JP2002525314A - Ｈｐｍｃカプセルを使用する腸及び結腸への送達 - Google Patents

Ｈｐｍｃカプセルを使用する腸及び結腸への送達

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬物を含むＨＰＭＣカプセルを含み、ＨＰＭＣカプセルが、薬物が小腸又は結腸でカプセルから放出されるような適切なコーティングを施されている、薬物を小腸（腸）又は結腸に送達するための薬物送達系を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 腸溶コーティング製品は、胃の中では完全なまま残り、腸上部で溶解し、活性
物質を放出するように設計されている。このタイプの製品は、徐放性剤形と呼ば
れている。
【０００２】 この範疇の大部分の市販品は、硬ゼラチンカプセルに充填された錠剤及びペレ
ットである。腸溶コーティング剤は通常、以下の目的の一つ以上のために使用さ
れる。
【０００３】 ・薬物を酵素の破壊作用又は胃の低pH環境から保護する。 ・薬物による胃粘膜の刺激に伴う吐き気を予防又は軽減する。 ・薬物を腸の中のその吸収部位まで非希釈形態で送達する。
【０００４】 腸溶性を達成するために一般に使用されるポリマーは、ポリメタクリレート（
メタクリル酸とメチルメタクリレート又はエチルアクリレートとの共重合体（EU
DRAGIT（登録商標））、セルロースベースのポリマー、たとえばセルロースアセ
テートフタレート（AQUATERIC（登録商標））又はポリビニル誘導体、たとえば
ポリビニルアセテートフタレート（COATERIC（登録商標））である。
【０００５】 他方、結腸溶製品は、同じく胃の中では完全なままとどまるが、ただしさらに
先の胃腸管、すなわち結腸で活性物質を放出するように設計されている。結腸へ
の薬物の部位特定的送達は、多数の治療分野で意味があり、それは以下を含む。
【０００６】 ・結腸疾患、たとえばクローン病、腸刺激症候群、潰瘍性大腸炎及び結腸ガンの
局所治療。 ・胃腸管で加水分解を受けやすい薬物を結腸に送達する能力。バイオテクノロジ
ーの進歩は、ますます多くのタンパク質及びペプチドを製造している。これらの
不安定な化合物を、胃腸管上部の敵対的な環境を通過する間に保護し、ホスト消
化酵素が低く、より好ましいpHにある結腸まで直接送達すると、そのような化合
物が吸収される可能性が高まる。 ・サーカディアンリズムによって影響される疾病、たとえばぜん息、関節炎又は
炎症における全身吸収を遅らせる能力。
【０００７】 結腸特定的な薬物送達を提供すると主張する市販の技術及び開発中の技術が数
多く記載されている（２−２４）。
【０００８】 前記のように、腸上部への部位特定的送達は、pH感知性コーティングの使用に
よって長年にわたって達成されてきた。厚めのコーティングを被着したり、コー
ティングの溶解が始まるしきいpHを上げたりすることにより、腸溶ポリマーを使
用する結腸特定的送達が達成されている。メサラジンを含有し、Eudragit（登録
商標）S100でコーティングされた、７を超えるpHで溶解する錠剤が、多数の国で
市販されており（Asacol（登録商標）、SmithKline Beecham、UK）、Eudragit（
登録商標）L100でコーティングされた、６を超えるpHで溶解するメサラジン錠剤
もまた市販されている（Claversal（登録商標）及びSalofalk（登録商標））。
【０００９】 腸及び結腸送達系の大部分は、従来の硬ゼラチンカプセルに充填された錠剤又
はペレットに基づく。
【００１０】 薬物開発の初期段階では、新たな化学実体（ＮＣＥ）が、胃液中での不安定性
又は胃腸管における刺激のため、効能の試験において課題を提示する。これらの
状況で、カプセル封入された薬物の腸溶又は結腸溶コーティングは、胃の不安定
性又は刺激を併発させることなく、その薬物の効能を判定することを可能にする
であろう。初期段階で利用可能である薬物の限られた量は、コーティングペレッ
