 95 중량% 초과의 정도까지, 특히 적어도 98 중량%의 정도까지, 바람직하게는 적어도 99 중량%의 정도까지, 특히 적어도 99 중량%의 정도까지, 보다 바람직하게는 100 중량%의 정도까지, 중성 라디칼, 특히 C1- 내지 C4-알킬 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체로부터 중합된다.

적합한 중성 라디칼을 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체는, 예를 들어, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트이다. 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트가 바람직하다.

음이온성 라디칼을 갖는 메타크릴레이트 단량체, 예를 들어 아크릴산 및/또는 메타크릴산은 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 이하, 보다 바람직하게는 1 중량% 이하 또는 0.05 내지 1 중량%의 소량으로 존재할 수 있다.

적합한 예는 20 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 중성인 또는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체이다.

적합한 예는 20 내지 40 중량%의 메틸 메타크릴레이트, 60 내지 80 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 0 내지 5 중량% 미만, 바람직하게는 0 내지 2 또는 0.05 내지 1 중량%의 메타크릴산 또는 아크릴산으로부터 중합된 중성인 또는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체 (유드라짓® NE 또는 유드라짓® NM 유형)이다.

유드라짓® NE 및 유드라짓® NM은 28 내지 32 중량%의 메틸 메타크릴레이트 및 68 내지 72 중량%의 에틸 아크릴레이트의 자유-라디칼 중합된 단위를 포함하는 공중합체이다.

WO 01/68767 A1에 따라 1 - 10 중량%의 15.2 내지 17.3의 HLB 값을 갖는 비-이온성 유화제를 사용하여 분산액으로서 제조된, 중성인 또는 본질적으로 중성인 메틸 아크릴레이트 공중합체가 바람직하다. 후자는 유화제로 인해 결정 구조의 형성이 수반되는 상 분리가 일어나지 않는 이점을 제공한다 (유드라짓® NM 유형).

그러나, EP 1 571 164 A2에 따르면, 0.05 내지 1 중량%의 적은 비율의 모노올레핀계 불포화 C3-C8-카르복실산을 갖는 상응하는 실질적으로 중성인 (메트)아크릴레이트 공중합체가 또한 비교적 소량의, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%의 음이온성 유화제의 존재 하에 유화 중합에 의해 제조될 수 있다.

천연 중합체

특히 기능식품 투여 형태의 경우에는 많은 소비자가 소위 "천연 중합체" 코팅을 선호한다. 천연 중합체는 자연, 식물, 미생물 또는 동물 기원의 것이나, 때때로 추가로 화학적으로 가공된다. 코팅을 위한 천연 중합체는 전분, 알기네이트 또는 알기네이트의 염, 바람직하게는 나트륨 알기네이트, 펙틴, 쉘락, 제인, 카르복시메틸-제인, 변형된 전분, 예를 들어 유드라가드(EUDRAGUARD)® 내츄럴, 해양 해면 콜라겐, 키토산, 겔란 검과 같은 중합체로부터 선택될 수 있다. 적합한 중합체 혼합물은 하기를 포함할 수 있다:

에틸 셀룰로스 및 펙틴, 변형된 전분 (유드라가드® 내츄럴) 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 쉘락 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 쉘락 및 이눌린, 유청 단백질 및 검 (예컨대 구아 검 또는 트라가칸트 검), 제인, 나트륨 알기네이트 및 키토산.

활택제

활택제는 통상적으로 친지성 특성을 갖는다. 이들은 필름 형성 중합체의 필름 형성 동안 코어의 응집을 방지한다.

적어도 1종의 활택제는 바람직하게는 실리카, 예를 들어 상표명 알엑시피엔츠(RXCIPIENTS)® GL100 또는 알엑시피엔츠® GL200 하에 상업적으로 입수가능한 것, 분쇄 실리카, 발연 실리카, 카올린, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 스테아레이트 염 예컨대 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 전분, 스테아르산, 바람직하게는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 글리세롤 모노스테아레이트 또는 그의 혼합물, 보다 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트 및 활석 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 코팅에 활택제를 사용하기 위한 표준 비율은, 적어도 1종의 중합체의 총 중량에 대해, 0.5 내지 100 중량%, 바람직하게는 3 내지 75 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 50 중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 30 중량%의 범위이다.

유화제

일반적으로, 모든 공지되어 있는 유화제가 적합하다. 비-이온성 유화제, 특히 > 10의 HLB를 갖는 유화제가 바람직하다. HBL 값은 문헌 [Griffin, William C. (1954), "Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants" (PDF), Journal of the Society of Cosmetic Chemists, 5 (4): 249-56]에 따라 결정될 수 있다.

적어도 1종의 유화제는 바람직하게는 폴리글리코시드, 알콜, 당 및 당 유도체, 폴리에테르, 아민, 폴리에틸렌 유도체, 알킬 술페이트 (예를 들어 나트륨 도데실 술페이트), 알킬 에테르 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), 노닐페놀 에톡실레이트 (노녹시놀-9) 및 그의 혼합물로부터 선택된다.

적어도 1종의 유화제는 바람직하게는 알킬 폴리글리코시드, 데실 글루코시드, 데실 폴리글루코스, 라우릴 글루코시드, 옥틸 글루코시드, N-옥틸 베타-D-티오글루코피라노시드, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 세토스테아릴 알콜, 세틸스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 폴리글리세릴-6-디올레에이트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트, 폴리글리세릴-3 카프레이트, 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트, 글리세릴 이소스테아레이트, 폴리글리세릴-4-이소스테아레이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 디카프릴릴 카르보네이트, 알콜 폴리글리콜 에테르, 세테아릴알콜의 폴리에틸렌글리콜에테르 (n=20), 폴리에틸렌 글리콜-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜-32 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜-20 스테아레이트, 지방 알콜 폴리글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-4 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 이소세틸 에테르 (n=20), 라우르산 (C12)의 폴리에틸렌글리콜-32 (Mw 1500 g/mol) 모노- 및 디에스테르, 노나에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 노닐페닐 에테르, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 마크로세틸 에테르, 팔미트산 (C16) 또는 스테아르산 (C18) 또는 카프릴산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 스테아릴 알콜로부터 유래된 폴리옥시에틸렌 지방 에테르 예컨대 브리즈(BRIJ) S2, 폴리옥시에틸렌 옥시프로필렌 스테아레이트, 마크로골 스테아릴 에테르 (20), 디에틸아미노에틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 트리스테아레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 만니드 모노올레에이트, 옥타글리세롤 모노올레에이트, 소르비탄 디올레에이트, 폴리리시놀레에이트, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80), 소르비탄, 소르비탄 모노라우레이트, 수크로스 코코에이트, 글리세레트-2 코코에이트, 에틸헥실 코코에이트, 폴리프로필렌 글리콜-3 벤질 에테르 미리스테이트, 나트륨 미리스테이트, 금티오말산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 8 라우레이트, 폴리에틸렌-4 디라우레이트, α-헥사데실-ω-히드록시폴리(옥시에틸렌), 코카미드 디에탄올아민, N-(2-히드록시에틸)도데칸아미드, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올, 말토시드, 2,3-디히드록시프로필 도데카노에이트, 3-[(3R,6R,9R,12R,15S,22S,25S,30aS)-6,9,15,22-테트라키스(2-아미노-2-옥소에틸)-3-(4-히드록시벤질)-12-(히드록시메틸)-18-(11-메틸트리데실)-1,4,7,10,13,16,20,23,26-노나옥소트리아콘타히드로피롤로[1,2-g][1,4,7,10,13,16,19,22,25]노나아자시클로옥타코신-25-일]프로펜아미드, 2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-노닐페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]에톡시}에톡시)에톡시]에톡시}에탄올, 옥시폴리에톡시도데칸, 폴록사머 예컨대 폴록사머 188 (플루로닉(Pluronic) F-68) 및 폴록사머 407, 제I형 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (카프리올(Capryol) PGMC), 폴리에톡실화된 탈로우 아민, 폴리글리세롤, 폴리옥실 40 수소화된 피마자 오일, 서팩틴, 2-[4-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)페녹시]에탄올, 카르보머, 나트륨 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카라기난, 콜레스테롤, 데옥시콜산, 인지질 예컨대 난 인지질, 겔란 검, 라놀린, 카프르산, 왁스 예컨대 폴라왁스(Polawax) NF, 폴라왁스 A31 또는 세랄(Ceral) PW, 에스테르 검, dea-세틸 포스페이트, 대두 레시틴, 스핑고미엘린, 나트륨 포스페이트, 나트륨 라우로일 락틸레이트, 라놀린, 옥시란과 결합된 메틸옥시란 중합체, 모노부틸 에테르, 1,2-디에루코일포스파티딜콜린, 평균적으로 14 mol의 프로필렌 옥시드로 말단-블로킹된 디메티콘, 라우릴메티콘 코폴리올, 라우로글리콜 90, 화이트 미네랄 오일 예컨대 암포세린(Amphocerine) KS, 이소헥사데칸 중 아크릴아미드/나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체의 분산액, 및 나트륨 폴리아크릴레이트 또는 그의 혼합물로부터 선택된다. 마크로골 스테아릴 에테르 (20) 및 폴리소르베이트 80이 바람직하다.

