KR100212432B1

KR100212432B1 - 대장 약물전달 조성물

Info

Publication number: KR100212432B1
Application number: KR1019970003471A
Authority: KR
Inventors: 이승서; 이수정; 나성범; 배철민
Original assignee: 김윤; 주식회사삼양사
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1997-02-05
Publication date: 1999-08-02
Also published as: KR19980067435A

Abstract

본 발명은 약물을 선택적으로 대장에 전달하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

상세하게는, 본 발명은 약물을 균등분산수용하고 있으며, 일정량의 붕해보조제를 포함하고 있는 핵(core)과 이 핵을 둘러싸고 있는 외막만으로 이루어지는 한겹의 코팅층 또는 내막과 외막으로 이루어지는 두겹의 코팅층으로 구성되는 약학적 조성물에 관한 것이다.

이 때 한겹 코팅일 경우, 외막은 대장효소 작용에 의해 대장에서 분해되는 다당류가 물리적으로 결합되고 있는 펙틴산염의 다가금속이온 복합체로 이루어지고, 두겹 코팅일 경우 이러한 외막과, 이 외막에 더하여 물에 녹지 않는 저투과성의 고분자 물질로 구성되어 있는 내막으로 구성된다.

Description

대장 약물전달 조성물

이 때 한겹 코팅일 경우, 외막은 대장효소 작용에 의해 대장에서 분해되는 다당류가 물리적으로 결합되어 있는 펙틴산염의 다가금속이온 복합체로 이루어지고, 두겹 코팅일 경우 이러한 외막과, 이 외막에 더하여 물에 녹지 않는 저투과성의 고분자 물질로 구성되어 있는 내막으로 구성된다.

대장에 약물을 전달하는 시스템(이하 '대장 약물전달 시스템'이라 한다)은 궤양성 대장염 및 크론씨병(Crohn's disease)과 같은 대장관련 질병들을 약물의 전신작용을 피하면서 국소적으로 치료하는데 이용될 뿐만 아니라, 위 또는 소장에서 불안정한 약물들이 대장에서 흡수되도록 전달시키는데 이용될 수 있다. 예를 들어 대장염 치료를 위한 스테로이드계 항염증제를 대장에 운반시키면 전신작용을 통하여 염증부위로 약효가 미치는 것보다 훨씬 적은 투여량으로 같은 효과를 볼 수 있다. 그러므로 스테로이드 약물에 의한 부작용을 방지하는 효과도 거둘 수 있다.

또한 펩티드 및 단백질 제제들과 같은 약물들은 위 또는 소장의 소화효소에 함유되어 있는 단백질 분해효소들에 의해 쉽게 분해되는 경향이 있어 체내 흡수효율이 현저히 감소될 수 있으므로 비경구 투여를 원칙으로 하고 있으나, 환자들에게는 경구 투여가 훨씬 쉽게 수용되기 때문에 경구 투여의 필요성이 요구되고 있다.

한편, 대장내 단백질 분해효소의 농도는 위 또는 소장에서의 농도보다 훨씬 낮은 것으로 알려져 있어 (J. Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat., 1990, 17, 130-131), 대장은 펩티드 또는 단백질 약물의 경구 투여의 적절한 지점으로 생각되어 오고 있다. 이런 점 때문에 경구 투여에 의해서 펩티드 또는 단백질 약물들을 선택적으로 대장에 전달하는 적절한 방법을 찾기 위한 많은 연구들이 수행되어 왔다.

대장에 약물을 전달하는 방법으로는 현재까지 장내 이동시간을 고려한 시간지연 시스템, 장관내의 pH 변화를 이용한 시스템 및 대장에 존재하는 박테리아 효소들을 이용하는 시스템 등이 있다.

첫째로 시간지연 시스템의 대표적인 예는 하이드로겔(hydrogel)의 팽창 시간(swelling time)을 고려한 것으로 하이드로겔이 충분히 물을 함유하여 팽창하게 되면 겔이 캡슐로부터 터져 나가도록 고안한 R.P.Schere의 펄신캡(Pulsincap), 삼투압을 이용한 것으로 일정시간이 지난 후 삼투압에 의하여 약물이 방출되도록 고안된 알자사(Alza Corp.)의 삼투압계(osmotic system; GB 2 166 051, GB 2 166 052), 그리고 여러겹의 코팅을 적용하여 일정 시간이 지난 후 약물이 방출되도록 고안된 것(GB 2 066 070, USP 5,536,507, USP 5,171,580) 등이 있다. 사용된 기술들은 각각 다르지만 모두 약물의 방출을 일정 시간 지연시킨 후에 시작한다는 공통점을 가지고 있다. 시간 지연 시스템은 제형의 장내 통과시간에 의하여 크게 영향을 받는다. 그러나 잘 알려져 있듯이 장내의 음식물 통과시간은 개체별로 다르며 개체 내에서도 다르고, 또한 병에 걸린 개체와 건강한 개체간에도 차이가 있다. 이런 이유들로 해서 시간 지연 시스템은 대장에 선택적으로 약물을 전달하기에 효과적인 시스템이라 볼 수는 없다.

두 번째로는 장관내의 pH 차이를 이용한 시스템이 있다. 이 방법은 주로 pH에 따라 용해도가 달라지는 아크릴레이트 계열이나 셀룰로스 계열의 고분자를 이용하여 제제를 코팅하는 방법(EP 0 453 001, USP 4,496,553)이다. 이들은 주로 알칼리성에서 용해되는 장용성 코팅물질로서 이러한 물질로 코팅한 제제는 코팅물질이 산성인 위를 통과한 후 알칼리성인 소장이나 대장에서 녹을 수 있도록 고안된 장용성 제제에 이용되고 있다. 이 시스템은 장내의 pH뿐 아니라 장내의 이동시간에 의해서도 크게 영향을 받는다. 이러한 장내의 pH나 장내 이동시간은 개체간, 개체내, 병리상태에 따라 다르기 때문에 이 시스템을 이용하여 대장에 약물을 전달하는 시스템은 대장 특이성을 가진다고는 말할 수 없다.

세 번째로는 대장에 대량으로 서식하고 있는 박테리아가 분비하는 효소에 의하여 분해되는 물질을 이용한 시스템이다. 이 방법은 이상과 같이 제형의 장내 이동시간 및 pH의 개인차에 의해 발생하는 문제들을 해결하고, 효과적으로 대장에 약물을 전달시키는 방법으로서, 근래 들어 많이 시도되고 있다. 대장에 존재하는 효소들로는 크게 당류들을 분해하는 효소와 아조결합을 분해하는 아조 리덕타제(azo reductase)가 있다. 당류들을 분해하는 효소들로는 펙틴 분해효소, 글리코시다제(glycosidase), 자일라나제(xylanase; Salyers A. A. et al., Appl. Environ. Microbiol., 1977, Vol.3, 319-322), 덱스트라나제(dextranase; H. Bronsted et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.)등이 알려져 있다.

대장 효소를 이용하는 방법은 두가지의 접근법이 알려져 있다. 첫째, 위와 소장에서는 안정하며 대장에서 효소에 의하여 분해되는 물질에 약물을 결합시켜 약물을 전구약물(pro-drug)로 변형시켜 대장에 도달시킨 후, 대장 효소에 의해서 분해되면 약물이 재생되도록 하는 방법이고, 둘째 대장효소에 의하여 분해되는 아조 결합(azo-bond)이나 사카라이드(saccharide) 또는 폴리사카라이드(polysaccharide)를 가진 고분자를 코팅제로 사용하거나 매트릭스로 사용하여 약물을 적재하는 방법이다.

전구약물의 경우 (WO 84 04041; Pharm. Res., 1993, 10, 1553; J. Med. Chem., 1983, 26, 1300; Pharm. Res., 1989, 6, 995-999) 우선 약물 분자가 전달물질과의 공유결합을 일으킬 수 있도록 작용기를 가지고 있어야 하며 약물이 이러한 전달물질과의 반응조건을 견뎌야 한다는 전제조건이 충족되어야 한다. 그러나 이들 전구약물은 위, 소장 등에서의 흡수 특성이 불확실하여 장관 상부에서의 흡수가 상당히 진행되기도 하며, 약물과 전달물질간의 결합의 안정성 또한 증명되지 않았으며, 또한 대장에 도달하고 난 후에 전구약물로부터의 복원율이 그리 높지 않아 전체적인 약효를 떨어뜨리기도 한다.

대장효소를 이용하는 두 번째 대장전달 방법은 크게 두가지로 나눠 볼 수 있다. 아조결합을 가진 고분자를 이용하는 방법과 사카라이드 또는 폴리사카라이드를 포함하는 고분자를 이용하는 방법이다.

아조결합을 가진 고분자를 이용하는 방법 (WO 91 16057; EP 0 398 472; J. Kopecek, Controlled Release, 1992, 19, 121; M. Saffran, Science, 1986, 233, 1081)은 장관의 상부에서 아조결합이 안정하다는 장점을 가지고 있으나 대장에 도달한 후 대장에서의 분해의 속도가 늦으며 (J. Kopecek et al., Pharm. Res., 1992, 9(12), 1540-1545), 아조결합의 분해 후의 생성물이 확실히 밝혀지지 않아서 안전성에 문제가 있을 수 있다.

WO 91 16057의 경우는 아조결합을 가진 하이드로겔을 이용한 것으로 약물을 효율적으로 적재시킬 수 없다는 단점이 있으며, EP 0 398 472의 경우는 친수성의 고분자가 아니므로 대장에 도달해도 대장효소의 접근이 어렵다는 단점이 있다.

