JPH0987169A

JPH0987169A - 消化管下部放出型被覆カプセル製剤

Info

Publication number: JPH0987169A
Application number: JP8187952A
Authority: JP
Inventors: Harumi Hatano; 晴美波多野; Takahiro Ito; 隆弘伊藤; Takashi Ishibashi; 隆石橋; Kousuke Yoshino; 廣祐吉野; Masakazu Mizobe; 雅一溝邊
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1995-07-20
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 1997-03-31
Anticipated expiration: 2016-07-18
Also published as: JP3185206B2

Abstract

(57)【要約】【課題】薬物等を消化管内の任意の部位へ選択的に送
達することが望まれているが、従来の方法は、いずれも
部位選択性が不十分であり、素材が特殊なため実用性に
乏しいことも多く、また製剤化に際して煩雑な工程が必
要であるという難点があった。【解決手段】本発明の製剤は、少なくとも酸性物質を含
有する硬カプセル、該硬カプセルを覆う低ｐＨ溶解性皮
膜、及び低ｐＨ溶解性皮膜を覆う腸溶性皮膜を有するこ
とを特徴とする消化管下部放出型被覆カプセル製剤であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬物を大腸等へ選
択的に送達し得る消化管下部放出型被覆カプセル製剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物療法において、潰瘍性大腸炎やクー
ロン病のような消化管内炎症性疾患に対する局所療法、
消化管内で化学分解や酵素分解を受け易いペプチド性薬
物や吸収部位が限定される薬物等の経口投与療法などで
は、大腸へ選択的に薬物を送達することが望まれる。

【０００３】大腸での選択的な薬物放出を効果的に実現
するためには、人の消化管内の物理的・生理的環境およ
び消化管内移動時間を考慮した製剤設計が必要である。
消化管内の物理的・生理的環境については、胃内のｐＨ
は健常人で通常１．８〜４．５、腸内のｐＨは６．５〜
７．５とされており、デービスらの広範な調査結果で
は、人における製剤の胃内滞留時間は０．５〜１０時間
であり、個人差が大きい上に摂食状態や投与される製剤
の大きさによってもかなり影響を受けるが、小腸通過時
間のばらつきは、比較的小さく、一般に３±１時間とさ
れている（ジャーナル・オブ・コントロールド・リリー
ス〔ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲ
ｅｌｅａｓｅ〕、第２巻、２７−３８頁、１９８５
年）。

【０００４】大腸で選択的に薬物を溶出させる方法につ
いては、これまでも様々な研究がなされており、腸溶性
製剤や徐放性製剤のような従来の方法の他、徐放性製剤
に腸溶性皮膜を被覆した製剤（アナルス・オブ・ザ・ニ
ューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス〔Ａｎｎａ
ｌｓｏｆｔｈｅＮｅｗＹｏｒｋＡｃａｄｅｍ
ｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅ〕、第６１８巻、４２８−４
４０頁、１９９１年）や、溶出開始時間を制御する技術
を利用した製剤（ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレティン〔Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ〕、第４０
巻、３０３６−３０４１頁、１９９２年；特開平３−７
２４１７；特開平６−２５６１６６）、大腸溶解性アゾ
ポリマー被覆インスリン錠（サイエンス〔Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ〕、第２３３巻、１０８１−１０８４頁、１９８６
年）などが提唱されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
方法は、いずれも部位選択性が不十分であり、素材が特
殊なため実用性に乏しいことも多く、また製剤化に際し
て煩雑な工程が必要であるという難点がある。

【０００６】例えば、腸溶性製剤は小腸上部で急激に薬
物溶出が開始されるため、薬物は大腸に到達するまでに
その大部分が吸収または分解によって失われる。徐放性
製剤は、持続的に薬物が溶出されるため、かなりの薬物
が、製剤が胃内に滞留する時間や小腸を移動する過程に
おいて溶出されてしまう。徐放性製剤に腸溶性皮膜を被
覆することにより、胃内での薬物溶出を抑える試みも、
小腸通過途上での薬物溶出の問題を完全に解決するには
至っていない。

【０００７】また、従来の被覆製剤は、薬物と皮膜剤の
組合わせや被覆量の調整、コーティング液の溶媒の選
定、噴霧条件および乾燥条件などを薬物毎に最適化しな
ければならないという問題がある。薬物によっては、加
熱や溶媒により分解し易いものなどがあるため、この最
適化はなかなか手間がかかり、しかも、得られた条件
は、別の薬物に適用できるとは限らず、むしろ適用でき
ない場合の方が多く、汎用性に優れたものとは言い難
い。加えて、通常は被覆の前に、造粒、整粒、打錠など
の製剤化工程処理が欠かせないという問題もある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
の結果、（ａ）ゼラチンなどの硬カプセルに酸性物質を
充填し、該カプセルの周囲を低ｐＨ溶解性皮膜で被覆
し、ついで腸溶性皮膜でその周囲を被覆した場合には、
該被覆カプセルは、その低ｐＨ溶解性皮膜の種類及び被
覆量、並びに酸性物質の種類に応じて、小腸上部から大
腸下部までの任意の部位で、急速にカプセル内容物を放
出せしめ得ること、（ｂ）このカプセルに薬物、医薬製
剤、機能性成分等を充填すれば、これらカプセル内容物
を、小腸上部から大腸下部までの消化管内の所望の部位
に送逹せしめ得る製剤にできることを見いだし、本発明
を完成した。

【０００９】即ち、本発明は、少なくとも酸性物質を含
有する硬カプセル、該硬カプセルを覆う低ｐＨ溶解性皮
膜、及び低ｐＨ溶解性皮膜を覆う腸溶性皮膜を有するこ
とを特徴とする消化管下部放出型被覆カプセル製剤であ
る。

【００１０】本発明において、消化管下部なる語は、所
謂小腸上部である十二指腸から、空腸、回腸、盲腸、上
行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸を経て、所謂大
腸下部である直腸に至るまでを意味する。