ト剤又は錠剤の開発を阻む。コーティング処理はカプセル内容物とは無関係であ
るため、カプセルをコーティングする能力から得られる利点は自明である。した
がって、ＮＣＥの経口薬理学的及び／又は治療的効能を、費用と時間を要し、多
くの場合、ＮＣＥの開発のこの時点では不可能である大がかりな製剤開発研究に
訴えることなく、判定することができる。さらには、カプセルは、液状又は半固
形の薬剤を小腸又は大腸に送達する可能性を提供する。
【００１１】 カプセルを製造するためにもっとも一般的に使用される材料はゼラチンである
。硬ゼラチンカプセルをコーティングすることは可能であるが、その処理は、よ
くても、特に水性コーティング系を使用するならば、非常に影響を受けやすく、
シェルの脆化及び平滑なゼラチン面へのコーティングの不十分な付着を招くおそ
れがある。プレコーティングは、ゼラチンと腸溶ポリマーとの相互作用を減らす
ことができるが、時間がかかるうえ複雑である。
【００１２】 Watts（１６）は、デンプン射出成形カプセルに基づく結腸薬物送達系を記載
している。この系は、前記したカプセルのすべての利点を有するが、特別に設計
されたカプセル充填封止機を要するという欠点を抱え、したがって、技術的応用
分野を狭めている。
【００１３】 驚くべきことに、われわれは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造
されたカプセルの使用により、硬ゼラチンカプセルの欠点及び腸又は結腸への送
達を達成するためのこの剤形のコーティングにつきものの一般的な欠点を有意に
軽減しうることを見いだした。このカプセルは、従来の硬ゼラチンカプセルと同
じ形状を有し、標準的で広く利用可能であるカプセル充填機を使用して充填する
ことができる。
【００１４】 したがって、本発明は、薬物を含むＨＰＭＣカプセルを含み、このＨＰＭＣカ
プセルが、薬物が小腸又は結腸でカプセルから放出されるような適当なコーティ
ングを施されている、薬物を小腸（腸）又は結腸に送達するための薬物送達系を
提供する。
【００１５】 本発明の好ましい実施態様では、ＨＰＭＣカプセルは、カプセル本体とキャッ
プとの重複領域に充填されたのち、一般に公知のシール技術、たとえばバンド化
するか、シール液及び／又は熱をカプセル本体とキャップとの間の隙間に適用す
ることによってシールされる。好ましいものは、溶媒を含むことができるシール
液を、シールするカプセルの隙間の外縁に個別かつ均一に塗布してカプセルの外
周に液リングを形成し、カプセルの外面から過剰なシール液を除去し、外部から
熱エネルギーを加えることによってカプセルを乾燥させるシール処理である。コ
ーティング前のこのようなシールは、カプセル内容物の胃への望ましくない早期
漏出を招くおそれのある、たとえば隙間部のコーティングの不均一性又は応力条
件下の貯蔵中の割れ目の発生に伴う問題を予防する。
【００１６】 驚くべきことに、腸溶コーティングされたＨＰＭＣカプセルは、腸溶コーティ
ングされたゼラチンカプセルよりも優れた性質、特に酸性溶液に対するはるかに
高い耐性を有することがわかった。比較試験では、Eudragit L30Dで１０mg/cm2
にコーティングされたゼラチンカプセル６個のうち６個が、分解試験で、pH１．
２で３０分後に開放したが、コーティングされたＨＰＭＣカプセルは、７mg/cm2 でも、pH１．２で１２０分間耐えた。
【００１７】 コーティング組成物は、小腸又は結腸におけるコーティングの完全な崩壊を保
証すると同時に、胃の中又は胃腸管を通過する間にコーティングが崩壊する可能
性を最小限にすべきである。
【００１８】 小腸で放出させるためには、カプセルが胃を通過して出てくるまで崩壊しない
ことを保証するいかなるコーティングをも使用することもできる。コーティング
は普通、pH感知性であり、小腸で完全に溶解するコーティングである。典型的な
コーティング厚さは、カプセル表面１cm2あたり５〜１５mgの範囲である。