사카라이드 또는 폴리사카라이드를 이용하는 방법은 하기와 같다.

대장에서 분해되는 사카라이드를 고분자 사슬 속에 공중합체의 단량체로서 끼워 넣어서 대장 도달시 분해되도록 만든 것이 있다(EP0 542 299). 이 경우에는 고분자 골격구조(polymer backbone)가 소수성의 분자물질로 되어 있어서 대장효소의 접근이 어렵기 때문에 약물이 대장까지 안정하게 전달이 되어도 대장에서 약물이 쉽게 방출되지 못한다.

WO 91 16881에서는 변성 콘드로이틴 황산염(modified chondroitin sulfate)이나 칼슘펙틴산염을 매트릭스로 삼아 약물을 적재하여 압축 정제로 만들어 대장에 전달하고자 고안하였다. 그러나 이 매트릭스는 화학결합 없이 마치 정제를 만들 듯이 압축된 것이기 때문에 언제든지 붕해될 수 있으며, 오로지 대장 효소에 의하여 효소 부재시보다는 빨리 붕해된다는 개념이 포함되었을 뿐이다. 따라서 느린 붕해를 보이도록 매트릭스 물질을 늘이거나 압력을 크게 하면, 대장에서 미처 붕해가 일어나지 않거나, 높은 압력에 의하여 약물의 변형을 가져올 수 있으며, 빠른 붕해를 보이도록 반대의 조건을 가할 경우, 붕해가 장관 상부에서 일어날 수 있다. 그리고 이러한 약제의 붕해는 장관내의 통과시간에 의하여도 크게 영향을 받을 수밖에 없으며, 따라서 이와 같은 방법은 대장 효소를 이용한 선택적 대장 전달이라고 볼 수는 없다.

WO 94 01136은 대장 전달체제로서 덱스트란의 화학결합에 의한 덱스트란의 하이드로겔을 소개하고 있다. 이 방법 역시 하이드로겔로 인하여 약물의 적재가 용이하지 않다. 그리고 이 방법은 화학결합에 의한 것이므로 새로 생긴 덱스트란 화합물이 대장효소에 의하여 분해될 경우 어떤 독성물질이 생성되는지에 대한 평가가 부족하여 안전성에 문제가 있으며, 팽창(swelling)에 의하여 약물을 방출하므로 대장에 도달하기 전이라도 팽창이 되면 약물은 모두 방출될 것이다. 셋째로 가교결합의 정도에 따라서 대장에서의 분해도가 좌우되는데 가교결합이 많으면 약물의 방출은 적을 것이지만 대장에서의 분해가 힘들어지고, 반대로 가교결합을 적게 시킬 경우 대장에서는 깨끗이 분해되겠지만 약물이 소장 중부쯤에서 모두 방출될 것이다. 요약하면 덱스트란의 하이드로겔은 장관 상부에서의 약물의 방출을 막을 수가 없으므로 대장에의 선택적 약물전달을 할 수가 없다.

US 5505966은 약효성분을 포함하는 매트릭스 핵과 약효성분을 포함하지 않는 외막으로 이루어진 것으로서, 매트릭스 핵과 외막은 대장효소에 의해 선택적으로 분해되는 한종류 이상의 다당류로 구성된다. US 5505966은 펙틴산염 용액을 금속이온 용액속에 적하시켜 매트릭스 비이드를 만들고 같은 방식으로 외막을 만드는 방법을 제시하였다. 펙틴만의 금속이온 복합체를 사용하거나 아니면 펙틴 금속이온 복합체에 덱스트란을 첨가하여 사용하는데, 이 때 덱스트란이 과량 첨가되어야 하는 것으로 설명이 되어 있기 때문에 US 5505966의 약학적 조성물은 반-상호침투 고분자망(semi-Interpenetrating Polymer Network; 이하 'semi-IPN'이라고 한다)을 형성하는 본 발명의 약학적 조성물과는 그 개념이 다르다. 또한 매트릭스 비이드를 제조하는 것은 문제가 많은데 첫째는 적절한 약물의 적재가 힘들다는 것이고, 둘째로는 약물이 확산에 의하여 방출되므로 대장에 도달하기 이전에 약물이 방출되어 버린다는 것이다. 또한 US 5505966의 실시예를 살펴보면, 덱스트란이 펙틴보다 많이 첨가되는 것으로서, 이 경우 펙틴산염의 금속이온 복합체는 펙틴과 금속이온의 가교결합(crosslinking)이 매우 약하거나 거의 일어나지 않게 된다. 따라서 약물이 대장에 도달하기 전에 방출되는 것을 막는 것은 본 발명에서와 같은 펙틴산염과 덱스트란이 이루는 구조의 특성에 의한 것이 아니고, 덱스트란 또는 부형제(filter substance)의 결합제(binder)로서의 역할에 더 크게 의존하게 된다. 따라서 장내의 통과시간이 길면 매트릭스는 모두 붕해되거나 겔내의 세공(pore)을 통하여 약물이 모두 방출되게 된다.

US 5422121은 메뚜기 콩 검(locust bean gum) 또는 구아 검(guar gum)과 아크릴 고분자(acrylic polymer)로 코팅을 하는 것이지만 기존의 장용 코팅과 큰 차이가 없다. 장용 코팅에 쓰는 물질에 폴리사카라이드를 혼합해 준 정도의 의미를 가진다.

이상에서 언급한 바와 같이 기존의 대장전달 약제들은 장관내의 통과시간과 pH 차이에 구애를 받는 문제점이 있고, 아조 화합물들을 포함한 고분자의 경우에는 잠재적 독성의 문제 등이 있으며, 다당류를 이용한 매트릭스 제형의 경우는 약물의 적재에 어려움이 많다. 또한 종래의 대장 약물전달 방법은 약물이 대장에 도달하기 전에 위와 소장에서 많은 부분의 약물이 확산 또는 붕해에 의하여 방출되어 나오거나, 또는 대장에 도달한 후에는 너무 느리게 방출하는 등의 문제점들을 가지고 있다.

이에 본 발명자들은 종래 기술들의 전술한 문제점들을 고려하여, 생체적합성이 있고 독성이 없으며, 장내 이동시간의 개인차에 의해 영향받지 않고 위와 소정내에서는 안정하여 약물을 방출하지 않으며, 대장에 도달한 후에는 즉시 약물을 방출하는 효율적으로 대장에 약물을 전달할 수 있는 방법에 대해 집중 연구한 결과, 생분해성인 펙틴산염의 다가 금속이온과의 복합체에 덱스트란과 같은 다당류를 물리적으로 결합시킨 약학적 조성물을 이용하면 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

상세하게는, 본 발명은 약물을 균등분산수용하고 있으며, 일정량의 붕해보조제를 포함하고 있는 핵과 이 핵을 둘러싸고 있는 외막만으로 이루어지는 한겹의 코팅 또는 내막과 외막으로 이루어지는 두겹의 코팅층으로 구성되는 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 약물을 선택적으로 대장에 전달하는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 대장에서 분해되는 펙틴산염과 다가의 금속이온이 복합체를 형성하여 만들어지는 가교고분자를 기본구조로 하여 이 가교고분자의 가교구조들 사이로 대장에서 분해되는 다당류를 일정 비율로 물리적으로 결합시켜 만든 반-상호침투 고분자망(semi-interpenetrating polymer network; 이하 'semi-IPN'이라 한다)을 형성하는 약학적 조성물을 사용하여, 기존의 팬과 스프레이를 이용한 코팅법을 응용하여 약물을 균등분산 함유하고 있으며 일정량의 붕해보조제를 포함하고 있는 핵을 코팅하여 외막을 제조하고, 필요에 따라 외막을 제조하기 전에, 물에 녹지 않는 저투과성의 고분자 물질로 내막을 형성할 수 있다.

제1도는 본 발명의 대장 약물전달 조성물의 단면도를 나타낸 것이다.

(a)는 핵과 이 핵을 둘러싸고 있는 외막만으로 이루어지는 한겹의 코팅층으로 구성되는 약학적 조성물이고,

(b)핵과 이 핵을 둘러싸고 있는 내막, 이 내막을 둘러싸고 있는 외막으로 이루어지는 두겹의 코팅층으로 구성되는 약학적 조성물이다.

제2도는 분자량이 각각 7만, 25만 및 5백만인 덱스트란 또는 자일란을 포함한 펙틴산염 막의 용해실험(dissolution test)에서 막의 용해정도를 나타낸 것이다.

제3도는 펙틴산염 막의 용해실험에서 펙틴산염과 덱스트란의 무게비가 1:0, 5:1, 2:1, 1:1인 경우의 용해정도를 나타낸 것이다.

제4도는 펙틴산염 막의 용해실험에서 펙틴산염과 분자량 5백만의 덱스트란이 무게비 5:1로 구성되는 막과 펙틴산염과 분자량 1백만의 자일란이 무게비 5:1로 구성되는 막의 용해실험시 가교결합시 건조시킨 막과 건조시키지 않은 막의 용해정도를 나타낸 것이다.

제5도는 외막만으로 코팅된 프레드니솔론 정제들의 코팅물질에 따른 약물방출 실험에서, 각 약물의 방출정도를 효소군과 비교군으로 나누어 나타낸 것이다.

제6도는 외막만으로 코팅된 프레드니솔론 정제에, 쥐의 맹장과 대장의 내용물을 분리한 후 이것을 효소로 하여 펙틴 분해효소 대신에 효소군에 첨가하여 약물방출 실험을 한 결과, 약물의 방출정도를 나타낸 것이다.