코팅 층

경질 쉘 캡슐은 적어도 1종의 중합체, 적어도 1종의 활택제, 적어도 1종의 유화제 및 임의적으로 적어도 1종의 가소제, 임의적으로 적어도 1종의 생물학적 활성 성분 및 임의적으로 상기 언급된 구성요소와는 상이한, 적어도 1종의 첨가제를 포함하는 코팅 층으로 코팅된다.

코팅 층은 중량 기준으로 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상의 적어도 1종의 중합체를 포함할 수 있다. 코팅 층은 중량 기준으로 10 - 100, 10 - 90, 12 - 80, 15 - 80, 18 - 80, 20 - 80 또는 40 - 80%의 적어도 1종의 중합체를 포함할 수 있다.

코팅 층의 양 및 두께

경질 쉘 캡슐을 위한 코팅 층의 양은 너무 많지 않아야 한다. 적용된 코팅 층의 양이 너무 많으면, 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 중합체-코팅된 예비-체결된 경질 쉘 캡슐을 가공하는데 어려움이 초래될 수 있다. 코팅 층의 양이 8 mg/cm² 미만, 예를 들어 1 내지 8 mg/cm² 또는 1 내지 7 mg/cm² 또는 1 내지 7 mg/cm² 또는 1 내지 6 mg/cm² 또는 1 내지 5 mg/cm² 또는 1 내지 4 mg/cm²이면, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련된 문제가 발생하지 않을 것이다. 4 내지 약 8 mg/cm²의 범위에서도 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡을 위한 형태가 약간 더 넓게 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 엔지니어에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 8 mg/cm²의 코팅 층의 양의 범위 내에 유리하게 사용될 수 있다.

#0의 크기의 경질 쉘 캡슐의 경우에는, 코팅 층의 양이 너무 많지 않아야 한다. 적용된 코팅 층의 양이 너무 많으면, 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 중합체-코팅된 예비-체결된 경질 쉘 캡슐을 가공하는데 어려움이 초래될 수 있다. 코팅 층의 양이 5 mg/cm² 미만, 예를 들어 1 내지 4 mg/cm²이면, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련된 문제가 발생하지 않을 것이다. 4 내지 약 8 mg/cm²의 범위에서도 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡을 위한 형태가 약간 더 넓게 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 엔지니어에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 8 mg/cm²의 코팅 층의 양의 범위 내에 유리하게 사용될 수 있다.

#1의 크기의 경질 쉘 캡슐의 경우에도, 코팅 층의 양이 너무 많지 않아야 한다. 적용된 코팅 층의 양이 너무 많으면, 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 중합체-코팅된 예비-체결된 경질 쉘 캡슐을 가공하는데 어려움이 초래될 수 있다. 코팅 층의 양이 4 mg/cm² 미만, 예를 들어 1 내지 3.5 mg/cm²이면, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련된 문제가 발생하지 않을 것이다. 3.5 내지 약 8 mg/cm²의 범위에서도 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡을 위한 형태가 약간 더 넓게 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 엔지니어에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 8 mg/cm²의 코팅 층의 양의 범위 내에서 유리하게 사용될 수 있다.

#3의 크기의 경질 쉘 캡슐의 경우에도, 코팅 층의 양이 너무 많지 않아야 한다. 적용된 코팅 층의 양이 너무 많으면, 후속적으로 캡슐-충전 기계에서 중합체-코팅된 예비-체결된 경질 쉘 캡슐을 가공하는데 어려움이 초래될 수 있다. 코팅 층의 양이 3 mg/cm² 미만, 예를 들어 1 내지 2.5 mg/cm²이면, 통상적으로 변형 없이도 표준 캡슐-충전 기계와 관련된 문제가 발생하지 않을 것이다. 2.5 내지 약 6 mg/cm²의 범위에서도 캡슐-충전 기계가 여전히 사용될 수 있지만, 본체 및 캡을 위한 형태가 약간 더 넓게 조정되어야 한다. 이러한 조정은 기계 엔지니어에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 따라서, 캡슐-충전 기계는 약 1 내지 약 6 mg/cm²의 코팅 층의 양의 범위 내에서 유리하게 사용될 수 있다.

8 mg/cm² 초과 내지 약 20 mg/cm²에서도 여전히 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐의 조심스러운 수동 개방, 충전 및 예비-체결된 상태로의 폐쇄가 중합체 코팅에 손상을 주지 않으면서 가능할 수 있다. 코팅 층이 비코팅된 본체와 캡 사이의 갭보다 더 두꺼우면, 코팅된 예비-체결된 캡슐은, 캡이 최종-체결된 상태로 본체 위로 더 이상 미끄러질 수 없기 때문에 적용된 코팅에 대한 손상 없이는 폐쇄될 수 없다. 코팅된 예비-체결된 경질 쉘 캡슐을 손상을 주지 않으면서 최종-체결된 상태로 수동 폐쇄할 수 있는 상한치는 최대 약 20 mg/cm²의 코팅 층의 양일 수 있다. 20 mg/cm²를 초과하면 캡슐의 매우 정확하고 조심스러운 수동 폐쇄조차도 손상을 주지 않고는 가능하지 않을 수 있다.

적용된 코팅 층의 양이 너무 많으면, 또한 예비-체결된 상태에서 본체와 캡 사이의 갭이 존재하는 캡의 테두리에 너무 많은 코팅 층이 모이게 될 것이다. 이는, 건조 후에, 코팅된 예비-체결된 경질 쉘 캡슐이 수동으로 또는 기계에서 개방될 때 코팅 층에 균열이 생기게 할 수 있다. 균열은 후속적으로 캡슐의 누출을 초래할 수 있다. 최종적으로, 너무 두꺼운 코팅은 코팅 층이 본체와 캡 사이의 중첩 영역에서의 갭보다 더 두껍기 때문에, 개방된 코팅된 경질 쉘 캡슐을 최종-체결된 상태로 폐쇄하는데 어려움을 초래할 수 있거나 또는 불가능하게 할 수 있다.

대체로, 경질 쉘 캡슐 상의 코팅 층은 0.7 내지 20, 1.0 내지 18, 2 내지 10, 4 내지 8, 1.0 내지 8, 1.5 내지 5.5, 1.5 내지 4 mg/cm²의 양 (= 총 중량 증가량)으로 적용될 수 있다.

대체로, 경질 쉘 캡슐 상의 코팅 층은 약 5 내지 100, 10 내지 50, 15 내지 75 μm의 평균 두께를 가질 수 있다.

대체로, 경질 쉘 캡슐 상의 코팅 층은 예비-체결된 캡슐의 중량에 대해 건조 중량 기준으로 5 내지 50, 바람직하게는 8 - 40%의 양으로 적용될 수 있다.

이러한 지침에 따라 통상의 기술자라면 너무 적은 양과 너무 많은 양의 사이에 있는 범위에서 코팅 층의 양을 조정할 수 있을 것이다.

생물학적 활성 성분

생물학적 활성 성분은 바람직하게는 제약상 활성 성분 및/또는 기능식품상 활성 성분 및/또는 미용상 활성 성분이다. 특정의 생물학적 활성 성분이 각각의 코팅 층에 함유되는 것도 가능하지만, 생물학적 활성 성분은 충전물에 함유되는 것이 바람직하다. 특히, 생물학적 활성 성분이 리포솜, 지질 나노입자 또는 핵산이라면, 생물학적 활성 성분은 충전물로만 함유된다.

제약상 또는 기능식품상 활성 성분

본 발명은 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 활성 성분의 충전물을 갖는 즉시 방출, 지연 방출 또는 지속 방출 제제화된 제약 또는 기능식품 투여 형태에 유용하다.

그의 구성원이 기재된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 위한 충전물로서 사용될 수 있는 제약상 활성 성분의 적합한 치료학적 및 화학적 부류는 예를 들어: 진통제, 항생제 또는 항감염제, 항체, 항간질제, 식물 유래의 항원, 항류마티스제, 벤즈이미다졸 유도체, 베타-차단제, 심혈관 약물, 화학요법제, CNS 약물, 디기탈리스 글리코시드, 위장 약물, 예를 들어 양성자 펌프 억제제, 효소, 호르몬, 액체 또는 고체 천연 추출물, 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 호르몬, 단백질, 치료용 박테리아, 펩티드, 단백질 (금속)염, 즉, 아스파르테이트, 클로라이드, 비뇨기과 약물, 지질 나노입자, 리포솜, 중합체성 나노입자, 백신이다.