【００１１】本発明の製剤は、上記の如き消化管下部の
任意の部位で、選択的に薬物等のカプセル内容物を放出
させ得るものであるが、本発明の特徴を生かすために
は、空腸から直腸までの任意の部位で薬物等を放出させ
るのが好ましく、更には、回腸から直腸までの任意の部
位で薬物等を放出させるのが好ましく、とりわけ回盲口
から直腸までの大腸内の任意の部位で薬物等を放出させ
ることが好ましい。又、最も好ましくは、上行結腸、横
行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸の任意の部位を薬物等の放
出対象部位とする製剤である。

【００１２】本発明の製剤において、硬カプセルとして
は、経口投与に適するものであれば特に限定はされない
が、市販されているものを用いることが製造を簡便にす
る上で好ましい。かかる硬カプセルとしては、例えば、
ゼラチンカプセル（商品名：ＣＯＮＩ−ＳＮＡＰカプセ
ル、カプスゲル社製）、コーンスターチカプセル（商品
名：ＣＡＰＩＬＬ、ワーナーランバート（株）製）、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースカプセル（商品名：
ＨＰＭＣカプセル、日本エランコ（株）製）などがあげ
られる。この内、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースカプセルが好ましい。

【００１３】また、硬カプセルの大きさについても特に
限定されないが、２〜４号のカプセルが取扱いが容易で
あり好ましい。

【００１４】更に、本発明の製剤では、硬カプセルのボ
ディー部とキャップ部の境界にシールを施してもよく、
例えば、カプセル内に半固形物、液体を含む場合などに
効果的である。

【００１５】本発明の製剤において、硬カプセル内に含
有せしめる酸性物質としては、水に溶解後のｐＨが５以
下を示すものであればよく、結晶、粉末、顆粒等の形状
は特に限定されずに用いることができる。このような酸
性物質としては、例えば、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸等の有機酸、ホウ酸
等の無機酸を用いることができる。これら酸性物質の
内、有機酸が好ましく、とりわけコハク酸が好ましい。
また、かかる酸性物質を２種以上組み合わせたものでも
よい。

【００１６】また、硬カプセル内に含有せしめる薬物等
がそれ自体酸性物質として機能する場合には、更に酸性
物質を加える必要はなく、或いは必要な分だけ酸性物質
を加えればよい。

【００１７】硬カプセル中の酸性物質の充填量は、特に
限定されず、カプセル外部に施される低ｐＨ溶解性皮膜
を溶解するに充分な量であればよい。このような酸性物
質の量は、当業者であれば溶出試験を行うことによっ
て、容易に最適量を見出すことができる。

【００１８】本発明の製剤において、低ｐＨ溶解性皮膜
に用いる低ｐＨ溶解性高分子には、皮膜形成性を有する
ものであって、ｐＨ１〜５の酸性領域において溶解する
が、これよりｐＨの高い中性〜アルカリ性域では溶解し
ない高分子、すなわち、通常この分野で胃溶性高分子と
して用いられる物質を使用できる。このような高分子と
しては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノ
アセテート、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブ
チル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体
（例えば、商品名：オイドラギットＥ１００、ローム・
ファーマ社製）及びポリビニルアミノアセタールから選
ばれる１種又は２種以上があげられる。このうち、ポリ
ビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアク
リル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸
ジメチルアミノエチル共重合体が好ましい。

【００１９】本発明の製剤において、腸溶性皮膜に用い
る腸溶性高分子には、皮膜形成性を有するものであっ
て、ｐＨ５以上の水溶液には溶解するが、これよりｐＨ
の低い酸性水溶液には溶解しない高分子物質を使用でき
る。このような腸溶性高分子としては、例えばセルロー
ス誘導体、アクリル酸系共重合体、マレイン酸系共重合
体、ポリビニル誘導体、シェラック等があげられる。

【００２０】このようなセルロース誘導体の具体例とし
ては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレー
ト、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセ
テートサクシネート、セルロースアセテートマレエー
ト、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプ
ロピオネートフタレート、メチルセルロースフタレー
ト、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロ
キシエチルセルロースフタレート等があげられる。これ
らの内、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、カルボキシメチルエチルセルロースが好ま
しく、とりわけ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネートが好ましい。

【００２１】アクリル酸系共重合体としては、スチレン
・アクリル酸共重合体、メチルアクリレート・アクリル
酸共重合体、メチルアクリレート・メタアクリル酸共重
合体、ブチルアクリレート・スチレン・アクリル酸共重
合体、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体
（例えば、商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラ
ギットＳ、いずれもローム・ファーマ社製）、メタアク
リル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品名：
オイドラギットＬ１００−５５、ローム・ファーマ社
製）、メチルアクリレート・メタアクリル酸・オクチル
アクリレート共重合体等があげられる。これらの内、メ
タアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体が好まし
い。

【００２２】マレイン酸系共重合体としては、ビニルア
セテート・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレ
イン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸モノエス
テル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水
物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビ
ニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アク
リロニトリル・メチルアクリレート・マレイン酸無水物
共重合体、ブチルアクリレート・スチレン・マレイン酸
無水物共重合体等があげられる。

【００２３】また、ポリビニル誘導体としては、ポリビ
ニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタ
レート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニル
アセトアセタールフタレート等があげられる。

【００２４】本発明の製剤では、上記腸溶性高分子を１
種で、或いは２種以上組み合わせて用いてもよい。

【００２５】これら腸溶性高分子物質のうち、セルロー
ス誘導体、アクリル酸系共重合体が好ましく、とりわ
け、セルロース誘導体が好ましい。

【００２６】本発明の製剤は、胃内滞留中は腸溶性皮膜
によって保護され、腸管内に移行後、腸溶性皮膜が溶
解、消失を始めると、消化液は徐々に低ｐＨ溶解性皮膜
を通り、硬カプセル内に到達し、酸性物質を溶解する。
酸性物質が溶解してできた低ｐＨの溶液は、硬カプセル
及び低ｐＨ溶解性皮膜を溶解、消失させ、この時点で薬
物等のカプセル内容物が急速に放出するというメカニズ
ムを有する。

【００２７】そのため、本発明の製剤は、低ｐＨ溶解性
皮膜種類及び被覆量、並びに酸性物質の種類を調節する
ことにより、消化管下部の任意の部位で、選択的に薬物
等のカプセル内容物を放出させることができる。