제7도는 외막만으로 코팅된 이부프로펜 정제들의 코팅물질에 따른 약물방출 실험 결과, 각 약물의 방출정도를 효소군과 비교군으로 나누어 나타낸 것이다.

제8도는 프레드니솔론 정제를 염화칼슘으로 코팅한 후 외막으로 코팅하고, 최외각에 다시 염화칼슘을 코팅한 약학적 조성물의 약물방출 실험의 결과, 효소군과 비교군의 약물방출 정도를 나타낸 것이다.

제9도는 프레드니솔론 과립을 외막만으로 코팅하고, 이를 염화칼슘 용액에 1시간 동안 담가두는 방법으로 제조된 약학적 조성물의 약물방출 실험의 결과, 효소군과 비교군의 약물방출 정도를 나타낸 것이다.

제10도는 내막과 외막의 두겹의 층으로 코팅되어 있는 프레드니솔론 정제의 약물방출 실험의 결과, 효소군과 비교군의 약물방출 정도를 나타낸 것이다.

펙틴은 식물 세포벽에 많이 존재하는 물질로 식물성 섬유의 여러 성분 중의 하나이고 대장에서 효소 분해되는 것으로 알려져 있는데(Br. J. Nurr., 1979, 41, 477-485), 많은 카복실산 작용기를 가지고 있으며 칼슘과 쉽게 복합체를 형성하는 것으로 보고되어 있다 (Biochemistry of Carbohydrate, pl, London, Butterworths). 펙틴은 자연계에서 일반적으로 약 70% 메틸 에스테르화된 형태로 얻어지며, 보다 낮은 에스테르 성분의 펙틴들은 적절한 탈에스테르화에 의해서 제조될 수 있다 (Biopolymer 1985, 24, 2131-2143). 리즈 등(Rees et al., J. Mol. Biol., 1982, 155, 507-516)은 펙틴의 칼슘 결합이 분자들의 이중화와 이어지는 이들 이량체의 접합에 의해 알긴산 칼슘의 달걀-상자(egg-box) 모델과 유사하게 진행된다고 보고하였다. 따라서 칼슘이온이 가교제로서의 역할을 하며 펙틴은 삼차원의 하이드로겔로서의 구조를 가지게 된다. 이 구조는 이온 결합을 가진 것을 제외하고는 가교제를 공유 결합시켜서 얻는 겔과 성질이 유사하게 된다. 이러한 성질을 가진 다당류의 염으로는 알긴산염, 콘드로이틴 황산염, 젤란염, 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose)염 등이 있으나 알긴산염과 카르복시메틸셀룰로스염등은 대장에서 분해되는 다당류들은 아니고, 펙틴만이 대장 효소에 의해 용이하게 분해된다.

본 발명은 약물을 함유하고 있는 핵과 핵을 둘러싸고 있는 한겹의 코팅 또는 두겹의 코팅물질로 이루어진 대장에 약물을 전달하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 여기서 핵은 약물을 내부에 균등분산 수용하고 있으며 일정량의 붕해보조제를 포함하고 있다. 한겹 코팅일 경우 외막은 대장 효소 작용에 의하여 대장에서 분해되는 다당류가 내부에서 물리적으로 결합되어 있으며 금속이온이 가교제로서 작용하는 펙틴산염의 금속이온복합체를 스프레이에 의하여 코팅한 것이고 두겹 코팅일 경우는 내막은 물에 녹지 않으며 낮은 투과율을 가진 고분자를 스프레이에 의하여 코팅한 것이고 외막은 대장 효소 작용에 의하여 대장에 분해되는 다당류가 내부에 물리적으로 결합되어 있으며 금속이온이 가교제로서 작용하는 펙틴산염의 금속이온 복합체를 스프레이에 의하여 코팅한 것이다.

본 발명의 펙틴산염의 금속이온복합체는 펙틴산염의 카복실레이트와 칼슘, 마그네슘, 철(II), 철(III), 아연, 알루미늄, 비스무스 또는 스트론튬 등의 다가 양이온 사이에 배위 결합을 하여 고분자망을 형성하고 덱스트란과 같은 다당류가 펙틴산 염과 금속이온이 이루고 있는 고분자망 사이로 물리적으로 결합해 들어가 있는 것이다. 이상과 같이 하여 얻어진 고분자 시스템을 반-상호침투 고분자망(semi-Interpenetrating Polymer Network; 이하 'semi-IPN'이라 한다)이라 한다.

일반적으로 침투 고분자망(Interpenetrating Polymer Network; 이하 IPN이라 한다)은 두 종류의 가교 고분자가 서로간에는 가교되지 않고 자신들 간에만 가교되며 그 그물구조가 서로 침투되어 있는 것을 말하며 보통은 각각의 고분자의 성질을 그대로 유지하고 있기 때문에 각각의 고분자로만 이루어진 가교 고분자에 비해서 더 많은 특성을 갖게 된다. 또한 두 고분자간의 상호작용으로 인하여 새로운 성질이 탄생되기도 한다. 본 발명에서는 펙틴산염과 다당류(덱스트란 또는 자일란)가 서로간에는 가교결합이 없으면서 침투해 있는 구조를 가지게 되지만 오로지 펙틴산염만이 가교결합을 하고 덱스트란 등의 다당류는 가교결합을 하지 않기 때문에 완전한 의미의 IPN은 아니고 semi-IPN이라고 부르게 된다. 따라서 본 발명은 펙틴산염과 다당류가 다가의 금속이온에 의하여 이루고 있는 semi-IPN 구조의 물질을 사용하여, 약물을 포함하고 있는 핵을 코팅하는 것이라 할 수 있다.

이와 같은 semi-IPN의 효과를 극대화하기 위해서는 물론 펙틴산염과 덱스트란 또는 자일란과 같은 다당류의 상호작용이 극대화되어야 한다. 이를 위해서는 두가지의 중요한 점이 지적되어야 하는데 하나는 펙틴산염의 가교반응이 끝나고서도 다당류의 분자가 가교결합 안에 남아있어야 한다는 것인데 이것이야말로 semi-IPN의 형성과 관계되는 문제라 할 수 있다. 둘째는 펙틴산염과 다당류의 분자간의 간격이 작을수록 좋다는 것이다. 본 발명에서는 이들의 해결을 위하여 다음과 같은 기술을 제시하였다.

첫째로, semi-IPN의 형성과 관계되는 문제는 덱스트란 또는 자일란의 분자량과 함량을 조절함으로서 해결할 수 있다. 이미 알긴산염 겔 비이드(alginate gel bead)에서의 덱스트란의 방출에 관해서는 보고된 바 있는데(A. Kikuchi et al., Proceed. 7th Intern. Symp. Recent Adv. D.D.S., 1995, 193-194), 일정 정도의 분자량을 갖지 않는 덱스트란은 알긴산염 겔 비이드로부터 방출되어 나옴을 볼 수 있다. 펙틴산염의 이온 복합체의 경우는 덱스트란 또는 자일란의 분자량이 250,000이상이 되어야 고분자망으로부터 방출되지 않고 상호작용을 하면서 semi-IPN의 역할을 수행할 수 있다.

또한 배합비의 경우 펙틴산염은 가교결합을 이루는 성분이고 다당류는 가교결합에 참여하는 것이 아니기 때문에 다당류의 비율이 너무 커지면 가교결합을 방해하여 전체적으로 고분자의 그물구조를 약화시키게 된다. 따라서 적절한 배합비가 이루어졌을 때 완충용액 속에서의 붕해 및 약물의 방출까지도 줄일 수 있음을 알 수 있으며, 그 비율은 대장 박테리아에 의해서 분해되는 다당류인 덱스트란 또는 자일란의 중량비가 펙탄산염과 다당류를 합친 전체 중량에 대하여 50% 미만인 것이 적당하다. 좀 더 바람직하기로는 대장 박테리아에 의해서 분해되는 다당류인 덱스트란 또는 자일란과 펙틴산염의 중량비가 1:2에서 1:10인 것이 바람직하다.

이와 같이 대장 박테리아에 의해 분해되는 덱스트란 또는 자일란의 펙틴산염에 대한 비율은 매우 중요한 것으로서 본 발명의 비율 범위에서는 효율적인 semi-IPN 구조를 이루어 대장에 도달할 때까지는 semi-IPN 구조가 그대로 유지되며 대장에 도달하여 대장효소에 의하여 semi-IPN 구조가 파괴되어 핵의 약물이 유출되게 되므로 대장에 대한 선택성이 매우 우수하게 된다.

둘째, 형성된 semi-IPN의 효과를 극대화시키기 위하여 분자간의 간격을 줄이는 기술로서 스프레이 코팅을 적용하였다. 지금까지의 대장전달용 매트릭스 제형들 또는 대장전달용이 아니더라도 알긴산염(alginate)을 이용한 매트릭스 제형들의 경우 1-10%의 폴리사카라이드 또는 그 염의 용액을 다가 금속이온 용액 속에 적하시키거나 화학결합을 도입하여 가교시켜서 제형을 얻었으나 이런 기술들은 서방성 또는 방출제어형 제제에는 적당할지 모르나 대장 도달시까지 약물의 손실을 최소화해야 하는 대장전달용 제제에는 적당하지 않다. 금속 이온에 의하여 가교결합이 일어날 때 분자간에는 이미 그 농도에 해당하는 과량의 물이 존재하기 때문에 분자간에는 큰 간격이 있을 수밖에 없으며 설사 제조 후 건조하였다 하더라도 물을 흡수하면 다시 분자간의 간격은 원래의 농도대로 돌아갈 수밖에 없다. 이런 제형으로는 전술한대로 방출제어형 또는 대장전달용인 경우에는 약물의 방출이 상대적으로 느린 난용성 약물만을 쓸 수밖에 없다.

