JP5143995B2 - 治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤 - Google Patents

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Description

本出願は、開示が参照して本明細書に組み込まれる、２００１年８月６日出願の米国特許仮出願第６０／３０９，７９１号の利益を主張する。
本発明は、総じて治療薬と逆作用剤を含む経口用製剤に関する。
多くの治療薬は、クオリティ・オブ・ライフを改善するのに極めて効果的であるが、乱用のおそれがあるために、薬物乱用者を誘引しうる。例えば、オピオイドは、ガンの痛みと術後の痛みといった、激しいおよび／または慢性的な痛みを制御しうる優れた鎮痛剤であるが、薬物使用者による乱用を起こし易い。
オピオイドは、オピオイドアゴニストとしても知られているが、アヘン様あるいはモルヒネ様性質を呈する一群の薬剤である。オピオイドは主として中程度ないし強力な鎮痛剤として使用されると同様に、他の薬理学的効果ももたらす。
当業界では従来、オピオイド鎮痛薬の乱用の可能性を制御する試みがなされていた。例えば、徐放性製剤は、活性成分が何時間にもわたって作用することが可能となり、このような徐放性のために、オピオイドの不正乱用は抑制される傾向にある。なぜなら、薬物乱用者は、「バースト」として知られている即時放出オピオイドによりもたらされる急速な陶酔ラッシュを好む傾向があるためである。しかしながら、薬物乱用者は、元来の薬剤の形態を、例えば錠剤を砕く、あるいは溶解することにより、制御された放出設計を破壊して、バーストをもたらす鼻から吸入可能であるか、および／または注射可能なオピオイドを利用しうる。従って、経口投与されるオピオイドが合法的に必要な患者に使用可能であるようにする一方で、オピオイド乱用を抑止する更に効果的な方法が重要に必要である。
この問題に関する先行技術の研究方法には、オピオイドをオピオイドアンタゴニストと組み合わせることが包含される。経口投与する場合、これらの組み合わせにより、アンタゴニストの作用は最少としてオピオイドの薬理学的作用がもたらされる。しかしながら、非経口投与の場合、このアンタゴニストはこのオピオイドに対して極めてアンタゴニスト的であり得る。このような組み合わせの特別な例には、ナロキソンとモルフィンまたはオキシモルフォン（レーウェンスタインらへの米国特許第3,493,657号）；メタドンとナロキソン（パッチャーらへの米国特許第3,773,955号）；メタドールまたはアセチルメタドールとナロキソン（パッチャーらへの米国特許第3,966,940号）；オキシコドンとナロキソン（ゴードンらへの米国特許第4,457,933号）；およびブプレノルフィンとナロキソン（ルイスらへの米国特許第4,582,835号）を含む組成物が包含される。また、ペンタゾシンハイドロクロリドとナロキソンの組み合わせは、米国でTALWIN NX(Sanofi-Winthrop)として販売されており；チリジンとナロキソンの組み合わせのVALORON Nは、激しい痛みのを管理するのに1978年からドイツで入手可能であり；そして、ブプレノルフィンとナロキソンの組み合わせのTEMGESIC NXは1991年からニュージランドで入手できるようになっている。
パレルモらへの米国特許第6,228,863号は、これらを分離するのに少なくとも２工程が必要とされるようなアゴニストとアンタゴニストを組み合わせることにより、このオピオイドの乱用の可能性を低減させるオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの経口用製剤を開示する。
ローズらによる米国特許第5,935,975号は、この薬剤またはこの薬剤のアゴニストとこの薬剤のアンタゴニストの組み合わせ投与による薬剤依存を治療する方法を開示している。
しかしながら、当業界では、乱用の防止に効果的であり、そして治療薬の送達に有用な更に進歩した経口用製剤が必要であることが明らかである。
本発明は、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物が有効量の治療薬を含み、そしてこの第２組成物が逆作用剤を含み、この第２組成物が酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤に関する。
本発明は、更に、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物が治療薬を含み、塩基可溶内層と酸可溶外層により被覆され、そしてこの第２組成物が逆作用剤を含み、酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤に関する。
本発明は、更に、本発明の経口用製剤を必要とする患者に投与することを含む、痛みを治療あるいは予防するための方法に関する。一つの実施形態においては、この方法は、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物が有効量の治療薬を含み；この第２組成物が有効量の逆作用剤を含み；この有効量の治療薬が患者の小腸内で放出され；そして有効量未満の量のこの逆作用剤が前記患者の胃腸管内で放出される経口用製剤をそれを必要とする患者に投与することを含む。
本発明は、更に、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物が治療薬を含み、そしてこの第２組成物が逆作用剤を含み、この第２組成物が酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤を製造する方法であって、この明細書で述べられている経口用製剤を製造する段階を含む方法に関する。
本発明は、更に、第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、この第１組成物が治療薬を含み、塩基可溶内層と酸可溶外層により被覆され、そしてこの第２組成物が逆作用剤を含み、酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆されている経口用製剤を製造する方法であって、この明細書で述べられている経口用製剤を製造する段階を含む方法に関する。
本発明の経口用製剤は第１組成物と第２組成物を含む。第１組成物は治療薬を含み、そして第２組成物は逆作用剤を含む。
この明細書で使用される用語「治療薬」は、患者に投与される場合、有益な効果を有することを目的とするいかなる薬剤も意味する。
この明細書で使用される用語「逆作用剤」は、（Ａ）陶酔あるいは毒性効果などの治療薬の１つ以上の薬理学的効果を低下させるかあるいは消滅させる、あるいは（Ｂ）嘔吐などの望ましくない生理的な反応を生じる薬剤を意味する。
本発明の経口用製剤の第１の実施形態においては、第２組成物は胃腸管内で実質的に不溶である層により被覆される。このように、本発明の経口用製剤を目的として患者に経口投与する場合、治療薬のみが患者の胃腸管内で放出され、そして逆作用剤は放出されない。しかしながら、第２組成物上のコーティングが損傷を受けるように経口用製剤が改ざんされた場合には、治療薬のみならず、逆作用剤も投与時に放出される。
第２の実施形態においては、第２組成物は、患者に経口投与した場合に溶解しない塩基可溶外層と酸可溶内層により被覆される。
本発明の経口用製剤の第３の実施形態においては、第１組成物と第２組成物の両方は少なくとも２つの層、酸可溶層と塩基可溶層を含むコーティングを有するが、第１組成物上のコーティング中の層の順序は第２組成物上のコーティング中の層の順序と異なる。第１組成物を被覆するコーティングは、酸可溶外層と患者に経口投与した場合に溶解する塩基可溶内層を含む。他方、第２組成物を被覆するコーティングは、患者に経口投与した場合に溶解する塩基可溶外層と患者に経口投与した場合に溶解しない酸可溶内層を含む。
患者に経口投与した場合、経口用製剤は最初に胃を通過するが、その酸性環境により、第１組成物の酸可溶外層が溶解され、次に小腸に入り、ここではその塩基性環境により、第１組成物の塩基可溶内層が溶解される。ここで、治療薬は身体を通過して吸収可能となる。これに対して、第２組成物は、胃の酸性環境中で実質的に不溶である塩基可溶外層により被覆される。それゆえ、第２組成物は、塩基可溶外層と酸可溶内層が損なわれないまま胃を通過する。第２組成物が小腸に入ると、この塩基可溶外層は溶解し、小腸の酸性環境中で実質的に不溶である酸可溶内層が露出するが、逆作用剤は身体を通過しては吸収不能である。このように、本発明の経口用製剤を目的どおり、患者、例えばヒトに経口投与すると、治療薬のみが胃腸管内で放出されて、患者により吸収され；逆作用剤は放出されないため、身体の中への吸収には利用できない。ここで、治療薬のみが身体による吸収に利用可能となるので、治療薬は逆作用剤がなく単独で投与されたように作用する。
しかしながら、本発明の経口用製剤を開封する、例えば特に溶剤中で熱（例えば、約４５℃〜約５０℃以上）をかけて噛む、砕く、磨くあるいは溶解すると、治療薬のみならず、逆作用剤も身体中へ吸収可能となる。次に、逆作用剤は、治療薬の効果を低下させるか、あるいは患者において好ましくない効果を顕在化させることによりその効果を及ぼしうる。このように、逆作用剤が治療薬のアンタゴニストである場合には、治療薬の効果は逆作用剤の作用により劇的に低下するか、あるいは消滅することもある。例えば、治療薬がオピオイドアゴニストであり、逆作用剤がオピオイドアンタゴニストであり、そしてこの経口用製剤が開封される場合、オピオイドアンタゴニストが生体利用可能となり、オピオイド受容体結合を妨げ、オピオイドアンタゴニストの薬理学的効果を低下させる。従って、本発明の製剤を目的どおり、すなわち損傷のない製剤として経口的に摂取する患者のみが治療薬の完全な薬理学的な効果を享受しうる。逆作用剤が催吐剤である場合に、経口用製剤を開封する場合、催吐剤は嘔吐を誘起するため、使用者は製剤を開封する気にならない。更には、この逆作用剤が嘔吐を誘発する場合には、本発明の経口用製剤は、使用者がそれを開封する気にならないのみならず、被験者の身体から治療薬を除去するのに効果的でありうる。開封すれば、逆作用剤はその望ましくない効果を及ぼすために、本発明の経口用製剤中に存在する場合、治療薬を乱用することは望まなくなる。
本発明の一つの実施形態においては、第１組成物は被験者に経口投与した後に、徐放されることを目的としている。これにより、一部の薬物乱用者が求めるバーストが防止される。例えば、治療薬が全部一度に放出されないようにゆっくりと溶解する徐放性コーティングにより第１組成物を更に被覆することにより、第１組成物を徐放性製剤として配合しうる。第１組成物を酸可溶外層と塩基可溶内層により被覆する実施形態においては、徐放性コーティングは最内層である。別の実施形態においては、治療薬を経時的にゆっくりと放出するように治療薬をマトリックスの中に取り入れることにより、第１組成物を徐放性製剤として配合しうる。被験者に経口投与した場合、徐放を目的とする治療薬は、徐放でなくむしろ一度に放出されると副作用を起こす場合がある。被覆された第２組成物は治療薬の即時放出を起こす開封を防止する。
図１は、被覆された第１組成物１０の実施形態の断面図を示す。第１組成物１４は最も内側の徐放性コーティング１３（任意の）、塩基可溶内層１２、および酸可溶外層１１により被覆されている。
図２は、被覆された第２組成物２０の実施形態の断面図を示す。第２組成物２４は酸可溶内層２３、塩基可溶外層２２および胃腸管内で実質的に不溶である最外側の層２１（任意）により被覆されている。
１：治療薬
いかなる種類の治療薬も本発明の経口用製剤中で使用可能である。一つの実施形態においては、この経口用製剤は、潜在的な毒性または製剤の開封による薬剤の非放出制御に関連する過量が存在する状況において使用される。有用な治療薬の例は、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固薬、抗鬱剤、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、勃起不全改善剤、免疫抑制剤、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、神経弛緩薬、β−ブロッカー、心臓イオノトロピー剤、コルチコステロイド、利尿薬、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、角質溶解剤、脂質調整剤、抗狭心症薬、Ｃｏｘ−２阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋肉弛緩剤、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、タンパク質分解酵素阻害剤、性ホルモン、興奮剤、筋肉弛緩剤、抗骨粗しょう症薬、抗肥満薬、認識増進剤、抗尿失禁薬、栄養油、抗良性前立腺肥大薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸を包含するが、これに限定されない。この第１組成物は１つ以上の治療薬を含むことができる。