【００２８】即ち、低ｐＨ溶解性皮膜の種類及び被覆
量、並びに酸性物質の種類を調節することにより、胃排
出から腸内でのカプセル内容物の放出開始までの時間
（以下、ラグタイムと称する）を設定することができ
る。例えば、低ｐＨ溶解性皮膜の被覆量を増加（減少）
させることにより、ラグタイムを長く（短く）設定する
事が可能である。

【００２９】また、一般的な小腸内通過時間は３±１時
間とされており、放出開始までラグタイムを約２時間、
約４時間、約７時間前後となるように設定することによ
り、回腸下部、上行結腸、横行結腸付近で薬物等の放出
が見込まれる各製剤を得ることができる。又、より長い
ラグタイムを設定することにより、大腸下部付近で放出
が見込まれる製剤を得ることができる。即ち、第十二改
正日本薬局方（以下日局と称する）の溶出試験法（パド
ル法）に従って溶出試験を行ったとき、日局崩壊試験第
二液（ｐＨ６．８）中で、所望のラグタイムに相当する
時間は実質的に薬物等を放出しないように設定すればよ
い。

【００３０】低ｐＨ溶解性皮膜及び腸溶性皮膜の好まし
い被覆量は、低ｐＨ溶解性皮膜ではラグタイムの設定
や、各成分の組み合わせによって変化するが、腸溶性皮
膜は胃内での溶出に耐え得る程度であればよい。これら
は、当業者であれば溶出試験により容易に設定すること
ができ、被覆量は特定されないが、一般的には、低ｐＨ
溶解性皮膜が、空カプセルの重量に対して５〜５００重
量％、腸溶性皮膜が空カプセル重量に対して１０〜４０
０重量％となるようにするのが好ましい。

【００３１】本発明における低ｐＨ溶解性皮膜と腸溶性
皮膜の組合せとしては、上記低ｐＨ溶解性高分子及び腸
溶性高分子から任意に選択することができ、設定するラ
グタイムや、カプセルの性状、酸性物質の種類等によ
り、適宜決定することができる。

【００３２】本発明のカプセル製剤には、カプセル内部
に薬物、医薬製剤、機能性成分を含有せしめることがで
きる。

【００３３】本発明において、硬カプセル内に含有せし
める得る薬物としては、投与可能な薬物であれば特に限
定されず、例えば、化学療法剤、抗生物質、呼吸促進
剤、鎮咳去痰剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神
神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器用薬剤、抗
ヒスタミン剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、抗てんかん
剤、解熱鎮痛消炎剤、強心剤、不整脈治療剤、利尿剤、
血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝
臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤などを用いることが
できるが、とりわけ大腸で局所的に作用する薬物や、小
腸では急速に分解する等の理由で大腸での吸収が望まし
い薬物などを用いることが有用である。

【００３４】医薬製剤としては、上記薬物の一種又は二
種以上を、常法により製剤化したものがあげられ、例え
ば、散剤、顆粒剤、錠剤、油性懸濁剤等があげられる。
これら製剤は、常法により薬物放出制御特性（例えば、
徐放性）が付与されていてもよい。

【００３５】更に、機能性成分としては、薬理作用は持
たないが生体内で好ましい影響を与えるものであればよ
く、例えば、乳酸菌や大腸で膨潤して排便を促すポリカ
ルボフィルカルシウム等があげられる。この機能性成分
は、単一成分である必要はなく、例えば、前記ポリカル
ボフィルカルシウムには、更にセルロース、カルボキシ
メチルスターチナトリウム（商品名：エキスプロタブ、
木村産業製）、部分α化デンプン（商品名：スターチ１
５００、日本カラコン製）等が配合されていても一向に
差し支えない。

【００３６】硬カプセル内に薬物と酸性物質を含有せし
める場合、両者が長期間安定に保存できる状態で充填さ
れていればよく、両者の形状、充填法等は特に限定され
ない。例えば、両者を粉末のまま混合した後、硬カプセ
ル内に充填してもよく、両者を混合して造粒し、散剤、
細粒剤、顆粒剤、錠剤の形とした後に硬カプセルに充填
してもよい。また、薬物と酸性物質の配合変化を避ける
ため、両者を粉末のまま接触しないように仕切りを設け
積層してもよく（仕切りとしては、本発明の製剤に悪影
響を与えないものであればよく、例えば、通常この分野
で常用される賦形剤等を用いることができる）、別々の
錠剤とした後に硬カプセルに充填してもよい。機能性成
分を配合する場合も、薬物の場合と同様である。

【００３７】本発明の製剤は、所望により、低ｐＨ溶解
性皮膜と腸溶性皮膜の間に、薬物（硬カプセル内の薬物
と同じであってもよいし、異なっていてもよい）及び／
又は、水溶性物質からなる中間層を有していてもよい。
薬物からなる中間層を設けることにより、薬物を小腸上
部においても選択的に送達することができる。また、腸
溶性皮膜を被覆する際に、低ｐＨ溶解性皮膜の被覆膜の
特性が変化することがまれにあるが、水溶性物質からな
る中間層を設けることにより、それを防ぎ得る場合があ
る。この中間層に用いることができる薬物としては、前
記の投与可能な薬物であれば特に限定されない。また、
水溶性物質としては、水溶性高分子（例えば、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（例えば、商品名：ＴＣ−
５、信越化学社製）等の水溶性多糖類エーテル；ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニ
ル誘導体；プルラン等の多糖類；ポリエチレングリコー
ル；ゼラチン）、糖類（例えば、グルコース等の単糖
類、ショ糖等の二糖類）、低分子電解質（例えば、塩化
ナトリウム等の無機塩）等があげられる。

【００３８】この中間層の被覆量は、通常空カプセルの
重量に対して８〜３２０重量％であり、好ましくは１６
〜８０重量％である。

【００３９】本発明の製剤の製造方法は、当業者に知ら
れた一般的な方法でよく、特に制限されるものではな
い。例えば、薬物含有硬カプセルの調製は、酸性物質及
び薬物に、賦形剤、結合剤、滑沢剤等を添加した後、混
合し、湿式造粒法、乾式造粒法等の常法により内容物を
製した後、硬カプセルに充填することにより製造するこ
とが出来る。