그러나 본 발명에서는 다음과 같은 기술로서 분자간 간격을 최소화하였다. 약물을 함유하고 있는 핵을 스프레이에 의하여 펙틴산염/덱스트란 또는 자일란으로 코팅을 하게 되면 핵의 표면에서 이 고분자 용액은 거의 건조상태에 놓이게 된다. 곧 농도가 100%에 가깝게 된다는 말인데 이 상태로 다가의 금속이온 용액으로 처리하여 가교결합을 시킨다. 100% 가까운 농도에서 가교결합을 하게 되면 분자간 간격을 최소로 해줄 수 있으며 이에 따라 semi-IPN의 효과를 극대화시킬 수 있게 된다. 실시예에서 볼 수 있듯이 건조 후 가교결합된 막 또는 코팅은 완충용액에서의 붕해와 약물방출을 최소화할 수 있었다.

본 발명의 기술로서 상기의 문제점들을 해결함으로서 다음과 같은 장점들을 얻을 수 있다. 전술한 바와 같이 이온 교환에 의한 막의 용해의 최소화, 장관 상부에서의 약물 방출의 최소화에 더해서 첫째, 약물의 적재에 제한이 없다. 전술한 바와 같이 기존 매트릭스를 사용한 기술들은 약물의 적재에 큰 문제점이 있다. 팽창에 의한 적재 또는 매트릭스 물질에 분산시킨 후 매트릭스를 만드는 방법 들이 있는데 사용할 수 있는 약물과 함량이 극히 제한될 수밖에 없다. 그러나 본 발명의 기술로는 기존의 정제의 형태로 핵을 제조하거나 당핵을 이용하여 과립제 형태의 핵을 제조하면 된다. 이렇게 제조된 핵에 내막 또는 내/외막을 코팅하는 것은 언제든지 가능하다. 따라서 약물의 적재에 제한이 없다.

둘째는 대장에 도달했을 때 약물의 완전한 방출을 보장할 수 있다. 기존의 매트릭스 기술에 의하면 대장에 도달하여 확산과 대장 효소의 분해에 의존하여 약물이 방출되는데 매트릭스가 완전히 분해되지 않는 경우가 많기 때문에 약물의 빠르고 완전한 방출을 보장할 수가 없다. 그러나 본 발명의 기술에 의하면 한겹 코팅의 경우 대장에 도달하여 대장분해효소에 의하여 코팅이 분해되게 되는데 완전히 분해되지 않고 어느 정도만 분해되어도 모든 약물을 방출할 수 있다. 왜냐하면 핵에 약물과 함께 붕해보조제를 일정비율로 씀으로서 코팅의 어느 정도의 기계적 강도의 손실만으로도 전체 제형의 붕해에 의한 약물의 방출을 이룰 수 있다. 두겹 코팅의 경우도 마찬가지의 기전에 의하여, 붕해에 의하여 약물의 폭발적 방출을 이룰 수 있는데 이 때 쓰이는 내막은 낮은 투과율을 가졌기 때문에 약물의 확산에 의한 장관 상부에서의 방출을 막아주지만 외막이 기계적인 강도를 유지해주지 않으면 제형의 붕해를 막을 정도의 기계적 강도를 갖지 않는다. 따라서 대장에 도달하여 외막이 대장 효소에 의하여 붕해될 경우 내막은 핵에 사용한 붕해보조제의 역할로 인하여 붕해되게 된다.

셋째, 두겹 코팅을 할 경우 내막의 역할이다. 외막으로 쓰이는 물질들은 친수성의 다당류들이다. 본 발명의 기술에서는 semi-IPN을 형성시키고 그 역할을 극대화시킨으로서 제형이 장관을 통과하는 동안에 분해 또는 붕해되거나 약물을 방출시키는 것을 최소화하였으나 물에 잘 녹는 약물의 경우는 친수성의 외막을 확산에 의하여 통과하는 것이 가능하기 때문에 장관의 통과시간이 예기치 않게 길 경우 장관 상부에서 방출되는 비율이 높을 것이다. 이에 따라 확산에 의한 방출을 막아주기 위하여 핵과 외막 사이에 내막을 설치해 줄 수 있다. 내막의 특징은 pH에 관계없이 물에 녹지 않고 투과성이 낮아서 약물의 방출을 적절히 제어해 줄 수 있다는 것이고 동시에 기계적 강도가 높지 않아서 외막의 기계적 강도가 손상되었을 경우 금방 붕해될 수 있다는 것이다. 이에 의하여 약물은 장관내 통과시간의 장단에 관계없이 방출되지 않고 대장에 도달하여 대장효소에 의하여 외막이 분해될 때만이 방출될 수 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 기술적 이점들로부터 본 발명을 자세히 설명하겠다.

첫 번째로 약물을 분산수용하고 있는 핵이다. 핵은 일반적인 정제나 부정형 과립의 제조방법이나 당핵을 사용한 구형 과립의 제조방법을 사용하여 만들 수 있으며 약물 외에 첨가해 주는 부형제도 일반적으로 사용하는 약학적으로 허용되는 것들이면 된다. 그러나 핵에는 팽창을 많이 하며 붕해를 빨리 시켜주는 붕해보조제를 반드시 사용하여야 코팅의 기계적 강도의 저하가 있을 때 분해가 신속하게 일어난다. 이 조건에 맞는 붕해보조제는 마이크로크리스탈린 셀룰로스(microcrystalline celluose; 상품명:아비셀), 폴리비닐피롤리돈(상품명:Kollidon CL), 저치환 히드록시 프로필셀룰로스(low-substituted hydroxy propylcellulose; L-HPC), 변성 녹말(modified starch; 상품명:Starch 1500)등이 있으며 전체 핵 중량에 2% 이상 30% 내의 붕해보조제를 사용하여야 한다.

둘째 두겹 코팅의 경우 내막이다. 내막의 목적은 전술한 바와 같이 기계적 강도의 추가보다는 약물의 확산 방출의 제어이다. 이 목적을 위하여 사용되는 물에 녹지 않는 고분자는 에틸셀룰로스(ethylcellulose), 4차 암모늄기를 포함하고 있는 아크릴산의 메틸 및 에틸 에스테르의 공중합체(상품명:유드라지트 RS(Eudragit RS) 또는 유드라지트 RL), 그리고 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(상품명:유드라지트 NE30D)등이 있는데 모두 pH에 관계없이 물에 녹지 않으며 투과성이 작고 핵의 팽창에 따라서 언제든지 코팅이 붕해되어질 수 있다. 코팅은 일반적으로 사용하는 팬 코팅이나 유동화된 베드(fluidized bed)를 이용한 스프레이 코팅으로 정제, 과립 어느 쪽에건 적용할 수 있다. 코팅된 필름의 성질을 개선하기 위하여 가소제를 쓰기도 하는데 물질에 따라서는 사용하지 않아도 된다. 내막의 두께는 너무 얇을 경우 약물 방출의 제어가 되지 않으며 너무 두꺼우면 기계적 강도가 너무 커서 붕해가 되지 않는다. 핵의 무게에 대하여 1-10% 또는 표면적에 대하여는 1-10

/

정도의 코팅이 적당하다.

셋째는 외막이다. 외막의 제조에는 우선 펙틴을 펙틴산염으로 충분히 전환을 시켜주어야 한다. 펙틴은 카복실기를 가지고 있으므로 산기를 모두 염의 형태로 바꿔주어야 금속이온과의 가교결합이 충분히 일어나며 원하는 기계적 강도를 얻을 수 있다. 이 때 펙틴산염의 갈락튜론산 그룹(galacturonic acid group)의 함량은 74.0몰% 이상이고, 산기의 에스테르화의 정도가 6.7몰% 이상인 것이 바람직하다. 적절한 농도의 펙틴과 덱스트란 또는 자일란의 혼합용액을 탄산나트륨으로 처리하면 펙틴이 펙틴산 나트륨으로 전환된다. 이 다당류의 용액에는 지포제(antifoaming agent)도 함께 혼합해 주어야 한다. 이 용액을 코팅물질로서 핵이나 내막을 가진 핵을 수계코팅기법을 사용하여 코팅하는데 일반적으로 쓰는 팬 또는 유동화된 베드를 적용하여 스프레이 코팅을 한다. 펙틴산염과 덱스트란 또는 자일란의 혼합물은 일반적으로 필름형성이 잘 안된다. 따라서 반도시 가소제를 일정 정도 첨가해 주어야 필름이 형성된다.

가소제는 이 물질들과 혼합되어 역할을 잘 하는 것과 잘 하지 않는 것이 있는데, 본 발명의 기술에서 사용되는 가소제는 글리세린, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트(triethylcitrate), 디에틸프탈레이트(diethylphtalate), 디부틸세바세이트(dibutylsebacate), 카스터유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리솔베이트(polysorbate), 솔비탄 에스테르(sorbitan esters), 솔비톨(sorbitol) 그 외의 폴리올(polyol) 계열의 화합물 또는 이들의 혼합물 등이 적당하며, 특히 글리세린과 트리아세틴이 바람직하다. 가소제의 함량은 펙틴/덱스트란 또는 펙틴/자일란의 중량에 대해서 15-100%가 적당하다. 코팅의 양은 제형의 무게에 대하여 15-30중량%이고 두께로 하면 10-1000

정도가 원하는 성질을 가진다.

