JP2009132711A - 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤 - Google Patents

治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2009132711A
JP2009132711A JP2008295477A JP2008295477A JP2009132711A JP 2009132711 A JP2009132711 A JP 2009132711A JP 2008295477 A JP2008295477 A JP 2008295477A JP 2008295477 A JP2008295477 A JP 2008295477A JP 2009132711 A JP2009132711 A JP 2009132711A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
therapeutic agent
soluble
drugs
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008295477A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5485538B2 (ja
Inventor
Curtis Wright Iv
ライト，カーチス，Ｉｖ
Anthony E Carpanzo
カーパンゾ，アンソニー，イー．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euro Celtique SA
Original Assignee
Euro Celtique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique SA filed Critical Euro Celtique SA
Publication of JP2009132711A publication Critical patent/JP2009132711A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5485538B2 publication Critical patent/JP5485538B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】治療薬及び逆作用剤を用いて、治療薬が好ましくない副作用を示さず、その有効性のみを発揮し得る経口用製剤を提供する。
【解決手段】有効量の治療薬を含む第１組成物と有効量の逆作用剤を含む第２組成物からなる経口用製剤。第１組成物において、治療薬は非被覆であるか、あるいは酸可溶外層と塩基可溶内層を有するコーティングにより被覆されている。また、第２組成物において、逆作用剤は、胃腸管内で実質的に不溶のコーティングにより被覆され、もしくは、塩基可溶外層と酸可溶内層により被覆され、最終製剤は、上記第１組成物及び第２組成物を含む経口用カプセル製剤。
【選択図】なし