【００４０】また、低ｐＨ溶解性皮膜、腸溶性皮膜、及
び低ｐＨ溶解性皮膜と腸溶性皮膜の中間層の被覆は、パ
ン被覆装置（例えば、商品名：ハイコーター、フロイン
ト産業製）、遠心流動造粒被覆装置（例えば、商品名：
ＣＦ−３６０、ＣＦ−１０００、ＣＦ−１３００等、い
づれもフロイント産業製）等この分野で常用される方法
により行うことが出来る。また、被覆は、通常この分野
で使用される水系、非水系いずれの方法も適用可能であ
る。

【００４１】コーティング液の溶媒としては、メチルア
ルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、２−メ
トキシエタノール（商品名：メチルセロソルブ、片山化
学工業社製）、２−エトキシエタノール（商品名：セロ
ソルブ、片山化学工業社製）等のアルコール類、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、石油エーテル、石油ベンジン、リ
グロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンジク
ロライド、トリクロロエチレン、１、１、１−トリクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素、酢酸メチルエステ
ル、酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステル等のエス
テル類、イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテ
ル類、水等があげられる。

【００４２】これらの溶媒は、用いる皮膜のそれぞれの
性質に応じて使用すればよく、２種以上を適宜配合して
用いることもできる。この内、とりわけ好ましい溶媒と
しては、アルコール類、ハロゲン化炭化水素、ケトン
類、水等があげられ、更に具体的に好ましい溶媒として
は、エタノール、アセトン、水等があげられる。

【００４３】なお、本発明の製剤で、硬カプセルのボデ
ィー部とキャップ部の境界に施すシール剤としては、ボ
ディー部とキャップ部の境界の凹凸を滑らかにするもの
であればよく、例えば、水溶性高分子、水不溶性高分
子、低ｐＨ溶解性高分子、腸溶性高分子、糖類、低分子
電解質等が用いられる。

【００４４】シール剤として用いる水溶性高分子として
は、前記中間層と同様のものを用いることができ、例え
ば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性多
糖類エーテル；ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール等の水溶性ビニル誘導体；プルラン等の多糖類；
ポリエチレングリコール；ゼラチン等があげられる。

【００４５】シール剤として用いる水不溶性高分子とし
ては、例えば、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル
共重合体（例えば、商品名：オイドラギットＲＳ、オイ
ドラギットＲＬ、いずれもローム・ファーマ社製）、ア
クリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体（例え
ば、商品名：オイドラギットＮＥ、ローム・ファーマ社
製）等の水不溶性アクリル酸系共重合体；エチルセルロ
ース、酢酸セルロース等の水不溶性セルロース誘導体；
ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル等の水不溶性ビニル誘
導体；或はこれらを２種以上組み合わせたものがあげら
れる。

【００４６】シール剤として用いる低ｐＨ溶解性高分子
としては、ポリビニアセタールジエチルアミノアセテー
ト等、本発明の低ｐＨ溶解性皮膜で用いられる低ｐＨ溶
解性高分子があげられる。

【００４７】シール剤として用いる腸溶性高分子として
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共
重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体
等、本発明の腸溶性皮膜で用いられる腸溶性高分子があ
げられる。

【００４８】更に、シール剤として用いる糖類、低分子
電解質としては、前記中間層と同様のものを用いること
ができ、糖類としては、グルコース等の単糖類、ショ糖
等の二糖類があげられ、低分子電解質としては、塩化ナ
トリウム等の無機塩があげられる。

【００４９】本発明の製剤において、硬カプセルのボデ
ィー部とキャップ部の境界に施すシールは、シール剤を
溶解した溶液を境界に塗布することにより形成させるこ
とができる。かかる塗布は、カプセルシール機、例え
ば、Ｍｏｄ．ＳＬ／Ｍ（商品名、ＭＧ２Ｓ．ｐ．Ａ社
（イタリア）製）、ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ１５（商品
名、日本エランコ社製）を用いて行うか、或いはピペッ
ト（例えば、パスツールピペット）を用いて手作業によ
り行うことができる。

【００５０】シール剤を溶解する溶媒としては、低ｐＨ
溶解性皮膜等の被覆に用いたのと同じ溶媒を同様に用い
ることができる。

【００５１】シール剤の被覆量は、通常空カプセルの重
量に対して、０．１６〜１６重量％であり、好ましくは
０．８〜３．２重量％である。

【００５２】本発明の製剤では、上記シール剤を１種
で、或いは２種以上組合せて用いてもよい。

【００５３】硬カプセル内容物、低ｐＨ溶解性皮膜、腸
溶性皮膜および低ｐＨ溶解性皮膜・腸溶性皮膜の間の中
間層には、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑
沢剤、凝集防止剤、被覆助剤、着色剤、隠蔽剤、被覆性
および膜成形性等を改善するための可塑剤、界面活性
剤、静電気防止剤、光の透過性を調整する添加剤、な
ど、通常この分野で常用される種々の配合剤を配合して
もよい。

【００５４】かかる賦形剤としては例えば、白糖、乳
糖、マンニトール、グルコース等の糖類、デンプン、部
分α化デンプン、結晶セルロース、リン酸カルシウム、
硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ
素などがあげられる。

【００５５】結合剤としては例えば、白糖、グルコー
ス、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトールなどの
小糖類もしくは糖アルコール類、デキストリン、デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グアーガ
ム、アラビアゴム、寒天などの多糖類、トラガント、ゼ
ラチン、グルテンなどの天然高分子類、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの
セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリ
コール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸などの合成
高分子などがあげられる。

【００５６】崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、
コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α
化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、
架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリ
ウム等があげられる。

【００５７】滑沢剤、凝集防止剤としては、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コ
ロイダルシリカ、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、合
成ケイ酸マグネシウム、微粒子性酸化ケイ素、デンプ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウ
ム、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール、安
息香酸ナトリウム等があげられる。

【００５８】被覆助剤としては、例えば硬化油（商品
名：Ｋ−３ワックス、川研ファインケミカル社製、
等）、ステアリン酸（商品名：ＮＡＡ−１７４、日本油
脂製、等）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポ
リオキシル（商品名：ノニオンＳ−１５４、マツモト交
商製、等）、ステアリン酸マグネシウム、セタノール
（商品名：ＮＡＡ−４４、日本油脂製、等）等があげら
れる。