바람직한 실시양태에서, 제약상 활성 성분은 핵산이고, 보다 바람직하게는 핵산 작용제는 DNA, RNA, 또는 그의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 올리고뉴클레오티드 및/또는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 올리고뉴클레오티드 및/또는 변형된 올리고뉴클레오티드 (인산화를 통한 변형을 포함하나 이에 제한되지는 않음); 안티센스 올리고뉴클레오티드 및/또는 변형된 안티센스 올리고뉴클레오티드 (인산화를 통한 변형을 포함하나 이에 제한되지는 않음)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 cDNA 및/또는 게놈 DNA를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 비-인간 DNA 및/또는 RNA (예를 들어, 바이러스, 박테리아, 또는 진균 핵산 서열)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 플라스미드, 코스미드, 유전자 단편, 인공 및/또는 천연 염색체 (예를 들어, 효모 인공 염색체), 및/또는 그의 부분일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 기능성 RNA (예를 들어, mRNA, tRNA, rRNA 및/또는 리보자임)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 RNAi-유도 작용제, 소형 간섭 RNA (siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 및/또는 마이크로RNA (miRNA)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 펩티드 핵산 (PNA)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 변형 또는 비변형되었을 수 있는, 핵산의 합성 유사체를 포함하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산 작용제는 단일-가닥 DNA, 이중-가닥 DNA, 고차나선 DNA 및/또는 삼중-나선 DNA; Z-DNA; 및/또는 그의 조합을 포함한 DNA의 다양한 구조 형태를 포함할 수 있다. 추가의 적합한 핵산이 예를 들어 WO 2012103035 A1에 개시되어 있으며, 이는 참조로 포함된다.

기재된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 위한 충전물로서 사용될 수 있는 약물의 추가의 예는 예를 들어 그의 염, 유도체, 다형체, 동형체를 포함한, 아캄프로세이트, 에스신, 아밀라제, 아세틸살리실산, 아드레날린, 5-아미노 살리실산, 오레오마이신, 바시트라신, 발살라진, 베타 카로틴, 비칼루타미드, 비사코딜, 브로멜라인, 브로멜라인, 부데소니드, 칼시토닌, 카르바마시핀, 카르보플라틴, 세팔로스포린, 세트로렐릭스, 클라리트로마이신, 클로로미세틴, 시메티딘, 시사프리드, 클라드리빈, 클로라제페이트, 크로말린, 1-데아미노시스테인-8-D-아르기닌-바소프레신, 데람시클란, 데티렐릭스, 덱슬란소프라졸, 디클로페낙, 디다노신, 디기톡신 및 다른 디기탈리스 글리코시드, 디히드로스트렙토마이신, 디메티콘, 디발프로엑스, 드로스피레논, 둘록세틴, 효소, 에리트로마이신, 에소메프라졸, 에스트로겐, 에토포시드, 파모티딘, 플루오라이드, 갈릭 오일, 글루카곤, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 헤파린, 히드로코르티손, 인간 성장 호르몬 (hGH), 이부프로펜, 일라프라졸, 인슐린, 인터페론, 인터류킨, 인트론 A, 케토프로펜, 란소프라졸, 류프롤리드아세테이트 리파제, 리포산, 리튬, 키닌, 메만틴, 메살라진, 메텐아민, 밀라멜린, 미네랄, 미노프라졸, 나프록센, 나타마이신, 니트로푸란티온, 노보비오신, 올살라진, 오메프라졸, 오로테이트, 판크레아틴, 판토프라졸, 파라티로이드호르몬, 파록세틴, 페니실린, 페르프라졸, 핀돌롤, 폴리믹신, 칼륨, 프라바스타틴, 프레드니손, 프레글루메타신 프로가비드, 프로-소마토스타틴, 프로테아제, 퀴나프릴, 라베프라졸, 라니티딘, 라놀라진, 레복세틴, 루토시드, 소마토스타틴 스트렙토마이신, 수브틸린, 술파살라진, 술파닐아미드, 탐술로신, 테나토프라졸, 트립신, 발프로산, 바소프레신, 비타민, 아연, 또는 그의 임의의 종류의 혼합물 또는 조합이다.

제약상 및 기능식품상 활성 성분, 부형제 및 조성물, 또는 제약 또는 기능식품 투여 형태라는 용어 사이에 광범위하게 중복되는 부분이 존재한다는 것이 통상의 기술자에게 명백하다. 기능식품으로서 열거된 많은 물질이 또한 제약상 활성 성분으로도 사용될 수 있다. 특정한 적용분야 및 지역 규제기관의 법령 및 분류법에 따라, 동일한 물질이 제약상 또는 기능식품상 활성 성분으로서, 또는 제약상 또는 기능식품상 조성물로서, 또는 심지어 둘 다로서 열거될 수 있다.

기능식품은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 기능식품은 종종 인간 건강에 의학적 효과가 있는 것으로 주장되는 식품의 추출물로서 정의된다. 따라서, 기능식품상 활성 성분은 또한 제약 활성도 나타낼 수 있으며: 기능식품상 활성 성분의 예는 항산화제로서의 포도 산물로부터의 레스베라트롤, 고콜레스테롤혈증의 감소를 위한 가용성 식이 섬유 산물, 예컨대 차전자피, 암 예방제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선시키기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드)일 수 있다. 따라서, 기능식품으로서 열거된 많은 물질이 또한 제약상 활성 성분으로도 사용될 수 있다는 것이 분명하다.

기재된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 위한 충전물로서 사용될 수 있는 전형적인 기능식품 또는 기능식품상 활성 성분은 또한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스를 포함할 수 있다. 프로바이오틱스는 섭취하였을 때 인간 또는 동물 건강에 도움을 주는 것으로 생각되는 살아있는 미생물이다. 프리바이오틱스는 인간 또는 동물의 장에서 유익한 미생물의 성장 또는 활성을 유도하거나 또는 촉진하는 기능식품 또는 기능식품상 활성 성분이다.

기능식품의 예는 항산화제로서의 포도 산물로부터의 레스베라트롤, 블루베리로부터의 오메가-3-지방산 또는 프로-안토시아닌, 고콜레스테롤혈증의 감소를 위한 가용성 식이 섬유 산물, 예컨대 차전자피, 암 예방제로서의 브로콜리 (술판), 및 동맥 건강을 개선시키기 위한 대두 또는 클로버 (이소플라보노이드)이다. 다른 기능식품의 예는 플라보노이드, 항산화제, 아마씨로부터의 알파-리놀레산, 매리골드 꽃잎으로부터의 베타-카로틴 또는 베리류로부터의 안토시아닌이다. 때로는 기능성 식품 또는 영양보조제라는 표현이 기능식품과 동의어로 사용된다.

바람직한 생물학적 활성 성분은 메토프롤롤, 메살라민 및 오메프라졸이다.

첨가제

본 발명에 따른 첨가제는 바람직하게는 부형제이며, 이는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 종종 본원에 개시되고 청구된 바와 같은 코팅된 경질 쉘 캡슐에 함유되는 생물학적 활성 성분과 함께 및/또는 경질 쉘 캡슐의 중합체 코팅과 함께 제제화된다. 사용되는 모든 부형제는 독성학상 안전해야 하며, 환자 또는 소비자에게 위험성 없이 제약 또는 기능식품에 사용되어야 한다.

투여 형태는 항산화제, 증백제, 결합제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 침투-촉진제, 안료, 가소제, 세공-형성제 또는 안정화제 또는 그의 조합의 군으로부터 선택된 부형제, 바람직하게는 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 코어에 및/또는 개시된 바와 같은 중합체를 포함하는 코팅 층에 포함될 수 있다. 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제는 제약 또는 기능식품 적용 분야에서의 사용이 허용되는 부형제이다.

코팅 층은 첨가제, 또는 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제를 90 중량% 이하, 80 중량% 이하, 70 중량% 이하, 50 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하, 5% 중량% 이하, 3 중량% 이하, 1 중량% 이하로 포함할 수 있거나 또는 전혀 포함하지 않을 수 있다 (0%).

가소제

경질 쉘 캡슐의 중합체 코팅은 1종 이상의 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 중합체와의 물리적 상호작용을 통해 유리 전이 온도의 감소를 달성하고, 첨가되는 양에 따라, 필름 형성을 촉진한다. 적합한 물질은 통상적으로 100 내지 20,000 g/mol의 분자량을 가지며, 분자 내에 하나 이상의 친수성 기, 예를 들어 히드록실, 에스테르 또는 아미노 기를 포함한다.

적합한 가소제의 예는 알킬 시트레이트, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜이다. 바람직한 가소제는 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 (DBS), 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 또는 그의 혼합물이다.

제제에 가소제를 첨가하는 것은 공지된 방식으로, 직접적으로, 수용액으로 또는 혼합물의 열적 전처리 후에 수행될 수 있다. 가소제의 혼합물을 이용하는 것이 또한 가능하다. 경질 쉘 캡슐의 중합체 코팅은 1종 이상의 가소제를, 적어도 1종의 중합체를 기준으로 계산 시, 바람직하게는 60 중량% 이하, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하, 5 중량% 이하, 5 중량% 미만의 가소제로 포함할 수 있거나 또는 가소제가 전혀 포함되지 않을 수 있다 (0%).