語句「治療薬」は、また、この治療薬のすべての薬学的に許容し得る塩を包含することも意味する。薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、およびその類似物などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、およびその類似物などの有機アミン塩；ヒドロクロリド塩、ヒドロブロミド塩、サルフェート塩、ホスフェート塩、およびその類似物などの無機酸塩；ホルメート塩、アセテート塩、トリフルオロアセテート塩、マレエート塩、タートレート塩、およびその類似物などの有機酸塩；メタンスルホネート塩、ベンゼンスルホネート塩、ｐ−トルエンスルホネート塩、およびその類似物などのスルホネート塩；およびアルギネート塩、アスパルギネート塩、グルタメート塩、およびその類似物などのアミノ酸塩を包含するが、これらに限定されない。
別の実施形態においては、この治療薬は乱用の可能性がある。薬剤乱用の可能性は、次のことを包含する多くの因子により明らかである。（１）薬剤の使用中止により、薬剤を求める挙動をもたらすのに充分な痛みを引き起こす肉体的依存性を生じる薬剤の能力；（２）薬剤の使用中止により誘起される禁断症状を抑制する能力；および（３）この薬剤がモルフィンと他のオピオイドにより生じる陶酔に類似の陶酔を誘起する程度。
この明細書で使用される用語「乱用のおそれがある治療薬」は、上記に示した要素の少なくとも一つを有する治療薬を指す。乱用のおそれがある治療薬の例は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、およびメチルフェニデートとアンフェタミンなどの興奮剤を包含するが、これに限定されない。
用語「オピオイド」は、オピオイド受容体のいくつかの亜種のいずれかに場合によっては立体特異的に結合し、アゴニスト作用を生じる物質を指す。オピオイドは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトールファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボールファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボールファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、PANTOPON、パパベレタム、鎮痛剤、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物を包含するが、これに限定されない。
ある実施形態においては、このオピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、モルフィン、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボールファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニルとこれらの誘導体、ジピパノン、ヘロイン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトールファノール、レボールファノール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される。一つの実施形態においては、このオピオイドアゴニストはオキシコドンまたはヒドロコドンである。
用語「ベンゾジアゼピン」は、ベンゾジアゼピンの誘導体であり、そして中枢神経系を抑制しうる薬剤を指す。ベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシード、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、メチルフェニデート、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物を包含するが、これに限定されない。
バルビツール酸塩は、バルビツール酸（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン）から誘導される鎮静−催眠薬剤を指す。バルビツール酸塩は、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびこれらの混合物を包含するが、これに限定されない。
興奮剤は中枢神経系を刺激する薬剤を指す。興奮剤は、アンフェタミン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミンの樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェニデート、これらの薬学的に許容し得る塩、およびこれらの混合物などのアンフェタミンを包含するが、これに限定されない。
乱用のおそれがある治療薬の他の例は、ドロナビノール、グルテチミド、メチルフェニデート、ナビロン、タンパク質同化性ステロイド、メチルプリロン、エトクロロビノール、エチナメート、フェンフルラミン、メプロバメート、ペモリン、レボメタジル、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンテルミン、メブタメート、クロルテルミン、フェニルアセトン、ドロナビノール、ナビロン、ベンフェタミン、抱水クロラール、エトクロロビノール、パラアルデヒド、ミダゾラム、およびデトロプロポキシフェンを包含する。
この治療薬は腸への送達を目的とする薬剤であってもよい。腸への送達を目的とする治療薬は、腸領域で局所的に作用して、過敏性腸疾患症候群、過敏性腸疾患、クローン病、便秘、術後アトニー、胃腸感染症などの腸疾患を治療する薬剤とリンパ組織に抗原性物質を送達する治療薬を包含するが、これに限定されない。腸疾患の治療用の薬剤は、5-ASA；ヒドロコルチゾンとブデソナイドなどのステロイド；緩下薬；オクトレオチド；シサプリド；抗コリン作用薬；オピオイド；カルシウムチャネル遮断薬；大腸の細胞へ送達するためのDNA；グルコサミン；RidogrelなどのトロンボキサンＡ2合成酵素阻害剤；オンダセトロンなどの5HT3アンタゴニスト；Cloitrium difficileなどの感染性細菌に対する抗体；および例えば、ＨＩＶの予防用抗ウイルス薬を包含するが、これに限定されない。
かわりに、この治療薬は全身的に活性であり、そして吸収が腸領域で改善される薬剤でありうる。このような薬剤は、ヘパリン；インスリン；カルシトニン；ヒト成長ホルモン(HGH)；成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)；インターフェロン；ソマトスタチンとオクトレオチドとバプレオチドなどのこれらの類似物；エリスロポエチン(EPO)；顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)；副甲状腺ホルモン(PTH)；黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)とこれらの類似物；心房性ナトリウム利尿因子(ANF)；バソプレシン；デスモプレシン；カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)；および鎮痛薬などの極性化合物を包含する。
２：逆作用剤
この治療薬の薬理学的効果を低下させる、あるいは消滅させる逆作用剤は、（１）薬剤使用中止が薬剤を求める挙動をもたらすのに充分な痛みを引き起こす肉体的依存性を生じる薬剤の能力；（２）薬剤からの使用中止により引き起こされる禁断症状を抑制する能力；および（３）この薬剤がモルフィンと他のオピオイドにより生じる陶酔に類似の陶酔の誘起を包含するが、これに限定されない薬剤でありうる。
治療薬の薬理学的効果を低下させる、あるいは消滅させる逆作用剤は、治療薬アゴニストのアンタゴニストを包含するが、これに限定されない。オピオイドアゴニストを本発明の経口用製剤中の治療薬として使用する場合には、オピオイドアンタゴニストを逆作用剤として使用しうる。同様に、ベンゾジアゼピンを本発明の経口用製剤中の治療薬として使用する場合には、ベンゾジアゼピンアンタゴニストを逆作用剤として使用しうる。バルビツール酸塩を本発明の経口用製剤中の治療薬として使用する場合には、バルビツール酸塩アンタゴニストを逆作用剤として使用しうる。アンフェタミンを本発明の経口用製剤中の治療薬として使用する場合には、アンフェタミンアンタゴニストを逆作用剤として使用しうる。治療薬が正常の治療範囲以上に投与した時に毒性である場合、すなわち、過量の潜在性が存在する場合には、この毒性の治療薬の解毒剤を逆作用剤として使用しうる。
語句「逆作用剤」はこの逆作用剤の薬学的に許容し得るすべての塩を網羅することも意味する。薬学的に許容し得る塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびリチウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、および類似物などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、および類似物などの有機アミン塩；ヒドロクロリド塩、ヒドロロブロミド塩、サルフェート塩、ホスフェート塩、および類似物などの無機酸塩；ホルメート塩、アセテート塩、トリフルオロアセテート塩、マレエート塩、タートレート塩、および類似物などの有機酸塩；メタンスルホネート塩、ベンゼンスルホネート塩、ｐ−トルエンスルホネート塩、および類似物などのスルホネート塩；およびアルギネート塩、アスパルギネート塩、グルタメート塩、および類似物などのアミノ酸塩を包含するが、これに限定されない。
本発明の逆作用剤として使用可能であるオピオイドアンタゴニストは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、シクラザシン、およびレバルロルファン、ならびにこれらの混合物を包含するが、これに限定されない。ある実施形態においては、このオピオイドアンタゴニストはナロキソンまたはナルトレキソンである。
本発明の逆作用剤として使用可能であるベンゾジアゼピンアンタゴニストは、フルマゼニルを包含するが、これに限定されない。
本発明の逆作用剤として使用可能であるバルビツール酸塩アンタゴニストは、この明細書に述べるアンフェタミンを包含するが、これに限定されない。
本発明の逆作用剤として使用可能である興奮剤アンタゴニストは、この明細書に述べるベンゾジアゼピンを包含するが、これに限定されない。
本発明の別の実施形態においては、この逆作用剤は嘔吐などの望ましくない生理的な反応を生じる薬剤である。このタイプの逆作用剤はオピオイド、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸塩、および興奮剤を含むいかなる種類の治療薬とも使用可能である。本発明での逆作用剤としての使用に好適な催吐剤の例は、イペカックとアポモルフィンを含めて、投与後嘔吐を安全かつ有効に誘起するいかなる薬剤も包含するが、これに限定されない。
４：コーティング
４．１：胃腸管内で不溶のコーティング
胃腸管内で実質的に不溶な有用なコーティングの例は、疎水性材料を含むコーティングを包含するが、これに限定されない。一つの実施形態においては、胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングはセルロースポリマーを含む。ある実施形態においては、このセルロースポリマーは、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはセルロースエステルエーテルである。一つの実施形態においては、このセルロースポリマーは、ゼロから３を含むアンヒドログルコース単位上の置換度、Ｄ．Ｓを有する。「置換度」とは、置換基により置換されるセルロースポリマーのアンヒドログルコース単位上に存在するヒドロキシル基の平均の数を意味する。代表的なセルロースポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ、ジ、およびトリセルロースアルカニレート、モノ、ジ、およびトリセルロースアロイレート、およびモノ、ジ、およびトリセルロースアルケニレートから選択されるポリマーを包含するが、これに限定されない。例示のセルロースポリマーは、約２１％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート；約３２〜３９．８％までのアセチル含量を有するセルロースアセテート；約１〜２のＤ．Ｓ．と約２１〜３５％のアセチル含量を有するセルロースアセテート；および約２〜３のＤ．Ｓ．と約３５〜４４．８％のアセチル含量を有するセルロースアセテートを包含する。一つの実施形態においては、このセルロースポリマーは、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低、中、あるいは高分子量）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、またはセルローストリアセテートである。一つの実施形態においては、このエチルセルロースは約４４〜５５％のエトキシ含量を有する。