【００１９】 表面積が約４cm2であるサイズ１のカプセルの場合、これは、カプセルあたり
２０mg〜６０mgの重量増を表す（５０〜１５０μm）。
【００２０】 好ましいコーティング材料は、pH５〜６で溶解するものである。したがって、
コーティングは、胃を離れてはじめて溶解し始め、その後、ひとたびカプセルが
小腸に入ると、急速に崩壊する。このようなコーティングは、多様なポリマー、
たとえばセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ：Cellulose acetate tr
imellitiate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ
）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタ
レート（ＣＡＰ）及びシェラックから製造することができる。
【００２１】 水性フィルムコーティングに特に好ましい材料は、メタクリル酸とエチルアク
リレートとのコポリマー、Eudragit（登録商標）L30D-55（Roehm GmbH、Darmsta
dt, Germany）である。
【００２２】 末端回腸又は結腸で放出するためには、カプセルが胃を通過して出るまで崩壊
しないことを保証するいかなるコーティングを使用してもよい。コーティングは
、pH感受性、酸化還元感受性又は特定の酵素もしくは細菌に対して感受性であり
、コーティングが結腸中でのみ溶解するか、溶解し終えるようなものであること
ができる。したがって、カプセルは、末端回腸又は結腸に入るまで薬物を放出し
ない。
【００２３】 典型的なコーティング厚さは、カプセル表面１cm2あたりポリマー５〜１５mg
の範囲である。表面積約４cm2のサイズ１カプセルの場合、これは、カプセルあ
たり２０mg〜６０mgの重量増を表す。
【００２４】 好ましいコーティング材料は、pH７以上で溶解する材料である。コーティング
は、胃を離れ、小腸に入ってはじめて溶解し始める。カプセルが末端回腸又は結
腸に達するまでには、コーティングは完全に溶解している。
【００２５】 このようなコーティングは、多様なポリマー、たとえばセルロースアセテート
トリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（
ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセ
テートフタレート（ＣＡＰ）、シェラック及びメタクリル酸とエチルアクリレー
トとのコポリマーから製造することができる。水性フィルムコーティングに特に
好ましい材料は、メタクリル酸とエチルアクリレートとの、重合中にメチルアク
リレートのモノマーが添加されているコポリマーである。（ＥＰ−Ａ−７０４２
０８及びＥＰ−Ａ−７０４２０７からEudragit（登録商標）FS30Dとして知られ
る処方物4110D、Roehm GmbH、Darmstadt, Germany）。遊離カルボン酸基のおか
げで、このポリマーはpH７以上で溶解し、結腸への送達に特に適している。
【００２６】 処方物4110Dを使用するならば、カプセル表面１平方センチあたりポリマー５
〜１５mgのコーティング厚さが好ましい。
【００２７】 結腸領域は、還元性条件を提供する嫌気性微生物が多い。したがって、コーテ
ィングは、酸化還元感受性である材料を含むことが適当である。このようなコー
ティングは、たとえば、ラジカル重合によって合成され、ジビニルアゾベンゼン
とで架橋した、スチレンとヒドロキシエチルメタクリレートとのランダムコポリ
マーからなることができるアゾポリマー（これは、酵素的に又は特異的に結腸中
で分解される）を含むこともできるし、ジスルフィドポリマーからなることもで
きる。
【００２８】 結腸中での放出を提供する他の材料は、アミロースである。たとえば、コーテ
ィング組成物は、アミロース−ブタン−１−オール複合体（ガラスアミロース）