충전제

표준 충전제가 통상적으로 코팅제 및 결합제로의 가공 동안에 본 발명의 제제에 첨가된다. 제약 코팅 또는 상층에서의 표준 충전제의 도입량 및 사용법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙하다. 표준 충전제의 예는 방출제, 안료, 안정화제, 항산화제, 세공-형성제, 침투-촉진제, 증백제, 향료 또는 향미제이다. 이들은 가공 보조제로서 사용되어 신뢰할 수 있고 재현가능한 제조 공정 뿐만 아니라 우수한 장기 저장 안정성을 보장하도록 의도되거나, 또는 이들은 제약 형태에서 추가의 유리한 특성을 달성한다. 이들은 가공 전에 중합체 제제에 첨가되고, 코팅의 투과성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 특성은, 필요에 따라, 추가적인 제어 파라미터로서 사용될 수 있다.

안료

안료는 단지 가용성 형태로 거의 첨가되지 않는다. 대체로, 안료, 예컨대 산화알루미늄 또는 산화철 안료는 분산된 형태로 사용된다. 이산화티타늄은 증백 안료로서 사용된다. 안료의 사용에 있어서의 표준 비율은 코팅 층에서의 적어도 1종의 중합체의 총 중량에 대해 10 - 200, 20 - 200 중량%이다. 적어도 1종의 중합체의 총 중량을 기준으로 하여 200 중량% 이하의 비율이면 용이하게 가공될 수 있다.

특히 유리한 실시양태에서, 안료는 소위 탑 코트라고 하는 추가적인 외부 층으로서 농축된 형태로 직접 사용된다. 적용은 분말의 형태로 또는 5 내지 35% (w/w)의 고형분 함량을 갖는 수성 현탁액의 분무에 의해 실시된다. 필요한 농도는 중합체 층으로 혼입되는 경우보다 더 낮고, 제약 형태의 중량에 대해 0.1 내지 2 중량%에 이른다.

임의적인 탑 코트 및 서브 코트

임의적으로 경질 쉘 캡슐은 서브 코트 또는 탑 코트 또는 이들 둘 다로 추가적으로 코팅될 수 있다.

서브 코트는 개시된 바와 같은 적어도 1종의 중합체를 포함하면서, 캡슐과 코팅 층 사이에 위치할 수 있다. 서브 코트는 활성 성분 방출 특징에 본질적으로 영향을 미치지 않지만, 예를 들어 중합체 코팅 층의 접착을 개선시킬 수 있다. 서브 코트는 바람직하게는 본질적으로 수용성이며, 예를 들어 필름 형성제로서 HPMC와 같은 물질로 이루어질 수 있다. 서브 코트 층의 평균 두께는 통상적으로 매우 얇으며, 예를 들어 15 μm 이하, 바람직하게는 10 μm 이하 (0.1 - 1.0 mg/cm²)이다. 서브 코트 또는 탑 코트가 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐 상에 반드시 적용되어야 하는 것은 아니다.

탑 코트는 개시된 바와 같은 적어도 1종의 중합체를 포함하면서, 코팅 층 상에 위치할 수 있다. 탑 코트도 바람직하게는 수용성이거나 또는 본질적으로 수용성이다. 탑 코트는 제약 또는 기능식품 형태의 착색 기능 또는 저장 중 환경적 영향, 예를 들어 수분으로부터의 보호 기능을 가질 수 있다. 탑 코트는 결합제, 예를 들어 수용성 중합체 예컨대 폴리사카라이드 또는 HPMC, 또는 당 화합물 예컨대 사카로스로 이루어질 수 있다. 탑 코트는 추가로 제약상 또는 기능식품상 허용가능한 부형제 예컨대 안료, 가소제, 유화제 또는 활택제를 다량으로 함유할 수 있다. 탑 코트는 방출 특징에 본질적으로 영향을 미치지 않는다. 탑 코트는 본원에 기재된 바와 같은 최종-체결된 상태의 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 포함하는 제약 또는 기능식품 투여 형태 위에 적용될 수 있다. 탑 코트 층의 평균 두께는 통상적으로 매우 얇으며, 예를 들어 15 μm 이하, 바람직하게는 10 μm 이하 (0.1 - 1.0 mg/cm²)이다.

코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법

생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한, 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법으로서, 여기서 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 여기서 폐쇄된 상태일 때 캡은 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태로 제공되며, 본 발명에 따른 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무-코팅되어 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅 층을 생성하는 것인 방법이 기재된다.

추가의 공정 단계에서, 예비-체결된 경질 쉘 캡슐은 적어도 1종의 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 제공될 수 있고, 최종-체결된 상태로 폐쇄된다.

이러한 추가의 공정 단계에서, 예비-체결된 상태의 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐은 개방되고, 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전될 수 있고, 최종-체결된 상태로 폐쇄된다. 이러한 추가의 공정 단계는 바람직하게는 예비-체결된 상태의 코팅된 경질 쉘 캡슐이 캡슐-충전 기계에 제공되어 수행되는데, 여기에서 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐의 개방, 적어도 1종의 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물의 충전 및 최종-체결된 상태로의 폐쇄가 수행된다.

이러한 추가의 공정 단계는 적어도 1종의 생물학적 활성 성분을 위한 용기인, 최종-체결된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 생성한다. 적어도 1종의 생물학적 활성 성분을 위한 용기인, 최종-체결된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐은 제약 또는 기능식품 투여 형태이다.

투여 형태는 바람직하게는 적어도 1종의 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는 최종-체결된 상태의 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 포함하며, 여기서 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐은 본 발명에 따른 코팅 층을 포함하고, 여기서 코팅 층은 예비-체결된 상태일 때 캡이 본체를 덮고 있는 중첩 영역을 제외한, 예비-체결된 상태의 캡슐의 외부 표면 영역을 덮고 있다.

적어도 1종의 중합체, 적어도 1종의 활택제 및 적어도 1종의 유화제를 포함하는 코팅 현탁액은 유기 용매, 예를 들어 아세톤, 이소-프로판올 또는 에탄올을 함유할 수 있다. 유기 용매 중 재료의 건조 중량 농도는 약 5 내지 50 중량%의 중합체일 수 있다. 적합한 분무 농도는 건조 중량 기준으로 약 5 내지 25%일 수 있다.

코팅 현탁액은 수성 매질, 예를 들어 물 또는 80 중량% 이상의 물 및 20 중량% 이하의 수용성 용매, 예컨대 아세톤 또는 이소프로판올의 혼합물 중 적어도 1종의 중합체, 적어도 1종의 활택제 및 적어도 1종의 유화제의 분산액일 수 있다. 수성 매질 중 재료의 적합한 건조 중량 농도는 약 5 내지 50 중량%일 수 있다. 적합한 분무 농도는 건조 중량 기준으로 약 5 내지 25%일 수 있다.

분무 코팅은 바람직하게는 드럼 코팅기에서 또는 유동층 코팅 장비에서 예비-체결된 캡슐 상에 코팅 용액 또는 분산액을 분무함으로써 수행된다.

코팅 용액, 현탁액 또는 분산액의 표면 장력은 바람직하게는 실시예 1에 기재된 바와 같은 측정에 따라 결정된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 5 내지 38 mN/m, 또는 5 내지 36 mN/m, 또는 5 내지 33 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖고; 보다 바람직하게는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 20 내지 36 mN/m, 또는 20 내지 38 mN/m, 또는 20 내지 33 mN/m의 범위의 표면 장력을 갖고; 가장 바람직하게는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 25 내지 33 mN/m, 또는 25 내지 38 mN/m, 또는 25 내지 36 mN/m의 범위의 표면 장력을 가지며; 이들은 각각의 경우에 DIN EN 14370:2004에 따라 측정된 것이다.

투여 형태를 위한 충전물을 제조하는 방법

제약 또는 기능식품 투여 형태를 위한 충전물을 제조하기 위한 적합한 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 본원에 개시된 바와 같은 제약 또는 기능식품 투여 형태를 위한 충전물을 제조하기 위한 적합한 방법은 직접 압축에 의해, 건조, 습윤 또는 소결된 과립의 압축에 의해, 압출에 이어 후속되는 구형화에 의해, 습식 또는 건식 과립화에 의해, 직접 펠릿화에 의해, 또는 활성 성분-무함유 비드 또는 중성 코어 또는 활성 성분-함유 입자 또는 펠릿으로의 분말의 결합에 의해 펠릿 형태의 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어를 형성하고, 임의적으로 분무 공정으로 또는 유동층 분무 과립화에 의해 수성 분산액 또는 유기 용액의 형태로 코팅 층을 적용하는 것일 수 있다.

캡슐 충전 기계

중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태로 캡슐-충전 기계에 제공되며, 여기에서 본체 및 캡을 분리하고, 본체에 충전물을 충전하고, 본체 및 캡을 최종-체결된 상태로 재결합시키는 단계가 수행된다.

사용되는 캡슐 충전 기계는 충전되고 폐쇄된 캡슐을 시간당 1,000개 이상의 충전되고 최종적으로 폐쇄된 캡슐의 산출량을 갖는 속도로 생산할 수 있는 캡슐 충전 기계, 바람직하게는 완전 자동화된 캡슐 충전 기계일 수 있다. 캡슐 충전 기계, 바람직하게는 완전 자동화된 캡슐 충전 기계는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 여러 회사로부터 상업적으로 입수가능하다. 실시예에서 사용되는 것과 같은 적합한 캡슐 충전 기계는 예를 들어 ACG의 모델 AFT Lab일 수 있다.