更に特定のセルロースポリマーは、約１．８のＤ．Ｓ．、約３９．２〜４５％のプロピル含量および約２．８〜５．４％ヒドロキシル含量を有するセルロースプロピオネート；約１．８のＤ．Ｓ．、約１３〜１５％のアセチル含量、および約３４〜３９％のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート；約２〜２９％のアセチル含量、約１７〜５３％のブチリル含量、および約０．５〜４．７％のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート；約２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート、例えばセルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート、およびセルローストリオクタノエート；約２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジアシレート、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエートとセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレート、およびセルロースアセテートプロピオネートなどのセルロースのコエステルを包含する。
胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングにより第２組成物を被覆するのに有用な更なるセルロースポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカーバメート、セルロースアセテートメチルカーバメート、およびセルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートを包含するが、これに限定されない。
アクリルポリマーも胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングにより第２組成物を被覆するのに有用である。アクリルポリマーは、アクリルおよびメタクリルモノマー１モル当り約０．０２〜０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含有するアクリル酸およびメタクリル酸エステル（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルとメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）から合成されるコポリマーを含むアクリル樹脂を包含するが、これに限定されない。一つの実施形態においては、このアクリル樹脂は、Eudragit RS 30D(Rohm Tech Inc.(Fitchburg,MA.製))である。Rudragit RS 30Dは、エチルアクリレート(EA)、メチルメタクリレート(MM)およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド(TAM)の水不溶性コポリマーであり、ここで残りの成分(EAとMM)の対するTAMのモル比は１：４０である。EUDRAGIT RSなどのアクリル樹脂の水性懸濁液を使用して、本発明の逆作用剤を被覆しうる。
本発明のある実施形態においては、このアクリルポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される。
セルロースポリマーまたはアクリルポリマーを胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングとして使用する場合には、好適な可塑剤、例えば、アセチルトリエチルサイトレートおよび／またはアセチルトリブチルサイトレートをこのポリマーと混和してもよい。胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングは、このコーティングの分野で周知の着色剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシムなどの添加物も含有してもよい。
胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングにより第２組成物を被覆するのに有用なポリマーは、また、ポリ（乳酸／グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）コポリマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、ポリサッカライド、タンパク質性ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリホスホエステル、およびこれらの混合物も包含するが、これに限定されない。
ある実施形態においては、このポリマーは、約2,000〜約500,000ダルトンの分子量を有するポリ（乳酸／グリコール酸）コポリマー、乳酸とグリコール酸のコポリマーを含む。乳酸：グリコール酸の比は約１００：０〜約２５：７５であり、一つの実施形態においては、約６５：３５からである。開示が引用により本明細書に明確に組み込まれるルドウッヒらへの米国特許第4,293,539号に記載されている方法により、ポリ（乳酸／グリコール酸）を製造してもよい。
胃腸管内で実質的に不溶であるコーティングは、胃腸管内では第２組成物から逆作用剤の放出を妨げるのに充分な厚さがある。胃腸管内で実質的に不溶である溶出物の多くは、水性の環境中でゆっくり生分解されるか、あるいは溶解され、そして充分な時間の後、逆作用剤を最終的に放出する。従って、このコーティングは、逆作用剤が胃腸管内に存在する時間の間は逆作用剤を放出しない充分な厚さでなければならない。このコーティングの厚さは使用されるコーティング組成物の特性に依存する。
４．２：酸可溶層
種々の実施形態においては、本発明で有用なコーティングは酸可溶層を含む。用語「酸可溶層」は約５．０未満のｐＨ値で実質的に可溶であり、約５．５を超えるｐＨ値で実質的に不溶である層を指す。一つの実施形態においては、酸可溶層は約４．０未満のｐＨ値で実質的に可溶であるが、約４．５を超えるｐＨ値で実質的に不溶である。別の実施形態においては、この酸可溶層は約３．０未満のｐＨ値で実質的に可溶であるが、約３．５以上のｐＨ値で実質的に不溶である。酸可溶層は、通常、酸可溶ポリマーを含む。
この明細書で使用される語句「実質的に可溶な」は、層の記載に使用される場合、この層が被覆するものの一部、例えば、酸可溶層、塩基可溶層、第１組成物、または第２組成物が胃腸管環境で有効量で利用可能である程度に可溶であることを意味する。
この明細書で使用される語句「実質的に不溶な」は、層の記載に使用される場合、この層が溶解しないか、あるいはこの層が被覆するものの一部、例えば、酸可溶層、塩基可溶層、第１組成物、または第２組成物が胃腸管環境で利用可能とならないか、あるいは有効量未満しか胃腸管環境で利用可能とならない程度にしか溶解しないことを意味する。
一つの実施形態においては、この酸可溶ポリマーはジメチルアミノエチルアンモニウム官能基を有する。このようなポリマーはRohm Pharma GmbH(Weiterstat,Germany)からEUDRAGIT E100またはEudragit EPOとして市販されている。他の好適な酸可溶ポリマーの例は、A.T.Florenceにより編集されたMaterials Used in Pharmaceutical Formulations」,Society of Chemical Industries,１９８４に記載されている。
４．３：塩基可溶層
種々の実施形態においては、本発明のコーティングは塩基可溶層を含む。用語「塩基可溶層」は約５．５を超えるｐＨ値で実質的に可溶であり、約５．０未満のｐＨ値で実質的に不溶である層を指す。一つの実施形態においては、塩基可溶層は約６．５を超えるｐＨ値で実質的に可溶であり、約６．０未満のｐＨ値で実質的に不溶である別の実施形態においては、この塩基可溶層は約７．５以上のｐＨ値で実質的に可溶であるが、約７．０未満のｐＨ値で実質的に不溶である塩基可溶層は一般に塩基可溶層ポリマーを含む。一つの実施形態においては、この塩基可溶ポリマーはメタアクリル酸とカルボン酸官能基を有するメタクリレートのアニオン性コポリマーである。このようなポリマーは、Rohm Pharma GmbH(Weiterstat,Germany)からEUDRAGIT L 100-55、EUDRAGIT L30D-55、EUDRAGIT L、またはEUDRAGIT S 100として市販されている。他の好適な塩基可溶ポリマーの例は、A.T.Florenceにより編集されたMaterials Used in Pharmaceutical Formulations,Society of Chemical Industries，1984に記載されている。
４．４：徐放性製剤
一つの実施形態においては、治療薬は経時的に徐放される。この明細書に記載されているものを含め当業者に既知の好適な放出制御性製剤は、本発明の経口用製剤についての使用に容易に選択可能である。経口投与に好適な単一の単位製剤、例えば放出制御に適合される錠剤、カプセル、ゲルキャップ(gelcap)、キャプレット(caplet)、および類似物は本発明に包含される。
第１組成物からの治療薬の放出制御性は、種々の誘導因子、例えばｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物により活性化される。治療薬の放出制御は、例えば治療薬を放出制御性成分により被覆するか、あるいは放出制御性成分を混和することにより得られる。本発明の文脈における用語「放出制御性成分」は、本発明の経口用製剤の第１組成物から治療薬の放出制御を容易にするポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポゾーム、ミクロスフェア、または類似物、またはこれらの組み合わせを含む化合物または化合物の混合物としてこの明細書で定義される。
上述のように、本発明の一つの実施形態においては、治療薬は治療薬を徐放性コーティングにより被覆することにより放出制御用に配合される。用語「徐放性コーティング」は、薬剤のゆっくりとした放出を経時的に可能せしめる１つ以上の材料でできたコーティングを指す。一つの実施形態においては、徐放性コーティングは、ｐＨに無関係の層、すなわちｐＨにより影響を受けない規定の透過性を有するコーティングである。用語「ｐＨに無関係の層」は、例えば、USP Paddle Methodなどの特定の方法を９００ｍｌ緩衝水溶液中１００ｒｐｍで用いて測定した場合、任意の与えられた時間において例えばｐＨ１．６で放出される薬剤の量と任意の他のｐＨ、例えばｐＨ７．２で放出される量の間の差が１０％（重量）以下であることを意味する。
当業者に既知のいかなる徐放性コーティングも本発明の経口用製剤で使用可能である。徐放性コーティングは当分野で周知の（例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences，第18版．Mack Publishing Co.,Easton,PA，1990,p.1670を参照のこと）。通常、この徐放性コーティングは、水不溶性材料、例えばワックスまたはワックス様物質、脂肪アルコール、シェラック、ザイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸および／またはメタクリル酸のポリマー、または当分野で既知の任意の他の遅消化性あるいは遅溶解性固体を含む。本発明で有用なコーティング製剤は、平滑かつ滑らかで、強力な連続フィルムを製造し、顔料と他のコーティング添加物を支持し、非毒性で、不活性で、そして不粘着でなければならない。一般に、このフィルムコーティングは、例えば錠剤または顆粒形態では、第１組成物に塗布されて、約２〜約２５パーセントレベルでの重量が増加する。しかしながら、このフィルムコーティングは、製剤中に包含される治療薬の物理的性質と所望の放出速度に依存して多少があってもよい。
一つの実施形態においては、この徐放性コーティングは疎水性ポリマーを含む。別の実施形態においては、この疎水性ポリマーは、アルキルセルロース、例えば、エチルセルロース、アクリルポリマーなどの水不溶性のセルロース、またはこれらの混合物を含む。