외막까지 코팅된 제형에 대하여 마지막으로 해야할 일은 펙틴산염을 가교결합시켜 준다는 것이다. 다가의 금속이온으로 외막의 필름을 처리해 주어야 하는데 주로 쓰이는 금속이온에는 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 철(II) 이온, 철(III) 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온, 비스무스 이온, 스트론듐 이온 또는 이들의 혼합물 등이 포함될 수 있으며, 특히 칼슘 이온이 바람직하다.

처리방법은 다음과 같으며 칼슘이온을 예로 들겠다.

첫째는 외막까지 코팅되어 있는 제형을 10% 이상의 농도인 염화칼슘용액에 1시간 이상 2시간 이내로 담궈 두는 방법이다. 약물이 금속이온 수용액 속에서 외막을 통하여 방출되는 비율은 극히 적고 내막이 있는 경우는 약물의 방출은 거의 무시할 수 있기 때문에 이 과정에서 손실되는 약물의 양은 무시할 수 있는 양이다. 또한 전술한 정도의 코팅 양이면 핵의 붕해보조제가 팽창하여도 견딜 수 있는 기계적 강도를 갖는다. 금속이온 처리 후 증류수로 세척하고(혹은 세척하지 않고) 가소제 속에 10분에서 1시간 가량을 담궈둔 후에 건조한다. 최종적으로 가소제 처리를 안해 주면 형성된 semi-IPN 때문에 필름이 부서지거나 하지는 않지만 모양이 큰 변형을 겪게 된다. 가소제의 양을 조절하는 방법은 세척하는 마지막 번째 증류수에 일정 비율의 가소제를 포함하여 외막에 팽창을 시키거나 아니면 가소제 원액속에서 팽창을 시킨다.

둘째는 외막을 코팅하기 전에 염화칼슘으로 먼저 적당한 결합제(binder)와 함께 코팅을 한다. 그런 후에 외막을 코팅하면 된다. 이 경우에는 제형이 경구 투여되어 수분에 노출이 되면 외막 바로 아래의 칼슘이온이 수분이 외막을 침윤하여 들어옴에 따라 녹아서 외막의 펙틴산염과 반응하여 가교결합을 이루어 semi-IPN을 형성시켜 같은 결과를 얻게 된다.

셋째는 역시 외막 아래에 칼슘 이온을 적당한 결합제와 코팅을 하고 외막을 코팅한 다음 외막의 외측에 다시 칼슘이온을 결합제와 코팅을 한다. 셋째 방법의 결과도 역시 semi-IPN을 외막에 코팅한 것과 같다. 적당한 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 아교가 있으며 수계 코팅을 하는 방법과 유사하게 진행하면 된다.

본 발명에서는 상기에서 설명한 바와 같은 형태가 가장 바람직하며 기본적으로 장용 코팅이 필요 없으나 위산에 의하여 약물이 파괴될 우려가 있을 경우에는 장용 코팅하는 것이 바람직하다. 장용 코팅은 예를 들어 유드라지트 S, 유드라지트 L, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등의 장용 코팅제들을 사용할 수 있으며, 장용 코팅시 디에틸프탈렌, 트리에틸사이트레이트, 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제들을 첨가하여 장용 코팅 필름의 성질을 개선할 수도 있다.

본 발명의 제형에 사용되는 약물은 전술한 바와 같이 제한이 없다. 예를들어 비스테로이드계 소염제, 스테로이드계 소염제, 5-아미노살리실산(메살라진), 항염증제, 칼슘 억제제, 천식 치료제, 해열제, 변비치료제, 항암제, 효소제 및 박테리아 배양 등 대장에 관련된 질병 치료제 또는 인슐린, 바소프레신과 같은 펩타이드제 또는 성장 호르몬, 그 외의 단백질 약물 및 백신과 같이 위 또는 소장에서 불안정한 약물의 투여에 효과적이다. 이들 약물의 구체적인 예로는 메살리진, 덱사메타손, 부데소나이드(budesonide), 베클로메타손(beclomethasone), 플럭티카손(flucticasone), 티옥소코르탈(tioxocortal), 하이드로코티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone), 딜티아젬(diltiazem), 이부프로펜(ibuprofen), 비사코딜(bisacodyl), 인도메타신(indomethacin), 테오필린(theophyline), 니페디핀(nifedipine), 베라파밀(verapamil), 이소소르비드 디니트레이트(isosorbide dinitrate), 옥스프레놀롤 시메트로피움(oxprenolol cimetropium), IL-1 길항제, IL-10, TNF, 메토트렉세이트(methotrexate), 타목시펜(tamoxifen), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 머켑토퓨린(mercaptopurine), 에토포사이드(etoposide), 5-플루오르우라실, 인슐린, 칼시토닌, G-콜로니 자극인자(G-Colony Stimulating Factor), GM-콜로니 자극인자(GM-Colony Stimulating Factor), 이뮤노글로뷸린(immunoglobulin)등이 포함된다. 본 발명의 경구제는 시간 지연을 위한 약물 투여에도 바람직한데, 예를 들어 관절염 등에 대한 진통제, 새벽에 증상이 나타나는 천식이나 고혈압의 치료제들을 취침시간에 환자에게 투여할 경우 아침에 효과적일 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 설명하기로 한다. 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[덱스트란을 포함한 펙틴산 나트륨의 제조]

[단계 1]

펙틴(type USP/200)과 덱스트란을 합쳐서 10g이 되도록 혼합하였다. 덱스트란의 분자량은 5백만의 것들을 각각 사용하였으며 배합비율은 각각 펙틴에 대하여 5:1로 하였다.

[단계 2]

비교를 위하여 분자량 7만과 25만의 덱스트란을 상기 단계 1과 같은 방법으로 혼합하였다. 또한 분자량 5백만의 덱스트란을 상기 단계 1과 같이 혼합하는데 펙틴에 대해서 비율은 펙틴:덱스트란의 비율을 1:0, 5:1, 2:1, 1:1 등으로 하여 제조하였다 (이하 혼합비율에 따라 각 물질의 명칭을 각각 P, PD51, PD21, PD11 등으로 칭하기로 한다).

[단계 3]

전체가 10%(w/v)의 농도가 되도록 물에 녹이며 여기에 1M의 탄산나트륨(Na₂CO₃)을 펙틴의 중량에 대하여 1.2배의 양을 혼합하였다 (앞으로의 실시예에서 별다른 언급이 없으면 탄산나트륨은 펙틴의 중량에 대하여 1.2배 혼합된 것으로 본다). 그리고 지포제(antifoaming agent)로 2-옥탄올을 첨가하여 잘 섞어주며 4

에 48시간 방치해 두었다. 그러면 진한 용액이 얻어지며 pH는 7이었다. 또한 1R 스펙트럼을 보면 카복실산의 카보닐 결합을 나타내는 1781㎝^-1의 피크가 줄어들고 소디움 카복실레이트의 카복실레이트의 카보닐 결합을 나타내는 1605㎝^-1의 피크가 생겼음을 알 수 있었다.

[실시예 2]

[자일란을 포함한 펙틴산 나트륨의 제조]

실시예 1의 단계 1 및 단계 3의 방법과 동일하게 수행하였으며 덱스트란 대신에 분자량 1백만의 자일란을 사용하였다. 제조된 것을 PX51이라 부르기로 하였다.

[실시예 3]

[덱스트란을 포함한 펙틴산염의 막 제조]

[단계 1]

실시예 1에서 제조된 각 용액들에 글리세린을 혼합용액의 다당류 중량에 대하여 50%씩 첨가하여 잘 혼합해 준 다음 플레이트 위에 적정량을 놓고 가드너 나이프를 사용하여 필름을 캐스팅하였다. 그리고 캐스팅된 필름을 30

에서 5시간 이상 건조한 후에 10%의 염화칼슘 용액 속에 담가 두었다. 1시간 담근 후에 증류수로 5회 이상 세척해 준 후에 글리세린/증류수(50/50 w/w)속에 30분 정도 담가둔 후에 30

에서 건조하였다. 막은 다양한 두께로 제조하는 것이 가능하였으며 본 발명의 실시예에서는 팽창되었을때 100

의 막으로 하였다.

[단계 2]

비교를 위하여 플레이트 위에 필름을 캐스팅한 후에 건조하지 않고 10% 염화칼슘 용액에 담근 후에 상기 단계 1의 과정을 그대로 진행하여 막을 얻었다.

[실시예 4]

[자일란을 포함한 펙틴산염의 막 제조]

상기 실시예 2에서 제조된 용액을 사용하여 실시예 3의 단계 1의 과정으로 막을 제조하였다.

[실시예 5]

[이온 복합체 하이드로겔 내의 덱스트란 또는 자일란의 잔류여부 분석]

실시예 3에서 만들어진 막들을 가지고 이온 복합체 겔이 형성된 후에 덱스트란이 방출되는지 여부를 분석하였다. 실시예 2에서 2시간이면 겔이 형성되었으나 이번에는 24시간을 염화칼슘 용액 속에 방치하여 둔 후에 건조하여 얻어진 각각의 막을 24

씩 취하여 100mM의 EDTA 용액 속에 담가 두면 EDTA가 금속이온을 킬레이팅함에 따라 막이 다 녹았다. 이 용액 속에 덱스트라나제(dextranase)를 넣어 덱스트란을 완전히 분해한 후 디니트로살리실산염 시약법(dinitrosalicylate reagent method; A. Dahlqvist, Scandinav. J. Clin. Lab. Investigation, 1962, 14, 145-151)으로 분해된 덱스트란을 정량하였다.