【００５９】着色剤としては、例えば食用色素、レーキ
色素、カラメル、カロチン、アナット、コチニール、二
酸化鉄等のほかレーキ色素とシロップを主体とした不透
明着色剤オパラックス（ＯＰＡＬＵＸ）等があり、具体
的には食用赤色２号、３号、黄色４号、５号、緑色３
号、青色１号、２号、紫１号等の食用アルミニウムレー
キ、アナット（ベニノキ由来の天然色素）、カルミン
（カルミン酸アルミニウム塩）、パールエッセンス（グ
アニンを主成分とする）等があげられる。

【００６０】隠蔽剤としては、例えば二酸化チタン、沈
降炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシ
ウム等があげられ、可塑剤としては、例えばジエチルフ
タレート、ジブチルフタレート、ブチルフタリルブチル
グリコレート等のフタル酸誘導体のほか、シリコン油、
トリアセチン、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等があげられる。

【００６１】界面活性剤としては、ソルビタンセスキオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリル
モノステアレート、プロピレングリコールモノラウリレ
ート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキ
シエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油等の非イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、塩化ベンゼトニウム等のイオン性界面活性剤があ
げられる。

【００６２】静電気防止剤としては、含水二酸化ケイ
素、ケイ酸などがあげられ、光の透過性を調節する添加
剤としては、酸化チタン、タルク等があげられる。

【００６３】これらの添加物の種類や添加量は、製剤技
術の分野で常用される知見に基づく範囲であれば、何ら
問題なく使用することが出来る。

【００６４】本明細書において、低ｐＨとは、ｐＨ１〜
５を意味するものとし、好ましくはｐＨ１〜３を意味す
る。

【００６５】

【発明の実施の形態】かくして得られる本発明の製剤に
ついて、その典型的なものを模式的に表したものが図１
〜３であり、図１は、カプセルに酸性物質（所望によ
り、薬物、医薬製剤又は機能性成分を含む）を充填した
ものであって、図２は、図１のカプセルにおける接合部
をシールしたもの、更に図３は、カプセルを被覆する低
ｐＨ溶解性皮膜と腸溶性皮膜の間に中間層を設けたもの
を表す。

【００６６】本発明における低ｐＨ溶解性皮膜と腸溶性
皮膜の好ましい組合せを表１に、さらに具体的な例を表
２に非限定的にあげる。

【００６７】

【表１】

【００６８】

【表２】

【００６９】以下に本発明の実験例を示す。

【００７０】実験例１（１）溶出試験実施例１で得た製剤について、日局溶出試験法（パドル
法）に従い、日局崩壊試験第一液（ｐＨ１．２、以下第
一液と称する）、同第二液（ｐＨ６．８、以下第二液と
称する）を用い、溶出液９００ｍｌ、３７℃、パドル回
転数１００ｒｐｍの条件下で溶出試験を実施した。

【００７１】その結果を図４に示す。本発明の製剤は、
第一液中では、長時間に亘って全く薬物の放出は起こら
ず、耐酸性が良く保たれており、また、第二液中では約
４時間のラグタイムの後、急速に薬物を放出しており、
８０％放出までに要する時間は約１時間であることがわ
かった。

【００７２】（２）インビボでの観察実施例１の製剤において、胃排出マーカーとしてテオフ
ィリン２０ｍｇをオイドラギットＥ１００層とＨＰＭＣ
−ＡＳ層の間に被覆した製剤を調製した。一夜絶食した
ビーグル犬（体重９〜１２ｋｇ、ｎ＝３）にテトラガス
トリンを筋注し、その９０分後、上記製剤を精製水５０
ｍｌと同時に経口投与した。経口投与後、経時的に血液
をサンプリングし、血中のプレドニゾロンの濃度（μｇ
／ｍｌ）の推移を調べた。

【００７３】その結果を図５に示す。薬物（プレドニゾ
ロン）の血中濃度は、胃排出後約３時間経過後から急速
に上昇し、最高血中濃度到達時間は、胃排出後約５時間
経過後であった。消化管下部において、本発明の製剤が
薬物を放出したことがわかる。

【００７４】実験例２（１）製剤の調製白色２号ゼラチン硬カプセル（カプスゲル社製、カプセ
ル重量：６０ｍｇ）に、テオフィリン２０ｍｇとコハク
酸１００ｍｇの混合物を充填し、素カプセルを得た。

【００７５】得られた素カプセルに、ハイコーターを用
いてオイドラギットＥ１００（商品名、ローム・ファー
マ社製、成分：メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸
ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合
体）をエタノールに５％（ｗ／ｗ）濃度で溶解した溶液
を噴霧し、１カプセル当たりオイドラギットＥ１００の
被覆量を２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、
９０、１００ｍｇと変えて、オイドラギットＥ１００の
被覆量が異なる９種類の低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプセル
を得た。

【００７６】（２）溶出試験上記で得た９種類の製剤について、第二液を用い、実験
例１（１）と同様の条件下で溶出試験を実施した。

【００７７】その結果を図６に示す。また図７に溶出試
験の結果から求めたオイドラギットＥ１００の被覆量と
薬物放出開始時間との関係を示す。本発明の製剤は、低
ｐＨ溶解性皮膜の被覆量によりラグタイムを容易に、幅
広く調節できることがわかる。また、いずれの製剤も薬
物放出開始後、８０％放出までに要する時間は約１時間
であり、被覆量の増加が薬物放出速度に影響を与えてい
ないことがわかる。

【００７８】実験例３（１）製剤の調製白色２号ゼラチン硬カプセル（カプスゲル社製）に、テ
オフィリン２０ｍｇと、マレイン酸、酒石酸、フマル
酸、またはクエン酸１００ｍｇの混合物を充填し、素カ
プセルを得た。得られた素カプセルのキャップとボディ
の境界部分に、エタノールに１０％（ｗ／ｗ）濃度で溶
解させたエチルセルロース溶液を用いてシールを施し
た。