別の実施形態においては、この徐放性コーティングはアクリルポリマーを含む。薬学的に許容し得るいかなるアクリルポリマーも使用しうる。例えば、このアクリルポリマーをアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エステル、およびメタクリル酸エステルの１つ以上から形成されるアクリレートまたはメタクリレートとしうる。広範囲のｐＨ値にわたって可溶であるか、あるいは溶解抵抗性のあるポリマーを得ることが可能となるように、これらのポリマーをカチオン性、アニオン性、あるいは非イオン性としうる。本発明の目的に有用ないくつかのアクリルポリマーは、商品名EUARAGIT(Rohm Pharma GmbH (Weiterstat, Germany)から市販されている）で販売されている。好適なアクリルポリマーの例は、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレートポリマー、シアノエチルメタクリレートポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーを包含するがこれに限定されない。
このアクリルポリマーは１以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを含みうる。アンモニオメタクリレートコポリマーは当分野で周知であり、低含量の４級アンモニウム基を持つアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーである。与えられた治療薬に対して望ましい溶解プロフィールを得るためには、異なる物理的性質を有する２つ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーを取り入れることが必要である。例えば、中性（メタ）アクリルエステルに対する４級アンモニウム基のモル比を変えることにより、得られるコーティングの透過性を改変しうることが知られている。当業者であれば、モノマーを組み合わせて、治療薬を所望の放出速度で放出するコポリマーを提供する方法を容易に知りうる。４級アンモニウム官能基を有するアクリレートとメタクリレートのコポリマーは、EUDRAGIT RSとEUDRAGIT RLとしてRohm Pharma GmbH (Weiterstat,Germany)から市販されている。
本発明での使用に好適な他のポリマーは、ヒドロキシアルキルセルロース；ポリ（乳酸／グリコール酸）（「PLGA」）；ポリラクチド；ポリグリコリド；ポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリカプロラクトン；ポリホスファゼン；ポリサッカライド；タンパク質性ポリマー；ポリエステル；ポリジオキサノン；ポリグルコネート；ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー；ポリ（ヒドロキシブチレート）；ポリホスホエステル；およびこれらの混合物を包含するが、これに限定されない。
疎水性ポリマーの水性分散液中に有効量の可塑剤を包含することによって、このフィルムの物理的性質を更に改善しうる。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度（「Ｔｇ」）を有し、通常のコーティング条件下では可撓性のあるフィルムを形成しないために、コーティング材料として使用する前にエチルセルロースを可塑化することがしばしば必要である。
可塑剤の適合性は、ポリマーに対する親和性または溶媒和強度とポリマー−ポリマーの接触を妨げる有効性に関係する。このような活性は、分子の剛性を軽減することによりポリマーに所望の可撓性を付与する。ポリマーに対する可塑剤の適合性を決める場合の重要なパラメーターはポリマーのＴｇに関する。Ｔｇはポリマーの物理的性質の基本的な変化が起こる温度または温度範囲に関する。この変化は状態変化に反映されず、むしろポリマーの巨大分子の運動性の変化に反映される。Ｔｇ未満では、ポリマー鎖の運動性は厳しく制約される。かくして、与えられたポリマーに対して、Ｔｇが室温を超えると、ポリマーは室温でガラスとして挙動し、硬く、曲げにくく、そしてむしろ脆い；被覆製剤はある量の外部応力を受けることもあるので、これらはフィルムコーティングを制約する性質である。好適な可塑剤をポリマーマトリックスの中に組み込むことによって、Ｔｇは有効に低下し、フィルムは外周条件下で柔軟に、曲げ易く、そしてしばしば強力となり、かくして機械的応力に抵抗する能力が改善される。好適な可塑剤の他の局面は、特にエチルセルロースに対する良好な「膨潤剤」として作用し、そしてこのコーティングの水中での溶解性プロフィールを改善する能力を包含する。
エチルセルロースに対する好適な可塑剤の例は、他の可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタレートエステルおよびヒマシ油などの）が使用可能であるが、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、トリエチルサイトレート、およびトリブチルサイトレートを包含する。一つの実施形態においては、トリエチルサイトレートはエチルセルロースの水性分散液用の可塑剤である。
本発明で有用なアクリルポリマーに好適な可塑剤の例は、クエン酸エステル、例えばトリエチルサイトレート、トリブチルサイトレート、ジブチルフタレート、および１，２−プロピレングリコールを包含するが、これに限定されない。EUDRAGIT RL/RSラッカー溶液などのアクリルフィルムからフィルムの弾性を増大するのに好適な他の可塑剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチルフタレート、ヒマシ油、およびトリアセチンを包含する。この可塑剤は、通常、第１組成物の被覆に使用される水性あるいは非水性溶剤中のポリマー溶液に添加される。
一般に、コーティング溶液中に包含される可塑剤の量は、コーティングの濃度を基準としている。一つの実施形態においては、エチルセルロースのコーティング溶液中に包含される可塑剤の量は、エチルセルロースの約１〜約５０重量パーセントである。別の実施形態においては、アクリルポリマーの水性分散液のコーティング溶液中に包含される可塑剤の量は約２０％である。特別なコーティング溶液に対する可塑剤の必要な濃度と塗布の方法は、当業者ならば過度の実験なく容易に決定しうる。
本発明での使用で好適なエチルセルロースの市販の水性分散液は、AQUACOAT(FMC Corp. (Philadelphia,Pa.,U.S.A.)から市販されている）である。AQUACOATは、エチルセルロースを水非混和性有機溶剤中に溶解し、次にこの有機溶剤を水中に界面活性剤と安定剤の存在下で乳化することにより調製される。均質化して、サブミクロンの液滴を生成した後、有機溶剤を真空下で蒸発させて、擬ラテックスを形成する。可塑剤は製造段階時にはこの擬ラテックス中に取り入れられず；それゆえ、この擬ラテックスをコーティングとして使用する前に、AQUAGOATを好適な可塑剤と緊密に混合することが必要である。
本発明での使用で好適なエチルセルロースの別の市販の水性分散液はSURELEASE (Colorcon, Inc. (West Point,Pa.,U.S.A.)から市販されている）である。
一つの実施形態においては、アクリルコーティングはEUDRAGITなどの水性分散液の形で使用されるアクリル樹脂ラッカーを含む。更なる実施形態においては、このアクリルコーティングは、Rohm Pharma GmbH（Weiterstat,Germany）から商品名EUDRAGIT RL 30DおよびEUDRGIT RS 30Dで市販されている２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。これらの材料は、低含量の４級アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリルエステルのコポリマーであり、アンモニウム基：残りの中性の（メタ）アクリルエステルのモル比はETDRAGIT RL 30Dで１：２０であり、そしてETDRAGIT RS 30D中で１：４０である。これらの材料の平均分子量は約１５０，０００である。コード表示のＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）はこれらの試薬の透過性を指す。EUDRAGIT RL/RS混合物は水中および消化液中で実質的に不溶である。しかしながら、これから形成されるコーティングは水溶液と消化液中で膨潤性かつ透過性である。望ましい溶解プロフィールを有する放出制御性製剤を最終的に得るために、本発明で有用なEUDRAGZT RL/RS懸濁液はいかなる所望の比でも一緒に混合可能である。例えば100%EUDRAGIT RL；50%EUDRAGIT RL、50%EITDRAGIT RS；および10%FUDRAGIT RL、90%Eudragit RS（各々、Rohm Pharma GmbH (Weiterstat, Germany）から市販されている）から誘導されるコーティングから望ましい放出制御性製剤を得ることができる。
この徐放性コーティングは疎水性材料と親水性材料の混合物も含むことができる。親水性材料に対する疎水性材料の比は、他の因子のなかで、治療薬の必要とされる放出速度と選ばれる材料の溶解性特性により決められる。親水性材料は、水溶性セルロース、例えばポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含するが、これに限定されない。この徐放性コーティングに有用な疎水性材料と親水性材料の組み合わせの例は、シェラックとポリビニルピロリドンの組み合わせとエチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの組み合わせを包含するが、これに限定されない。
一方、この治療薬を放出制御性マトリックス中に分散しうる。この明細書で使用される語句「放出制御性マトリックス」は、治療薬を経時的に徐放するマトリックスを意味する。いかなる放出制御性マトリックスも本発明の経口用製剤で使用可能である。ある放出制御性マトリックスが経口用製剤に既知である（例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences，第１８版．Mack Publishing Co.,Easton.PA，1990,p.1684-1685を参照のこと）。有用な放出制御性マトリックスの他の例は、その内容が参照して本明細書に明確に取り入れられる、ヒーフィールドらへの米国特許第6,143,328号；ドリツェンらへの第6,063,405号；ラデバウ（Radebaugh）らへの第5,462,747号；レンチャー（Rencher）らへの第5,451,409号；クイン（Cuine）らへの第5,334,392号；および各々がオシュラックらへの第5,266,331号、第5,549,912号、第5,508,042号、第5,656,295号、第5,324,351号、第5,356,467号、および第5,472,712号に記載されている。オピオイドに特に有用な放出制御性マトリックスは、ヒーフィールドらへの米国特許第6,143,328号とオシュラックらへの第5,266,331号、第5,549,912号、第5,508,042号、第5,656,295号、第5,324,351号、第5,356,467号、および第5,472,712号に記載されている。
この放出制御性マトリックスを場合によっては親水性材料と組み合わせて、可融性疎水性材料としうる。この疎水性の可融性材料を、例えば疎水性ポリマーまたは天然あるいは合成のワックスまたはオイル、例えば一つの実施形態においては、約３５〜１００℃の、別の実施形態においては約４５〜９０℃の融点を有する硬化植物油または水素化ヒマシ油としうる。この親水性材料を親水性ポリマー；ポリエチレングリコールなどの水溶性可融性材料；または水溶性粒状材料、例えばジカルシウムホスフェートまたはラクトースとしうる。
例えば、乾式あるいは湿式顆粒化を用いて製剤することにより、あるいは治療薬を可融性成分以外の成分とブレンドすることにより、放出制御性マトリックス中に分散された治療薬を製造しうる。放出制御性マトリックス中に包含するのに好適な非可融性材料は、次のものを包含するが、これに限定されない。
（ａ）親水性あるいは疎水性ポリマー、例えばガム、セルロースエーテル、タンパク質由来の物質、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ乳酸、ポリビニルクロリド、デン粉、ポリビニルピロリドン、およびセルロースアセテートフタレート。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、例えばアルキルセルロース（例えば、エチルセルロース）などの置換セルロースエーテル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシエチルセルロース）、およびアクリル樹脂（例えば、メタクリル酸コポリマーなどのメタクリレート）が一つの実施形態で使用される。この放出制御性マトリックスは、１％と８０％（重量）のこの疎水性および／または親水性ポリマーを好都合に含有しうる。