자일란을 함유한 막의 경우도 같은 과정을 취하였으나 덱스트라나제 대신에 자일라나제(xylanase)를 사용하여 정량하였다.

분자량 및 배합비율별로 3회 실험하여 얻은 평균치를 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.

상기 표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이 분자량이 7만인 덱스트란은 60% 이상이 녹아 나갔으나 분자량 5백만인 덱스트란은 배합비율에 따라 차이는 약간씩 있으나 약 10%의 덱스트란만이 빠져나갔고 자일란은 8.5%의 자일란이 방출되었음을 알 수 있다.

[실시예 6]

[용해 시험(Dissolution Test)]

상기 실시예 3 및 실시예 4에 의하여 제조된 막을 가지고 용해 시험을 실시하였다. 본 발명의 semi-IPN은 가교결합이 이온결합에 의한 것이므로 대장에 도달하기까지 이온이 존재하기 때문에 이온교환에 영향을 받을 수 있다. 그래서 약전에 수재된 pH 6.8의 인산염 완충용액(phosphate buffer) 속에서 용해되는지 여부를 알아보았다. 용해 시험은 하기와 같이 진행하였다.

(1) 실험에 쓰일 막의 무게를 측정하였다.

(2) 인산염 완충용액 속에 담그고 150rpm으로 흔들어 주었다.

(3) 일정시간이 지난 후에 막을 꺼내어 증류수로 5번 이상 씻어 주고 말린 다음 무게를 측정하였다. 모든 실험은 3회 반복으로 실시하였다.

용해 시험은 다음의 막들을 가지고 진행하였다.

A. 펙틴산염과 분자량 7만, 25만 및 5백만의 덱스트란의 semi-IPN, 펙틴산염과 분자량 1백만의 자일란의 semi-IPN(무게비 5:1)

B. 펙틴산염과 분자량 5백만의 덱스트란의 semi-IPN(무게비 1:0, 5:1, 2:1, 1:1)

C. 펙틴산염과 분자량 5백만 덱스트란, 분자량 1백만의 자일란의 semi-IPN(무게비 5:1) : 필름 형성후 가교결합시 건조한 것과 아닌 것

상기와 같이 진행하였을 때 A의 경우 덱스트란의 분자량이 7만인 경우 펙틴산염만으로 만들었을 때와 다름이 없을 정도로 녹아나갔으나 분자량 25만 이상이 되면(분자량 25만 및 5백만) 거의 용해가 일어나지 않았고 자일란의 경우는 분자량 5백만의 덱스트란 보다는 용해가 많이 되었으나 10% 정도만이 녹아 나가서 코팅물질로서는 가능성이 있음을 보여 주었다(제2도 참조).

B의 경우에는 PD11이 펙틴산염만으로 제조된 막(p)과 거의 차이 없이 용해가 되었고 혼합된 덱스트란의 중량비가 전체 고분자의 중량에 대하여 50% 미만인 경우 (PD51 및 PD21)는 용해가 현저히 적었다는 것을 알 수 있었다. 따라서 다당류인 덱스트란이 전체 펙틴산염 혼합물(덱스트란, 자일란 포함)에 대하여 중량비가 50% 미만이면 semi-IPN의 효과가 크다는 것을 알 수 있었다(제3도 참조). 막의 용해가 덱스트란 분자량과 배합비율에 의존한다는 것은 결국 펙틴산염과 덱스트란 간의 분자간격(특히 히드록실기에 의한 수소결합)이 크게 작용한다는 것을 알 수 있었다. 그리고 분자량 1백만의 자일란도 상당한 효과를 거두고 있음을 알 수 있다.

C의 경우에는 PD51과 PX51 양쪽 모두 건조한 상태에서 염화칼슘과 반응했을때 용해가 덜 된다는 것을 보여 주었다(제4도 참조). 이 결과로부터 분자간의 간격이 작아야 semi-IPN의 효과가 극대화된다는 것을 알 수 있었다.

이상의 결과로부터 펙틴산염만이 가교결합되었을 때보다는 다당류인 덱스트란이나 자일란이 물리적으로 결합해 있어야 이온교환에 의한 막의 용해를 현저히 저하시켜서 대장에 도달하는 과정에서 제형이 분해되거나 약물이 방출되는 것을 막아줄 수 있다는 것을 알 수 있었다.

[실시예 7]

[한겹 코팅 제형의 제조(1) : 생체외 실험(in vitro test)]

프레드니솔론의 정제를 다음의 처방으로 제조하였다.

프레드니솔론 ------------------------------ 6g

루디프레스

(유당, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈의 혼합물) --- 104g

스테아린산 칼슘 ---------------------------- 1g

마이크로크리스탈린 셀룰로스 (상품명 : 아비셀 PH 101) ------ 15g

상기의 처방으로 각 물질을 혼합하여 0.8

의 채를 통과시킨 후 직타법으로 정제를 제조하였다. 만들어진 정제의 붕해시간은 1분 30초였다. 이렇게 만들어진 정제를 200g 취하여 실시예 1의 펙틴산염/덱스트란 용액 중 덱스트란의 분자량이 5백만인 것(P, PD51, PD21, PD11)과 실시예 2의 자일란(PX51) 용액을 가지고 다음과 같은 순서로 코팅을 진행하였다.

코팅 프로세서는 다음과 같으며 정제에 대하여 20% 무게비로 코팅을 하였다.

(1) 펙틴산염/덱스트란(또는 자일란) 용액을 5%로 희석하였다.

(2) 코팅 처방은 다음과 같다.

펙틴산염/덱스트란 (또는 자일란, 중량비 5:1) ------------ 40g

글리세린 -------------------------------- 20g

증류수 ------------------ --------------- 800g

(3) 정제 200g을 Hi-Coater Mini(Freund Ind.)의 펜에 위치시켰다.

(4) 연동 펌프(peristalic pump)를 이용하여 2mL/mim의 속도로 코팅액을 공급해주며 분사압은 0.1MPa, 펜 rpm은 10rpm, 배출구 온도(outlet temperature)는 40

를 유지해 주며 코팅을 하였다.

(5) 코팅이 끝난 정제를 10%의 염화칼슘 용액 속에 1시간 동안 담가두었다. 이때 이 염화칼슘 용액을 취하여 클로로포름으로 추출한 후 건조시키고 메탄올에 녹여서 246nm에서의 UV 스펙트럼을 보면 프레드니솔론이 거의 방출되지 않았음을 알 수 있었다.

(6) 가교반응이 끝난 코팅된 정제를 정제수로 5회 이상 씻어주고 글리세린/증류수(50/50 w/w)에 30분 담가 두었다.

(7) 30

에서 건조하였다.

코팅효율은 93%이고 코팅의 두께는 0.1

였다.

본 예에서 만들어진 정제를 가지고 여러 가지 비교를 위하여 생체외 실험(in vitro test)을 실시하였다. 실험과정은 다음과 같았다.

(1) 각 정제들을 적당량 취하여 비이커에 위치시킨 후 약전에 수재된 제2 용액 pH 6.8 포스페이트 완충용액을 부어주었다.

(2) 샘플은 두 개의 군으로 나누는데 하나는 효소군으로서 (1)의 혼합물에 펙티넥스 울트라 SPL(pectinex ultra SPL; Novo Nordisk Ferment Ltd)을 100PG/mL 의 활성(activity)을 가지도록 첨가해 주었고 하나는 비교군으로서 (1)의 혼합물 그대로 사용하였다.

(3) 각 샘플을 진탕 배양기(shaking incubator)에 위치시키고 120rpm으로 진동시켜주며 매시간 마다 1mL의 용액을 분석을 위하여 따내고 다시 새 용액으로 채워주었다. 실험은 총 6시간 진행되었다. 모든 실험은 3회 반복으로 하였다. 약물의 분석은 다음과 같이 하였다.

① 채취된 용액에 클로로포름을 과량 넣고 흔들어 주었다. ② 잠시 방치해 두면 상이 분리되는데 위층을 옮겨서 용매를 증발시켜 주었다. ③ 증발되고 남은 내용물을 메탄올에 녹여서 246nm에서 자외선 흡광도를 분석하여 정량하였다.

결과는 제5도에 도시하였다. PD51, PX51, PD21의 순서로 비교군에서의 약물방출이 빠름을 알 수 있고 PD11과 P는 큰 차이가 나지 않음을 알 수 있다. 이 결과로부터 펙틴만의 가교결합보다는 semi-IPN상태의 가교결합이 약물을 덜 방출시킨다는 것을 알 수 있었으며 일정한 혼합비를 이루었을 때 더 효율적임을 알 수 있었다. 효소군에서는 모든 정제들이 빠르게 약물방출을 하였다.

제6도에는 쥐의 맹장과 대장의 내용물을 분리한 후에 이것을 효소로 하여 펙틴 분해효소 대신에 효소군에 첨가하여 행해진 약물방출 실험의 결과가 도시되어 있다. PD51로 코팅된 것을 가지고 행했으며 비교군에 대하여 효소군의 보다 빠른 약물방출을 볼 수가 있다.

[실시예 8]

[ 한겹 코팅 제형의 제조(2) : 생체외 실험]

이부프로펜의 정제를 제조하기 위하여 다음의 처방대로 각 물질을 혼합하였다.