바람직하게는, 사용되는 캡슐 충전 기계는 시간당 1,000개 이상, 바람직하게는 10,000개 이상, 100,000개 이상, 10,000 내지 500,000개의 충전되고 최종적으로 폐쇄된 캡슐의 산출량을 갖는 속도로 작동될 수 있다.

캡슐 충전 기계의 일반적 작동

캡슐 충전 공정 전에, 캡슐 충전 기계에 충분한 수 또는 양의 예비-체결된 상태의 예비-코팅된 경질 쉘 캡슐이 제공된다. 또한 캡슐 충전 기계에는 작동 중에 충전될 충분한 양의 충전물이 제공된다.

예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐은 중력에 의해 공급 튜브 또는 슈트로 낙하할 수 있다. 캡슐은 캡과 본체 사이의 직경 차이의 기계식 측정에 의해 균일하게 정렬될 수 있다. 이어서, 경질 쉘 캡슐은 통상적으로, 적절한 배향으로, 2-섹션 하우징 또는 부싱으로 공급된다.

통상적으로 상부 부싱 또는 하우징의 직경이 캡슐 본체 부싱의 직경보다 더 크고; 따라서, 캡슐 캡은 상부 부싱 내에 유지될 수 있는 반면에, 본체는 진공에 의해 하부 부싱으로 들어가게 된다. 캡슐이 개방되면/본체 및 캡이 분리되면, 상부 및 하부 하우징 또는 부싱이 분리되어 캡슐 본체를 충전을 위한 위치에 배치한다.

이어서, 개방된 캡슐 본체에 충전물이 충전된다. 과립, 분말, 펠릿 또는 미니-정제와 같은 다양한 충전물에 대해 다양한 유형의 충전 메카니즘이 적용될 수 있다. 캡슐 충전 기계는 일반적으로 다양한 투입 성분을 취급하는 다양한 메카니즘 뿐만 아니라 다양한 수의 충전 스테이션을 이용한다. 투입 시스템은 통상적으로 캡슐 크기 및 캡슐 본체의 용량에 의해 정해지는 충전물의 부피 또는 양에 기반한다. 공 캡슐 제조업체는 통상적으로 캡슐 본체의 부피 용량 및 충전물 재료의 밀도에 따라 다양한 캡슐 크기에 대한 최대 충전물 중량을 지시하는 참조 표를 제공한다. 충전 후에, 본체 및 캡은 기계에 의해 최종-체결된 상태 또는 위치로 재결합된다.

용도 / 사용 방법 / 방법 단계

본원에 기재된 바와 같은 적합한 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법은, 폐쇄된 상태일 때 캡이 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체와 중첩되는 본체 및 캡을 포함하는 경질 쉘 캡슐을, 하기 단계를 포함하는, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한, 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는데 사용하는 방법으로서 이해될 수 있다:

a) 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐을 제공하는 단계, 및

b) 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 분무-코팅하여 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐의 외부 표면을 덮는 코팅 층을 생성하는 단계.

분무-코팅은 바람직하게는 드럼 코팅기 장비 또는 유동층 코팅 장비를 사용하여 적용될 수 있다. 분무-코팅 공정 동안의 적합한 생성물 온도는 약 15 내지 40, 바람직하게는 약 20 내지 35℃의 범위일 수 있다. 적합한 분무 속도는 약 0.3 내지 17.0, 바람직하게는 0.5 내지 14 [g/min/kg]의 범위일 수 있다. 분무-코팅 후에 건조 단계가 포함된다.

예비-체결된 상태의 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐은 단계 c)에서 개방될 수 있고, 단계 d)에서 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전될 수 있고, 이어서 단계 e)에서 최종-체결된 상태로 폐쇄된다.

단계 c) 내지 e)는 수동으로 또는 바람직하게는 적합한 장비, 예를 들어 캡슐-충전 기계의 보조 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 예비-체결된 상태의 코팅된 경질 쉘 캡슐이 캡슐-충전 기계에 제공되며, 여기에서 개방 단계 c), 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전되는 단계 d) 및 캡슐이 최종-체결된 상태로 폐쇄되는 단계 e)가 수행된다.

본원에 개시된 바와 같은 선택가능한 모든 일반적인 또는 특정한 방법에 관한 특색들 및 실시양태들은 본원에 개시된 바와 같은 선택가능한 임의의 다른 일반적인 또는 특정한 재료 또는 수치에 관한 특색들 및 실시양태들, 예컨대 중합체, 캡슐 재료, 캡슐 크기, 코팅 두께, 생물학적 활성 성분 및 개시된 바와 같은 임의의 다른 실시양태들과 비제한적으로 조합될 수 있다.

제약 또는 기능식품 투여 형태

제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물을 함유하는 최종-체결된 상태의 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 포함하는 제약 또는 기능식품 투여 형태로서, 여기서 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐은 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함하는 코팅 층을 포함하고, 여기서 코팅 층은 예비-체결된 상태의 캡슐의 외부 표면 영역을 덮고 있는 것인 제약 또는 기능식품 투여 형태가 개시된다. 예비-체결된 상태의 캡슐의 외부 표면 영역이 최종-체결된 상태의 캡슐의 외부 표면 영역보다 더 크기 때문에, 중합체 코팅 층의 부분이 경질 쉘 캡슐의 본체와 캡 사이에서 은폐되거나 또는 둘러싸이게 되어, 효율적인 밀봉을 제공한다.

항목

특히, 본 발명은 하기 항목에 관한 것이다:

1. 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한, 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법으로서, 여기서 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 여기서 폐쇄된 상태일 때 캡은 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태로 제공되며, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 코팅, 바람직하게는 분무-코팅되어:

a) 적어도 1종의 중합체, 바람직하게는 적어도 1종의 (메트)아크릴레이트 공중합체, 음이온성 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 또는 적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 전분;

b) 적어도 1종의 활택제;

c) 적어도 1종의 유화제;

d) 임의적으로 적어도 1종의 가소제;

e) 임의적으로 적어도 1종의 생물학적 활성 성분, 바람직하게는 적어도 1종의 제약, 기능식품 성분; 또는 적어도 1종의 미용 성분; 및

f) 임의적으로 a) 내지 e)와는 상이한, 적어도 1종의 첨가제;

코팅된, 바람직하게는 단지 외부 표면에서 코팅된 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐을 수득하고, 여기서 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 최대 38 mN/m, 바람직하게는 최대 36 mN/m, 보다 바람직하게는 최대 33 mN/m의 표면 장력을 갖는 것인 방법.

2. 항목 1에 있어서, 본체 및 캡의 베이스 재료가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 풀루란 및 (메트)아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르와 (메트)아크릴산의 공중합체로부터 선택되고, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스인 방법.

3. 항목 1 또는 2에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 적어도 1종의 (메트)아크릴레이트 공중합체; 바람직하게는 125℃ 이하의 유리 전이 온도 T _gm 을 갖는 것으로부터 선택되는 것인 방법.

4. 항목 1 또는 2에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 하기인 방법:

i) 65 내지 75 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 70 내지 80 중량%의 코어 및 45 내지 55 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 20 내지 30 중량%의 쉘을 갖는, 2 스테이지 유화 중합 공정에 의해 수득된 공중합체인 코어-쉘 중합체; 또는

ii) 25 내지 95 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C12-알킬 에스테르 및 75 내지 5 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 중합시킴으로써 수득된 음이온성 중합체; 또는

iii) 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 기에 3급 또는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬 에스테르를 중합시킴으로써 수득된 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는

iv) 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 또는 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는

v) 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는

vi) 60 내지 80 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 40 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는

vii) 5 내지 15 중량%의 메타크릴산, 60 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는 그의 혼합물.

5. 항목 1 또는 2에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 하기의 혼합물인 방법:

i) 중량 기준으로 10:1 내지 1:10의 비의, 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트를 공중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 60 내지 80 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 40 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는

ii) 중량 기준으로 1:1 내지 5:1의 비의, 5 내지 15 중량%의 메타크릴산, 60 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 공중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트를 공중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체.

6. 항목 1 또는 2에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 적어도 1종의 음이온성 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 또는 적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 전분으로부터 선택되는 것인 방법.

7. 항목 1 또는 2에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 전분, 알기네이트 또는 알기네이트의 염, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 쉘락, 제인, 카르복시메틸-제인, 변형된 전분, 해양 해면 콜라겐, 키토산, 겔란 검, 에틸 셀룰로스 및 펙틴, 변형된 전분 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 쉘락 및 알기네이트 및/또는 펙틴, 쉘락 및 이눌린, 유청 단백질 및 검, 제인, 나트륨 알기네이트 및 키토산 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.

8. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 활택제가

i) 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 3 내지 75 중량%의 양으로 존재하고/거나,

ii) 실리카, 분쇄 실리카, 발연 실리카, 카올린, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 스테아레이트 염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 전분, 스테아르산 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 활석, 마그네슘 스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 및 글리세롤 모노스테아레이트 또는 그의 혼합물, 보다 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트 및 활석으로부터 선택되는 것인

방법.

9. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 유화제가

i) 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 1.5 내지 40 중량%의 양으로 존재하고/거나,

ii) 비-이온성 유화제, 바람직하게는 > 10의 HLB를 갖는 비-이온성 유화제인

방법.

10. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 가소제가

i) 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 40 중량%의 양으로 존재하고/거나,

ii) 알킬 시트레이트, 알킬 프탈레이트, 알킬 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 그의 혼합물, 바람직하게는 디에틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트 (TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트 (ATEC), 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트 (DBS), 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인

방법.

11. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 첨가제; 바람직하게는 항산화제, 증백제, 향미제, 유동 보조제, 향료, 침투-촉진제, 안료, a)와는 상이한 중합체, 세공-형성제 또는 안정화제, 또는 그의 조합으로부터 선택된 것이, 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 400 중량% 이하, 바람직하게는 200 중량% 이하, 보다 바람직하게는 100 중량% 이하 또는 50 중량% 이하 또는 30 중량% 이하 또는 15 중량% 이하 또는 5 중량% 이하 또는 3 중량% 이하 또는 1 중량% 이하로 포함되는 것인 방법.

12. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 본체 및 캡이, 캡이 본체와 중첩되는 영역에서 외삽 노치 또는 딤플을 포함하며, 이로써 캡슐이 스냅-인투-플레이스 메카니즘에 의해 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 폐쇄되는 것인 방법.

13. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 본체가 테이퍼형 테두리를 포함하는 것인 방법.

14. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 코팅 층이 약 0.7 내지 20 mg/cm², 바람직하게는 2 내지 10, 4 내지 8, 1.0 내지 8, 1.5 내지 5.5, 또는 1.5 내지 4 mg/cm²의 양으로 적용되는 것인 방법.

15. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 예비-체결된 상태의 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐이 개방되고, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물이 충전되고, 최종-체결된 상태로 폐쇄되는 것인 방법.

16. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 예비-체결된 상태의 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐이 캡슐-충전 기계에 제공되며, 여기에서 개방, 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 포함하는 충전물의 충전 및 최종-체결된 상태로의 폐쇄가 수행되는 것인 방법.

17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 방법으로부터 수득된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐.

18. 즉시, 지연 또는 지속 방출, 바람직하게는 지연 방출, 보다 바람직하게는 장 전달을 위한 즉시, 지연 또는 지속 방출을 위한 항목 17에 따른 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐의 용도.

실시예

조성물의 제조

실시예 1: 코팅 현탁액 표면 장력의 측정

실시예 1에서는 여러 코팅 현탁액에 대해 표면 장력을 측정하였다. 각각의 표 (표 1 내지 3)에서, 코팅 현탁액이 본 발명에 따른 것이면 "invent"로, 또는 코팅 현탁액이 본 발명에 따른 것이 아니면 "comp."로 표시되어 있다.

시험 방법 (DIN EN 14370:2004에 따름)의 원리

단위 표면적당 표면의 자유 엔탈피가 표면 장력이라 지칭된다. 이는 mN/m의 단위로 주어진다. 방법은 액체를 표면으로부터 분리하기 위해 필요한, 액체의 표면과 접촉하고 있는 플레이트에 수직으로 가해지는 최대 힘을 측정하는 것에 기반한다. 방법은 대부분의 물질의 수용액에 그의 순도에 상관없이 적용가능하다.

플레이트를 금속 핀 및 와이어 고정 브래킷에 수직으로 매달아 힘 측정 시스템에 연결한다. 시험 용액이 들어있는 측정 용기는 온도-제어되는 유리 용기이다. 이는, 측정 동안, 시험 용액의 온도 및 그의 표면 위의 기체 상이 일정하게 유지되고 샘플이 증발할 수 없도록 설계되어 있다.

장치:

장력계: 크뤼스(Kruess) 프로세서 장력계 K12 (크뤼스)

파라미터:

온도: 30℃

가열 시간: 15 min

실시예 2: (비교예) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

594.5 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 400,000개 캡슐 (케이-캡스(K-caps) 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 및 탑 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅:

유드라짓® L 30 D-55를 30 중량% 수성 중합체 분산액으로서 제공하여, 계산된 물의 양으로 희석하였다. 분산액을 완만하게 교반하면서 트리에틸 시트레이트를 첨가하였다. 10분 후에 유드라짓® NM 30D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하였다. 최종 코팅 현탁액을 400μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다. 캡슐을 예비-체결된 상태에서 드럼 코팅기를 이용하여 코팅하였다.

표 4: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 1

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

탑 코팅

메토셀(METHOCEL)™을 덩어리지는 것을 방지하기 위해 완만하게 교반하면서 물에 완전히 분산시켰다. 분무 현탁액은 코팅 공정 동안에 완만하게 교반되었다.

표 5: 탑 코팅 - 실시예 1의 제제 4

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 볼레(Bohle) BFC 400에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표 6에 열거되어 있다.

표 6: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다. 본 발명에 따르면, 배치의 캡슐의 10% 미만이 브릿징을 제시하는 것이 허용가능한 것으로 간주된다.

결과:

기능성 코팅의 종료 시 배치의 22.7% 및 탑 코팅 공정의 종료 시 배치의 17.3 - 26.3% (n=5)가 브릿징을 제시하였다.

실시예 3: (비교예) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

594.5 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 200,000개 캡슐 (케이-캡스 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 및 탑 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅:

유드라짓® L 30 D-55를 30 중량% 수성 중합체 분산액으로서 제공하여, 계산된 물의 양으로 희석하였다. 분산액을 완만하게 교반하면서 트리에틸 시트레이트를 첨가하였다. 10분 후에 유드라짓® NM 30D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하였다. 최종 코팅 현탁액을 400μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다. 캡슐을 예비-체결된 상태에서 드럼 코팅기를 이용하여 코팅하였다.

표 7: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 1

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

탑 코팅

메토셀™ E3 제품은 팽윤 및 그에 후속되는 수화에 의해 냉수에 용해되는 탄수화물 중합체이다. 메토셀™ E3을 덩어리지는 것을 방지하기 위해 완만하게 교반하면서 물에 완전히 분산시켰다. 분무 현탁액은 코팅 공정 동안에 완만하게 교반되었다.

표 8: 탑 코팅 - 실시예 1의 제제 4

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 볼레 BFC 200에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표 9에 열거되어 있다.

표 9: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다. 본 발명에 따르면, 배치의 캡슐의 10% 미만이 브릿징을 제시하는 것이 허용가능한 것으로 간주된다.

결과:

기능성 코팅 및 탑 코팅 공정의 적용 후에 배치의 50% (n=5) 초과가 브릿징을 제시하였다.

실시예 4: (비교예) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

594.5 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 30,000개 캡슐 (케이-캡스 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅

유드라짓® L 30 D-55를 30 중량% 수성 중합체 분산액으로서 제공하여, 계산된 물의 양으로 희석하였다. 분산액을 완만하게 교반하면서 트리에틸 시트레이트를 첨가하였다. 10분 후에 유드라짓® NM 30D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하였다. 최종 코팅 현탁액을 400μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다. 캡슐을 예비-체결된 상태에서 드럼 코팅기를 이용하여 코팅하였다.

표 10: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 1

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 글라트(Glatt) GMPC 2에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표 11에 열거되어 있다.

표 11: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다. 본 발명에 따르면, 배치의 캡슐의 10% 미만이 브릿징을 제시하는 것이 허용가능한 것으로 간주된다.

결과:

본 실시예의 결과 15/100개가 캡슐 캡과 본체를 분리하는데 큰 힘을 필요로 하였다.

실시예 5: (본 발명) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

594.5 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 40,000개 캡슐 (케이-캡스 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 및 탑 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅

GMS 에멀젼의 제조: 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스(Ultra Turrax))를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%였다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 부형제 현탁액을 유드라짓® L 30 D-55 분산액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 10분의 완만한 교반 후에 유드라짓® NM 30 D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 최종 코팅 현탁액을 300μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다. 캡슐을 예비-체결된 상태에서 드럼 코팅기를 이용하여 코팅하였다.

표 12: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 2

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

탑 코팅

메토셀™ VLV를 덩어리지는 것을 방지하기 위해 완만하게 교반하면서 물에 완전히 분산시켰다. 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스)를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%일 것이다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 메토셀™ VLV 용액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 분무 현탁액을 0.3 mm 체를 통해 통과시켰다. 부형제 현탁액을 중합체 분산액에 첨가하였다. 분무 현탁액은 코팅 공정 동안에 완만하게 교반되었다.

표 13: 탑 코팅 - 실시예 1의 제제 5

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 볼레 BFC 40에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표에 열거되어 있다.

장비 파라미터는 기능성 및 탑 코팅에 대해 동일하게 유지되었다.

표 14: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다. 본 발명에 따르면, 배치의 캡슐의 10% 미만이 브릿징을 제시하는 것이 허용가능한 것으로 간주된다.