をEthocel（１３を参照）の水性分散系と混合することによって調製することも
できるし、コーティング配合物は、ガラスアミロースの内面コーティングと、セ
ルロース又はアクリルポリマー材料の外面コーティングとを含み（１７を参照）
、カルシウムペクチネート、（１８を参照）ペクチン、結腸細菌酵素によって完
全に分解される多糖（１１を参照）、コンドロイチンスルフェート（１９を参照
）及び耐性デンプン（２０を参照）、デキストランヒドロゲル（１２を参照）、
改質グアーゴム、たとえばホウ砂改質グアーゴム（２１を参照）、β−シクロデ
キストリン、糖類含有ポリマーであり、これは、合成オリゴ糖含有バイオポリマ
ーを含むポリマー構造体、たとえばオリゴ糖（セロビオース、ラクタロース、ラ
フィノース及びスタキオース等）に共有結合したメタクリルポリマー又は糖含有
天然ポリマー、たとえば改質ムコ多糖類（架橋コンドロイチンスルフェート等）
及び金属ペクチン塩、たとえばカルシウムペクテート（２２を参照）、メタクリ
レートガラクトマンナン（２３を参照）及びpH感受性ヒドロゲル（２４を参照）
を含むこともできる。
【００２９】 カプセルに含まれる薬物は、小腸に送達することが望ましい、薬学的又は治療
的に活性であるいかなる薬剤、たとえばパンクレアチン及び他のタンパク質分解
酵素、ジクロフェナック、ナプロキセン、アスピリン、インドメタシン、オメプ
ラゾール、強心配糖体、ナトリウム、カリウム及びマグネシウム塩の電解質製剤
ならびにカルシウム及び鉄製剤、ビサコジル製剤ならびにバルプロ酸（valproic
acid）であってもよい。
【００３０】 結腸に送達することが望ましい薬物は、結腸疾患の治療のための薬物、たとえ
ば５−ＡＳＡ、ステロイド、たとえばヒドロコルチゾン、ブデソニド、緩下薬、
オクトレオチド、シスアプリド、抗コリン作動薬、カルシウムチャネルブロッカ
、５ＨＴ３拮抗薬、たとえばオンダンセトロン及びペプチド、たとえばインスリ
ンを含む。
【００３１】 本発明のＨＰＭＣカプセルは、低廉で製造しやすく、標準的なカプセル充填機
で容易に充填することができる。コーティング処理は実施しやすく、フィルムと
ＨＰＭＣカプセルとの間の付着は良好である。水性コーティングが可能であり、
得られるカプセルは十分な靱性を有し、それが、ゼラチンカプセルを上回る利点
である。
【００３２】 ＨＰＭＣカプセルにとって特に有利であることは、酸性媒体中でのより遅い薬
物放出プロフィール及びpH５以上での速い放出プロフィールである。これは、結
果として、小腸又は結腸での所望の放出を達成するのに、ポリマーコーティング
の量を錠剤に要する量に比較して少なくすることができる。
【００３３】 例 例１：腸溶カプセル ＨＰＭＣカプセルに、アセトアミノフェン８５．５重量％、微晶質セルロース
８．４重量％、クロスカルメロースナトリウム５．８重量％及びステロテックス
０．３重量％を含むブレンドを充填した。平均カプセル充填量は２５０mgであっ
た。
【００３４】 カプセルを分散系でコーティングした。分散系の組成を表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】 Accela-Cota 10を使用して、分散系をＨＰＭＣカプセルに吹き付けた。コーテ
ィング処理中、カプセル床の温度は２６〜３２℃であった。
【００３７】 塗布したポリマーの平均量は、５mg/cm2〜１０mg/cm2であった。
【００３８】 ＵＳＰ方法２（１００rpmの回転パドル）を使用して、カプセルの溶解性能を
試験した。試験の最初２時間、０．１NのＨＣｌ（pH１．２）を試験媒体として
使用した。２時間後、試験媒体をpH６．８のリン酸緩衝液に変更した。一定間隔
で溶解容器からサンプルを抜き取り、溶液中のアセトアミノフェンの濃度を分光
法によってモニタした。溶解試験の結果を図１に示す。≧７mg/cm2でコーティン
グされたカプセルは、酸の中、２時間にわたって全く無傷なままであり、したが