（ｂ）消化性の、長鎖（Ｃ8−Ｃ50、一つの実施形態においてはＣ8−Ｃ40の）置換あるいは非置換の炭化水素、例えば、脂肪酸；硬化植物油；脂肪アルコール、例えばラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたは一つの実施形態においては、セトステアリルアルコール；脂肪酸のグリセリルエステル、例えば、グリセリルモノステアレート；鉱物油；およびビーズワックス、グリコワックス、カスターワックス、およびカルナウバワックスなどのワックス。約２５℃と９０℃の間の融点を有する炭化水素が一つの実施形態においては使用される。これらの長鎖炭化水素材料のうち、脂肪（脂肪族）アルコールが一つの実施形態においては有用である。この放出制御性マトリックスは、６０％（重量）までの少なくとも１つの消化性の長鎖炭化水素を含有してもよい。
（ｃ）ポリアルキレングリコール。この放出制御性マトリックスは６０％（重量）までの少なくとも１つのポリアルキレングリコールを含有してもよい。
本発明の経口用製剤での使用に好適な放出制御性マトリックスは、１つ以上のセルロースエーテルまたはアクリル樹脂、１つ以上のＣ12−Ｃ36％、一つの実施形態においては、１つ以上のＣ12−Ｃ22の脂肪族アルコール、および／または１つ以上の硬化植物油を含む。特に好適なマトリックスは、１つ以上のアルキルセルロース、１つ以上のＣ12−Ｃ36、一つの実施形態においては、Ｃ12−Ｃ22の脂肪族アルコール、および場合によっては１つ以上のポリアルキレングリコールを含む。別の実施形態においては、このマトリックスは、約０．５％と６０％の間の、そして別の実施形態においては１％と５０％（重量）の間のこのセルロースエーテルを含有する。
このアクリル樹脂は、例えばメタクリレート、例えばメタクリル酸コポリマーUSNF Type A(EUDRAGIT L)、Type B(EUDRAGIT S)、Type C(EUDRAGIT L 100-55)、EUDRAGIT NE 30D、EUDRAGIT E、EUDRAGIT RL、またはEUDRAGIT RS(Rohm Pharma GmbH(Weiterstat、Germany)から市販されている）である。一つの実施形態においては、このマトリックスは、約０．５％と６０重量％の、そして、別の実施形態においては１％と５０重量％のこのアクリル樹脂を含有する。
ポリアルキレングリコールの不在下では、このマトリックスは、一つの実施形態においては、約１％と４０％の間の、別の実施形態においては約２％（重量）と３６％の間のこの脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリコールが経口用製剤中に存在する場合、脂肪族アルコールとポリアルキレングリコールの合体した重量は、一つの実施形態においては、約２％と４０％の間、別の実施形態においては約２と３６％（重量）の間のこのマトリックスを構成する。
このポリアルキレングリコールは、例えば、ポリプロピレングリコールまたは一つの実施形態においては、ポリエチレングリコールであってもよい。この少なくとも１つのポリアルキレングリコールの数平均分子量は、一つの実施形態においては、２００と１５，０００の間、そして別の実施形態においては４００と１２，０００の間である。
融解顆粒化、湿式顆粒化、乾式ブレンディング、乾式顆粒化、および共沈澱を包含するが、これに限定されない慣用の医薬的な方法を使用して、治療薬をマトリックスの成分に分散することにより、治療薬を含有する放出制御性マトリックスを容易に製造しうる。
放出制御性製剤は、摂取され、胃液および／または腸液に曝されるとこの治療薬を徐放する。
４．５：コーティング法
一つの実施形態においては、第１および第２組成物は、顆粒、微細な顆粒、ピル、ビーズ、カプセル、錠剤、または粉末などの固体であるが、これに限定されない。これらの固体を製造する方法は当分野で周知である。この組成物は、結合剤（例えば、予備ゼラチン化されたトウモロコシデン粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシム、タルクまたはシリカ）；崩壊補助剤（例えば、ジャガイモデン粉またはナトリウムデン粉グリコレート）；または湿潤剤（例えば、ナトリウムラウリルサルフェート）などのいかなる慣用の薬学的に許容し得る賦型剤も更に含むことができる。このような組成物は、所望ならば、少量の乳化剤またはｐＨ緩衝剤も含有しうる。一つの実施形態においては、第１のおよび／または第２組成物は、疎水性材料を含んで、徐放性の組成物を提供する。有用な疎水性材料の例は上記の４．４に開示されている。当分野で既知の慣用の方法、例えば、湿式顆粒化、融解押し出し、および圧縮による錠剤化を使用することにより、固体組成物を製造しうる。
この固体組成物は、１つ以上のコーティング混合物を塗布することにより層で被覆される。コーティング混合物は、任意の慣用の手段によって、例えば上記に挙げたポリマーと場合によっては可塑剤を好適な溶剤または溶剤の混合物、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、エチルアセテート、エチレンクロリド、またはこれらの混合物中で混合することにより製造される。可塑剤の例は、クエン酸エステル、例えばトリエチルサイトレート、トリブチルサイトレート、ジブチルフタレート、および１，２−プロピレングリコールなどの；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；およびトリアセチンを包含するが、これに限定されない。このコーティング混合物が水性分散液である場合には、少量のタルク、グリセロールモノステアレート、またはコロイド状二酸化ケイ素を添加して、水性分散液が加工時に粘着する傾向を低減させてもよい。このコーティング混合物は、コーティング分野で周知の着色剤および／またはステアリン酸マグネシムなどの添加物も含有しうる。
例えば、スプレーまたは浸漬などの当業者に使用可能ないかなる手段によってもこのコーティング溶液を固体組成物に塗布しうる。当業者に慣用のコーティング装置を使用して、この固体組成物を被覆しうる（例えば、Remingtons Pharmaceutical Sciences，第１８版．Mack Publishing Co.(Easton,PA)，１９９０を参照のこと）。慣用のコーティング装置は、遠心流動化タイプのコーティング−顆粒化装置、パンコーティング装置、および流動床顆粒化コーティング装置を包含するが、これに限定されない。例えば、下部から注入されるエアジェットが被覆される材料を流動化し、ポリマーコーティングを散布しながら乾燥を行う、Ｗｕｓｔｅｒ流動床系を使用しうる。固体組成物を１つ以上のコーティングにより被覆する場合、第１のコーティング溶液を塗布し、次に乾燥させ、その後第２のコーティング溶液を塗布する。一つの実施形態においては、コーティング溶液を塗布して、加速された貯蔵条件への暴露により実質的に影響を受けない溶解プロフィールを有する製剤を提供する。
この明細書で使用される語句「加速された貯蔵条件」は、規制当局の承認、例えば米国における承認に対するＦＤＡと有効期限を入手する目的で経口用製剤が暴露される高温および／または高相対湿度の貯蔵条件を意味する。例えば、ＦＤＡガイドラインで使用される一般に受け入れられている試験は、４０℃および７５％相対湿度における薬剤製品（すなわち、その容器と包装）の貯蔵に関する。薬剤製品がこれらの条件下で化学的に劣化せずに、また溶解および物理的特性が不変のまま保たれる貯蔵可能である時間の長さは、この薬剤製品の有効期限を決めるのに使用される。例えば、化学的劣化および溶解または外観の変化を示さない３ヶ月の貯蔵によって、薬剤製品は２年の有効期限を認められるという結果を得ることができる。他の一般に受け入れられている加速試験は、薬剤製品を３７℃および９０％相対湿度で１ヶ月以上、一つの実施形態においては３ヶ月の貯蔵にかける試験を包含する。
５：経口用製剤
５．１：投与単位当りの量
本発明の経口用製剤においては、投与単位当りの治療薬の量は、特定の適応症に対しての有効量であり、逆作用剤の量に無関係である。例えば、治療薬がオピオイドアゴニストであるならば、本発明の経口用製剤中のオピオイドアゴニストの量は、概ね約７５ｎｇ〜約１０００ｍｇ、一つの実施形態においては、約７５ｎｇ〜約７５０ｍｇである。当業者ならば、特定の適応症に必要とされる治療薬の量を過度の実験を行わずに容易に決めうる。
本発明の経口用製剤中の逆作用剤の量は、逆作用剤が目的の逆作用を与えうるものである。逆作用剤がこの治療薬の薬理学的効果を低下させるか、あるいは消滅することを目的とする場合には、経口用製剤中の逆作用剤の量は、両方の剤が放出される場合に治療薬の効果を低下させるか、あるいは消滅させるのに少なくとも充分なものである。
本発明においては、この明細書で使用される語句「治療薬の効果を低下させるか、あるいは消滅させる」は、可能性のある薬物乱用者を誘惑する治療薬の効果が消滅するか、あるいは減少することを意味する。例えば、逆作用剤は治療薬の陶酔効果を低下しうる。
逆作用剤がオピオイドアンタゴニストである場合には、本発明の経口用製剤中に存在するオピオイドアンタゴニストの量は約１０ｎｇ〜２７５ｍｇである。オピオイドアンタゴニストのシクラゾシンおよびナルトレキソンは、経口投与される場合、２４時間に近い長時間の作用と共に効能の大部分を保持する。従って、１００ｍｇ未満の量のこれらのオピオイドアンタゴニストが本発明の経口製剤で通常使用される。
逆作用剤が嘔吐などの望ましくない生理学的反応を生じることを目的とする場合には、経口用製剤中の逆作用剤の量は、放出時にこのような効果を生じるのに少なくとも充分なものである。
安全面の理由により、経口用製剤中に存在する逆作用剤の量は、完全に放出されてもヒトに有害であってはならない。当業者ならば、有害化せずに目的とする逆作用を顕在化するのに必要な逆作用剤の量を過度の実験を行わずに容易に決めることができる。
本発明のある実施形態においては、経口用製剤中の治療薬と逆作用剤の比は重量で約１：１〜約５０：１であり、一つの実施形態においては、重量で約１：１〜約２０：１である。ある他の実施形態においては、この比は重量で約１：１〜約１０：１である。本発明の別の実施形態においては、治療薬はオキシコドンまたはヒドロコドンを含み、約１５〜４５ｍｇの量で存在し、そして逆作用剤はナルトレキソンを含み、約０．５〜５ｍｇで存在する。
別の実施形態においては、第１組成物は徐放性コーティングを有し、治療薬はオピオイドアゴニストであり、そして逆作用剤はオピオイドアンタゴニストである。オピオイドアゴニストがヒドロコドンである実施形態においては、徐放性の経口用製剤は投与単位当り約５ｍｇ〜約８０ｍｇのヒドロコドンの鎮痛薬投与量を包含しうる。オピオイドアゴニストがヒドロモルホンである経口用製剤においては、これを投与単位当り約２ｍｇ〜約６４ｍｇのヒドロモルホンヒドロクロリドの量で包含してもよい。別の実施形態においては、オピオイドアゴニストはモルフィンであり、そして本発明の経口用製剤は約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇのモルフィンを含む。更に別の実施形態においては、オピオイドアゴニストがオキシコドンであり、そして経口用製剤は投与単位当り約２．５ｍｇ〜約８００ｍｇのオキシコドン、別の実施形態においては約２０ｍｇ〜約３０ｍｇオキシコドンを含む。放出制御性オキシコドン製剤は当分野で既知である。オピオイドアゴニストを投与単位当り約２５ｍｇ〜８００ｍｇのトラマドールの量のトラマドールとしうる。製剤は１つ以上のオピオイドアゴニストを含有しうる。
５．２：経口用製剤の実施形態
一つの実施形態においては、第１組成物と第２組成物を上記の４に説明したように被覆して、第１の被覆組成物と第２の被覆組成物を提供する。上述したように、治療剤を含む第１組成物は、酸可溶外層、塩基可溶内層および、最内側の徐放出性コーティングにより被覆され；そして場合によっては逆作用剤を含むこの第２組成物は、酸可溶内層、塩基可溶外層、および場合によっては、胃腸管内で実質的に不溶な層により被覆される。次に、第１組成物と第２組成物を組み合わせて、本発明の経口組成物の単位投与を提供する。一つの実施形態においては、第１組成物と第２組成物は、大きさ、形態および色の点で類似し、容易に相互に見分けられない。例えば、第１組成物と第２組成物を当業者に周知の方法を用いてカプセルまたは錠剤の中に合体および組み入れられる粉末、顆粒、またはビーズとしうる。カプセルは硬くとも、あるいは柔らかくともよく、例えば、ゼラチンである。カプセルは薬学的に許容し得る賦型剤も含有しうる。
図３は、第１の部分３３と第２の部分３４を有し、そして第１組成物３１の粉末、顆粒、またはビーズと第２組成物３２の粉末または顆粒を含有する、カプセル３０の断面図を示す。
図５は、錠剤５０の形態の本発明による製剤の断面図を示す。第１組成物は粉末または顆粒５１の形態のものであり、そして被覆された第２組成物は粉末、顆粒、またはビーズ５２の形態のものである。第１組成物と被覆された第２組成物を薬学的に許容し得るマトリックス５３と混合し、そして錠剤に圧縮する。
別の実施形態においては、カプセルまたは錠剤は、酸可溶外層無しおよび塩基可溶内層無しの第１組成物と塩基可溶外層と酸可溶内層により被覆された第２組成物を含有する。
図６は、被覆されていない第１組成物６４と塩基可溶の外側の層と酸可溶の内側の層６５により被覆された第２組成物の混合物であるコアを含む錠剤の形態の本発明の経口用製剤の別の実施形態を図示する。次に、コアを塩基可溶内層６２と酸可溶外層６１と任意の最内側の徐放性コーティング６３により被覆する。別法として、第２組成物を胃腸管内で実質的に不溶である層により被覆しうる。