Description

本出願は、開示が参照して本明細書に組み込まれる、２００１年８月６日出願の米国特許
仮出願第６０／３０９，７９１号の利益を主張する。
本発明は、総じて治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤に関する。
多くの治療薬は、クオリティ・オブ・ライフを改善するのに極めて効果的であるが、乱
用のおそれがあるために、薬物乱用者を誘引しうる。例えば、オピオイドは、ガンの痛み
と術後の痛みといった、激しいおよび／または慢性的な痛みを制御しうる優れた鎮痛剤で
あるが、薬物使用者による乱用を起こし易い。
オピオイドは、オピオイドアゴニストとしても知られているが、アヘン様あるいはモル
ヒネ様性質を呈する一群の薬剤である。オピオイドは主として中程度ないし強力な鎮痛剤
として使用されると同様に、他の薬理学的効果ももたらす。
当業界では従来、オピオイド鎮痛薬の乱用の可能性を制御する試みがなされていた。例
えば、徐放性製剤は、活性成分が何時間にもわたって作用することが可能となり、このよ
うな徐放性のために、オピオイドの不正乱用は抑制される傾向にある。なぜなら、薬物乱
用者は、「バースト」として知られている即時放出オピオイドによりもたらされる急速な
陶酔ラッシュを好む傾向があるためである。しかしながら、薬物乱用者は、元来の薬剤の
形態を、例えば錠剤を砕く、あるいは溶解することにより、制御された放出設計を破壊し
て、バーストをもたらす鼻から吸入可能であるか、および／または注射可能なオピオイド
を利用しうる。従って、経口投与されるオピオイドが合法的に必要な患者に使用可能であ
るようにする一方で、オピオイド乱用を抑止する更に効果的な方法が重要に必要である。
この問題に関する先行技術の研究方法には、オピオイドをオピオイドアンタゴニストと
組み合わせることが包含される。経口投与する場合、これらの組み合わせにより、アンタ
ゴニストの作用は最少としてオピオイドの薬理学的作用がもたらされる。しかしながら、
非経口投与の場合、このアンタゴニストはこのオピオイドに対して極めてアンタゴニスト
的であり得る。このような組み合わせの特別な例には、ナロキソンとモルフィンまたはオ
キシモルフォン（レーウェンスタインらへの米国特許第3,493,657号）；メタドンとナロ
キソン（パッチャーらへの米国特許第3,773,955号）；メタドールまたはアセチルメタド
ールとナロキソン（パッチャーらへの米国特許第3,966,940号）；オキシコドンとナロキ
ソン（ゴードンらへの米国特許第4,457,933号）；およびブプレノルフィンとナロキソン
（ルイスらへの米国特許第4,582,835号）を含む組成物が包含される。また、ペンタゾシ
ンハイドロクロリドとナロキソンの組み合わせは、米国でTALWIN NX(Sanofi-Winthrop)と
して販売されており；チリジンとナロキソンの組み合わせのVALORON Nは、激しい痛みの
を管理するのに1978年からドイツで入手可能であり；そして、ブプレノルフィンとナロキ
ソンの組み合わせのTEMGESIC NXは1991年からニュージランドで入手できるようになって
いる。
パレルモらへの米国特許第6,228,863号は、これらを分離するのに少なくとも２工程が
必要とされるようなアゴニストとアンタゴニストを組み合わせることにより、このオピオ
イドの乱用の可能性を低減させるオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの経
口用製剤を開示する。
ローズらによる米国特許第5,935,975号は、この薬剤またはこの薬剤のアゴニストとこ
の薬剤のアンタゴニストの組み合わせ投与による薬剤依存を治療する方法を開示している
。
しかしながら、当業界では、乱用の防止に効果的であり、そして治療薬の送達に有用な
更に進歩した経口用製剤が必要であることが明らかである。
本発明は、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物が有効
量の治療薬を含み、そしてこの第２組成物が逆作用剤を含み、この第２組成物が酸可溶内
層と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤に関する。
本発明は、更に、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物
が治療薬を含み、塩基可溶内層と酸可溶外層により被覆され、そしてこの第２組成物が逆
作用剤を含み、酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤に関する。
本発明は、更に、本発明の経口用製剤を必要とする患者に投与することを含む、痛みを
治療あるいは予防するための方法に関する。一つの実施形態においては、この方法は、第
１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物が有効量の治療薬を含
み；この第２組成物が有効量の逆作用剤を含み；この有効量の治療薬が患者の小腸内で放
出され；そして有効量未満の量のこの逆作用剤が前記患者の胃腸管内で放出される経口用
製剤をそれを必要とする患者に投与することを含む。
本発明は、更に、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物
が治療薬を含み、そしてこの第２組成物が逆作用剤を含み、この第２組成物が酸可溶内層
と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤を製造する方法であって、この明細書で
述べられている経口用製剤を製造する段階を含む方法に関する。
本発明は、更に、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物
が治療薬を含み、塩基可溶内層と酸可溶外層により被覆され、そしてこの第２組成物が逆
作用剤を含み、酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤を製造する方
法であって、この明細書で述べられている経口用製剤を製造する段階を含む方法に関する
。
本発明の経口用製剤は第１組成物と第２組成物を含む。第１組成物は治療薬を含み、そ
して第２組成物は逆作用剤を含む。
この明細書で使用される用語「治療薬」は、患者に投与される場合、有益な効果を有す
ることを目的とするいかなる薬剤も意味する。
この明細書で使用される用語「逆作用剤」は、（Ａ）陶酔あるいは毒性効果などの治療
薬の１つ以上の薬理学的効果を低下させるかあるいは消滅させる、あるいは（Ｂ）嘔吐な
どの望ましくない生理的な反応を生じる薬剤を意味する。
本発明の経口用製剤の第１の実施形態においては、第２組成物は胃腸管内で実質的に不
溶である層により被覆される。このように、本発明の経口用製剤を目的として患者に経口
投与する場合、治療薬のみが患者の胃腸管内で放出され、そして逆作用剤は放出されない
。しかしながら、第２組成物上のコーティングが損傷を受けるように経口用製剤が改ざん
された場合には、治療薬のみならず、逆作用剤も投与時に放出される。
第２の実施形態においては、第２組成物は、患者に経口投与した場合に溶解しない塩基
可溶外層と酸可溶内層により被覆される。
本発明の経口用製剤の第３の実施形態においては、第１組成物と第２組成物の両方は少
なくとも２つの層、酸可溶層と塩基可溶層を含むコーティングを有するが、第１組成物上
のコーティング中の層の順序は第２組成物上のコーティング中の層の順序と異なる。第１
組成物を被覆するコーティングは、酸可溶外層と患者に経口投与した場合に溶解する塩基
可溶内層を含む。他方、第２組成物を被覆するコーティングは、患者に経口投与した場合
に溶解する塩基可溶外層と患者に経口投与した場合に溶解しない酸可溶内層を含む。
患者に経口投与した場合、経口用製剤は最初に胃を通過するが、その酸性環境により、
第１組成物の酸可溶外層が溶解され、次に小腸に入り、ここではその塩基性環境により、
第１組成物の塩基可溶内層が溶解される。ここで、治療薬は身体を通過して吸収可能とな
る。これに対して、第２組成物は、胃の酸性環境中で実質的に不溶である塩基可溶外層に
より被覆される。それゆえ、第２組成物は、塩基可溶外層と酸可溶内層が損なわれないま
ま胃を通過する。第２組成物が小腸に入ると、この塩基可溶外層は溶解し、小腸の酸性環
境中で実質的に不溶である酸可溶内層が露出するが、逆作用剤は身体を通過しては吸収不
能である。このように、本発明の経口用製剤を目的どおり、患者、例えばヒトに経口投与
すると、治療薬のみが胃腸管内で放出されて、患者により吸収され；逆作用剤は放出され
ないため、身体の中への吸収には利用できない。ここで、治療薬のみが身体による吸収に
利用可能となるので、治療薬は逆作用剤がなく単独で投与されたように作用する。
しかしながら、本発明の経口用製剤を開封する、例えば特に溶剤中で熱（例えば、約４
５℃〜約５０℃以上）をかけて噛む、砕く、磨くあるいは溶解すると、治療薬のみならず
、逆作用剤も身体中へ吸収可能となる。次に、逆作用剤は、治療薬の効果を低下させるか
、あるいは患者において好ましくない効果を顕在化させることによりその効果を及ぼしう
る。このように、逆作用剤が治療薬のアンタゴニストである場合には、治療薬の効果は逆
作用剤の作用により劇的に低下するか、あるいは消滅することもある。例えば、治療薬が
オピオイドアゴニストであり、逆作用剤がオピオイドアンタゴニストであり、そしてこの
経口用製剤が開封される場合、オピオイドアンタゴニストが生体利用可能となり、オピオ
イド受容体結合を妨げ、オピオイドアンタゴニストの薬理学的効果を低下させる。従って
、本発明の製剤を目的どおり、すなわち損傷のない製剤として経口的に摂取する患者のみ
が治療薬の完全な薬理学的な効果を享受しうる。逆作用剤が催吐剤である場合に、経口用
製剤を開封する場合、催吐剤は嘔吐を誘起するため、使用者は製剤を開封する気にならな
い。更には、この逆作用剤が嘔吐を誘発する場合には、本発明の経口用製剤は、使用者が
それを開封する気にならないのみならず、被験者の身体から治療薬を除去するのに効果的
でありうる。開封すれば、逆作用剤はその望ましくない効果を及ぼすために、本発明の経
口用製剤中に存在する場合、治療薬を乱用することは望まなくなる。
本発明の一つの実施形態においては、第１組成物は被験者に経口投与した後に、徐放さ
れることを目的としている。これにより、一部の薬物乱用者が求めるバーストが防止され
る。例えば、治療薬が全部一度に放出されないようにゆっくりと溶解する徐放性コーティ
ングにより第１組成物を更に被覆することにより、第１組成物を徐放性製剤として配合し
うる。第１組成物を酸可溶外層と塩基可溶内層により被覆する実施形態においては、徐放
性コーティングは最内層である。別の実施形態においては、治療薬を経時的にゆっくりと
放出するように治療薬をマトリックスの中に取り入れることにより、第１組成物を徐放性
製剤として配合しうる。被験者に経口投与した場合、徐放を目的とする治療薬は、徐放で
なくむしろ一度に放出されると副作用を起こす場合がある。被覆された第２組成物は治療
薬の即時放出を起こす開封を防止する。
図１は、被覆された第１組成物１０の実施形態の断面図を示す。第１組成物１４は最も
内側の徐放性コーティング１３（任意の）、塩基可溶内層１２、および酸可溶外層１１に
より被覆されている。
図２は、被覆された第２組成物２０の実施形態の断面図を示す。第２組成物２４は酸可
溶内層２３、塩基可溶外層２２および胃腸管内で実質的に不溶である最外側の層２１（任
意）により被覆されている。
１：治療薬
いかなる種類の治療薬も本発明の経口用製剤中で使用可能である。一つの実施形態にお
いては、この経口用製剤は、潜在的な毒性または製剤の開封による薬剤の非放出制御に関
連する過量が存在する状況において使用される。有用な治療薬の例は、鎮痛薬、抗炎症薬
、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固薬、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗癲癇
薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗
腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠
薬、神経弛緩薬、β−ブロッカー、心臓イオノトロピー剤、コルチコステロイド、利尿薬
、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調
整剤、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋肉弛緩
剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、タンパク質分解酵素阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋肉
弛緩剤、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認識増進剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺
肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸を包含するが、これに限定されない。この第１組成物
は１つ以上の治療薬を含むことができる。
語句「治療薬」は、また、この治療薬のすべての薬学的に許容し得る塩を包含すること
も意味する。薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩な
どの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、およびその類似物などのアルカリ土類金属
；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノール
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、およ
びその類似物などの有機アミン塩；ヒドロクロリド塩、ヒドロブロミド塩、サルフェート
塩、ホスフェート塩、およびその類似物などの無機酸塩；ホルメート塩、アセテート塩、
トリフルオロアセテート塩、マレエート塩、タートレート塩、およびその類似物などの有
機酸塩；メタンスルホネート塩、ベンゼンスルホネート塩、ｐ−トルエンスルホネート塩
、およびその類似物などのスルホネート塩；およびアルギネート塩、アスパルギネート塩
、グルタメート塩、およびその類似物などのアミノ酸塩を包含するが、これらに限定され
ない。
別の実施形態においては、この治療薬は乱用の可能性がある。薬剤乱用の可能性は、次
のことを包含する多くの因子により明らかである。（１）薬剤の使用中止により、薬剤を
求める挙動をもたらすのに充分な痛みを引き起こす肉体的依存性を生じる薬剤の能力；（
２）薬剤の使用中止により誘起される禁断症状を抑制する能力；および（３）この薬剤が
モルフィンと他のオピオイドにより生じる陶酔に類似の陶酔を誘起する程度。
この明細書で使用される用語「乱用のおそれがある治療薬」は、上記に示した要素の少
なくとも一つを有する治療薬を指す。乱用のおそれがある治療薬の例は、オピオイド、ベ
ンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、およびメチルフェニデートとアンフェタミンなどの
興奮剤を包含するが、これに限定されない。
用語「オピオイド」は、オピオイド受容体のいくつかの亜種のいずれかに場合によって
は立体特異的に結合し、アゴニスト作用を生じる物質を指す。オピオイドは、アルフェン
タニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジ
トラミド、ブプレノルフィン、ブトールファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモル
フィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデ
イン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブ
テン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチ
ルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエト
ルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン、ヒドロキ
シペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボールファノール、レボフェナシルモルフ
ァン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン
、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボールファノール、ノ
ルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オ
キシコドン、オキシモルホン、PANTOPON、パパベレタム、鎮痛剤、ペンタゾシン、フェナ
ドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン
、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロ
ペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラ
マドール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物を包含するが、これに
限定されない。
ある実施形態においては、このオピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルフィン、
ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボールファノール、メペリジン、メタドン
、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルとこれらの誘導体、ジピパノン、ヘ
ロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトールファノール、レ
ボールファノール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群か
ら選択される。一つの実施形態においては、このオピオイドアゴニストはオキシコドンま
たはヒドロコドンである。
用語「ベンゾジアゼピン」は、ベンゾジアゼピンの誘導体であり、そして中枢神経系を
抑制しうる薬剤を指す。ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジ
アゼポキシード、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパ
ム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、
テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、薬学的に許容し得るこれらの塩、およ
びこれらの混合物を包含するが、これに限定されない。
バルビツール酸塩は、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジ
ン）から誘導される鎮静−催眠薬剤を指す。バルビツール酸塩は、アモバルビタール、ア
プロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビ
タール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール
、およびこれらの混合物を包含するが、これに限定されない。
興奮剤は中枢神経系を刺激する薬剤を指す。興奮剤は、アンフェタミン、アンフェタミ
ン、デキストロアンフェタミンの樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェ
タミン、メチルフェニデート、これらの薬学的に許容し得る塩、およびこれらの混合物な
どのアンフェタミンを包含するが、これに限定されない。
乱用のおそれがある治療薬の他の例は、ドロナビノール、グルテチミド、メチルフェニ
デート、ナビロン、タンパク質同化性ステロイド、メチルプリロン、エトクロロビノール
、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル、ベンズ
フェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メブタメー
ト、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェタミン、
抱水クロラール、エトクロロビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、およびデトロプロ
ポキシフェンを包含する。
この治療薬は腸への送達を目的とする薬剤であってもよい。腸への送達を目的とする治
療薬は、腸領域で局所的に作用して、過敏性腸疾患症候群、過敏性腸疾患、クローン病、
便秘、術後アトニー、胃腸感染症などの腸疾患を治療する薬剤とリンパ組織に抗原性物質
を送達する治療薬を包含するが、これに限定されない。腸疾患の治療用の薬剤は、5-ASA
；ヒドロコルチゾンとブデソナイドなどのステロイド；緩下薬；オクトレオチド；シサプ
リド；抗コリン作用薬；オピオイド；カルシウムチャネル遮断薬；大腸の細胞へ送達する
ためのDNA；グルコサミン；RidogrelなどのトロンボキサンＡ2合成酵素阻害剤；オンダセ
トロンなどの5HT3アンタゴニスト；Cloitrium difficileなどの感染性細菌に対する抗体
；および例えば、ＨＩＶの予防用抗ウイルス薬を包含するが、これに限定されない。
かわりに、この治療薬は全身的に活性であり、そして吸収が腸領域で改善される薬剤で
ありうる。このような薬剤は、ヘパリン；インスリン；カルシトニン；ヒト成長ホルモン
(HGH)；成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)；インターフェロン；ソマトスタチンとオクト
レオチドとバプレオチドなどのこれらの類似物；エリスロポエチン(EPO)；顆粒球コロニ
ー刺激因子(GCSF)；副甲状腺ホルモン(PTH)；黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)とこ
れらの類似物；心房性ナトリウム利尿因子(ANF)；バソプレシン；デスモプレシン；カル
シトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)；および鎮痛薬などの極性化合物を包含する。
２：逆作用剤
この治療薬の薬理学的効果を低下させる、あるいは消滅させる逆作用剤は、（１）薬剤
使用中止が薬剤を求める挙動をもたらすのに充分な痛みを引き起こす肉体的依存性を生じ
る薬剤の能力；（２）薬剤からの使用中止により引き起こされる禁断症状を抑制する能力
；および（３）この薬剤がモルフィンと他のオピオイドにより生じる陶酔に類似の陶酔の
誘起を包含するが、これに限定されない薬剤でありうる。
治療薬の薬理学的効果を低下させる、あるいは消滅させる逆作用剤は、治療薬アゴニス
トのアンタゴニストを包含するが、これに限定されない。オピオイドアゴニストを本発明
の経口用製剤中の治療薬として使用する場合には、オピオイドアンタゴニストを逆作用剤
として使用しうる。同様に、ベンゾジアゼピンを本発明の経口用製剤中の治療薬として使
用する場合には、ベンゾジアゼピンアンタゴニストを逆作用剤として使用しうる。バルビ
ツール酸塩を本発明の経口用製剤中の治療薬として使用する場合には、バルビツール酸塩
アンタゴニストを逆作用剤として使用しうる。アンフェタミンを本発明の経口用製剤中の
治療薬として使用する場合には、アンフェタミンアンタゴニストを逆作用剤として使用し
うる。治療薬が正常の治療範囲以上に投与した時に毒性である場合、すなわち、過量の潜
在性が存在する場合には、この毒性の治療薬の解毒剤を逆作用剤として使用しうる。
語句「逆作用剤」はこの逆作用剤の薬学的に許容し得るすべての塩を網羅することも意
味する。薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩などの
金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、および類似物などのアルカリ土類金属；トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩
、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、および類似物
などの有機アミン塩；ヒドロクロリド塩、ヒドロロブロミド塩、サルフェート塩、ホスフ
ェート塩、および類似物などの無機酸塩；ホルメート塩、アセテート塩、トリフルオロア
セテート塩、マレエート塩、タートレート塩、および類似物などの有機酸塩；メタンスル
ホネート塩、ベンゼンスルホネート塩、ｐ−トルエンスルホネート塩、および類似物など
のスルホネート塩；およびアルギネート塩、アスパルギネート塩、グルタメート塩、およ
び類似物などのアミノ酸塩を包含するが、これに限定されない。
本発明の逆作用剤として使用可能であるオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナ
ルトレキソン、ナルメフェン、シクラザシン、およびレバルロルファン、ならびにこれら
の混合物を包含するが、これに限定されない。ある実施形態においては、このオピオイド
アンタゴニストはナロキソンまたはナルトレキソンである。
本発明の逆作用剤として使用可能であるベンゾジアゼピンアンタゴニストは、フルマゼ
ニルを包含するが、これに限定されない。
本発明の逆作用剤として使用可能であるバルビツール酸塩アンタゴニストは、この明細
書に述べるアンフェタミンを包含するが、これに限定されない。
本発明の逆作用剤として使用可能である興奮剤アンタゴニストは、この明細書に述べる
ベンゾジアゼピンを包含するが、これに限定されない。
本発明の別の実施形態においては、この逆作用剤は嘔吐などの望ましくない生理的な反
応を生じる薬剤である。このタイプの逆作用剤はオピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビ
ツール酸塩、および興奮剤を含むいかなる種類の治療薬とも使用可能である。本発明での
逆作用剤としての使用に好適な催吐剤の例は、イペカックとアポモルフィンを含めて、投
与後嘔吐を安全かつ有効に誘起するいかなる薬剤も包含するが、これに限定されない。
４：コーティング
４．１：胃腸管内で不溶のコーティング
胃腸管内で実質的に不溶な有用なコーティングの例は、疎水性材料を含むコーティング
を包含するが、これに限定されない。一つの実施形態においては、胃腸管内で実質的に不
溶であるコーティングはセルロースポリマーを含む。ある実施形態においては、このセル
ロースポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはセルロースエステ
ルエーテルである。一つの実施形態においては、このセルロースポリマーは、ゼロから３
を含むアンヒドログルコース単位上の置換度、Ｄ．Ｓを有する。「置換度」とは、置換基
により置換されるセルロースポリマーのアンヒドログルコース単位上に存在するヒドロキ
シル基の平均の数を意味する。代表的なセルロースポリマーは、セルロースアシレート、
セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロー
スジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニ
レート、モノ、ジ、およびトリセルロースアロイレート、およびモノ、ジ、およびトリセ
ルロースアルケニレートから選択されるポリマーを包含するが、これに限定されない。例
示のセルロースポリマーは、約２１％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート
；約３２〜３９．８％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート；約１〜２のＤ
．Ｓ．と約２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；および約２〜３
のＤ．Ｓ．と約３５〜４４．８％のアセチル含量を有するセルロースアセテートを包含す
る。一つの実施形態においては、このセルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロ
ースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中、あるいは高分子量）、セルロース
アセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフ
タレート、またはセルローストリアセテートである。一つの実施形態においては、このエ
チルセルロースは約４４〜５５％のエトキシ含量を有する。
更に特定のセルロースポリマーは、約１．８のＤ．Ｓ．、約３９．２〜４５％のプロピ
ル含量および約２．８〜５．４％ヒドロキシル含量を有するセルロースプロピオネート；
約１．８のＤ．Ｓ．、約１３〜１５％のアセチル含量、および約３４〜３９％のブチリル
含量を有するセルロースアセテートブチレート；約２〜２９％のアセチル含量、約１７〜
５３％のブチリル含量、および約０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロー
スアセテートブチレート；約２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、
例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレー
ト、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、およびセルローストリ
オクタノエート；約２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジアシレート、例えば
セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、
セルロースジペンタノエートとセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート
オクタノエートブチレート、およびセルロースアセテートプロピオネートなどのセルロー
スのコエステルを包含する。
胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングにより第２組成物を被覆するのに有用な更
なるセルロースポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロー
スアセテートエチルカーバメート、セルロースアセテートメチルカーバメート、およびセ
ルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートを包含するが、これに限定され
ない。
アクリルポリマーも胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングにより第２組成物を被
覆するのに有用である。アクリルポリマーは、アクリルおよびメタクリルモノマー１モル
当り約０．０２〜０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含有するアクリ
ル酸およびメタクリル酸エステル（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルとメタクリ
ル酸低級アルキルエステルのコポリマー）から合成されるコポリマーを含むアクリル樹脂
を包含するが、これに限定されない。一つの実施形態においては、このアクリル樹脂は、
Eudragit RS 30D(Rohm Tech Inc.(Fitchburg,MA.製))である。Rudragit RS 30Dは、エチ
ルアクリレート(EA)、メチルメタクリレート(MM)およびトリメチルアンモニオエチルメタ
クリレートクロリド(TAM)の水不溶性コポリマーであり、ここで残りの成分(EAとMM)の対
するTAMのモル比は１：４０である。EUDRAGIT RSなどのアクリル樹脂の水性懸濁液を使用
して、本発明の逆作用剤を被覆しうる。
本発明のある実施形態においては、このアクリルポリマーは、アクリル酸およびメタク
リル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、
シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル
酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポ
リ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリ
レートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポ
リマーから選択される。
セルロースポリマーまたはアクリルポリマーを胃腸管内で実質的に不溶であるコーティ
ングとして使用する場合には、好適な可塑剤、例えば、アセチルトリエチルサイトレート
および／またはアセチルトリブチルサイトレートをこのポリマーと混和してもよい。胃腸
管内で実質的に不溶であるコーティングは、このコーティングの分野で周知の着色剤、タ
ルク、および／またはステアリン酸マグネシムなどの添加物も含有してもよい。
胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングにより第２組成物を被覆するのに有用なポ
リマーは、また、ポリ（乳酸／グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）コポリマー、ポリラクチ
ド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホス
ファゼン、ポリサッカライド、タンパク質性ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン
、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブ
チレート）、ポリホスホエステル、およびこれらの混合物も包含するが、これに限定され
ない。
ある実施形態においては、このポリマーは、約2,000〜約500,000ダルトンの分子量を有
するポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー、乳酸とグリコール酸のコポリマーを含む。
乳酸：グリコール酸の比は約１００：０〜約２５：７５であり、一つの実施形態において
は、約６５：３５からである。開示が引用により本明細書に明確に組み込まれるルドウッ
ヒらへの米国特許第4,293,539号に記載されている方法により、ポリ（乳酸／グリコール
酸）を製造してもよい。
胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングは、胃腸管内では第２組成物から逆作用剤
の放出を妨げるのに充分な厚さがある。胃腸管内で実質的に不溶である溶出物の多くは、
水性の環境中でゆっくり生分解されるか、あるいは溶解され、そして充分な時間の後、逆
作用剤を最終的に放出する。従って、このコーティングは、逆作用剤が胃腸管内に存在す
る時間の間は逆作用剤を放出しない充分な厚さでなければならない。このコーティングの
厚さは使用されるコーティング組成物の特性に依存する。
４．２：酸可溶層
種々の実施形態においては、本発明で有用なコーティングは酸可溶層を含む。用語「酸
可溶層」は約５．０未満のｐＨ値で実質的に可溶であり、約５．５を超えるｐＨ値で実質
的に不溶である層を指す。一つの実施形態においては、酸可溶層は約４．０未満のｐＨ値
で実質的に可溶であるが、約４．５を超えるｐＨ値で実質的に不溶である。別の実施形態
においては、この酸可溶層は約３．０未満のｐＨ値で実質的に可溶であるが、約３．５以
上のｐＨ値で実質的に不溶である。酸可溶層は、通常、酸可溶ポリマーを含む。
この明細書で使用される語句「実質的に可溶な」は、層の記載に使用される場合、この
層が被覆するものの一部、例えば、酸可溶層、塩基可溶層、第１組成物、または第２組成
物が胃腸管環境で有効量で利用可能である程度に可溶であることを意味する。
この明細書で使用される語句「実質的に不溶な」は、層の記載に使用される場合、この
層が溶解しないか、あるいはこの層が被覆するものの一部、例えば、酸可溶層、塩基可溶
層、第１組成物、または第２組成物が胃腸管環境で利用可能とならないか、あるいは有効
量未満しか胃腸管環境で利用可能とならない程度にしか溶解しないことを意味する。
一つの実施形態においては、この酸可溶ポリマーはジメチルアミノエチルアンモニウム
官能基を有する。このようなポリマーはRohm Pharma GmbH(Weiterstat,Germany)からEUDR
AGIT E100またはEudragit EPOとして市販されている。他の好適な酸可溶ポリマーの例は
、A.T.Florenceにより編集されたMaterials Used in Pharmaceutical Formulations」,So
ciety of Chemical Industries,１９８４に記載されている。
４．３：塩基可溶層