って、腸溶性であるとみなされた。pH６．８の緩衝媒体に暴露したのち、溶解は
急速になり、完了し、したがって、薬物を非希釈形態で小腸の吸収部位に送達す
る腸溶製品の要件を満たした。
【００３９】 例２：結腸溶カプセル ＨＰＭＣカプセルに、アセトアミノフェン８５．５重量％、微晶質セルロース
８．４重量％、クロスコルメロースナトリウム５．８重量％及びステロテックス
０．３重量％を含むブレンドを充填した。平均カプセル充填量は２５０mgであっ
た。
【００４０】 カプセルを分散系でコーティングした。分散系の組成を表２に示す。
【００４１】
【表２】
【００４２】 Accela-Cota 10を使用して、分散系をＨＰＭＣカプセルに吹き付けた。コーテ
ィング処理中、カプセル床の温度は２６〜３２℃であった。
【００４３】 塗布したポリマーの平均量は８mg/cm2であった。
【００４４】 ＵＳＰ方法２（１００rpmの回転パドル）を使用して、カプセルの溶解性能を
試験した。試験の最初２時間、０．１NのＨＣｌ（pH１．２）を試験媒体として
使用した。
【００４５】 ２時間後、試験媒体をpH６．８のリン酸緩衝液に１／２時間変更し、最後にpH
７．４のリン酸緩衝液に変更した。一定間隔で溶解容器からサンプルを抜き取り
、溶液中のアセトアミノフェンの濃度を分光法によってモニタした。溶解試験の
結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＵＳＰ方法２による実施例１のカプセルの溶解試験の結果を表す図である。
【図２】 ＵＳＰ方法２による実施例２のカプセルの溶解試験の結果を表す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，Ｇ Ｄ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 スコット，ロバート・アンソニー ベルギー国、ベー−9100 シント−ニクラ ース、ブス ４、コーニニン・エリサベー トプレイン 26 Ｆターム(参考） 4C076 AA60 BB01 CC01 EE08H EE12H EE13H EE14H EE24H EE30 EE31 EE32H EE33H FF25 FF29 FF31 FF36 FF68

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬物を含有するＨＰＭＣカプセルを含み、該ＨＰＭＣカプセ
    ルが、該薬物が胃の中で該カプセルから放出されないようなコーティングを施さ
    れている薬物送達組成物。
  2. 【請求項２】 該ＨＰＭＣカプセルが、該薬物が主として小腸で該カプセル
    から放出されるようなコーティングを施されている、請求項１記載の薬物送達組
    成物。
  3. 【請求項３】 該ＨＰＭＣカプセルが、該薬物が主として結腸及び／又は末
    端回腸で該カプセルから放出されるようなコーティングを施されている、請求項
    １記載の薬物送達組成物。
  4. 【請求項４】 該コーティングが、pH５．５以上で溶解する材料を含む、請
    求項２記載の薬物送達組成物。
  5. 【請求項５】 該コーティングが、pH７以上で溶解する材料を含む、請求項
    ３記載の薬物送達組成物。
  6. 【請求項６】 該コーティングがセルロースアセテートトリメリテート（Ｃ
    ＡＴ）を含む、請求項２記載の薬物送達組成物。
  7. 【請求項７】 該コーティングがヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
    レート（ＨＰＭＣＰ）を含む、請求項２記載の薬物送達組成物。
  8. 【請求項８】 該コーティングがポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡ
    Ｐ）を含む、請求項２記載の薬物送達組成物。
  9. 【請求項９】 該コーティングがシェラックを含む、請求項２記載の薬物送