이부프로펜 -------------------------------- 100g

루디프레스 -------------------------------- 160g

스테아린산 칼슘 ----------------------------- 3.2g

아비셀 PH 101 ------------------------------ 24g

실시예 7과 같은 과정으로 진행하여 정제를 제조하였으며 붕해시간은 1분이었다.

실시예 7과 마찬가지의 과정으로 코팅이 진행되었으나 코팅에 사용한 용액은 PD51과 PX51이었다. 그리고 염화칼슘 용액에 담근 후 방출된 이부프로펜의 양을 조사하기 위하여 그 염화칼슘 용액을 에테르로 추출한 후 건조시켜서 에탄올에 추출물을 녹여서 220nm에서의 자외선 흡광도를 조사하여 약물의 방출이 거의 없었음을 입증하였다.

본 실시예에서도 실시예 7과 같은 과정으로 생체외 실험을 행하였다. 차이점은 에테르로 추출했다는 것과 에탄올에 녹여서 자외선 흡광도 측정을 했다는 것이다. 그 결과는 제7도에 나타내었다.

[실시예 9]

[한겹 코팅의 제조 (3)]

실시예 8과 마찬가지의 과정을 거쳐서 정제를 제조하였고 실시예 7의 기술로 코팅을 하였는데 코팅물질의 처방을 다음과 같이 달리하였다.

펙틴산염/덱스트란(또는 자일란) ------------------- 40g

트리아세틴 ------------------------------- 20g

증류수 --------------------------------- 800g

글리세린을 가소제로 썼을 때보다 매끄러운 표면의 코팅이 얻어졌다.

[실시예 10]

[한겹 코팅의 제조(4) : 생체내 실험(in vivo test)]

다음의 처방으로 황산바륨의 정제를 제조하였다.

황산바륨 ------------------------------- 100mg

루디프레스 ------------------------------ 150mg

스테아린산 칼슘 --------------------------- 10mg

만들어진 정제의 붕해시간은 5분이었다. 이 정제를 200g 취해서 다음과 같은 처방으로 코팅을 실시하였다.

펙틴산염/덱스트란(또는 자일란, 중량비 5:1) ------------ 40g

글리세린 -------------------------------- 20g

증류수 --------------------------------- 800g

이렇게 코팅하였을 때 막의 두께는 0.1

였다. 코팅된 정제를 10% 염화칼슘 용액에 넣고 1시간 동안 놓아두었다. 그리고 증류수로 5회 세척해 주고 글리세린/증류수(50/50)에 담궈서 1시간 후 꺼내어 30

에서 건조하였다.

본 실시예에서 제조된 정제로 생체내 실험을 실시하였다. 건강한 지원자 10명을 선발하여 굶긴 상태에서 정제를 먹였다. 그리고 1시간마다 한 번씩 x-ray를 촬영하여 정제의 위치 및 상태를 탐색하였다. 결과는 다음과 같았다.

위를 통과하는 시간 : 30분∼2시간

소장을 통과하는 시간 : 3시간∼8시간

소장에서 분해된 정제 : 1명

대장에서 분해된 정제(all ascending colon) : 7명

대장에서 분해되지 않은 정제 : 2명

대장에서 분해되는데 걸린 시간 : 1∼4시간

[실시예 11]

[한겹 코팅의 제조 (5)]

실시예 7에서 제조된 프레드니슬론 정제를 PD51로 코팅하였다. 코팅 과정은 실시예 7의 기술을 따랐으나 다음과 같은 과정이 추가되었다. PD51로 코팅을 하기 이전에 다음의 처방으로 염화칼슘을 코팅하였다.

염화칼슘 --------------------------------- 80g

젤라틴 ----------------------------------- 8g

아카시아 ---------------------------------- 8g

증류수 ----------------------------------- 160g

염화칼슘의 코팅을 끝난 후 실시예 7의 코팅과정으로 PD51의 코팅을 실시하였는데 이때는 염화칼슘으로 처리하고 세척하는 과정을 생략하였다.

[실시예 12]

[한겹 코팅의 제조 (6) : 생체외 실험]

실시예 7에서 제조된 프레드니솔론 정제를 실시예 11의 기술로 먼저 염화칼슘을 코팅하였다. 그리고 PD51의 코팅을 한 후 실시예 11과 같은 처방으로 최외각에 염화칼슘을 코팅하였다. 이 때에도 염화칼슘 용액 속에 담궜다가 세척하는 과정은 생략하였다.

본 예에서 제조된 정제로 실시된 약물방출 실험은 실시예 7과 같은 과정으로 행해졌으며 결과는 제8도에 도시되어 있다. 본 예에서와 같이 제조되어도 실시예 7과 같이 제조된 것과 큰 차이가 없음을 알 수 있었다.

[실시예 13]

[한겹 코팅의 제조 (7)]

인슐린을 함유한 정제를 만들기 위하여 다음의 처방으로 물질들을 혼합하였다.

인슐린 ---------------------------------- 10g

글리코콜산나트륨 ---------------------------- 100g

콩 트립신 억제제(Soybean trypsin inhibitor) ------------- 10g

루디프레스 -------------------------------- 100g

스테아린산칼슘 ------------------------------- 1g

아비셀 PH101 ------------------------------ 15g

실시예 7과 마찬가지의 과정으로 직타법으로 정제를 제조하였다. 제조된 정제는 PD51 용액을 가지고 실시예 7의 방법과 실시예 12의 방법으로 펙틴/덱스트란과 펙틴/자일란을 각각 코팅을 하였다. 실시예 7의 방법을 따랐을 경우 사용한 염화칼슘 용액에 인슐린의 양을 알아보기 위하여 브래드포드(Bradford)법을 따라서 측정을 하였다. 이 때 방출된 인슐린은 거의 없었다.

[실시예 14]

[한겹 코팅의 제조 (8) : 생체외 실험]

프레드니솔론 과립을 제조하기 위하여 다음과 같은 처방으로 물질들을 혼합하였다.

프레드니솔론 ----------------------------- 30g

유당 ---------------------------------- 100g

히드록시 프로필 셀룰로스 ---------------------- 40g

탈크 ---------------------------------- 25g

미네랄 오일(50cps) ------------------------- 10g

혼합한 후에 증류수로 젖게 만든 다음 잘 교반해 주었다. 그리고 14 매쉬를 통과시켜서 건조하였다. 다 건조된 과립을 다시 20 매쉬를 통과시켜서 과립을 얻었다. 얻어진 과립을 Flow Coater (Freund Ind.)를 이용하여 PD51과 PX51의 용액을 가지고서 각각 코팅을 실시하였다. 코팅의 처방은 실시예7과 같았으며 과립전체 무게에 대하여 20%의 중량이 코팅되도록 중량을 조절하였다. 코팅은 다음과 같이 세가지 방법으로 실시하였다.

1) 실시예 7과 마찬가지로 펙틴/덱스트란(또는 자일란)만을 과립에 코팅, 코팅 후 10% 염화칼슘 용액에 1시간을 담가두었다. 이 때 염화칼슘 용액을 클로로포름으로 추출하여 메탄올에 녹인 후 246nm에서의 자외선 흡광도를 살펴보면 약물의 방출이 거의 없었음을 알 수 있었다. 최종적으로 건조는 30

에서 24시간 이상 진행되었다.

2) 실시예 10과 마찬가지로 먼저 염화칼슘을 과립에 코팅한 후 펙틴/덱스트란을 코팅하였다.

3) 실시예 11과 마찬가지로 먼저 염화칼슘을 과립에 코팅, 그 위에 펙틴/덱스트란을 코팅, 그리고 그 위에 다시 염화칼슘을 코팅하였다.

본 예에서 제조된 제형 중에서 과정 1)의 것들로 약물방출 실험을 행하였다. 결과는 제9도에 도시되어 있으며 실시예 8과 같은 방법으로 실시되었다. 비교군에서는 정제의 경우보다 약물의 방출이 큰데 약물을 방출할 수 있는 유효면적의 크기가 더 크기 때문인 것으로 생각된다.

[실시예 15]

[두겹 코팅의 제조 (1) : 생체외 실험]

실시예 7과 같은 배합비로 프레드니솔론의 정제를 만들었다. 이 정제 200g을 취하여 다음과 같은 처방으로 내막을 코팅하였다.

에틸셀룰로스 ------------------------------ 10g

트리에틸시트레이트(triethylcitrate) ----------------- 2g

에틸알코올 ------------------------------- 200g

코팅은 Hi-Coater를 이용하여 행해졌으며 배출구 온도를 30

로 고정하였다.

코팅효율은 95%였으며 두께는 38

였다. 내막을 코팅하면 정제의 붕해속도는 21분이 되었다.

내막 위에 외막을 다음과 같은 처방으로 코팅을 하였다.

펙틴산염/덱스트란(중량비 5:1) --------------------- 40g

글리세린 --------------------------------- 20g

증류수 ---------------------------------- 800g

코팅은 실시예 7과 같은 조건으로 실시되었고 염화칼슘 처리 및 최종 가소제 처리 및 건조도 실시예 7과 같이 실시하였다. 처리한 염화칼슘 용액을 클로로포름으로 추출하여 자외선 흡광도를 조사해 본 결과 약물의 방출은 없었다.