결과:

본 실시예의 결과 2/100개가 캡슐 캡과 본체를 분리하는데 큰 힘을 필요로 하였다.

붕해 시험 (위-저항성 캡슐에 기반하는 유럽 약전 2.9.1 시험 B 변형 방법에 따름) - 캡슐 비충전

방법: 2h 0.1N HCl 이후 pH 6.8의 완충 시스템으로의 완전한 교체.

장치: PTZ 오토 4 EZ 파마 테스트

검출 방법: 시각적으로 그리고 전기 임피던스에 의해

온도: 37.0℃

매질 I: 유럽 약전에 따른 700 ml 0.1 N HCL

매질 II: 유럽 약전에 따른 700mL pH 6.8 포스페이트 완충액

샘플: n=6

표 15: 붕해 결과

용해 시험 (유럽 약전 (2.9.3) 장치 II에 따름)

캡슐을 수동으로 충전하였다. 중합체 코팅된 예비-체결된 캡슐에 수동으로 500mg의 카페인/락토스 혼합물 4:6을 충전하고, 최종-체결된 상태로 폐쇄하여, 용해 시험에서 시험하였다.

방법:

장치: 에르베카(ERWEKA) DT 700 패들 장치 (USP II)

검출 방법: 온라인 UV

온도: 37.5℃

매질 I: pH 1.2로 조정된 (2N NaOH 및 2N HCl의 사용에 의해) 700 ml 0.1 N HCL

매질 II: 매질 I에서 2시간이 지난 후에 214 ml의 0.2 N Na₃PO₄ 용액을 첨가하여 pH를 6.8로 증가시킴 (2N NaOH 및 2N HCl을 사용하여 pH를 미세 조정함)

패들 속도: 75rpm

표 16: 용해 결과

실시예 6: (본 발명) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

545.8 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 30,000개 캡슐 (브이-캡스 플러스(V-caps plus) 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 및 탑 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅

GMS 에멀젼의 제조: 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스)를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%였다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 부형제 현탁액을 유드라짓® L 30 D-55 분산액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 10분의 완만한 교반 후에 유드라짓® NM 30 D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 최종 코팅 현탁액을 400μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다.

표 17: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 3

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 볼레 BFC 40에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표에 열거되어 있다.

표 18: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다. 본 발명에 따르면, 배치의 캡슐의 10% 미만이 브릿징을 제시하는 것이 허용가능한 것으로 간주된다.

결과:

본 실시예의 결과 2/100개가 캡슐 캡과 본체를 분리하는데 큰 힘을 필요로 하였다.

실시예 7: (본 발명) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

594.5 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 30,000개 캡슐 (케이-캡스 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 및 탑 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅

GMS 에멀젼의 제조: 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스)를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%였다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 부형제 현탁액을 유드라짓® L 30 D-55 분산액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 10분의 완만한 교반 후에 유드라짓® NM 30 D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 최종 코팅 현탁액을 400μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다.

표 19: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 3

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 글라트 GMPC 2에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표에 열거되어 있다.

표 20: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다. 본 발명에 따르면, 배치의 캡슐의 10% 미만이 브릿징을 제시하는 것이 허용가능한 것으로 간주된다.

결과:

본 실시예의 결과 1/100개가 캡슐 캡과 본체를 분리하는데 큰 힘을 필요로 하였다.

실시예 8: (본 발명) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

545.8 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 200,000개 캡슐 (브이캡스 플러스 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 및 탑 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅

GMS 에멀젼의 제조: 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스)를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%였다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 부형제 현탁액을 유드라짓® L 30 D-55 분산액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 10분의 완만한 교반 후에 유드라짓® NM 30 D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 최종 코팅 현탁액을 300μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다. 캡슐을 예비-체결된 상태에서 드럼 코팅기를 이용하여 코팅하였다.

표 21: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 2

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

탑 코팅

메토셀™ VLV를 덩어리지는 것을 방지하기 위해 완만하게 교반하면서 물에 완전히 분산시켰다. 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스)를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%일 것이다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 메토셀™ VLV 용액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 분무 현탁액을 0.3 mm 체를 통해 통과시켰다. 부형제 현탁액을 중합체 분산액에 첨가하였다. 분무 현탁액은 코팅 공정 동안에 완만하게 교반되었다.

표 22: 탑 코팅 - 실시예 1의 제제 5

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 볼레 BFC 200에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표에 열거되어 있다.

장비 파라미터는 기능성 및 탑 코팅에 대해 동일하게 유지되었다.

표 23: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다.

결과:

기능성 코팅의 종료 시 배치의 4% 및 탑 코팅 공정의 종료 시 배치의 7 - 9% (n=3)가 브릿징을 제시하였다.

붕해 시험 (위-저항성 캡슐에 기반하는 유럽 약전 2.9.1 시험 B 변형 방법에 따름)

샘플 제조: 샘플에 500 mg의 락토스/카페인 (20 mg 또는 200 mg의 카페인을 함유함) 블렌드를 충전할 것이고, 캡슐의 길이를 문서화할 것임 (목표 21.7 + 0.3 mm).

방법: 2h 0.1N HCl 이후 30분 pH 5.5의 포스페이트 완충액으로의 완전한 교체 이후 1시간 pH 6.8의 포스페이트 완충액.

검출 방법: 시각적으로 그리고 전기 임피던스에 의해

온도: 37.0℃

매질 I: 디스크 없이 유럽 약전에 따른 700 ml 0.1 N HCl

매질 II: 디스크 없이 700mL pH 5.5의 포스페이트 완충액

매질 III: 디스크 없이 700mL pH 6.8의 포스페이트 완충액

샘플: n=6

pH 5.5의 포스페이트 완충액 (매질 II) 조성:

2N HCl 또는 2N NaOH를 사용하여 pH 5.50 (± 0.05)으로 조정된 2100 ml 0.1 N HCl + 534 g 0.2 M Na₃PO₄ aq.

pH 6.8의 포스페이트 완충액 (매질 III) 조성:

2N HCl 또는 2N NaOH를 사용하여 pH 6.80 (± 0.05)으로 조정된 2100 ml 0.1 N HCl + 684 g 0.2 M Na₃PO₄ aq.

표 24: 붕해 결과

실시예 9: (본 발명) 예비-체결된 캡슐의 드럼 코팅기에서의 장용성 코팅

545.8 mm²의 예비-체결된 상태에서의 표면적 및 40,000개 캡슐 (브이캡스 플러스 크기 0)의 배치 크기를 고려하여 기능성 및 탑 코트 제제를 계산하였다.

기능성 코팅

GMS 에멀젼의 제조: 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스)를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%였다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 부형제 현탁액을 유드라짓® L 30 D-55 분산액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 10분의 완만한 교반 후에 유드라짓® NM 30 D를 지속적인 교반 하에 서서히 첨가하고, 추가로 15분 동안 교반하였다. 최종 코팅 현탁액을 300μm 체를 통해 체질하였고, 이는 코팅 공정 동안에 교반되었다. 캡슐을 예비-체결된 상태에서 드럼 코팅기를 이용하여 코팅하였다.

표 25: 기능성 코팅 - 실시예 1의 제제 2

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

탑 코팅

메토셀™ VLV를 덩어리지는 것을 방지하기 위해 완만하게 교반하면서 물에 완전히 분산시켰다. 물의 40%를 70-80℃까지 가열하였다. 폴리소르베이트 80 용액, 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 가열된 물 중에서 균질화기 (예를 들어 울트라 투락스)를 사용하여 10분 동안 균질화하였다. 고형분 함량은 대략 15%일 것이다. 나머지 60%의 물을 고온의 GMS 에멀젼에 넣어 통상적인 교반기를 사용하여 교반하였고, 계속해서 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 메토셀™ VLV 용액에, 통상적인 교반기로 완만하게 교반하면서 서서히 부었다. 분무 현탁액을 0.3 mm 체를 통해 통과시켰다. 부형제 현탁액을 중합체 분산액에 첨가하였다. 분무 현탁액은 코팅 공정 동안에 완만하게 교반되었다.

표 26: 탑 코팅 - 실시예 1의 제제 5

*건조 중합체 물질을 기준으로 한 양 [%]

캡슐 코팅 공정

캡슐을 전면 타공된 측면-통기형 팬 코팅 시스템 볼레 BFC 40에서 코팅하였다. 관련된 공정 파라미터가 표에 열거되어 있다.

장비 파라미터는 기능성 및 탑 코팅에 대해 동일하게 유지되었다.

표 27: 공정 파라미터

브릿징 시험:

캡슐을 본체와 캡 사이의 브릿징에 대해 시험하였다. 시험은 본체를 고정시키고, 캡슐의 캡을 약하게 비트는 것으로 수행되었다. 캡슐의 손상 없이 캡을 비틀 수 없으면, 갈라지는 소리가 들리거나 느낌이 나고, 캡을 전혀 비틀 수 없으면, 캡슐이 파괴되어, 브릿징이 결정되었다. 100개의 캡슐을 시험하였다. 본 발명에 따르면, 배치의 캡슐의 10% 미만이 브릿징을 제시하는 것이 허용가능한 것으로 간주된다.