種々の実施形態においては、本発明のコーティングは塩基可溶層を含む。用語「塩基可
溶層」は約５．５を超えるｐＨ値で実質的に可溶であり、約５．０未満のｐＨ値で実質的
に不溶である層を指す。一つの実施形態においては、塩基可溶層は約６．５を超えるｐＨ
値で実質的に可溶であり、約６．０未満のｐＨ値で実質的に不溶である別の実施形態にお
いては、この塩基可溶層は約７．５以上のｐＨ値で実質的に可溶であるが、約７．０未満
のｐＨ値で実質的に不溶である塩基可溶層は一般に塩基可溶層ポリマーを含む。一つの実
施形態においては、この塩基可溶ポリマーはメタアクリル酸とカルボン酸官能基を有する
メタクリレートのアニオン性コポリマーである。このようなポリマーは、Rohm Pharma Gm
bH(Weiterstat,Germany)からEUDRAGIT L 100-55、EUDRAGIT L30D-55、EUDRAGIT L、また
はEUDRAGIT S 100として市販されている。他の好適な塩基可溶ポリマーの例は、A.T.Flor
enceにより編集されたMaterials Used in Pharmaceutical Formulations,Society of Che
mical Industries，1984に記載されている。
４．４：徐放性製剤
一つの実施形態においては、治療薬は経時的に徐放される。この明細書に記載されてい
るものを含め当業者に既知の好適な放出制御性製剤は、本発明の経口用製剤についての使
用に容易に選択可能である。経口投与に好適な単一の単位製剤、例えば放出制御に適合さ
れる錠剤、カプセル、ゲルキャップ(gelcap)、キャプレット(caplet)、および類似物は本
発明に包含される。
第１組成物からの治療薬の放出制御性は、種々の誘導因子、例えばｐＨ、温度、酵素、
水、または他の生理学的条件または化合物により活性化される。治療薬の放出制御は、例
えば治療薬を放出制御性成分により被覆するか、あるいは放出制御性成分を混和すること
により得られる。本発明の文脈における用語「放出制御性成分」は、本発明の経口用製剤
の第１組成物から治療薬の放出制御を容易にするポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル
、透過膜、リポゾーム、ミクロスフェア、または類似物、またはこれらの組み合わせを含
む化合物または化合物の混合物としてこの明細書で定義される。
上述のように、本発明の一つの実施形態においては、治療薬は治療薬を徐放性コーティ
ングにより被覆することにより放出制御用に配合される。用語「徐放性コーティング」は
、薬剤のゆっくりとした放出を経時的に可能せしめる１つ以上の材料でできたコーティン
グを指す。一つの実施形態においては、徐放性コーティングは、ｐＨに無関係の層、すな
わちｐＨにより影響を受けない規定の透過性を有するコーティングである。用語「ｐＨに
無関係の層」は、例えば、USP Paddle Methodなどの特定の方法を９００ｍｌ緩衝水溶液
中１００ｒｐｍで用いて測定した場合、任意の与えられた時間において例えばｐＨ１．６
で放出される薬剤の量と任意の他のｐＨ、例えばｐＨ７．２で放出される量の間の差が１
０％（重量）以下であることを意味する。
当業者に既知のいかなる徐放性コーティングも本発明の経口用製剤で使用可能である。
徐放性コーティングは当分野で周知の（例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences，
第18版．Mack Publishing Co.,Easton,PA，1990,p.1670を参照のこと）。通常、この徐放
性コーティングは、水不溶性材料、例えばワックスまたはワックス様物質、脂肪アルコー
ル、シェラック、ザイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸および／または
メタクリル酸のポリマー、または当分野で既知の任意の他の遅消化性あるいは遅溶解性固
体を含む。本発明で有用なコーティング製剤は、平滑かつ滑らかで、強力な連続フィルム
を製造し、顔料と他のコーティング添加物を支持し、非毒性で、不活性で、そして不粘着
でなければならない。一般に、このフィルムコーティングは、例えば錠剤または顆粒形態
では、第１組成物に塗布されて、約２〜約２５パーセントレベルでの重量が増加する。し
かしながら、このフィルムコーティングは、製剤中に包含される治療薬の物理的性質と所
望の放出速度に依存して多少があってもよい。
一つの実施形態においては、この徐放性コーティングは疎水性ポリマーを含む。別の実
施形態においては、この疎水性ポリマーは、アルキルセルロース、例えば、エチルセルロ
ース、アクリルポリマーなどの水不溶性のセルロース、またはこれらの混合物を含む。
別の実施形態においては、この徐放性コーティングはアクリルポリマーを含む。薬学的
に許容し得るいかなるアクリルポリマーも使用しうる。例えば、このアクリルポリマーを
アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エステル、およびメタクリル酸エステルの１つ以
上から形成されるアクリレートまたはメタクリレートとしうる。広範囲のｐＨ値にわたっ
て可溶であるか、あるいは溶解抵抗性のあるポリマーを得ることが可能となるように、こ
れらのポリマーをカチオン性、アニオン性、あるいは非イオン性としうる。本発明の目的
に有用ないくつかのアクリルポリマーは、商品名EUARAGIT(Rohm Pharma GmbH (Weitersta
t, Germany)から市販されている）で販売されている。好適なアクリルポリマーの例は、
アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートポリマー、メチルメタ
クリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレートポリマー、シアノエチルメタクリ
レートポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ
（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレー
ト）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポ
リ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含するがこ
れに限定されない。
このアクリルポリマーは１以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含みうる。ア
ンモニオメタクリレートコポリマーは当分野で周知であり、低含量の４級アンモニウム基
を持つアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーである。与えられた
治療薬に対して望ましい溶解プロフィールを得るためには、異なる物理的性質を有する２
つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを取り入れることが必要である。例えば、
中性（メタ）アクリルエステルに対する４級アンモニウム基のモル比を変えることにより
、得られるコーティングの透過性を改変しうることが知られている。当業者であれば、モ
ノマーを組み合わせて、治療薬を所望の放出速度で放出するコポリマーを提供する方法を
容易に知りうる。４級アンモニウム官能基を有するアクリレートとメタクリレートのコポ
リマーは、EUDRAGIT RSとEUDRAGIT RLとしてRohm Pharma GmbH (Weiterstat,Germany)か
ら市販されている。
本発明での使用に好適な他のポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロース；ポリ（乳酸
／グリコール酸）（「PLGA」）；ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリ無水物；ポリオル
トエステル；ポリカプロラクトン；ポリホスファゼン；ポリサッカライド；タンパク質性
ポリマー；ポリエステル；ポリジオキサノン；ポリグルコネート；ポリ乳酸−ポリエチレ
ンオキシドコポリマー；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリホスホエステル；およびこ
れらの混合物を包含するが、これに限定されない。
疎水性ポリマーの水性分散液中に有効量の可塑剤を包含することによって、このフィル
ムの物理的性質を更に改善しうる。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温
度（「Ｔｇ」）を有し、通常のコーティング条件下では可撓性のあるフィルムを形成しな
いために、コーティング材料として使用する前にエチルセルロースを可塑化することがし
ばしば必要である。
可塑剤の適合性は、ポリマーに対する親和性または溶媒和強度とポリマー−ポリマーの
接触を妨げる有効性に関係する。このような活性は、分子の剛性を軽減することによりポ
リマーに所望の可撓性を付与する。ポリマーに対する可塑剤の適合性を決める場合の重要
なパラメーターはポリマーのＴｇに関する。Ｔｇはポリマーの物理的性質の基本的な変化
が起こる温度または温度範囲に関する。この変化は状態変化に反映されず、むしろポリマ
ーの巨大分子の運動性の変化に反映される。Ｔｇ未満では、ポリマー鎖の運動性は厳しく
制約される。かくして、与えられたポリマーに対して、Ｔｇが室温を超えると、ポリマー
は室温でガラスとして挙動し、硬く、曲げにくく、そしてむしろ脆い；被覆製剤はある量
の外部応力を受けることもあるので、これらはフィルムコーティングを制約する性質であ
る。好適な可塑剤をポリマーマトリックスの中に組み込むことによって、Ｔｇは有効に低
下し、フィルムは外周条件下で柔軟に、曲げ易く、そしてしばしば強力となり、かくして
機械的応力に抵抗する能力が改善される。好適な可塑剤の他の局面は、特にエチルセルロ
ースに対する良好な「膨潤剤」として作用し、そしてこのコーティングの水中での溶解性
プロフィールを改善する能力を包含する。
エチルセルロースに対する好適な可塑剤の例は、他の可塑剤（アセチル化モノグリセリ
ド、フタレートエステルおよびヒマシ油などの）が使用可能であるが、ジブチルセバケー
ト、ジエチルフタレート、トリエチルサイトレート、およびトリブチルサイトレートを包
含する。一つの実施形態においては、トリエチルサイトレートはエチルセルロースの水性
分散液用の可塑剤である。
本発明で有用なアクリルポリマーに好適な可塑剤の例は、クエン酸エステル、例えばト
リエチルサイトレート、トリブチルサイトレート、ジブチルフタレート、および１，２−
プロピレングリコールを包含するが、これに限定されない。EUDRAGIT RL/RSラッカー溶液
などのアクリルフィルムからフィルムの弾性を増大するのに好適な他の可塑剤は、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリ
アセチンを包含する。この可塑剤は、通常、第１組成物の被覆に使用される水性あるいは
非水性溶剤中のポリマー溶液に添加される。
一般に、コーティング溶液中に包含される可塑剤の量は、コーティングの濃度を基準と
している。一つの実施形態においては、エチルセルロースのコーティング溶液中に包含さ
れる可塑剤の量は、エチルセルロースの約１〜約５０重量パーセントである。別の実施形
態においては、アクリルポリマーの水性分散液のコーティング溶液中に包含される可塑剤
の量は約２０％である。特別なコーティング溶液に対する可塑剤の必要な濃度と塗布の方
法は、当業者ならば過度の実験なく容易に決定しうる。
本発明での使用で好適なエチルセルロースの市販の水性分散液は、AQUACOAT(FMC Corp.
(Philadelphia,Pa.,U.S.A.)から市販されている）である。AQUACOATは、エチルセルロー
スを水非混和性有機溶剤中に溶解し、次にこの有機溶剤を水中に界面活性剤と安定剤の存
在下で乳化することにより調製される。均質化して、サブミクロンの液滴を生成した後、
有機溶剤を真空下で蒸発させて、擬ラテックスを形成する。可塑剤は製造段階時にはこの
擬ラテックス中に取り入れられず；それゆえ、この擬ラテックスをコーティングとして使
用する前に、AQUAGOATを好適な可塑剤と緊密に混合することが必要である。
本発明での使用で好適なエチルセルロースの別の市販の水性分散液はSURELEASE (Colo
rcon, Inc. (West Point,Pa.,U.S.A.)から市販されている）である。
一つの実施形態においては、アクリルコーティングはEUDRAGITなどの水性分散液の形で
使用されるアクリル樹脂ラッカーを含む。更なる実施形態においては、このアクリルコー
ティングは、Rohm Pharma GmbH（Weiterstat,Germany）から商品名EUDRAGIT RL 30Dおよ
びEUDRGIT RS 30Dで市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。これら
の材料は、低含量の４級アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリルエステルのコ
ポリマーであり、アンモニウム基：残りの中性の（メタ）アクリルエステルのモル比はET
DRAGIT RL 30Dで１：２０であり、そしてETDRAGIT RS 30D中で１：４０である。これらの
材料の平均分子量は約１５０，０００である。コード表示のＲＬ（高透過性）およびＲＳ
（低透過性）はこれらの試薬の透過性を指す。EUDRAGIT RL/RS混合物は水中および消化液
中で実質的に不溶である。しかしながら、これから形成されるコーティングは水溶液と消
化液中で膨潤性かつ透過性である。望ましい溶解プロフィールを有する放出制御性製剤を
最終的に得るために、本発明で有用なEUDRAGZT RL/RS懸濁液はいかなる所望の比でも一緒
に混合可能である。例えば100%EUDRAGIT RL；50%EUDRAGIT RL、50%EITDRAGIT RS；および
10%FUDRAGIT RL、90%Eudragit RS（各々、Rohm Pharma GmbH (Weiterstat, Germany）か
ら市販されている）から誘導されるコーティングから望ましい放出制御性製剤を得ること
ができる。
この徐放性コーティングは疎水性材料と親水性材料の混合物も含むことができる。親水
性材料に対する疎水性材料の比は、他の因子のなかで、治療薬の必要とされる放出速度と
選ばれる材料の溶解性特性により決められる。親水性材料は、水溶性セルロース、例えば
ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含するが、これに限定
されない。この徐放性コーティングに有用な疎水性材料と親水性材料の組み合わせの例は
、シェラックとポリビニルピロリドンの組み合わせとエチルセルロースとヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの組み合わせを包含するが、これに限定されない。
一方、この治療薬を放出制御性マトリックス中に分散しうる。この明細書で使用される
語句「放出制御性マトリックス」は、治療薬を経時的に徐放するマトリックスを意味する
。いかなる放出制御性マトリックスも本発明の経口用製剤で使用可能である。ある放出制
御性マトリックスが経口用製剤に既知である（例えば、Remingtons Pharmaceutical Scie
nces，第１８版．Mack Publishing Co.,Easton.PA，1990,p.1684-1685を参照のこと）。
有用な放出制御性マトリックスの他の例は、その内容が参照して本明細書に明確に取り入
れられる、ヒーフィールドらへの米国特許第6,143,328号；ドリツェンらへの第6,063,405
号；ラデバウ（Radebaugh）らへの第5,462,747号；レンチャー（Rencher）らへの第5,451
,409号；クイン（Cuine）らへの第5,334,392号；および各々がオシュラックらへの第5,26
6,331号、第5,549,912号、第5,508,042号、第5,656,295号、第5,324,351号、第5,356,467
号、および第5,472,712号に記載されている。オピオイドに特に有用な放出制御性マトリ
ックスは、ヒーフィールドらへの米国特許第6,143,328号とオシュラックらへの第5,266,3
31号、第5,549,912号、第5,508,042号、第5,656,295号、第5,324,351号、第5,356,467号
、および第5,472,712号に記載されている。
この放出制御性マトリックスを場合によっては親水性材料と組み合わせて、可融性疎水
性材料としうる。この疎水性の可融性材料を、例えば疎水性ポリマーまたは天然あるいは
合成のワックスまたはオイル、例えば一つの実施形態においては、約３５〜１００℃の、
別の実施形態においては約４５〜９０℃の融点を有する硬化植物油または水素化ヒマシ油
としうる。この親水性材料を親水性ポリマー；ポリエチレングリコールなどの水溶性可融
性材料；または水溶性粒状材料、例えばジカルシウムホスフェートまたはラクトースとし
うる。
例えば、乾式あるいは湿式顆粒化を用いて製剤することにより、あるいは治療薬を可融
性成分以外の成分とブレンドすることにより、放出制御性マトリックス中に分散された治
療薬を製造しうる。放出制御性マトリックス中に包含するのに好適な非可融性材料は、次
のものを包含するが、これに限定されない。
（ａ）親水性あるいは疎水性ポリマー、例えばガム、セルロースエーテル、タンパク質
由来の物質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリビニルクロリド、デン粉、ポリビ
ニルピロリドン、およびセルロースアセテートフタレート。これらのポリマーのうち、セ
ルロースエーテル、例えばアルキルセルロース（例えば、エチルセルロース）などの置換
セルロースエーテル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロースとヒドロキシエチルセルロース）、およびアクリル樹脂（例えば、メタク
リル酸コポリマーなどのメタクリレート）が一つの実施形態で使用される。この放出制御
性マトリックスは、１％と８０％（重量）のこの疎水性および／または親水性ポリマーを
好都合に含有しうる。
（ｂ）消化性の、長鎖（Ｃ8−Ｃ50、一つの実施形態においてはＣ8−Ｃ40の）置換ある
いは非置換の炭化水素、例えば、脂肪酸；硬化植物油；脂肪アルコール、例えばラウリル
、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは一つの実施形態においては、セトステアリルア
ルコール；脂肪酸のグリセリルエステル、例えば、グリセリルモノステアレート；鉱物油
；およびビーズワックス、グリコワックス、カスターワックス、およびカルナウバワック