    達組成物。
  10. 【請求項１０】 該コーティングがメタクリル酸とメチルメタクリレートと
    のコポリマー（Eudragit L（登録商標））を含む、請求項２記載の薬物送達組成
    物。
  11. 【請求項１１】 該コーティング組成物が酸化還元されやすい材料を含む、
    請求項３記載の薬物送達組成物。
  12. 【請求項１２】 該コーティング組成物がアゾポリマー又はジスルフィドポ
    リマーを含む、請求項３記載の薬物送達組成物。
  13. 【請求項１３】 該コーティング組成物が、結腸中に存在する酵素又は細菌
    によって分解される材料を含む、請求項３記載の薬物送達組成物。
  14. 【請求項１４】 該コーティング組成物が、重合中にモノマーメチルアクリ
    レートを添加された、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーを含
    む、請求項３記載の薬物送達組成物。
  15. 【請求項１５】 該コーティング組成物がセルロースエステルを含む、請求
    項３記載の薬物送達組成物。
  16. 【請求項１６】 該コーティング組成物がポリビニルアセテートフタレート
    を含む、請求項３記載の薬物送達組成物。
  17. 【請求項１７】 該コーティングが、カプセル表面１cm2あたり５〜１５mg
    の範囲で被着されている、請求項２記載の薬物送達組成物。
  18. 【請求項１８】 該コーティングが、カプセル表面１cm2あたり５〜２０mg
    の範囲で被着されている、請求項３記載の薬物送達組成物。
  19. 【請求項１９】 該薬物が、小腸で効果を示す薬物である、請求項２記載の
    薬物送達系。
  20. 【請求項２０】 該薬物が、局所的に結腸で作用する薬物である、請求項１
    記載の薬物送達系。
  21. 【請求項２１】 該コーティングが、空のＨＰＭＣカプセル本体とキャップ
    とに別々に被着されている、請求項１記載の薬物送達系。
  22. 【請求項２２】 該ＨＰＭＣカプセル本体が不溶性ポリマーでコーティング
    され、該キャップが腸溶性又は結腸溶性コーティングされている、請求項２１記
    載の薬物送達系。
  23. 【請求項２３】 該水不溶性ポリマーがエチルセルロースである、請求項２
    ２記載の薬物送達系。
  24. 【請求項２４】 ２個の等しいＨＰＭＣカプセル半部分がカプレットで充填
    されている、請求項１記載の薬物送達系。
  25. 【請求項２５】 該コーティングが等しい空のＨＰＭＣカプセル半部分に別
    々に被着されている、請求項２４記載の薬物送達系。
  26. 【請求項２６】 一方の半部分が腸溶性コーティングされており、他方の半
    部分が結腸溶性コーティングされている、請求項２４記載の薬物送達系。
  27. 【請求項２７】 一方の半部分が不溶性ポリマーでコーティングされており
    、他方の半部分が腸溶性又は結腸溶性コーティングされている、請求項２４記載
    の薬物送達系。
  28. 【請求項２８】 該胃耐性コーティングが、水溶性ポリビニルアルコールの
    第一のコーティングを有するＨＰＭＣカプセルに被着されている、請求項１記載
    の薬物送達系。
  29. 【請求項２９】 該ＨＰＭＣカプセルが、pH＜３〜４では溶解せず、pH＞５
    ．５で溶解するフィルムでコーティングされている、請求項１記載の薬物送達系
    。
  30. 【請求項３０】 カプセルシェルのＨＰＭＣ含量が１０〜９０重量％の範囲
    である、請求項１記載の薬物送達系。
  31. 【請求項３１】 該胃耐性コーティングが、カプセル本体とキャップとの間
    の隙間にシールを有するＨＰＭＣカプセルに被着されている、請求項１記載の薬
    物送達系。
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