결과:

기능성 코팅의 종료 시 배치의 3% 및 탑 코팅 공정의 종료 시 배치의 3% (n=3)가 브릿징을 제시하였다.

붕해 시험 (위-저항성 캡슐에 기반하는 유럽 약전 2.9.1 시험 B 변형 방법에 따름)

샘플 제조: 샘플에 500 mg의 락토스/카페인 (20 mg 또는 200 mg의 카페인을 함유함) 블렌드를 충전할 것이고, 캡슐의 길이를 문서화할 것임 (목표 21.7 + 0.3 mm).

방법: 2h 0.1N HCl 이후 30분 pH 5.5의 포스페이트 완충액으로의 완전한 교체 이후 1시간 pH 6.8의 포스페이트 완충액.

검출 방법: 시각적으로 그리고 전기 임피던스에 의해

온도: 37.0℃

매질 I: 디스크 없이 유럽 약전에 따른 700 ml 0.1 N HCl

매질 II: 디스크 없이 700mL pH 5.5의 포스페이트 완충액

매질 III: 디스크 없이 700mL pH 6.8의 포스페이트 완충액

샘플: n=6

pH 5.5의 포스페이트 완충액 (매질 II) 조성:

2N HCl 또는 2N NaOH를 사용하여 pH 5.50 (± 0.05)으로 조정된 2100 ml 0.1 N HCl + 534 g 0.2 M Na₃PO₄ aq.

pH 6.8의 포스페이트 완충액 (매질 III) 조성:

2N HCl 또는 2N NaOH를 사용하여 pH 6.80 (± 0.05)으로 조정된 2100 ml 0.1 N HCl + 684 g 0.2 M Na₃PO₄ aq.

표 28: 붕해 결과

용해 시험 (유럽 약전 (2.9.3) 장치 II에 따름)

캡슐을 수동으로 충전하였다. 중합체 코팅된 예비-체결된 캡슐에 수동으로 500mg의 카페인/락토스 혼합물 4:6을 충전하고, 최종-체결된 상태로 폐쇄하여, 용해 시험에서 시험하였다.

방법:

장치: 에르베카 DT 700 패들 장치 (USP II)

검출 방법: 온라인 UV

온도: 37.5℃

매질 I: 디스크 없이 유럽 약전에 따른 700 ml 0.1 N HCl

매질 II: 디스크 없이 700mL pH 5.5의 포스페이트 완충액

매질 III: 디스크 없이 700mL pH 6.8의 포스페이트 완충액

샘플: n=6

패들 속도: 75rpm

pH 5.5의 포스페이트 완충액 (매질 II) 조성:

2N HCl 또는 2N NaOH를 사용하여 pH 5.50 (± 0.05)으로 조정된 2100 ml 0.1 N HCl + 534 g 0.2 M Na₃PO₄ aq.

pH 6.8의 포스페이트 완충액 (매질 III) 조성:

2N HCl 또는 2N NaOH를 사용하여 pH 6.80 (± 0.05)으로 조정된 2100 ml 0.1 N HCl + 684 g 0.2 M Na₃PO₄ aq.

표 29: 용해 결과

WO 2020/229178에 따른 실시예 10 (비교예): 드럼 코팅기에서의 예비-체결된 캡슐 상의 글리세롤 모노 스테아레이트 (GMS)가 함유된 표준 유드라짓® L 30D-55 코팅의 장용성 코팅 이후 HPMC의 탑 코트 및 자동 캡슐 충전. 폴리소르베이트 80 (33% 용액), 트리에틸 시트레이트 및 GMS를 고전단 균질화기 하에 10분 동안 온수 (70-80℃)에 첨가함으로써 GMS 에멀젼을 제조하였다. 제조된 GMS 에멀젼을 실온으로 냉각되도록 하고, 이어서 오버헤드 교반 하에 유드라짓® 중합체 분산액에 첨가하였다. 분무 현탁액은 코팅 공정 동안에 완만하게 교반되었다. 캡슐을 예비-체결된 상태에서 드럼 코팅기를 이용하여 코팅하였다. 탑 코트: HPMC를 교반 하에 물에 용해시키고, 드럼 코팅기를 이용하여 코팅된 캡슐에 분무하였다.

표 30: WO 2020/229178의 비교 실시예 7에 따른 제제.

Claims (15)

1. 제약상 또는 기능식품상 생물학적 활성 성분을 위한 용기로서 적합한, 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐을 제조하는 방법으로서, 여기서 경질 쉘 캡슐은 본체 및 캡을 포함하고, 여기서 폐쇄된 상태일 때 캡은 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 본체와 중첩되고, 여기서 경질 쉘 캡슐은 예비-체결된 상태로 제공되며, 하기를 포함하거나 또는 하기로 이루어진 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액으로 코팅되어:
   a) 적어도 1종의 중합체;
   b) 적어도 1종의 활택제;
   c) 적어도 1종의 유화제;
   d) 임의적으로 적어도 1종의 가소제;
   e) 임의적으로 적어도 1종의 생물학적 활성 성분; 및
   f) 임의적으로 a) 내지 e)와는 상이한, 적어도 1종의 첨가제;
   코팅된, 바람직하게는 단지 외부 표면에서 코팅된 예비-체결된 상태의 경질 쉘 캡슐을 수득하고, 여기서 코팅 용액, 현탁액 또는 분산액은 DIN EN 14370:2004에 따라 측정된, 최대 38 mN/m의 표면 장력을 갖는 것인 방법.
2. 제1항에 있어서, 본체 및 캡의 베이스 재료가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, 풀루란 및 (메트)아크릴산의 C1- 내지 C4-알킬에스테르와 (메트)아크릴산의 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 적어도 1종의 (메트)아크릴레이트 공중합체로부터 선택되는 것인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 적어도 1종의 음이온성 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 또는 적어도 35 중량%의 아밀로스를 포함하는 전분으로부터 선택되는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 하기인 방법:
   i) 65 내지 75 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 25 내지 35 중량%의 메틸 메타크릴레이트의 중합된 단위를 포함하는 70 내지 80 중량%의 코어 및 45 내지 55 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 45 내지 55 중량%의 메타크릴산의 중합된 단위를 포함하는 20 내지 30 중량%의 쉘을 갖는, 2 스테이지 유화 중합 공정에 의해 수득된 공중합체인 코어-쉘 중합체; 또는
   ii) 25 내지 95 중량%의 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C12-알킬 에스테르 및 75 내지 5 중량%의 음이온성 기를 갖는 (메트)아크릴레이트 단량체를 중합시킴으로써 수득된 음이온성 중합체; 또는
   iii) 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1- 내지 C4-알킬 에스테르 및 알킬 기에 3급 또는 4급 암모늄 기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 알킬 에스테르를 중합시킴으로써 수득된 양이온성 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는
   iv) 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 또는 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는
   v) 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는
   vi) 60 내지 80 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 40 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는
   vii) 5 내지 15 중량%의 메타크릴산, 60 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는 그의 혼합물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 중합체가 하기의 혼합물인 방법:
   i) 중량 기준으로 10:1 내지 1:10의 비의, 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트를 공중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 60 내지 80 중량%의 에틸 아크릴레이트 및 40 내지 20 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체; 또는
   ii) 중량 기준으로 1:1 내지 5:1의 비의, 5 내지 15 중량%의 메타크릴산, 60 내지 70 중량%의 메틸 아크릴레이트 및 20 내지 30 중량%의 메틸 메타크릴레이트를 공중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체 및 40 내지 60 중량%의 메타크릴산 및 60 내지 40 중량%의 에틸 아크릴레이트를 공중합시킴으로써 수득된 (메트)아크릴레이트 공중합체.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 활택제가
   i) 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 3 내지 75 중량%의 양으로 존재하고/거나,
   ii) 실리카, 분쇄 실리카, 발연 실리카, 카올린, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 스테아레이트 염, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 전분, 스테아르산 및 글리세롤 모노스테아레이트 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인
   방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 유화제가
   i) 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 1.5 내지 40 중량%의 양으로 존재하고/거나,
   ii) 비-이온성 유화제인
   방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 가소제가
   i) 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 2 내지 40 중량%의 양으로 존재하고/거나,
   ii) 알킬 시트레이트, 알킬 프탈레이트, 및 알킬 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 그의 조합으로부터 선택되는 것인
   방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 첨가제가 적어도 1종의 중합체 a)의 총 중량을 기준으로 하여 400 중량% 이하로 포함되는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 본체 및 캡이, 캡이 본체와 중첩되는 영역에서 외삽 노치 또는 딤플을 포함하며, 이로써 캡슐이 스냅-인투-플레이스 메카니즘에 의해 예비-체결된 상태로 또는 최종-체결된 상태로 폐쇄되는 것인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 본체가 테이퍼형 테두리를 포함하는 것인 방법.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 층이 약 0.7 내지 20 mg/cm²의 양으로 적용되는 것인 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법으로부터 수득된 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐.
15. 즉시, 지연 또는 지속 방출을 위한 제14항에 따른 중합체-코팅된 경질 쉘 캡슐의 용도.