スなどのワックス。約２５℃と９０℃の間の融点を有する炭化水素が一つの実施形態にお
いては使用される。これらの長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが一つ
の実施形態においては有用である。この放出制御性マトリックスは、６０％（重量）まで
の少なくとも１つの消化性の長鎖炭化水素を含有してもよい。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。この放出制御性マトリックスは６０％（重量）まで
の少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含有してもよい。
本発明の経口用製剤での使用に好適な放出制御性マトリックスは、１つ以上のセルロー
スエーテルまたはアクリル樹脂、１つ以上のＣ12−Ｃ36％、一つの実施形態においては、
１つ以上のＣ12−Ｃ22の脂肪族アルコール、および／または１つ以上の硬化植物油を含む
。特に好適なマトリックスは、１つ以上のアルキルセルロース、１つ以上のＣ12−Ｃ36、
一つの実施形態においては、Ｃ12−Ｃ22の脂肪族アルコール、および場合によっては１つ
以上のポリアルキレングリコールを含む。別の実施形態においては、このマトリックスは
、約０．５％と６０％の間の、そして別の実施形態においては１％と５０％（重量）の間
のこのセルロースエーテルを含有する。
このアクリル樹脂は、例えばメタクリレート、例えばメタクリル酸コポリマーUSNF Typ
e A(EUDRAGIT L)、Type B(EUDRAGIT S)、Type C(EUDRAGIT L 100-55)、EUDRAGIT NE 30D
、EUDRAGIT E、EUDRAGIT RL、またはEUDRAGIT RS(Rohm Pharma GmbH(Weiterstat、German
y)から市販されている）である。一つの実施形態においては、このマトリックスは、約０
．５％と６０重量％の、そして、別の実施形態においては１％と５０重量％のこのアクリ
ル樹脂を含有する。
ポリアルキレングリコールの不在下では、このマトリックスは、一つの実施形態におい
ては、約１％と４０％の間の、別の実施形態においては約２％（重量）と３６％の間のこ
の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口用製剤中に存在する場
合、脂肪族アルコールとポリアルキレングリコールの合体した重量は、一つの実施形態に
おいては、約２％と４０％の間、別の実施形態においては約２と３６％（重量）の間のこ
のマトリックスを構成する。
このポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールまたは一つの実
施形態においては、ポリエチレングリコールであってもよい。この少なくとも１つのポリ
アルキレングリコールの数平均分子量は、一つの実施形態においては、２００と１５，０
００の間、そして別の実施形態においては４００と１２，０００の間である。
融解顆粒化、湿式顆粒化、乾式ブレンディング、乾式顆粒化、および共沈澱を包含する
が、これに限定されない慣用の医薬的な方法を使用して、治療薬をマトリックスの成分に
分散することにより、治療薬を含有する放出制御性マトリックスを容易に製造しうる。
放出制御性製剤は、摂取され、胃液および／または腸液に曝されるとこの治療薬を徐放
する。
４．５：コーティング法
一つの実施形態においては、第１および第２組成物は、顆粒、微細な顆粒、ピル、ビー
ズ、カプセル、錠剤、または粉末などの固体であるが、これに限定されない。これらの固
体を製造する方法は当分野で周知である。この組成物は、結合剤（例えば、予備ゼラチン
化されたトウモロコシデン粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシ
ウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシム、タルクまたはシリカ）；崩壊補助剤
（例えば、ジャガイモデン粉またはナトリウムデン粉グリコレート）；または湿潤剤（例
えば、ナトリウムラウリルサルフェート）などのいかなる慣用の薬学的に許容し得る賦型
剤も更に含むことができる。このような組成物は、所望ならば、少量の乳化剤またはｐＨ
緩衝剤も含有しうる。一つの実施形態においては、第１のおよび／または第２組成物は、
疎水性材料を含んで、徐放性の組成物を提供する。有用な疎水性材料の例は上記の４．４
に開示されている。当分野で既知の慣用の方法、例えば、湿式顆粒化、融解押し出し、お
よび圧縮による錠剤化を使用することにより、固体組成物を製造しうる。
この固体組成物は、１つ以上のコーティング混合物を塗布することにより層で被覆され
る。コーティング混合物は、任意の慣用の手段によって、例えば上記に挙げたポリマーと
場合によっては可塑剤を好適な溶剤または溶剤の混合物、例えば水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、アセトン、エチルアセテート、エチレンクロリド、またはこれ
らの混合物中で混合することにより製造される。可塑剤の例は、クエン酸エステル、例え
ばトリエチルサイトレート、トリブチルサイトレート、ジブチルフタレート、および１，
２−プロピレングリコールなどの；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；およびトリアセ
チンを包含するが、これに限定されない。このコーティング混合物が水性分散液である場
合には、少量のタルク、グリセロールモノステアレート、またはコロイド状二酸化ケイ素
を添加して、水性分散液が加工時に粘着する傾向を低減させてもよい。このコーティング
混合物は、コーティング分野で周知の着色剤および／またはステアリン酸マグネシムなど
の添加物も含有しうる。
例えば、スプレーまたは浸漬などの当業者に使用可能ないかなる手段によってもこのコ
ーティング溶液を固体組成物に塗布しうる。当業者に慣用のコーティング装置を使用して
、この固体組成物を被覆しうる（例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences，第１８
版．Mack Publishing Co.(Easton,PA)，１９９０を参照のこと）。慣用のコーティング装
置は、遠心流動化タイプのコーティング−顆粒化装置、パンコーティング装置、および流
動床顆粒化コーティング装置を包含するが、これに限定されない。例えば、下部から注入
されるエアジェットが被覆される材料を流動化し、ポリマーコーティングを散布しながら
乾燥を行う、Ｗｕｓｔｅｒ流動床系を使用しうる。固体組成物を１つ以上のコーティング
により被覆する場合、第１のコーティング溶液を塗布し、次に乾燥させ、その後第２のコ
ーティング溶液を塗布する。一つの実施形態においては、コーティング溶液を塗布して、
加速された貯蔵条件への暴露により実質的に影響を受けない溶解プロフィールを有する製
剤を提供する。
この明細書で使用される語句「加速された貯蔵条件」は、規制当局の承認、例えば米国
における承認に対するＦＤＡと有効期限を入手する目的で経口用製剤が暴露される高温お
よび／または高相対湿度の貯蔵条件を意味する。例えば、ＦＤＡガイドラインで使用され
る一般に受け入れられている試験は、４０℃および７５％相対湿度における薬剤製品（す
なわち、その容器と包装）の貯蔵に関する。薬剤製品がこれらの条件下で化学的に劣化せ
ずに、また溶解および物理的特性が不変のまま保たれる貯蔵可能である時間の長さは、こ
の薬剤製品の有効期限を決めるのに使用される。例えば、化学的劣化および溶解または外
観の変化を示さない３ヶ月の貯蔵によって、薬剤製品は２年の有効期限を認められるとい
う結果を得ることができる。他の一般に受け入れられている加速試験は、薬剤製品を３７
℃および９０％相対湿度で１ヶ月以上、一つの実施形態においては３ヶ月の貯蔵にかける
試験を包含する。
５：経口用製剤
５．１：投与単位当りの量
本発明の経口用製剤においては、投与単位当りの治療薬の量は、特定の適応症に対して
の有効量であり、逆作用剤の量に無関係である。例えば、治療薬がオピオイドアゴニスト
であるならば、本発明の経口用製剤中のオピオイドアゴニストの量は、概ね約７５ｎｇ〜
約１０００ｍｇ、一つの実施形態においては、約７５ｎｇ〜約７５０ｍｇである。当業者
ならば、特定の適応症に必要とされる治療薬の量を過度の実験を行わずに容易に決めうる
。
本発明の経口用製剤中の逆作用剤の量は、逆作用剤が目的の逆作用を与えうるものであ
る。逆作用剤がこの治療薬の薬理学的効果を低下させるか、あるいは消滅することを目的
とする場合には、経口用製剤中の逆作用剤の量は、両方の剤が放出される場合に治療薬の
効果を低下させるか、あるいは消滅させるのに少なくとも充分なものである。
本発明においては、この明細書で使用される語句「治療薬の効果を低下させるか、ある
いは消滅させる」は、可能性のある薬物乱用者を誘惑する治療薬の効果が消滅するか、あ
るいは減少することを意味する。例えば、逆作用剤は治療薬の陶酔効果を低下しうる。
逆作用剤がオピオイドアンタゴニストである場合には、本発明の経口用製剤中に存在す
るオピオイドアンタゴニストの量は約１０ｎｇ〜２７５ｍｇである。オピオイドアンタゴ
ニストのシクラゾシンおよびナルトレキソンは、経口投与される場合、２４時間に近い長
時間の作用と共に効能の大部分を保持する。従って、１００ｍｇ未満の量のこれらのオピ
オイドアンタゴニストが本発明の経口製剤で通常使用される。
逆作用剤が嘔吐などの望ましくない生理学的反応を生じることを目的とする場合には、
経口用製剤中の逆作用剤の量は、放出時にこのような効果を生じるのに少なくとも充分な
ものである。
安全面の理由により、経口用製剤中に存在する逆作用剤の量は、完全に放出されてもヒ
トに有害であってはならない。当業者ならば、有害化せずに目的とする逆作用を顕在化す
るのに必要な逆作用剤の量を過度の実験を行わずに容易に決めることができる。
本発明のある実施形態においては、経口用製剤中の治療薬と逆作用剤の比は重量で約１：
１〜約５０：１であり、一つの実施形態においては、重量で約１：１〜約２０：１である
。ある他の実施形態においては、この比は重量で約１：１〜約１０：１である。本発明の
別の実施形態においては、治療薬はオキシコドンまたはヒドロコドンを含み、約１５〜４
５ｍｇの量で存在し、そして逆作用剤はナルトレキソンを含み、約０．５〜５ｍｇで存在
する。
別の実施形態においては、第１組成物は徐放性コーティングを有し、治療薬はオピオイ
ドアゴニストであり、そして逆作用剤はオピオイドアンタゴニストである。オピオイドア
ゴニストがヒドロコドンである実施形態においては、徐放性の経口用製剤は投与単位当り
約５ｍｇ〜約８０ｍｇのヒドロコドンの鎮痛薬投与量を包含しうる。オピオイドアゴニス
トがヒドロモルホンである経口用製剤においては、これを投与単位当り約２ｍｇ〜約６４
ｍｇのヒドロモルホンヒドロクロリドの量で包含してもよい。別の実施形態においては、
オピオイドアゴニストはモルフィンであり、そして本発明の経口用製剤は約２．５ｍｇ〜
約８００ｍｇのモルフィンを含む。更に別の実施形態においては、オピオイドアゴニスト
がオキシコドンであり、そして経口用製剤は投与単位当り約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇの
オキシコドン、別の実施形態においては約２０ｍｇ〜約３０ｍｇオキシコドンを含む。放
出制御性オキシコドン製剤は当分野で既知である。オピオイドアゴニストを投与単位当り
約２５ｍｇ〜８００ｍｇのトラマドールの量のトラマドールとしうる。製剤は１つ以上の
オピオイドアゴニストを含有しうる。
５．２：経口用製剤の実施形態
一つの実施形態においては、第１組成物と第２組成物を上記の４に説明したように被覆
して、第１の被覆組成物と第２の被覆組成物を提供する。上述したように、治療剤を含む
第１組成物は、酸可溶外層、塩基可溶内層および、最内側の徐放出性コーティングにより
被覆され；そして場合によっては逆作用剤を含むこの第２組成物は、酸可溶内層、塩基可
溶外層、および場合によっては、胃腸管内で実質的に不溶な層により被覆される。次に、
第１組成物と第２組成物を組み合わせて、本発明の経口組成物の単位投与を提供する。一
つの実施形態においては、第１組成物と第２組成物は、大きさ、形態および色の点で類似
し、容易に相互に見分けられない。例えば、第１組成物と第２組成物を当業者に周知の方
法を用いてカプセルまたは錠剤の中に合体および組み入れられる粉末、顆粒、またはビー
ズとしうる。カプセルは硬くとも、あるいは柔らかくともよく、例えば、ゼラチンである
。カプセルは薬学的に許容し得る賦型剤も含有しうる。
図３は、第１の部分３３と第２の部分３４を有し、そして第１組成物３１の粉末、顆粒
、またはビーズと第２組成物３２の粉末または顆粒を含有する、カプセル３０の断面図を
示す。
図５は、錠剤５０の形態の本発明による製剤の断面図を示す。第１組成物は粉末または
顆粒５１の形態のものであり、そして被覆された第２組成物は粉末、顆粒、またはビーズ
５２の形態のものである。第１組成物と被覆された第２組成物を薬学的に許容し得るマト
リックス５３と混合し、そして錠剤に圧縮する。
別の実施形態においては、カプセルまたは錠剤は、酸可溶外層無しおよび塩基可溶内層
無しの第１組成物と塩基可溶外層と酸可溶内層により被覆された第２組成物を含有する。
図６は、被覆されていない第１組成物６４と塩基可溶の外側の層と酸可溶の内側の層６
５により被覆された第２組成物の混合物であるコアを含む錠剤の形態の本発明の経口用製
剤の別の実施形態を図示する。次に、コアを塩基可溶内層６２と酸可溶外層６１と任意の
最内側の徐放性コーティング６３により被覆する。別法として、第２組成物を胃腸管内で
実質的に不溶である層により被覆しうる。
本発明の経口用製剤の別の実施形態は図４に示すような２層錠剤４０である。第１組成
物４５の固体核を最内側の徐放性コーティング４３（任意）、塩基可溶内層４２、および
酸可溶外層４１により被覆する。第２組成物４４の固体核を酸可溶内層４６、塩基可溶外
層４７、および胃腸管４８中で実質的に不溶である最外側の層（任意）により被覆する。
次に、慣用の錠剤化装置と標準的な方法を用いて、２つの被覆された核を２層錠剤４０に
圧縮して、２層化錠剤を提供する。この圧縮された２層錠剤を場合によっては更なるコー
ティングにより被覆して、均一な外観の錠剤を提供しうる。一つの実施形態においては、
この更なるコーティングは、錠剤を嚥下した後に胃中で溶解するコーティングである。
２層錠剤の別の実施形態においては、第１組成物は非被覆、すなわち酸可溶外層または
塩基可溶内層により被覆されていないが、第２組成物が塩基可溶外層と酸可溶内層により
被覆されている。
経口投与７０の更に別の実施形態を図７に示す。第２組成物７７の固体核を最酸可溶内
層７６と塩基可溶外層７５により被覆する。この組成物を第１組成物７４の層、任意の最
内側のｐＨに無関係な層７３、塩基可溶内層７２、および酸可溶外層７１により更に被覆
する。経口投与形７０は錠剤または顆粒であってもよい。
実施例
次の予言的な実施例は、本発明の理解を助けるために述べられるものであり、そして勿
論、この明細書で述べられ、そして請求されている本発明を特に限定するものと解釈され
るべきでない。現在既知であるか、あるいは当業者の視野内にある今後開発されるすべて
の同等物の置換を含めて、本発明のこのようなバリエーション、および調合の変化または
実験的な設計の小さな変化は、この明細書に組み込まれる本発明の範囲内に入るものと考
えられる。
カプセル
（１）オキシコドン顆粒とナルトレキソンHCl顆粒の製造
Figure 2009132711
トリアセチンと混合することにより、EUDRAGIT RS 30Dを可塑化する。次に、流動床顆
粒化機を用いて、この分散物をオキシコドンＨＣｌまたはナルトレキソンＨＣｌ、スプレ
ー乾燥のラクトース、およびプロビドンと合体する。得られる混合物を顆粒化する。必要
ならば、この顆粒を乾燥する。次に、この顆粒を篩によりふるい分けして、適切なサイズ
の顆粒を提供する。
（２）コーティング
１５．０ｇのEUDRAGIT E100を２００ｍｌのエタノール中に分散して、透明な溶液を調
製することにより、酸可溶のコーティング溶液を作製し、そして４ｇの可塑剤のトリエチ
ルサイトレートをこの溶液に添加する。
１５．０ｇのEUDRAGIT Lを２００ｍｌのエタノール中に分散して、透明な溶液を提供す
ることにより、塩基可溶のコーティング溶液を作製する。
このオキシコドンHCl顆粒を塩基可溶のコーティング溶液により被覆し、乾燥する。次
に、乾燥後、この塩基可溶のコーティングにより被覆されたオキシコドンHCl顆粒をこの
酸可溶のコーティング溶液によりスプレーコートし、そして得られた顆粒を乾燥する。
このナルトレキソンHCl顆粒をこの酸可溶のコーティング溶液によりスプレーコートし
、乾燥する。次に、乾燥後、この酸可溶のコーティングにより被覆されたナルトレキソン
ＨＣｌ顆粒をこの塩基可溶のコーティング溶液によりスプレーコートし、そして得られた
顆粒を乾燥する。
（３）カプセル化
この被覆されたオキシコドンHCl顆粒とこの被覆されたナルトレキソンHCl顆粒を一緒に
混合して、混合物を調製し、そしてゼラチンカプセルをこの混合物により充填する。
錠剤
ステアリルアルコールを融解し、そしてこの融解ステアリルアルコール（単位当り２５
．００ｍｇ）を実施例１で得られた被覆された顆粒と混合して、これらをワックスする。
このワックスされた顆粒を流動床乾燥器中で冷却し、そして次にタルク（単位当り２．５
０ｍｇ）とステアリン酸マグネシム（単位当り１．２５ｍｇ）とブレンドして、ブレンド
を提供する。錠剤プレスを用いてこの得られたブレンドを錠剤に圧縮する。
本発明の範囲は、本発明のいくつかの局面の例示として意図されている実施例で開示さ
れている特定の実施形態により限定されるべきでなく、そして機能的に同等である任意の
実施形態は本発明の範囲内である。実際、この明細書で示され、そして述べられたものに
加えて、本発明の種々の改変は、当業者には明白であり、付随の特許請求の範囲内に入る
と意図されている。
多数の参考文献を引用したが、これらの全開示は参照して本明細書に組み込まれる。
本発明の経口用製剤で有用な第１組成物の被覆された顆粒の断面図を示す。 本発明の経口用製剤で有用な第２組成物の被覆された顆粒の断面図を示す。 第１組成物の被覆された顆粒と第２組成物の被覆された顆粒を収めたカプセルである本発明の第１の実施形態の断面図を示す。 ２層錠剤である本発明の第２の実施形態の断面図を示す。 第１組成物の被覆された顆粒と第２組成物の被覆された顆粒を収めた錠剤である本発明の第３の実施形態の断面図を示す。 第１組成物を第１組成物中に分散された被覆された第２組成物の顆粒と共に収めた錠剤である、本発明の第４の実施形態の断面図を示す。 逆作用剤の被覆された組成物が治療薬により更に被覆され、そして次に治療薬が被覆されている錠剤である、本発明の第５の実施形態の断面図を示す。