【００７９】得られたシールを施した素カプセルに対し
て、実施例１（２）と同様に操作し、酸性物質の種類の
異なる４種類の低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプセルを得た。

【００８０】（２）溶出試験上記で得た４種類の製剤について、第二液を用い、実験
例１（１）と同様の条件下で溶出試験を実施した。

【００８１】その結果を図８に示す。本発明の製剤は、
酸性物質の種類によりラグタイムを調節できることがわ
かる。また、いずれの製剤も薬物放出開始後、８０％放
出までに要する時間は約１時間であり、酸性物質の種類
が薬物放出速度に影響を与えていないことがわかる。

【００８２】実験例４（１）製剤の調製白色２号ゼラチン硬カプセル（カプスゲル社製）に、テ
オフィリン２０ｍｇとコハク酸の添加量を０、１０、２
０、５０、１００ｍｇと変化させた混合物を充填し、５
種類の素カプセルを得た。

【００８３】得られた５種類の素カプセルに対して、そ
れぞれ実施例１（２）、１（３）と同様に操作して本発
明の製剤を得た。

【００８４】（２）溶出試験上記で得た５種類の製剤について、第二液を用い、実験
例１（１）と同様の条件下で溶出試験を実施した。

【００８５】その結果を図９に示す。コハク酸の添加量
は、約２０ｍｇ（１カプセルあたり）以上になるとラグ
タイム及び薬物放出速度に殆ど影響を与えないことがわ
かる。

【００８６】実験例５溶出試験実施例２で得た製剤（ｎ＝６）について、第二液を用
い、実験例１（１）と同様の条件下で溶出試験を実施し
た。

【００８７】その結果を図１０に示す。

【００８８】

【実施例】

実施例１（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、プレドニゾロン１０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。

【００８９】（２）得られた素カプセルに対して、ハイ
コーターを用いてオイドラギットＥ１００（商品名、ロ
ーム・ファーマ社製、成分：メタアクリル酸メチル・メ
タアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエ
チル共重合体）をエタノールに５％（ｗ／ｗ）濃度で溶
解した溶液を噴霧し、１カプセル当たりオイドラギット
Ｅ１００として３０ｍｇを被覆することにより低ｐＨ溶
解性皮膜被覆カプセルを得た。

【００９０】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、ハイコーターを用いてＨＰＭＣ−ＡＳ
（商品名、信越化学社製、成分：ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート）をエタノール
−水混液（重量比５：３）に５％（ｗ／ｗ）濃度で溶解
し、さらにタルクを２．５％（ｗ／ｗ）添加した溶液を
噴霧して、１カプセル当たりＨＰＭＣ−ＡＳとして１０
０ｍｇを被覆することにより、本発明の製剤を得た。

【００９１】実施例２（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、テオフィリン２０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混合
物を充填し、素カプセルを得た。得られた素カプセルの
キャップとボディの境界部分に、エタノールに１０％
（ｗ／ｗ）濃度で溶解させたエチルセルロース溶液を用
いてシールを施した（空カプセルに対するシールの被覆
量：１．５％（ｗ／ｗ））。シールはエチルセルロース
溶液をパスツールピペットで塗布することにより行なっ
た。

【００９２】（２）得られたシールを施した素カプセル
に対して、実施例１（２）、１（３）と同様に操作し、
本発明の製剤を得た。

【００９３】実施例３（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、プレドニゾロン１０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。得られた素カプセル
のキャップとボディの境界部分に、エタノールに１０％
（ｗ／ｗ）濃度で溶解させたエチルセルロース溶液を用
いてシールを施した。シールはエチルセルロース溶液を
パスツールピペットで塗布することにより行なった。

【００９４】（２）得られたシールを施した素カプセル
に対して、実施例１（２）と同様に操作し、低ｐＨ溶解
性皮膜被覆カプセルを得た。

【００９５】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、ハイコーターを用いてＴＣ−５（商品
名、信越化学社製、成分：ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）を水に５％（ｗ／ｗ）濃度で溶解した溶液を
噴霧し、１カプセル当たりＴＣ−５として１５ｍｇを被
覆することにより中間層被覆カプセルを得た。

【００９６】（４）得られた中間層被覆カプセルに対し
て、実施例１（３）と同様に操作し、本発明の製剤を得
た。

【００９７】実施例４（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、テオフィリン２０ｍｇと酒石酸１００ｍｇの混合物
を充填し、素カプセルを得た。

【００９８】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）、１（３）と同様に操作し、本発明の製剤を
得た。

【００９９】実施例５（１）白色２号ＨＰＭＣカプセル（日本エランコ社製）
に、テオフィリン２０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混合
物を充填し、素カプセルを得た。

【０１００】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）、１（３）と同様に操作し、本発明の製剤を
得た。

【０１０１】実施例６（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、テオフィリン２０ｍｇとマレイン酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。

【０１０２】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）、１（３）と同様に操作し、本発明の製剤を
得た。

【０１０３】実施例７（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、テオフィリン２０ｍｇとクエン酸１００ｍｇの混合
物を充填し、素カプセルを得た。

【０１０４】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）、１（３）と同様に操作し、本発明の製剤を
得た。

【０１０５】実施例８（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、テオフィリン２０ｍｇとフマル酸１００ｍｇの混合
物を充填し、素カプセルを得た。

【０１０６】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）、１（３）と同様に操作し、本発明の製剤を
得た。

【０１０７】実施例９（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、テオフィリン２０ｍｇとリンゴ酸１００ｍｇの混合
物を充填し、素カプセルを得た。

【０１０８】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）、１（３）と同様に操作し、本発明の製剤を
得た。

【０１０９】実施例１０（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、テオフィリン２０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混合
物を充填し、素カプセルを得た。

【０１１０】（２）得られた素カプセルに対して、ハイ
コーターを用いてポリビニルアセタールジエチルアミノ
アセテートをエタノールに５％（ｗ／ｗ）濃度で溶解し
た溶液を噴霧し、１カプセル当たりポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテートとして３０ｍｇを被覆する
ことにより低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプセルを得た。

【０１１１】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、実施例１（３）と同様に操作し、本発明
の製剤を得た。

【０１１２】実施例１１（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、プレドニゾロン１０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。