本発明の経口用製剤の別の実施形態は図４に示すような２層錠剤４０である。第１組成物４５の固体核を最内側の徐放性コーティング４３（任意）、塩基可溶内層４２、および酸可溶外層４１により被覆する。第２組成物４４の固体核を酸可溶内層４６、塩基可溶外層４７、および胃腸管４８中で実質的に不溶である最外側の層（任意）により被覆する。次に、慣用の錠剤化装置と標準的な方法を用いて、２つの被覆された核を２層錠剤４０に圧縮して、２層化錠剤を提供する。この圧縮された２層錠剤を場合によっては更なるコーティングにより被覆して、均一な外観の錠剤を提供しうる。一つの実施形態においては、この更なるコーティングは、錠剤を嚥下した後に胃中で溶解するコーティングである。
２層錠剤の別の実施形態においては、第１組成物は非被覆、すなわち酸可溶外層または塩基可溶内層により被覆されていないが、第２組成物が塩基可溶外層と酸可溶内層により被覆されている。
経口投与７０の更に別の実施形態を図７に示す。第２組成物７７の固体核を最酸可溶内層７６と塩基可溶外層７５により被覆する。この組成物を第１組成物７４の層、任意の最内側のｐＨに無関係な層７３、塩基可溶内層７２、および酸可溶外層７１により更に被覆する。経口投与形７０は錠剤または顆粒であってもよい。
実施例
次の予言的な実施例は、本発明の理解を助けるために述べられるものであり、そして勿論、この明細書で述べられ、そして請求されている本発明を特に限定するものと解釈されるべきでない。現在既知であるか、あるいは当業者の視野内にある今後開発されるすべての同等物の置換を含めて、本発明のこのようなバリエーション、および調合の変化または実験的な設計の小さな変化は、この明細書に組み込まれる本発明の範囲内に入るものと考えられる。
カプセル
（１）オキシコドン顆粒とナルトレキソンHCl顆粒の製造
Figure 0005143995
トリアセチンと混合することにより、EUDRAGIT RS 30Dを可塑化する。次に、流動床顆粒化機を用いて、この分散物をオキシコドンＨＣｌまたはナルトレキソンＨＣｌ、スプレー乾燥のラクトース、およびプロビドンと合体する。得られる混合物を顆粒化する。必要ならば、この顆粒を乾燥する。次に、この顆粒を篩によりふるい分けして、適切なサイズの顆粒を提供する。
（２）コーティング
１５．０ｇのEUDRAGIT E100を２００ｍｌのエタノール中に分散して、透明な溶液を調製することにより、酸可溶のコーティング溶液を作製し、そして４ｇの可塑剤のトリエチルサイトレートをこの溶液に添加する。
１５．０ｇのEUDRAGIT Lを２００ｍｌのエタノール中に分散して、透明な溶液を提供することにより、塩基可溶のコーティング溶液を作製する。
このオキシコドンHCl顆粒を塩基可溶のコーティング溶液により被覆し、乾燥する。次に、乾燥後、この塩基可溶のコーティングにより被覆されたオキシコドンHCl顆粒をこの酸可溶のコーティング溶液によりスプレーコートし、そして得られた顆粒を乾燥する。
このナルトレキソンHCl顆粒をこの酸可溶のコーティング溶液によりスプレーコートし、乾燥する。次に、乾燥後、この酸可溶のコーティングにより被覆されたナルトレキソンＨＣｌ顆粒をこの塩基可溶のコーティング溶液によりスプレーコートし、そして得られた顆粒を乾燥する。
（３）カプセル化
この被覆されたオキシコドンHCl顆粒とこの被覆されたナルトレキソンHCl顆粒を一緒に混合して、混合物を調製し、そしてゼラチンカプセルをこの混合物により充填する。
錠剤
ステアリルアルコールを融解し、そしてこの融解ステアリルアルコール（単位当り２５．００ｍｇ）を実施例１で得られた被覆された顆粒と混合して、これらをワックスする。このワックスされた顆粒を流動床乾燥器中で冷却し、そして次にタルク（単位当り２．５０ｍｇ）とステアリン酸マグネシム（単位当り１．２５ｍｇ）とブレンドして、ブレンドを提供する。錠剤プレスを用いてこの得られたブレンドを錠剤に圧縮する。
本発明の範囲は、本発明のいくつかの局面の例示として意図されている実施例で開示されている特定の実施形態により限定されるべきでなく、そして機能的に同等である任意の実施形態は本発明の範囲内である。実際、この明細書で示され、そして述べられたものに加えて、本発明の種々の改変は、当業者には明白であり、付随の特許請求の範囲内に入ると意図されている。
多数の参考文献を引用したが、これらの全開示は参照して本明細書に組み込まれる。
本発明の経口用製剤で有用な第１組成物の被覆された顆粒の断面図を示す。 本発明の経口用製剤で有用な第２組成物の被覆された顆粒の断面図を示す。 第１組成物の被覆された顆粒と第２組成物の被覆された顆粒を収めたカプセルである本発明の第１の実施形態の断面図を示す。 ２層錠剤である本発明の第２の実施形態の断面図を示す。 第１組成物の被覆された顆粒と第２組成物の被覆された顆粒を収めた錠剤である本発明の第３の実施形態の断面図を示す。 第１組成物を第１組成物中に分散された被覆された第２組成物の顆粒と共に収めた錠剤である、本発明の第４の実施形態の断面図を示す。 逆作用剤の被覆された組成物が治療薬により更に被覆され、そして次に治療薬が被覆されている錠剤である、本発明の第５の実施形態の断面図を示す。

Claims (32)

  1. 第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、前記第１組成物が有効量の治療薬を含み、そして前記第２組成物が有効量の逆作用剤を含み、該逆作用剤は、前記治療薬の１つ以上の薬理学的効果を低下させるかまたは消滅させる、あるいは望ましくない生理的な反応を生じる薬剤であり、前記第２組成物が、（i）５．０未満のｐＨ値で可溶であるが、５．５を超えるｐＨ値で不溶である酸可溶内層と（ii）５．５を超えるｐＨ値で可溶であるが、５．０未満のｐＨ値で不溶である塩基可溶外層により被覆され、前記治療薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトールファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボールファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容し得るこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つのオピオイドであり、前記逆作用剤が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、シクラザシンおよびレバルロルファンからなる群から選択され、前記治療薬と前記逆作用剤の重量比が１：１〜１０：１である、前記経口用製剤。
  2. 前記治療薬が、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドンおよびトラマドールからなる群より選択される、請求項１に記載の経口用製剤。
  3. 前記治療薬がオキシコドンであり、前記逆作用剤がナルトレキソンである、請求項１に記載の経口用製剤。
  4. 前記第１組成物と前記第２組成物がカプセル内に収められた粉末、顆粒、またはビーズの形態である、請求項１に記載の経口用製剤。
  5. 前記第１組成物と前記第２組成物が、薬学的に許容し得るマトリックス中に分散された顆粒または粉末の形態である、請求項１に記載の経口用製剤。
  6. 前記第１組成物を含む第１層と前記第２組成物を含む第２層とを有する２層錠剤の形態である、請求項１に記載の経口用製剤。
  7. 前記２層錠剤が胃中で溶解するコーティングにより更に被覆されている、請求項６に記載の経口用製剤。
  8. 前記酸可溶層が、ジメチルアミノエチルアンモニウム官能基がついたカチオン性ポリマーを含む請求項１に記載の経口用製剤。
  9. 前記塩基可溶層がメタクリル酸のまたはカルボン酸官能基がついたメタクリレートのアニオン性ポリマーを含む請求項１に記載の経口用製剤。
  10. 前記第１組成物が、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポゾーム、ミクロスフェア、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される１以上の成分を含む放出制御製剤である、請求項１に記載の経口用製剤。
  11. 前記第１組成物が、ワックス、脂肪アルコール、シェラック、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される徐放性コーティングにより被覆されている、請求項１０に記載の経口用製剤。
  12. 前記オピオイドが、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボールファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトールファノール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経口用製剤。
  13. 前記オピオイドがオキシコドンまたはヒドロコドンである、請求項１に記載の経口用製剤。
  14. 前記逆作用剤がナロキソンまたはナルトレキソンである、請求項１に記載の経口用製剤。
  15. 第１組成物と第２組成物を含む経口用製剤であって、前記第１組成物が有効量の治療薬を含み、（i）５．５を超えるｐＨ値で可溶であるが、５．０未満のｐＨ値で不溶である塩基可溶内層と（ii）５．０未満のｐＨ値で可溶であるが、５．５を超えるｐＨ値で不溶である酸可溶外層により被覆され、そして前記第２組成物が有効量の逆作用剤を含み、該逆作用剤は、前記治療薬の１つ以上の薬理学的効果を低下させるかまたは消滅させる、あるいは望ましくない生理的な反応を生じる薬剤であり、（iii）５．０未満のｐＨ値で可溶であるが、５．５を超えるｐＨ値で不溶である酸可溶内層と（iv）５．５を超えるｐＨ値で可溶であるが、５．０未満のｐＨ値で不溶である塩基可溶外層により被覆され、前記治療薬が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトールファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デクストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボールファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容し得るこれらの塩からなる群から選択される少なくとも一つのオピオイドであり、前記逆作用剤が、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、シクラザシンおよびレバルロルファンからなる群から選択され、前記治療薬と前記逆作用剤の重量比が１：１〜１０：１である、前記経口用製剤。
  16. 前記治療薬が、ヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドンおよびトラマドールからなる群より選択される、請求項１５に記載の経口用製剤。
  17. 前記治療薬がオキシコドンであり、前記逆作用剤がナルトレキソンである、請求項１５に記載の経口用製剤。
  18. 前記第１組成物と前記第２組成物がカプセル内に収められた粉末、顆粒、またはビーズの形態である、請求項１５に記載の経口用製剤。
  19. 前記第１組成物と前記第２組成物が薬学的に許容し得るマトリックス中に分散された顆粒または粉末の形態である、請求項１５に記載の経口用製剤。
  20. 前記第１組成物を含む第１層及び前記第２組成物を含む第２層を有する２層錠剤の形態である請求項１５に記載の経口用製剤。
  21. 前記２層錠剤が胃中で溶解するコーティングにより更に被覆されている、請求項２０に記載の経口用製剤。
  22. 塩基可溶内層と酸可溶外層により被覆されたコアを含む錠剤の形態であって、前記コアが前記治療薬に分散された酸可溶内層と塩基可溶外層により被覆された第２組成物を含む請求項１５に記載の経口用製剤。
  23. 酸可溶内層、塩基可溶外層、前記第１組成物の層、塩基可溶内層、および酸可溶外層をこの順で被覆した第２組成物を中心に含む錠剤の形態である、請求項１５に記載の経口用製剤。
  24. 各酸可溶層が、ジメチルアミノエチルアンモニウム官能基がついたカチオン性ポリマーを含む請求項１５に記載の経口用製剤。
  25. 各塩基可溶層がメタクリル酸またはカルボン酸官能基がついたメタクリレートのアニオン性ポリマーを含む請求項１５に記載の経口用製剤。
  26. 前記第１組成物が放出制御性製剤である、請求項１５に記載の経口用製剤。
  27. 前記第１組成物が徐放性コーティングにより被覆されている、請求項２６に記載の経口用製剤。
  28. 前記徐放性コーティングがワックス、脂肪アルコール、シェラック、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の経口用製剤。