Claims (48)

  1. 第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、前記第１組成物が有効量の治療薬を含み、そして前記第２組成物が有効量の逆作用剤を含み、該逆作用剤は、前記治療薬の１つ以上の薬理学的効果を低下させるかまたは消滅させる、あるいは望ましくない生理的な反応を生じる薬剤であり、前記第２組成物が、（i）５．０未満のｐＨ値で可溶であるが、５．５を超えるｐＨ値で不溶である酸可溶内層と（ii）５．５を超えるｐＨ値で可溶であるが、５．０未満のｐＨ値で不溶である塩基可溶外層により被覆され、前記治療薬が、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固薬、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β−ブロッカー、心臓イオノトロピー剤、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調整剤、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋肉弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、タンパク質分解酵素阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋肉弛緩剤、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認識増進剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、前記経口用製剤。
  2. 前記第１組成物と前記第２組成物がカプセル内に収められた粉末、顆粒、またはビーズの形態である、請求項１に記載の経口用製剤。
  3. 前記第１組成物と前記第２組成物が、薬学的に許容し得るマトリックス中に分散された顆粒または粉末の形態である、請求項１に記載の経口用製剤。
  4. 前記第１組成物を含む第１層と前記第２組成物を含む第２層とを有する２層錠剤の形態である、請求項１に記載の経口用製剤。
  5. 前記２層錠剤が胃中で溶解するコーティングにより更に被覆されている、請求項４に記載の経口用製剤。
  6. 前記逆作用剤が前記治療薬のアンタゴニストであり、前記アンタゴニストは、前記治療薬の効果を劇的に低下させるかあるいは消滅させる、請求項１に記載の経口用製剤。
  7. 前記酸可溶層が、ジメチルアミノエチルアンモニウム官能基がついたカチオン性ポリマーを含む請求項１に記載の経口用製剤。
  8. 前記塩基可溶層がメタクリル酸のまたはカルボン酸官能基がついたメタクリレートのアニオン性ポリマーを含む請求項１に記載の経口用製剤。
  9. 前記第１組成物が、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポゾーム、ミクロスフェア、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される放出制御製剤である、請求項１に記載の経口用製剤。
  10. 前記第１組成物が、ワックス、脂肪アルコール、シェラック、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される徐放性コーティングにより被覆されている、請求項９に記載の経口用製剤。
  11. 前記治療薬が、ベンゾジアゼピンまたはバルビツール酸塩である、請求項１に記載の経口用製剤。
  12. 前記治療薬がベンゾジアゼピンであり、そして前記逆作用剤がベンゾジアゼピンアンタゴニストであり、該ベンゾジアゼピンアンタゴニストは、前記ベンゾジアゼピンの効果を劇的に低下させるかあるいは消滅させる、請求項１１に記載の経口用製剤。
  13. 前記ベンゾジアゼピンアンタゴニストがフルマゼニルである、請求項１２に記載の経口用製剤。
  14. 前記治療薬がバルビツール酸塩であり、そして前記逆作用剤がバルビツール酸塩アンタゴニストであり、該バルビツール酸塩アンタゴニストは、前記バルビツール酸塩の効果を劇的に低下させるかあるいは消滅させる、請求項１１に記載の経口用製剤。
  15. 前記バルビツール酸塩がアモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の経口用製剤。
  16. 前記治療薬が、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート、これらの薬学的に許容し得る塩、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経口用製剤。
  17. 前記治療薬がドロナビノール、グルテチミド、メチルフェニデート、ナビロン、タンパク質同化性ステロイド、メチルプリロン、エトクロロビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェタミン、抱水クロラール、エトクロロビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、デトロプロポキシフェン、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経口用製剤。
  18. 前記治療薬が５−ＡＳＡ、ステロイド、緩下薬、オクトレオチド、シサプリド、抗コリン作用薬、カルシウムチャネル遮断薬、大腸の細胞へ送達するためのＤＮＡ、グルコサミン、トロンボキサンＡ2合成酵素阻害剤、５ＨＴ３アンタゴニスト、感染性細菌に対する抗体、抗ウイルス薬、ヘパリン、インスリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、ソマトスタチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、心房性ナトリウム利尿因子、バソプレシン、デスモプレシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、および鎮痛薬からなる群から選択される、請求項１に記載の経口用製剤。
  19. 治療薬と逆作用剤の比が１：１〜５０：１である、請求項１に記載の経口用製剤。
  20. 第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、前記第１組成物が有効量の治療薬を含み、（i）５．５を超えるｐＨ値で可溶であるが、５．０未満のｐＨ値で不溶である塩基可溶内層と（ii）５．０未満のｐＨ値で可溶であるが、５．５を超えるｐＨ値で不溶である酸可溶外層により被覆され、そして前記第２組成物が有効量の逆作用剤を含み、該逆作用剤は、前記治療薬の１つ以上の薬理学的効果を低下させるかまたは消滅させる、あるいは望ましくない生理的な反応を生じる薬剤であり、（iii）５．０未満のｐＨ値で可溶であるが、５．５を超えるｐＨ値で不溶である酸可溶内層と（iv）５．５を超えるｐＨ値で可溶であるが、５．０未満のｐＨ値で不溶である塩基可溶外層により被覆され、前記治療薬が、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固薬、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β−ブロッカー、心臓イオノトロピー剤、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調整剤、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋肉弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、タンパク質分解酵素阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋肉弛緩剤、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認識増進剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸およびこれらの混合物からなる群から選択される、前記経口用製剤。
  21. 前記第１組成物と前記第２組成物がカプセル内に収められた粉末、顆粒、またはビーズの形態である、請求項２０に記載の経口用製剤。
  22. 前記第１組成物と前記第２組成物が薬学的に許容し得るマトリックス中に分散された顆粒または粉末の形態である、請求項２０に記載の経口用製剤。
  23. 前記第１組成物を含む第１層及び前記第２組成物を含む第２層を有する２層錠剤の形態である請求項２０に記載の経口用製剤。
  24. 前記２層錠剤が胃中で溶解するコーティングにより更に被覆されている、請求項２３に記載の経口用製剤。
  25. 塩基可溶内層と酸可溶外層により被覆されたコアを含む錠剤の形態であって、前記コアが前記治療薬に分散された酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆された第２組成物を含む請求項２０に記載の経口用製剤。
  26. 酸可溶内層、塩基可溶外層、前記第１組成物の層、塩基可溶内層、および酸可溶外層をこの順に被覆した第２組成物を中心に含む錠剤の形態である、請求項２０に記載の経口用製剤。
  27. 前記逆作用剤が前記治療薬のアンタゴニストであり、前記アンタゴニストは、前記治療薬の効果を劇的に低下させるかあるいは消滅させる、請求項２０に記載の経口用製剤。
  28. 前記逆作用剤が緩下薬である、請求項２０に記載の経口用製剤。
  29. 各酸可溶層が、ジメチルアミノエチルアンモニウム官能基がついたカチオン性ポリマーを含む請求項２０に記載の経口用製剤。
  30. 各塩基可溶層がメタクリル酸またはカルボン酸官能基がついたメタクリレートのアニオン性ポリマーを含む請求項２０に記載の経口用製剤。
  31. 前記第１組成物が放出制御性製剤である、請求項２０に記載の経口用製剤。
  32. 前記第１組成物が徐放性コーティングにより被覆されている、請求項３１に記載の経口用製剤。
  33. 前記徐放性コーティングがワックス、脂肪アルコール、シェラック、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３２に記載の経口用製剤。
  34. 前記第１組成物が放出制御性マトリックス中に分散されている、請求項３１に記載の経口用製剤。
  35. 前記治療薬が、ベンゾジアゼピンまたはバルビツール酸塩である、請求項２０に記載の経口用製剤。
  36. 前記治療薬がベンゾジアゼピンであり、そして前記逆作用剤がベンゾジアゼピンアンタゴニストであり、該ベンゾジアゼピンアンタゴニストは、前記ベンゾジアゼピンの効果を劇的に低下させるかあるいは消滅させる、請求項３５に記載の経口用製剤。
  37. 前記ベンゾジアゼピンがアルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシード、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパン、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の経口用製剤。
  38. 前記逆作用剤がフルマゼニルである、請求項３５に記載の経口用製剤。
  39. 前記治療薬がバルビツール酸塩であり、そして前記逆作用剤がバルビツール酸塩アンタゴニストであり、該バルビツール酸塩アンタゴニストは、前記バルビツール酸塩の効果を劇的に低下させるかあるいは消滅させる、請求項３５に記載の経口用製剤。
  40. 前記バルビツール酸塩がアモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３５に記載の経口用製剤。
  41. 前記治療薬がドロナビノール、グルテチミド、メチルフェニデート、ナビロン、タンパク質同化性ステロイド、メチルプリロン、エトクロロビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェタミン、抱水クロラール、エトクロロビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、デトロプロポキシフェン、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０に記載の経口用製剤。
  42. 前記治療薬が５−ＡＳＡ、ステロイド、緩下薬、オクトレオチド、シサプリド、抗コリン作用薬、カルシウムチャネル遮断薬、大腸の細胞へ送達するためのDNA、グルコサミン、トロンボキサンＡ2合成酵素阻害剤、５ＨＴ３アンタゴニスト、感染性細菌に対する抗体、抗ウイルス薬、ヘパリン、インスリン、カルシトニン、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、ソマトスタチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、心房性ナトリウム利尿因子、バソプレシン、デスモプレシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、および鎮痛薬からなる群から選択される、請求項２０に記載の経口用製剤。
  43. 治療薬と逆作用剤の比が１：１〜５０：１である、請求項２０に記載の経口用製剤。
  44. 前記治療薬の有効量は患者の小腸中で放出され；及び前記逆作用剤の有効量未満の量は前記患者の胃腸管内で放出される、請求項１または２０に記載の経口用製剤。
  45. 痛みを治療あるいは予防するための医薬の製造における、請求項１に記載の経口用製剤の使用。
  46. 痛みを治療あるいは予防するための医薬の製造における、請求項２０に記載の経口用製剤の使用。
  47. 有効量の治療薬を含む第１組成物および有効量の逆作用剤を含む第２組成物を提供する工程と、
    前記第２組成物を酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆する工程と、
    前記第１組成物と前記第２組成物を組み合わせて経口用製剤を提供する工程と、を含む、請求項１に記載の経口用製剤を製造する方法。
  48. 有効量の治療薬を含む第１組成物および有効量の逆作用剤を含む第２組成物を提供する工程と、
    前記第２組成物を酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆する工程と、
    前記第１組成物と前記第２組成物を組み合わせて経口用製剤を提供する工程と、を含む、請求項２０に記載の経口用製剤を製造する方法。
JP2008295477A 2001-08-06 2008-11-19 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤 Expired - Fee Related JP5485538B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30979101P 2001-08-06 2001-08-06
US60/309,791 2001-08-06
US10/208,817 US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2002-08-01 Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US10/208,817 2002-08-01