【０１１３】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）と同様に操作し、低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルを得た。

【０１１４】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、ハイコーターを用いてヒドロキシプロピ
ルメチセルロースフタレートをエタノール−水混液（重
量比８：２）に５％（ｗ／ｗ）濃度で溶解し、さらにタ
ルクを２．５％（ｗ／ｗ）添加した溶液を噴霧して、１
カプセル当たりヒドロキシプロピルメチセルロースフタ
レートとして８０ｍｇを被覆することにより、本発明の
製剤を得た。

【０１１５】実施例１２（１）白色２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社製）
に、プレドニゾロン１０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。

【０１１６】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）と同様に操作し、低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルを得た。

【０１１７】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、ハイコーターを用いてセルロースアセテ
ートフタレートをエタノール−水混液（重量比８：２）
に５％（ｗ／ｗ）濃度で溶解し、さらにタルクを５％
（ｗ／ｗ）添加した溶液を噴霧して、１カプセル当たり
セルロースアセテートフタレートとして１００ｍｇを被
覆することにより、本発明の製剤を得た。

【０１１８】実施例１３（１）白色２号ゼラチン硬カプセル（カプスゲル社製）
に、プレドニゾロン１０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。

【０１１９】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）と同様に操作し、低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルを得た。

【０１２０】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、ハイコーターを用いてオイドラギットＬ
１００（商品名、ローム・ファーマ社製、成分：メタア
クリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体）をエタノー
ル−水混液（重量比８：２）に５％（ｗ／ｗ）濃度で溶
解し、さらにタルクを５％（ｗ／ｗ）添加した溶液を噴
霧して、１カプセル当たりオイドラギットＬ１００とし
て８０ｍｇを被覆することにより、本発明の製剤を得
た。

【０１２１】実施例１４（１）白色２号ゼラチン硬カプセル（カプスゲル社製）
に、プレドニゾロン１０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。

【０１２２】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）と同様に操作し、低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルを得た。

【０１２３】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、ハイコーターを用いてオイドラギットＳ
１００（商品名、ローム・ファーマ社製、成分：メタア
クリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体）をエタノー
ル−水混液（重量比８：２）に５％（ｗ／ｗ）濃度で溶
解し、さらにタルクを５％（ｗ／ｗ）添加した溶液を噴
霧して、１カプセル当たりオイドラギットＳ１００とし
て９０ｍｇを被覆することにより、本発明の製剤を得
た。

【０１２４】実施例１５（１）白色２号ゼラチン硬カプセル（カプスゲル社製）
に、プレドニゾロン１０ｍｇとコハク酸１００ｍｇの混
合物を充填し、素カプセルを得た。

【０１２５】（２）得られた素カプセルに対して、実施
例１（２）と同様に操作し、低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルを得た。

【０１２６】（３）得られた低ｐＨ溶解性皮膜被覆カプ
セルに対して、ハイコーターを用いてオイドラギットＬ
１００−５５（商品名、ローム・ファーマ社製、成分：
メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体）をエタノ
ール−水混液（重量比８：２）に５％（ｗ／ｗ）濃度で
溶解し、さらにタルクを５％（ｗ／ｗ）添加した液を噴
霧して、１カプセル当たりオイドラギットＬ１００−５
５として１００ｍｇを被覆することにより、本発明の製
剤を得た。

【０１２７】又、本発明の実施態様を以下の通り示す。

【０１２８】第１項：消化管下部の任意の部位で薬物、
医薬製剤及び機能性成分を放出するように、低ｐＨ溶解
性皮膜の種類及び被覆量、並びに酸性物質の種類を調節
した本発明の製剤。

【０１２９】第２項：空腸から直腸までの任意の部位で
薬物、医薬製剤及び機能性成分を放出するように、低ｐ
Ｈ溶解性皮膜の種類及び被覆量、並びに酸性物質の種類
を調節した本発明の製剤。

【０１３０】第３項：回腸から直腸までの任意の部位で
薬物、医薬製剤及び機能性成分を放出するように、低ｐ
Ｈ溶解性皮膜の種類及び被覆量、並びに酸性物質の種類
を調節した本発明の製剤。

【０１３１】第４項：大腸内の任意の部位で薬物、医薬
製剤及び機能性成分を放出するように、低ｐＨ溶解性皮
膜の種類及び被覆量、並びに酸性物質の種類を調節した
本発明の製剤。

【０１３２】第５項：日局溶出試験法に従って溶出試験
を行ったとき、第二液中では所望の時間経過後にカプセ
ル内容物を放出するよう低ｐＨ溶解性皮膜の種類及び被
覆量、並びに酸性物質の種類を設定した本発明の製剤。

【０１３３】第６項：酸性物質が、有機酸である本発明
の製剤。

【０１３４】第７項：酸性物質が、コハク酸、マレイン
酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸及びリンゴ酸から選ば
れる１種又は２種以上である本発明の製剤。

【０１３５】第８項：硬カプセルが、市販されているも
のである本発明の製剤。

【０１３６】第９項：硬カプセルが、ゼラチンカプセ
ル、コーンスターチカプセル又はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースカプセルである本発明の製剤。

【０１３７】第１０項：硬カプセルが、ゼラチンカプセ
ル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルで
ある本発明の製剤。

【０１３８】第１１項：硬カプセルが、ゼラチンカプセ
ルである本発明の製剤。

【０１３９】第１２項：低ｐＨ溶解性皮膜が、皮膜形成
性を有するもので、ｐＨ１〜５の酸性領域において溶解
するが、これよりｐＨの高い中性〜アルカリ性域では溶
解しない高分子からなる皮膜である本発明の製剤。

【０１４０】第１３項：低ｐＨ溶解性皮膜が、ポリビニ
ルアセタールジエチルアミノアセテート及びメタアクリ
ル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジ
メチルアミノエチル共重合体から選ばれる１種又は２種
以上からなる皮膜である本発明の製剤。

【０１４１】第１４項：腸溶性皮膜が、皮膜形成性を有
するものであって、ｐＨ５以上の水溶液には溶解する
が、これよりｐＨの低い酸性水溶液には溶解しない高分
子からなる皮膜である本発明の製剤。