  29. 前記第１組成物が放出制御性マトリックス中に分散されている、請求項２６に記載の経口用製剤。
  30. 前記オピオイドがヒドロコドン、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、コデイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、オキシモルホン、ブプレノルフィン、フェンタニル、ジピパノン、トラマドール、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、ブトールファノール、薬学的に許容し得るこれらの塩、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５に記載の経口用製剤。
  31. 前記オピオイドがオキシコドンまたはヒドロコドンである、請求項３０に記載の経口用製剤。
  32. 前記逆作用剤がナロキソンまたはナルトレキソンである、請求項１５に記載の経口用製剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2314893C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
CA2778114A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US7276250B2 (en) * 2001-07-06 2007-10-02 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of oxymorphone
CA2452872A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Endo Pharmaceuticals, Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
EP1492506B2 (en) * 2002-04-05 2016-06-29 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
MXPA04009968A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s).
WO2003090717A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Nanotherapeutics, Inc Process of forming and modifying particles and compositions produced thereby
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
SI1551372T1 (en) * 2002-09-20 2018-08-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc SUBVENCATION DATA AND RELATED CONSTRUCTIONS AND PROCEDURES
DE10250084A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20050186139A1 (en) * 2002-10-25 2005-08-25 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
WO2004093819A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Euro-Celtique, S.A. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY141815A (en) * 2003-04-30 2010-06-30 Purdue Pharma Lp Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
JP2007520202A (ja) 2003-06-20 2007-07-26 ニュートリニア・リミテッド 生物活性化合物の保護方法及びそれを含む組成物
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
PL1658054T3 (pl) * 2003-08-06 2007-11-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
CA2536816A1 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method for deterring abuse of opioids by combination with non-release formulation of emetic
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US20090023643A1 (en) * 2004-01-13 2009-01-22 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods For Treating Acute Myocardial Infarction By Administering Calcitonin Gene Related Peptide And Compositions Containing The Same
WO2005067890A2 (en) 2004-01-13 2005-07-28 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
PT1729730E (pt) 2004-03-30 2009-04-06 Euro Celtique Sa Forma de dosagem resistente às violações que compreende um adsorvente e um agente adverso
US20050271594A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Groenewoud Pieter J Abuse resistent pharmaceutical composition
EP1768650B1 (en) * 2004-06-04 2008-07-16 Camurus Ab Liquid depot formulations
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
EP1802258A4 (en) 2004-09-13 2015-09-23 Chrono Therapeutics Inc BIOSYNCHRONE TRANSDERMAL MEDICINES
AU2005295482B2 (en) * 2004-10-15 2011-03-31 Supernus Pharmaceuticals Inc. Less abusable pharmaceutical preparations
TWI436991B (zh) 2004-11-22 2014-05-11 Euro Celtique Sa 用於純化反-（-）-△９-四氫大麻酚與反-（＋）-△９-四氫大麻酚之方法
US20080152595A1 (en) * 2004-11-24 2008-06-26 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060177380A1 (en) * 2004-11-24 2006-08-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20060110327A1 (en) * 2004-11-24 2006-05-25 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
US20070231268A1 (en) * 2004-11-24 2007-10-04 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products
EP1817032A2 (en) * 2004-11-29 2007-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2006208627B8 (en) * 2005-01-28 2009-08-13 Mundipharma Pty Limited Alcohol resistant dosage forms
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
WO2006099445A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Massachusetts Institute Of Technology Nanocells for diagnosis and treatment of diseases and disorders
US7786308B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
US9060950B2 (en) * 2005-06-13 2015-06-23 Paul H. Rosenberg, Proximate Concepts, LLC. Emetic embedded capsule
WO2006138278A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Paul Rosenberg Emetic embedded capsule
WO2007013975A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-01 Pharmorx Inc. Composition containing an opioid agonist and a partial opioid agonist, preferably buprenorphine , for controlling abuse of medications
DE502005006082D1 (de) * 2005-09-26 2009-01-08 Faber Castell Ag Kosmetische Flüssigkeit zur Färbung der Nägel und der Haut
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
FR2892937B1 (fr) * 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage
EP1968539A2 (en) * 2005-12-13 2008-09-17 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810678A1 (de) 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Verwendung einer Kombination von Morphin und Naloxon zur Drogensubstitution
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
CA2648280C (en) 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
DK2526932T3 (en) 2006-06-19 2017-07-17 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2068840A2 (en) * 2006-07-21 2009-06-17 LAB International SRL Hydrophobic abuse deterrent delivery system
ES2577390T3 (es) 2006-07-21 2016-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Dispositivos de administración transmucosa con mayor captación
ES2400446T5 (es) 2006-08-03 2017-03-13 Horizon Pharma Ag Tratamiento con glucocorticoides de liberación retardada de una enfermedad reumática
MX2009001294A (es) * 2006-08-04 2009-05-21 Ethypharm Sa Granulo y tableta que se desintegra por vía oral que comprende oxicodona.