본 예에서 제조된 정제를 가지고 약물방출 실험을 하였다. 과정은 실시예 7과 같았으며 결과는 제10도에 도시되어 있다. 내막의 설치가 비교군에서의 약물의 방출을 크게 줄였음을 볼 수 있으며 효소군에서의 정제의 빠른 분해에도 큰 영향을 저지 않음을 볼 수 있다.

[실시예 16]

[두겹 코팅의 제조 (2)]

실시예 15의 정제를 200g 취하여 내막을 정제의 무게에 대하여 5% 코팅을 하였다. 코팅의 기술은 실시예 15와 같고 처방은 다음과 같다.

유드라지트 RS ------------------------------ 10g

트리에틸시트레이트 --------------------------- 1g

이소프로필 알코올 ---------------------------- 40g

아세톤 ---------------------------------- 26.9g

이와 같이 내막이 코팅된 정제의 붕해시간은 16분이었다. 나머지 과정은 실시예 15와 같이 하였다. 염화칼슘 처리시에 방출된 약물을 역시 없었다.

[실시예 17]

[두겹 코팅의 제조 (3)]

유드라지트 NE30D --------------------------------- 33.3g

증류수 ------------------------------------------ 66.7g

이와 같이 하여 내막이 코팅된 정제의 붕해시간은 12분이었다. 나머지 과정은 실시예 15와 같이 하였다. 염화칼슘 처리시에 방출된 약물은 역시 없었다.

[실시예 18]

[두겹 코팅의 제조 (4)][

실시예 15에서와 같은 과정으로 에틸 셀룰로스를 내막으로서 코팅하였다. 코팅된 내막 위에 다음과 같은 처방으로 염화칼슘을 코팅하였다.

염화칼슘 --------------------------------- 80g

글라틴 ---------------------------------- 8g

아카시아 --------- ----------------------- 8g

증류수 ---------------------------------- 160g

염화칼슘을 코팅한 위에 실시예 7의 처방과 기술로 펙틴/덱스트란을 코팅하였다.

[실시예 19]

[두겹 코팅의 제조 (5)]

실시예 18과 같은 과정으로 외막까지 코팅하였다. 그 위에 다시 실시예 18의 처방으로 염화칼슘을 코팅하였다.

[실시예 20]

[두겹 코팅의 제조 (6)]

실시예 15와 같은 과정으로 내막 코팅을 하였다. 그 위에 다음의 처방으로 펙틴/자일란을 코팅하였다.

펙틴산염/자일란(중량비 5:1) ---------------------- 40g

글리세린 --------------------------------- 20g

증류수 ---------------------------------- 800g

나머지 과정은 실시예 15와 같았다.

[실시예 21]

[두겹 코팅의 제조 (7)]

실시예 14와 같은 과정으로 프레드니솔론의 과립을 제조하였다. 제조된 과립을 Flow Coater를 이용하여 내막을 코팅하였다. 내막의 성분은 실시예 15와 같았다. 코팅된 내막에 같은 방법으로 다시 외막을 코팅하였다. 외막의 성분은 실시예 15와 같았다. 나머지 처리 과정도 실시예 15에 준해서 행하였다. 염화칼슘에 방출된 약물을 자외선 흡광도로 조사해본 결과 방출된 약물이 없었음이 확인되었다.

[실시예 22]

[장용 코팅 (1)]

실시예 7의 한겹으로 코팅된 정제를 200g 취하여 다음의 장용 코팅물질을 가지고 코팅을 실시하였다.

유드라지트 L ------------------------------ 14g

트리에틸시트레이트 --------------------------- 1.4g

에틸알코올 -------------------------------- 140g

코팅은 Hi-Coater(Freund Ind.)를 가지고 진행되었다.

[실시예 23]

[장용 코팅 (2)]

실시예 15의 두겹으로 코팅된 정제를 200g 취하여 다음의 장용 코팅물질을 가지고 코팅을 실시하였다.

유드라지트 L ------------------------------ 14g

트리에틸시트레이트 -------------------------- 1.4g

에틸알코올 ------------------------------- 140g

코팅은 Hi-Coater (Freund Ind.)를 가지고 진행되었다.

본 발명의 대장 약물전달시스템은 대장에서 분해되는 펙틴산염과 다가의 금속이온이 복합체를 형성하여 만들어지는 가교고분자를 기본구조로 하여 이 가교고분자의 가교구조의 가교구조들 사이로 물리적으로 결합이 되는 이 역시 대장에서 분해되는 다당류를 포함시켜 얻어진 semi-IPN을 사용하여 약물이 포함된 핵을 코팅하여 장관내의 통과시간이나 pH 차이에 관계없이 소장에서의 약물의 방출을 억제시키고 대장효소의 분해를 통하여 대장에서의 효율적인 약물방출이 되도록 한 특징을 가지고 있으며, 약물을 적재시킨 최종 제형을 조건부로 장용 코팅하여 위액의 침투에 의한 약물의 파괴를 막을 수도 있다.

본 발명의 대장 약물전달 시스템은 천연물인 펙틴산염 및 이미 부형제들로 사용되어 안전성이 확보된 물질들을 사용하므로 독성이 없고, 대장 효소에 의해서 분해되어 효과적으로 약물이 방출되는 장점을 지닌다.

Claims

대장으로 전달되는 약물이 포함된 핵과 그 핵을 코팅하고 있는 외막으로 이루어져 있으며, (1) 핵은 약물과 붕해보조제 및 통상의 부형제로 이루어져 있고, (2) 핵을 코팅하고 있는 외막은 대장에서 박테리아에 의하여 분해되는 분자량 250,000 이상의 덱스트란 또는 자일란이 펙틴산염 및 덱스트란 또는 자일란을 합친 전체 중량에 대하여 50% 미만의 양으로 물리적으로 결합되어 있는 펙틴산염의 다가금속이온 복합체 및 가소제를 포함하며, 제형의 무게에 대하여 15-30 중량%, 두께 10-1000
로 코팅되는 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
대장으로 전달되는 약물이 포함된 핵과 그 핵을 코팅하고 있는 내막과 내막을 코팅하고 있는 외막의 두겹의 막으로 이루어져 있으며, (1) 핵은 약물과 붕해보조제 및 통상의 부형제로 이루어져 있고, (2) 핵을 코팅하고 있는 내막은 낮은 투과율을 가진 물에 녹지 않는 고분자로 이루어지고, 핵의 무게에 대하여 1-10중량% 또는 표면적에 대하여는 1-10
/
로 코팅되며, (3) 외막은 대장에서 박테리아에 의하여 분해되는 분자량 250,000 이상의 덱스트란 또는 자일란이 펙틴산염 및 덱스트란 또는 자일란을 합친 전체 중량에 대하여 50% 미만의 양으로 물리적으로 결합되어 있는 펙틴산염의 다가금속이온 복합체 및 가소제를 포함하며, 제형의 무게에 대하여 15-30 중량%, 두께 10-1000
로 코팅되는 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 펙틴산염은 갈락튜론산 그룹(galacturonic acid group)의 함량이 74.0몰%이상이고, 산기의 에스테르화의 정도가 6.7몰%이상인 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 덱스트란 또는 자일란과 펙틴산염의 중량비는 1:2에서 1:10인 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 붕해보조제는 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시 프로필셀룰로스 또는 변성 녹말인 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제2항에 있어서, 내막을 구성하는 저투과성의 물에 녹지않는 고분자는 에틸셀룰로스, 4차 암모늄기를 몰비로 1/40 포함하고 있는 아크릴산의 메틸 및 에틸에스테르와 메타크릴산의 메틸 및 에틸 에스테르의 공중합체, 4차 암모늄기를 몰비로 1/20 포함하고 있는 아크릴산의 메틸 및 에틸 에스테르와 메타크릴산의 메틸 및 에틸 에스테르의 공중합체, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 외막에 포함된 가소제는 약제학적으로 허용되는 가소제로서 글리세린, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트(triethylcitrate), 디에틸프탈레이트(diethylphtalate), 디부틸세바세이트(dibutylsebacate), 카스터유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리솔베이트(polysorbate), 솔비탄 에스테르(sorbitan esters), 솔비톨(sorbitol), 그 외의 폴리올(polyol) 계열의 화합물 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 펙틴산염을 가교하는 금속이온은 칼슘 이온, 마그네슘 이온, 스트론튬 이온, 바륨 이온, 철(II) 이온, 철(III) 이온, 아연 이온, 알루미늄 이온, 비스무스 이온 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 대장으로 전달되는 약물은 비스테로이드계 소염제, 스테로이드계 소염제, 칼슘 억제제, 천식 치료제, 해열제, 변비 치료제, 항암제, 효소제, 백신, 펩타이드제, 그외의 단백질 약물 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
제1항에 또는 제2항에 있어서, 외막 위에 장용 코팅 물질로 코팅하는 것을 특징으로 하는 대장 약물전달 조성물.
통상의 제제화 방법에 따라 제조한 핵을, 덱스트란 또는 자일란과 펙틴산염을 스프레이에 의하여 코팅한 후 다가 금속이온 용액과 접촉시켜 외막을 형성하는 것을 특징으로 하는 제1항의 대장 약물전달 조성물의 제조방법.
통상의 제제화 방법에 따라 핵을 제조하고, 물에 녹지 않는 낮은 투과율을 가진 고분자를 스프레이에 의해 코팅하여 내막을 형성하고, 내막 위에 덱스트란 또는 자일란과 펙틴산염을 스프레이에 의해 코팅한 후 다가 금속이온 용액과 접촉시켜 외막을 형성하는 것을 특징으로 하는 제2항의 대장 약물전달 조성물의 제조방법.