【０１４２】第１５項：腸溶性皮膜が、セルロース誘導
体、シェラック、アクリル酸系共重合体、マレイン酸系
共重合体及びポリビニル誘導体から選ばれる１種又は２
種以上からなる皮膜である本発明の製剤。

【０１４３】第１６項：腸溶性皮膜が、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシ
メチルエチルセルロース及びメタアクリル酸・メタアク
リル酸メチル共重合体から選ばれる１種又は２種以上か
らなる皮膜である本発明の製剤。

【０１４４】

【発明の効果】本発明の製剤は、その内容物を消化管下
部に送達するための硬カプセルに関するものである。則
ち、本発明の製剤は、胃内滞留中は腸溶性皮膜によって
保護され、腸管内に移行後、腸溶性皮膜が溶解、消失を
始めると、消化液は徐々に低ｐＨ溶解性皮膜を通り、硬
カプセル内に到達し、酸性物質を溶解する。酸性物質が
溶解してできた低ｐＨの溶液は、硬カプセル及び低ｐＨ
溶解性皮膜を溶解、消失させ、薬物などのカプセル内容
物が急速に放出するという特徴を有する。したがって、
硬カプセル内容物の放出速度は、硬カプセルの種類、低
ｐＨ溶解性皮膜の種類もしくは被覆量、又は酸性物質の
種類にはほとんど影響されず、放出開始から８０％放出
までに要する時間は約１時間である。

【０１４５】また、本発明の製剤の硬カプセルは、酸性
物質が溶解してできた低ｐＨの溶液により速やかに溶解
する。このため、本発明の製剤においては、ラグタイム
（胃排出後から腸内での硬カプセル内容物の放出開始ま
での時間）は、低ｐＨ溶解性皮膜の種類及び被覆量、並
びに酸性物質の種類によって、任意に調節することがで
きるという特徴を有する。

【０１４６】したがって、本発明の製剤は、その硬カプ
セル内容物を消化管下部の任意の部位で急速に放出する
ことができるという利点を有する。

【０１４７】更に、従来の消化管下部溶出型製剤は、造
粒、打錠等の各種処理、胃や小腸上部での薬物の保護、
大腸における崩壊性や、製剤中の薬物のロス等を考慮し
て、煩雑な条件設定をしてはじめて得られるものであっ
たが、本発明の製剤は、これら煩雑な条件設定を行なう
必要がないという、極めて大きな利点を有する。すなわ
ち、本発明によれば、消化管下部に送達されるべき薬物
などは硬カプセル内に封入されるため、以後の製剤化の
過程においては、薬物等の保護等を目的とした条件設定
が必要ないのである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の製剤の模式図を示す。

【図２】本発明の製剤の模式図（シールを施した場
合）を示す。

【図３】本発明の製剤の模式図（中間層を有する場
合）を示す。

【図４】実験例１において、溶出試験（第一液、第二
液）の結果を示す。

【図５】実験例１において、本発明の製剤をビーグル
犬に投与した際の血中濃度推移を示す。

【図６】実験例２において、オイドラギットＥ１００
の被覆量の異なる製剤を用いた溶出試験（第二液）の結
果を示す。

【図７】オイドラギットＥ１００の被覆量と薬物放出
開始時間との関係を示す。

【図８】実験例３において、酸性物質の種類の異なる
製剤を用いた溶出試験（第二液）の結果を示す。

【図９】実験例４において、コハク酸の添加量の異な
る製剤を用いた溶出試験（第二液）の結果を示す。

【図１０】実験例５において、シールを施した製剤を
用いた溶出試験（第二液）の結果を示す。

【符号の説明】

１：酸性物質、及び所望により薬物、医薬製剤、機能性
成分等２：硬カプセル３：低ｐＨ溶解性皮膜４：腸溶性皮膜５：シール６：中間層

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｄ 47/38 47/38 Ｄ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくとも酸性物質を含有する硬カプセ
ル、該硬カプセルを覆う低ｐＨ溶解性皮膜、及び低ｐＨ
溶解性皮膜を覆う腸溶性皮膜を有することを特徴とする
消化管下部放出型被覆カプセル製剤。
【請求項２】硬カプセル内に薬物、医薬製剤又は機能
性成分が含有された請求項１記載の製剤。
【請求項３】硬カプセルのボディー部とキャップ部の
境界にシールが施された請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】酸性物質が、水に溶解後のｐＨが５以下
を示す固形物質である請求項１、２又は３記載の製剤。
【請求項５】酸性物質が、有機酸及び／又は無機酸で
ある請求項１、２、３又は４記載の製剤。
【請求項６】低ｐＨ溶解性皮膜が、ポリビニルアセタ
ールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸メチル
・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミ
ノエチル共重合体及びポリビニルアミノアセタールから
選ばれる１種又は２種以上からなる皮膜である請求項
１、２、３、４又は５記載の製剤。
【請求項７】腸溶性皮膜が、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエ
チルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタ
レート、セルロースアセテートサクシネート、セルロー
スアセテートマレエート、セルロースベンゾエートフタ
レート、セルロースプロピオネートフタレート、メチル
セルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレート、
シェラック、スチレン・アクリル酸共重合体、メチルア
クリレート・アクリル酸共重合体、メチルアクリレート
・メタアクリル酸共重合体、ブチルアクリレート・スチ
レン・アクリル酸共重合体、メタアクリル酸・メタアク
リル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エ
チル共重合体、メチルアクリレート・メタアクリル酸・
オクチルアクリレート共重合体、ビニルアセテート・マ
レイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物
共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合
体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合
体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチ
ルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニト
リル・メチルアクリレート・マレイン酸無水物共重合
体、ブチルアクリレート・スチレン・マレイン酸無水物
共重合体、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニ
ルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレ
ート、及び、ポリビニルアセトアセタールフタレートか
ら選ばれる１種又は２種以上からなる皮膜である請求項
１、２、３、４、５又は６記載の製剤。
【請求項８】低ｐＨ溶解性皮膜と腸溶性皮膜の間に、
薬物及び／又は水溶性物質からなる中間層を有した請求
項１、２、３、４、５、６又は７記載の製剤。