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003518547A Division JP5143995B2 (ja) 2001-08-06 2002-08-05 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013101285A Division JP2013189447A (ja) 2001-08-06 2013-05-13 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009132711A true JP2009132711A (ja) 2009-06-18
JP5485538B2 JP5485538B2 (ja) 2014-05-07

Family

ID=23199688

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003518547A Expired - Lifetime JP5143995B2 (ja) 2001-08-06 2002-08-05 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤
JP2008295477A Expired - Fee Related JP5485538B2 (ja) 2001-08-06 2008-11-19 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤
JP2013101285A Pending JP2013189447A (ja) 2001-08-06 2013-05-13 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003518547A Expired - Lifetime JP5143995B2 (ja) 2001-08-06 2002-08-05 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013101285A Pending JP2013189447A (ja) 2001-08-06 2013-05-13 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤

Country Status (19)

Country Link
US (3) US20030044458A1 (ja)
EP (1) EP1414459B1 (ja)
JP (3) JP5143995B2 (ja)
KR (2) KR20090005247A (ja)
AT (1) ATE450259T1 (ja)
AU (1) AU2008202531A1 (ja)
BR (1) BR0211781A (ja)
CA (1) CA2456601C (ja)
CY (1) CY1109816T1 (ja)
DE (1) DE20220838U1 (ja)
DK (1) DK1414459T3 (ja)
ES (1) ES2337664T3 (ja)
HK (1) HK1067524A1 (ja)
HU (1) HUP0401066A2 (ja)
MX (1) MXPA04001098A (ja)
PT (1) PT1414459E (ja)
RU (1) RU2004106620A (ja)
SI (1) SI1414459T1 (ja)
WO (1) WO2003013538A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013189447A (ja) * 2001-08-06 2013-09-26 Euro-Celtique Sa 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤
JP2013540100A (ja) * 2010-04-01 2013-10-31 セラヴィダ，インコーポレイテッド 過活動膀胱の治療のための医薬製剤
JP2021054828A (ja) * 2012-02-10 2021-04-08 モドラル・ブランズ・インコーポレイテッド 多層状ニコチン含有医薬組成物

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP2266564B1 (en) 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
JP2005515960A (ja) * 2001-05-11 2005-06-02 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用耐性のオピオイド投薬形態
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
KR20030048026A (ko) * 2001-07-06 2003-06-18 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 옥시모르폰의 서방형 제제
EP1414458B1 (en) * 2001-07-06 2007-04-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
EP1429730A4 (en) * 2001-09-26 2010-06-16 Penwest Pharmaceuticals Compan OPIOID FORMULATIONS WITH REDUCED ABUSE POTENTIAL
NZ535286A (en) * 2002-04-05 2007-07-27 Euro Celtique Sa Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
PT1492511E (pt) 2002-04-09 2009-04-09 Flamel Tech Sa Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
US8501232B2 (en) * 2002-04-23 2013-08-06 Nanotherapeutics, Inc. Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2499550C (en) 2002-09-20 2013-10-15 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050186139A1 (en) * 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
CA2522529C (en) * 2003-04-30 2015-10-20 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8877232B2 (en) 2003-06-20 2014-11-04 Nutrinia Ltd. Bioactive compounds protection method and compositions containing the same
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
PE20050728A1 (es) * 2003-08-06 2005-11-10 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion a prueba de abuso
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
EP1660048A4 (en) * 2003-08-12 2009-07-08 Endo Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREVENTING OPIOID ABUSE BY COMBINING WITH NON-RELEASABLE EMETIC FORMULATION
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
JP2007517912A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心脈管および腎臓の適応症のための制御放出ｃｇｒｐ送達組成物
JP2007517913A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カルシトニン遺伝子関連ペプチドを投与することによって急性心筋梗塞を処置するための方法およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドを含有する組成物
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
CA2557839C (en) 2004-03-30 2011-05-10 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
RU2390331C2 (ru) * 2004-06-04 2010-05-27 Камурус Аб Жидкие депо-препараты
US20050271594A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
ES2653568T3 (es) 2004-06-12 2018-02-07 Collegium Pharmaceutical, Inc. Formulaciones de fármacos para la prevención del abuso
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
JP5046946B2 (ja) * 2004-10-15 2012-10-10 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 低乱用性薬学的製剤
TWI369203B (en) 2004-11-22 2012-08-01 Euro Celtique Sa Methods for purifying trans-(-)-△9-tetrahydrocannabinol and trans-(+)-△9-tetrahydrocannabinol
US20070231268A1 (en) * 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060110327A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) * 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US7880007B2 (en) * 2004-11-29 2011-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic substituted phenyl piperidine modulators of muscarinic receptors
EA015615B1 (ru) * 2005-01-28 2011-10-31 Еуро-Селтик С.А. Устойчивые к спиртам лекарственные формы
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006099445A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Nanocells for diagnosis and treatment of diseases and disorders
WO2006105035A2 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
JP2008543851A (ja) * 2005-06-13 2008-12-04 ポール・ローゼンバーグ 催吐剤封入カプセル
US9060950B2 (en) * 2005-06-13 2015-06-23 Paul H. Rosenberg, Proximate Concepts, LLC. Emetic embedded capsule
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US20070020339A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Pharmorx Inc. Compositions and methods for controlling abuse of medications
EP1767247B1 (de) * 2005-09-26 2008-11-26 Faber-Castell AG Kosmetische Flüssigkeit zur Färbung der Nägel und der Haut
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) * 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
CA2629046C (en) * 2005-12-13 2014-04-08 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
JP5457830B2 (ja) 2006-04-03 2014-04-02 オディディ，イサ オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
PT2484346T (pt) 2006-06-19 2017-04-26 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
WO2008011194A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
CA2671200A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Lab International Srl Hydrophilic abuse deterrent delivery system
WO2008015018A1 (en) 2006-08-03 2008-02-07 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease
ES2667944T3 (es) * 2006-08-04 2018-05-16 Ethypharm Gránulos y comprimidos orodispersables que contienen oxicodona
WO2008024490A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Theraquest Biosciences, Inc. Oral pharmaceutical formulations of abuse deterrent cannabinoids and method of use
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
JP2010537989A (ja) 2007-09-03 2010-12-09 ナノセラピューティクス・インコーポレイテッド 難溶性薬物の組成物及び送達方法
EP2042176A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 Euro-Celtique S.A. Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease
US8802156B2 (en) * 2007-11-14 2014-08-12 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
RU2010129907A (ru) 2007-12-17 2012-01-27 Лабофарм Инк. (CA) Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, предотвращающая неправильное употребление
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
CA2749273C (en) * 2008-01-09 2018-09-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical oral dosage form comprising a triptan and an antiemetic
JP5774853B2 (ja) * 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
WO2009111648A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Vicus Therapeutics, Llc Compositions and methods for mucositis and oncology therapies
WO2009114118A2 (en) * 2008-03-08 2009-09-17 Theraquest Biosciences, Inc. Oral pharmaceutical compositions of buprenorphine and method of use
TWI524904B (zh) * 2008-05-09 2016-03-11 歌林達股份有限公司 製備醫藥用固體劑型，尤指錠劑之方法，及製備固體劑型，尤指錠劑之前驅物之方法
PE20110422A1 (es) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
US20110305658A1 (en) * 2008-12-11 2011-12-15 L'oreal S.A. Lengthening mascara composition
MX2011006173A (es) * 2008-12-12 2011-09-01 Paladin Labs Inc Formulaciones de drogas narcoticas con disminuido potencial de abuso.
JP5667575B2 (ja) 2008-12-16 2015-02-12 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止する放出制御製剤
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
TR201900199T4 (tr) 2009-03-10 2019-02-21 Euro Celtique Sa Oksikodon ve nalokson içeren çabuk salımlı farmasötik bileşimler.
BRPI0924427A2 (pt) * 2009-03-18 2016-01-26 Evonik Roehm Gmbh composição farmacêutica de liberação controlada, seu processo de preparação e uso da mesma
EP3311667A1 (en) 2009-07-08 2018-04-25 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
JP2012533586A (ja) 2009-07-22 2012-12-27 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 酸化安定化された不正使用防止剤形
CA2765971C (en) 2009-07-22 2017-08-22 Gruenenthal Gmbh Hot-melt extruded controlled release dosage form
WO2011020030A2 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 The General Hospital Corporation Methods and compositions to prevent addiction
US8901113B2 (en) 2009-09-30 2014-12-02 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
ES2606227T3 (es) * 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
IT1398930B1 (it) * 2010-03-24 2013-03-28 Molteni & C Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi.
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
NZ608865A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
SG10201510564PA (en) 2010-12-22 2016-01-28 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
WO2012114342A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Coeruleus Ltd. Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof
KR20140044816A (ko) 2011-05-10 2014-04-15 테라비다, 인코포레이티드 과민성 방광을 치료하기 위한 솔리페나신과 타액 자극제의 복합제
EP2729148A4 (en) 2011-07-06 2015-04-22 Parkinson S Inst COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING SYMPTOMS IN PATIENTS WITH PARKINSON'S DISEASE
PT2736497T (pt) 2011-07-29 2017-11-30 Gruenenthal Gmbh Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco
CN103841964A (zh) 2011-07-29 2014-06-04 格吕伦塔尔有限公司 提供药物立即释放的抗破碎片剂
EP3939569A1 (en) 2011-09-19 2022-01-19 Orexo AB New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
NZ629468A (en) * 2012-03-02 2017-08-25 Rhodes Pharmaceuticals Lp Tamper resistant immediate release formulations
EP3485880A1 (en) 2012-04-17 2019-05-22 Purdue Pharma LP Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
SI2877155T1 (sl) 2012-07-26 2021-04-30 Camurus Ab Opioidne formulacije
WO2014059512A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
MX366159B (es) 2012-11-30 2019-07-01 Acura Pharmaceuticals Inc Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo.
US8999393B1 (en) * 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
EP2950799B1 (en) 2013-01-30 2019-12-04 Pharmorx Therapeutics, Inc. Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
US9149533B2 (en) 2013-02-05 2015-10-06 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
MX368846B (es) 2013-07-12 2019-10-18 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo.
MY183489A (en) 2013-07-23 2021-02-22 Euro Celtique Sa A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9763912B2 (en) 2013-10-30 2017-09-19 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions, methods of use, and methods of treatment
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9642811B2 (en) 2014-03-26 2017-05-09 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (ru) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
AU2016228779A1 (en) 2015-03-12 2017-09-07 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
EA035434B1 (ru) 2015-04-24 2020-06-15 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями
WO2017040607A1 (en) 2015-08-31 2017-03-09 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
US9889120B2 (en) 2016-01-14 2018-02-13 Vicus Therapeutics, Llc Combination drug therapies for cancer and methods of making and using them
JP6841834B2 (ja) 2016-01-20 2021-03-10 テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. 多汗症の処置のための方法および組成物
EP3423041A4 (en) 2016-03-04 2019-09-11 Charleston Laboratories, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
AU2017237164A1 (en) 2016-03-24 2018-10-11 Nutrinia Ltd. Use of insulin for promoting gastric emptying
US10143687B2 (en) 2016-04-11 2018-12-04 Neurocea, LLC Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases
US10292977B2 (en) 2016-04-11 2019-05-21 Neurocea, LLC Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
EP3318252A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-09 Alpex Pharma SA Extended release tablet comprising a weight-loss drug
US11285306B2 (en) 2017-01-06 2022-03-29 Morningside Venture Investments Limited Transdermal drug delivery devices and methods
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019173062A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-12 Trucapsol, Llc Reduced permeability microcapsules
US11344502B1 (en) 2018-03-29 2022-05-31 Trucapsol Llc Vitamin delivery particle
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited DRUG DELIVERY METHODS AND SYSTEMS
US11794161B1 (en) 2018-11-21 2023-10-24 Trucapsol, Llc Reduced permeability microcapsules
WO2020123607A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches
US11571674B1 (en) 2019-03-28 2023-02-07 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11542392B1 (en) 2019-04-18 2023-01-03 Trucapsol Llc Multifunctional particle additive for enhancement of toughness and degradation in biodegradable polymers
US20220313686A1 (en) * 2019-08-12 2022-10-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a combination of opioid antagonists
US11484857B2 (en) 2020-01-30 2022-11-01 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11878280B2 (en) 2022-04-19 2024-01-23 Trucapsol Llc Microcapsules comprising natural materials
US11904288B1 (en) 2023-02-13 2024-02-20 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11969491B1 (en) 2023-02-22 2024-04-30 Trucapsol Llc pH triggered release particle