WO2008024490A2 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Theraquest Biosciences, Inc. Oral pharmaceutical formulations of abuse deterrent cannabinoids and method of use
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8187636B2 (en) 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
DK2197429T3 (en) 2007-09-03 2016-05-30 Nanotherapeutics Inc Particulate compositions for delivery of poorly soluble drugs
EP2042176A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-01 Euro-Celtique S.A. Use of a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist for the treatment of Crohn's disease
US8802156B2 (en) * 2007-11-14 2014-08-12 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Pharmaceutical forms for the release of active compounds
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
EP2240022B1 (en) * 2008-01-09 2016-12-28 Charleston Laboratories, Inc. Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
EP3028743A3 (en) * 2008-03-05 2017-01-25 Vicus Therapeutics, LLC Compositions for mucositis and oncology therapies
EP2262367A4 (en) * 2008-03-08 2011-04-20 Theraquest Biosciences Inc PHARMACEUTICAL ORAL COMPOSITIONS OF BUPRENORPHINE AND METHOD FOR THEIR USE
EP2273983B1 (en) * 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
CN105456267A (zh) * 2008-07-07 2016-04-06 欧洲凯尔特公司 阿片类拮抗剂治疗尿潴留的用途
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
US20110305658A1 (en) * 2008-12-11 2011-12-15 L'oreal S.A. Lengthening mascara composition
ES2414856T3 (es) * 2008-12-12 2013-07-23 Paladin Labs Inc. Formulaciones de fármaco narcótico con potencial de adicción disminuido
JP5667575B2 (ja) 2008-12-16 2015-02-12 パラディン ラブス インコーポレーテッド 誤用を防止する放出制御製剤
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
CN102365083A (zh) * 2009-03-18 2012-02-29 赢创罗姆有限公司 采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
US20120302590A1 (en) 2009-08-13 2012-11-29 The General Hospital Corporation Methods and compositions to prevent addiction
WO2011041414A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
IT1398930B1 (it) * 2010-03-24 2013-03-28 Molteni & C Formulazioni farmaceutiche bistrato contenenti agonisti ed antagonisti oppioidi.
SG174658A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
CN103370058A (zh) 2010-12-22 2013-10-23 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
CA2822769C (en) 2010-12-23 2016-10-04 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant solid oral dosage forms
AU2012221704B2 (en) 2011-02-23 2013-12-05 Coeruleus Ltd. Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof
SG194809A1 (en) 2011-05-10 2013-12-30 Theravida Inc Combinations of solifenacin and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
US20130017259A1 (en) * 2011-07-06 2013-01-17 The Parkinson's Institute Compositions and Methods for Treatment of Symptoms in Parkinson's Disease Patients
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
EP3939569A1 (en) 2011-09-19 2022-01-19 Orexo AB New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US9763928B2 (en) * 2012-02-10 2017-09-19 Niconovum Usa, Inc. Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2819653B1 (en) * 2012-03-02 2017-01-11 Rhodes Pharmaceuticals L.P. Tamper resistant immediate release formulations
SG11201406025UA (en) 2012-04-17 2014-11-27 Purdue Pharma Lp Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2877155B1 (en) 2012-07-26 2020-10-28 Camurus AB Opioid formulations
CA2888278A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Isa Odidi Oral drug delivery formulations
RU2673818C2 (ru) 2012-11-30 2018-11-30 Экьюра Фармасьютикалз, Инк. Саморегулируемое высвобождение фармацевтического ингредиента
US8999393B1 (en) * 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
EP2950799B1 (en) 2013-01-30 2019-12-04 Pharmorx Therapeutics, Inc. Treatments for depression and other diseases with a low dose agent
KR101840526B1 (ko) 2013-02-05 2018-03-20 퍼듀 퍼머 엘피 내변조성 제약 제제
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
CA2919892C (en) 2013-08-12 2019-06-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9763912B2 (en) 2013-10-30 2017-09-19 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Compositions, methods of use, and methods of treatment
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
AU2015237721B2 (en) 2014-03-26 2018-04-26 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release coated reservoir solid dosage form
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
AU2016228779A1 (en) 2015-03-12 2017-09-07 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
US9943513B1 (en) 2015-10-07 2018-04-17 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms
US9889120B2 (en) 2016-01-14 2018-02-13 Vicus Therapeutics, Llc Combination drug therapies for cancer and methods of making and using them
JP6841834B2 (ja) 2016-01-20 2021-03-10 テラヴィダ, インコーポレイテッドTheraVida, Inc. 多汗症の処置のための方法および組成物
JP2019507181A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
SG11201808154XA (en) 2016-03-24 2018-10-30 Nutrinia Ltd Use of insulin for promoting gastric emptying
US10292977B2 (en) 2016-04-11 2019-05-21 Neurocea, LLC Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases
US10143687B2 (en) 2016-04-11 2018-12-04 Neurocea, LLC Compositions and methods for treatment related to fall and fall frequency in neurodegenerative diseases
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
EP3318252A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-09 Alpex Pharma SA Extended release tablet comprising a weight-loss drug
WO2018129304A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Chrono Therapeutics Inc. Transdermal drug delivery devices and methods
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019173062A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-12 Trucapsol, Llc Reduced permeability microcapsules
US11344502B1 (en) 2018-03-29 2022-05-31 Trucapsol Llc Vitamin delivery particle
AU2019279884A1 (en) 2018-05-29 2020-12-10 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
US11794161B1 (en) 2018-11-21 2023-10-24 Trucapsol, Llc Reduced permeability microcapsules
CA3122396A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Satsuma Pharmaceuticals, Inc. Compositions, devices, and methods for treating or preventing headaches
US11571674B1 (en) 2019-03-28 2023-02-07 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11542392B1 (en) 2019-04-18 2023-01-03 Trucapsol Llc Multifunctional particle additive for enhancement of toughness and degradation in biodegradable polymers
WO2021028916A1 (en) * 2019-08-12 2021-02-18 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a combination of opioid antagonists
US11547978B2 (en) 2020-01-30 2023-01-10 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11878280B2 (en) 2022-04-19 2024-01-23 Trucapsol Llc Microcapsules comprising natural materials
US11904288B1 (en) 2023-02-13 2024-02-20 Trucapsol Llc Environmentally biodegradable microcapsules
US11969491B1 (en) 2023-02-22 2024-04-30 Trucapsol Llc pH triggered release particle

Family Cites Families (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3173877A (en) 1957-09-09 1965-03-16 Wyandotte Chemicals Corp Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers
US3173876A (en) 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (ja) 1960-11-29
US3493657A (en) * 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
NL6714885A (ja) 1967-11-02 1969-05-06
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3773955A (en) * 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4175119A (en) * 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4424205A (en) 1982-03-18 1984-01-03 The Procter & Gamble Company Hydroxyphenylacetamides having analgesic and anti-irritant activity
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
JPS5951223A (ja) * 1982-09-17 1984-03-24 Sumitomo Chem Co Ltd 製剤組成物
JPS5951223U (ja) 1982-09-28 1984-04-04 曙ブレーキ工業株式会社 フロ−テイングキヤリパ型デイスクブレ−キ
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4681897A (en) 1984-01-16 1987-07-21 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US5266574A (en) * 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
DE3650733T2 (de) * 1985-09-11 2000-05-04 Btg Int Ltd Pharmazeutische Zubereitungen und medizinische Verwendungen von Dioxopiperidinderivaten, insbesondere als Verstärker der Immunantwort sowie als antivirale und antibakterielle Wirkstoffe
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP0249347B1 (en) 1986-06-10 1994-06-29 Euroceltique S.A. Controlled release dihydrocodeine composition
US4798725A (en) * 1986-06-16 1989-01-17 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Sustained release capsule
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (de) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
US4939149A (en) 1988-10-24 1990-07-03 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Resiniferatoxin and analogues thereof to cause sensory afferent C-fiber and thermoregulatory desensitization
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
US5026556A (en) 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5403868A (en) * 1988-12-23 1995-04-04 Sandoz Ltd. Capsaicin derivatives
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5240711A (en) 1989-11-29 1993-08-31 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
CA2062828C (en) 1990-04-24 1996-04-16 Osafumi Hidaka Pharmaceutical plasters
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
US5069909A (en) 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
FR2669336B1 (fr) 1990-11-20 1993-01-22 Adir Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) * 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (ko) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 약학적 구상 제형
KR100243956B1 (ko) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
AU2679892A (en) 1991-09-18 1993-04-27 Agp Surface Control Systems, Inc. One coat protective system for a surface
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
JP3301024B2 (ja) * 1992-06-22 2002-07-15 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフォルニア グリシンレセプター拮抗物質及びその用途
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
US5512578A (en) * 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5633259A (en) * 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US6096756A (en) 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
JPH0710745Y2 (ja) 1993-01-27 1995-03-15 吉範 安田 介護用シーツ
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) * 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
JPH0710745A (ja) * 1993-06-22 1995-01-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
ES2283503T3 (es) * 1994-04-22 2007-11-01 Astellas Pharma Inc. Sistema de liberacion de farmaco especifico de colon.
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) * 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP1609477B1 (en) * 1994-12-12 2011-11-09 Omeros Corporation Irrigation solution and use thereof for the perioperative inhibition of pain/inflammation and/or spasm at a vascular structure
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) * 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5639780A (en) * 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) * 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5762963A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Emory University Method and compositions for controlling oral and pharyngeal pain using capsaicinoids
DE69632569T2 (de) 1995-06-09 2005-08-18 Euroceltique S.A. Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie
JP3185206B2 (ja) * 1995-07-20 2001-07-09 田辺製薬株式会社 消化管下部放出型被覆カプセル製剤
SG80553A1 (en) 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
US5998434A (en) 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
DK0914097T3 (da) * 1996-03-12 2002-04-29 Alza Corp Sammensætning og doseringsform omfattende opioid antagonist
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
JPH10338634A (ja) * 1997-04-11 1998-12-22 Grelan Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US5891919A (en) * 1997-09-19 1999-04-06 Burlington Bio-Medical & Scientific Corp. Denatonium capsaicinate and methods of producing the same
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US20030059471A1 (en) * 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
CA2314893C (en) * 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/antagonist combinations
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
WO2000044353A1 (de) * 1999-01-29 2000-08-03 Losan Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen
GB9905558D0 (en) 1999-03-11 1999-05-05 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
BR0108379A (pt) 2000-02-08 2002-11-05 Euro Celtique Sa Composições de liberação controlada contendo agonista e antagonista opióide, método para a preparação de uma formulação em dosagem de analgésico opióide de liberação controlada com potência analgésica aumentada e sistema de administração através da derme para um analgésico opióide
CA2778114A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7141250B2 (en) 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
US7867511B2 (en) 2004-01-23 2011-01-11 Travanti Pharma Inc. Abuse potential reduction in abusable substance dosage form

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