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4175119A (en) * 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
JPS5951223A (ja) * 1982-09-17 1984-03-24 Sumitomo Chem Co Ltd 製剤組成物
JPH0710745A (ja) * 1993-06-22 1995-01-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤
WO1995028963A1 (fr) * 1994-04-22 1995-11-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme de liberation de medicament specifique au colon
JPH0987169A (ja) * 1995-07-20 1997-03-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管下部放出型被覆カプセル製剤
JPH10338634A (ja) * 1997-04-11 1998-12-22 Grelan Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
WO1999032119A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
WO1999032120A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
WO2000054774A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ja) 1960-11-29
US3493657A (en) * 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (ja) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) * 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4424205A (en) 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
JPS5951223U (ja) 1982-09-28 1984-04-04 曙ブレーキ工業株式会社 フロ−テイングキヤリパ型デイスクブレ−キ
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US5266574A (en) * 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
EP0216555B1 (en) * 1985-09-11 1992-09-02 Btg International Limited Use of dioxopiperidine derivatives in the treatment of anxiety, for the reduction of chronic abnormally high brain levels of serotonin or 5-hydroxy-indoleacetic acid, and in the treatment of bacterial or viral infections
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145T2 (de) 1986-06-10 1994-11-03 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein.
US4798725A (en) * 1986-06-16 1989-01-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Sustained release capsule
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
US4939149A (en) 1988-10-24 1990-07-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
US5026556A (en) 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5403868A (en) * 1988-12-23 1995-04-04 Sandoz Ltd. Capsaicin derivatives
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5240711A (en) 1989-11-29 1993-08-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
WO1991016044A1 (fr) 1990-04-24 1991-10-31 Teijin Limited Emplatre
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
US5069909A (en) 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) * 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
CA2095523C (en) 1991-09-06 2004-06-22 Robert B. Raffa Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
CA2119377A1 (en) 1991-09-18 1993-04-01 Cassius W. Leys One coat protective system for a surface
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
PT647137E (pt) * 1992-06-22 2008-11-24 Univ California Antagonistas dos receptores da glicina e a sua utilização
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5633259A (en) * 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
JPH0710745Y2 (ja) 1993-01-27 1995-03-15 吉範 安田 介護用シーツ
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
IL109460A (en) * 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
CA2206119C (en) * 1994-12-12 2008-05-13 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5762963A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Emory University Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids
AU706541B2 (en) 1995-06-09 1999-06-17 Euro-Celtique S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
SG80553A1 (en) 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5998434A (en) 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
DE69709646T2 (de) * 1996-03-12 2002-08-14 Alza Corp Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid-antagonisten
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US5891919A (en) * 1997-09-19 1999-04-06 Burlington Bio-Medical & Scientific Corp. Denatonium capsaicinate and methods of producing the same
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US20030059471A1 (en) * 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DK1126826T6 (en) 1998-11-02 2019-06-24 Alkermes Pharma Ireland Ltd Multiparticulate modified release of methylphenidate
NZ513037A (en) * 1999-01-29 2003-05-30 Disphar Internat B Coated sustained release pharmaceutical composition for the release of an agent in the gastrointestinal tract
GB9905558D0 (en) 1999-03-11 1999-05-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ES2326730T3 (es) 2000-02-08 2009-10-19 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas.
JP2005515960A (ja) * 2001-05-11 2005-06-02 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用耐性のオピオイド投薬形態
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2003002100A1 (en) * 2001-06-26 2003-01-09 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US7867511B2 (en) 2004-01-23 2011-01-11 Travanti Pharma Inc. Abuse potential reduction in abusable substance dosage form

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4175119A (en) * 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
JPS5951223A (ja) * 1982-09-17 1984-03-24 Sumitomo Chem Co Ltd 製剤組成物
JPH0710745A (ja) * 1993-06-22 1995-01-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤
WO1995028963A1 (fr) * 1994-04-22 1995-11-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Systeme de liberation de medicament specifique au colon
JPH0987169A (ja) * 1995-07-20 1997-03-31 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管下部放出型被覆カプセル製剤
JPH10338634A (ja) * 1997-04-11 1998-12-22 Grelan Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
WO1999032119A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
WO1999032120A1 (en) * 1997-12-22 1999-07-01 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
WO2000054774A1 (en) * 1999-03-16 2000-09-21 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6008024122; 化学療法の領域 Ｖｏｌ．１４　Ｎｏ．６, 1998, ８６-８８ *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013189447A (ja) * 2001-08-06 2013-09-26 Euro-Celtique Sa 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤
JP2013540100A (ja) * 2010-04-01 2013-10-31 セラヴィダ，インコーポレイテッド 過活動膀胱の治療のための医薬製剤
JP2016147884A (ja) * 2010-04-01 2016-08-18 セラヴィダ，インコーポレイテッド 過活動膀胱の治療のための医薬製剤
JP2018058885A (ja) * 2010-04-01 2018-04-12 セラヴィダ，インコーポレイテッド 過活動膀胱の治療のための医薬製剤
JP2021054828A (ja) * 2012-02-10 2021-04-08 モドラル・ブランズ・インコーポレイテッド 多層状ニコチン含有医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003013538A1 (en) 2003-02-20
DE20220838U1 (de) 2004-05-19
DK1414459T3 (da) 2010-04-12
JP2005520783A (ja) 2005-07-14
PT1414459E (pt) 2010-03-03
US20030044458A1 (en) 2003-03-06
EP1414459A1 (en) 2004-05-06
RU2004106620A (ru) 2005-04-10
JP5485538B2 (ja) 2014-05-07
HK1067524A1 (en) 2005-04-15
CA2456601C (en) 2012-04-24
EP1414459B1 (en) 2009-12-02
JP5143995B2 (ja) 2013-02-13
JP2013189447A (ja) 2013-09-26
US20050063909A1 (en) 2005-03-24
KR20040043181A (ko) 2004-05-22
ATE450259T1 (de) 2009-12-15
CY1109816T1 (el) 2014-09-10
SI1414459T1 (sl) 2010-04-30
HUP0401066A2 (hu) 2004-08-30
MXPA04001098A (es) 2004-05-20
US7384653B2 (en) 2008-06-10
KR100893895B1 (ko) 2009-04-20
KR20090005247A (ko) 2009-01-12
CA2456601A1 (en) 2003-02-20
BR0211781A (pt) 2004-07-27
USRE45822E1 (en) 2015-12-22
ES2337664T3 (es) 2010-04-28
AU2008202531A1 (en) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5485538B2 (ja) 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤
US9949930B2 (en) Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
JP5566102B2 (ja) 医薬組成物
EP2283842B1 (en) Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
JP2010506833A (ja) 医薬組成物
AU2011205217B2 (en) Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
AU2002326529A1 (en) Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111115

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120214

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120515

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20121211

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130311

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130314

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130513

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140121

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140220

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5485538

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees