CN100358509C - 采用hpmc胶囊进行肠和结肠传递 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于传送药物至小肠或结肠中的药物传送体系，其包含一种含有药物的HPMC胶囊，并且，其中，HPMC胶囊被包衣从而使药物不会在胃中从胶囊中释放出来。

Description

采用HPMC胶囊进行肠和结肠传递
肠包衣的产品被设计为在胃中保持完整，而使活性物质在肠的上部溶解和释放。这种类型的产品也被称之为缓释剂型。
大多数属于此类的可商购产品为填充于硬明胶胶囊中的片剂或丸剂。肠包衣制剂通常用于下述一种或多种用途：
-保护药物免受胃中酶或低pH值的破坏性作用。
-预防或减少与胃粘膜的药物刺激相关的恶心。
-将药物以未稀释的形式传送至肠中的吸收部位。
通常用于实现所述肠性能的聚合物为聚甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的共聚产物(EUDRAGIT1)、纤维素基聚合物，如纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(AQUATERIC)或聚乙烯基衍生物，如聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯(COATERIC)。
另一方面，结肠产品也被设计为在胃中保持完整，但活性物质会进一步沿胃肠道即在结肠中释放。传送药物至结肠的特定位置在许多治疗领域具有意义，包括：
-局部治疗结肠疾病，如节段性回肠炎、应激性肠综合征、溃疡性结肠炎和结肠癌。
-能够传送那些可能会在胃肠道中水解的药物至结肠中。生物技术方面的进步正在产生数量日益增多的蛋白质和肽。在将这些不稳定的化合物通过胃肠道上部的敌对环境并直接传送它们至宿主消化酶更少而pH值更为适宜的位置即结肠的过程中对其进行保护将增加它们被吸收的机会。
-能够延迟在诸如哮喘、关节炎或炎症等受生理节奏影响的疾病中的系统性吸收。
已经采用和正在开发中的许多技术已被描述其可提供结肠特异性药物传送(2-24)。
如前所述，多年来业已使用pH-敏感性包衣实现向肠上部的位置特异性传送。通过采用更厚的包衣和/或提高包衣开始溶解的pH值的阈值，可以实现采用肠聚合物的结肠特异性传送。包含美沙拉嗪并用EUDRAGITlS100包衣的药片会在pH值高于7下溶解，并在许多国家出售(Asacol，SmithKline Beecham，UK)，用EUDRAGITlL100包衣的美沙拉嗪片，其在pH值高于6下溶解，也可商购(Claversal和Salofalk)。
大部分的肠和结肠传送体系基于片剂或丸剂，它们被填充于常规的硬明胶胶囊中。
在药物开发的早期，由于在胃液中不稳定或因为在胃肠道中的刺激，某些新的化学实体(NCEs)对效力进行实验产生了怀疑。在这些情形下，包胶的药物制剂的肠或结肠包衣将使得能够测量药物的效力而不存在复杂的胃不稳定性或刺激性。早期可得到的有限量的药物物质妨碍了包衣药丸或片剂的发展。由于包衣方法与胶囊内容物无关，因而，能够包衣一种胶囊的优点是很明显的。因此，可测定NCE的口服药理学和/或治疗效果而无需进行广泛的制剂开发研究，这种研究花钱多、耗时长，并且在很多情况下，从NCE开发的角度出发是不可能的。此外，胶囊提供了将液体或半固体制剂传送至小肠或大肠的可能性。
用于制备胶囊的最常用材料是明胶。虽然可以包衣硬明胶胶囊，但该过程非常敏感，特别是如果采用含水包衣体系，从而导致壳层变脆，并且，包衣与光滑的明胶表面间粘附性较差。预包衣过程虽可使明胶与肠聚合物间的相互作用减少，但非常耗时且复杂。
Watts(16)描述了一种基于淀粉注模胶囊的结肠药物传送系统。该系统具有如上所述胶囊的所有优点，但其缺点是需要特殊设计的胶囊填充机和密封机，从而使该技术的应用范围变窄。
令人惊奇地发现，采用由羟丙基甲基纤维素制备的胶囊可显著降低硬明胶胶囊和与为实现肠或结肠传送的这种剂型包衣相关的损害所带来的缺点。这种胶囊具有与常规硬明胶胶囊相同的形状，可采用标准且易于购得的胶囊填充机填充。
因而，本发明提供了一种用于将药物传送至小肠(肠)或结肠的药物传送体系，其包括含有药物的HPMC胶囊，其中，HPMC胶囊是用一种适宜的包衣提供的，从而药物在小肠或结肠中从胶囊中释放。
在本发明的优选实施方案中，HPMC胶囊在填充入胶囊体的重叠区域后密封，并通过公知的密封技术封帽，例如结合或涂敷密封液体和/或加热胶囊体与帽间的间隙。优选的一种密封方法是，将可包含一种溶剂的密封液体单独且均匀地涂敷于被密封的胶囊间隙的外边缘上形成围绕胶囊周边的液体环，从胶囊的外边除去过量的密封液体，通过施加来自外部的热能使胶囊干燥。这种在包衣前的密封存在的问题是，例如在应力条件下贮藏期间，在间隙处的包衣不均匀或产生裂隙，这可能导致胶囊内容物不希望出现的早期泄漏进入胃中。
令人惊奇地发现，肠包衣的HPMC胶囊具有优于肠包衣的明胶胶囊的性质，特别是对于酸性溶液具有更高的耐受性。在比较实验6中，在崩解实验中，用Eudragit L30D以10mg/cm2包衣的明胶胶囊在pH 1.2下30分钟后打开，而采用HPMC包衣的胶囊仅7mg/cm2就能在pH 1.2下耐受120分钟。
包衣组合物应能确保包衣在小肠或结肠中完全崩解，同时，其在胃中或崩解的可能减少或能够完整的通过胃肠道。
为在小肠中释放，可采用任一种能够确保胶囊不会在胃中崩解直至其从胃中排空的包衣。包衣通常将是一种pH敏感性的物质，其在小肠中应能完全溶解。通常的包衣厚度为5-15mg聚合物/cm2胶囊表面。
对于表面积大约为4cm2的1号胶囊来说，这表明每一胶囊(50-150μm)重量增加20-60mg。
优选的包衣材料为那些在pH值5-6下溶解的物质。从而，包衣仅当它们离开胃时才开始溶解，然后，一旦胶囊进入小肠则迅速崩解。这种包衣可由各种聚合物制备，如纤维素醋酸苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)和虫胶。
特别优选用于含水膜包衣的材料是甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，EudragitL30D-55(Roehm GmbH，Darmstadt，德国)。
为在最终的回肠或结肠中释放，可采用任一种能够确保胶囊在从胃中排空前不会崩解的包衣。包衣可为pH敏感性、氧化还原敏感性或对特定酶或细菌敏感的材料，从而使包衣仅溶解或最终溶解于结肠中。因此，胶囊不应在其到达末端回肠或结肠之前释放药物。
常规包衣厚度为5-15mg聚合物/cm2的胶囊表面。例如，对于表面积大约为4cm2的1号胶囊来说，这表明每一胶囊(50-150μm)重量增加20-60mg。
优选的包衣材料为那些在pH值为7或大于7下能够溶解的物质。包衣仅在它们离开胃并进入小肠中时才开始溶解。胶囊到达末端回肠或结肠时，包衣完全溶解。
这样的包衣可由各种聚合物制备，如纤维素醋酸苯三酸酯(CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)、纤维素醋酸邻苯二甲酸酯(CAP)、虫胶和甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。特别优选用于含水膜包衣的材料是甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸酯的单体在聚合过程中加入(制备4110D，也被称为EudragitFS 30 D，得自EP-A-704 208和EP-A-704 207，RoehmGmbH，Darmstadt，德国)。由于游离羧酸基团，聚合物在pH7或更高时溶解，使得其特别适用于传送至结肠。
在所述药物传送组合物中，包衣分开涂敷于空HPMC胶囊体和冒上；HPMC胶囊体用水不溶性聚合物包衣；帽为肠溶或结肠溶包衣，所述水不溶性聚合物为乙基纤维素；两个相同的对半HPMC胶囊用药物填充；包衣分开涂敷至相同的空HPMC胶囊的一半；其一半为肠溶包衣，另一半为结肠溶包衣，一半用水不溶性聚合物包衣，另一半为肠溶包衣或结肠溶包衣，而耐胃包衣涂敷于具有水溶性聚乙烯醇第一包衣的HPMC胶囊，和胶囊壳的HPMC含量为10-90wt％。
采用制剂4110D，优选包衣厚度为5-15mg聚合物/cm2的胶囊表面。
结肠区域的微生物厌氧性生物丰富，提供了还原条件。因此，包衣层适宜包含一种氧化还原敏感性的物质。这种包衣可包含偶氮聚合物，偶氮聚合物例如可由苯乙烯与甲基丙烯酸羟乙酯的无规共聚物组成，其交联有自由基聚合方法合成的二乙烯基偶氮苯，偶氮聚合物会酶解，特别是在结肠中酶解，或者可由二硫化物聚合物组成。
其它在结肠中释放的材料是直链淀粉，例如，一种包衣组合物可通过使直链淀粉-丁-1-醇配合物(玻璃质的直链淀粉)与Ethocel的水分散液混合制得(参考13)，或者一种包含玻璃质直链淀粉的内包衣和纤维素或丙烯酸聚合物物质的外包衣的包衣制剂(参考17)，果胶酸钙(参考18)，果胶，一种被结肠细菌酶全部降解的多糖(参考11)，软骨素硫酸酯(参考19)和稳定(resistant)淀粉(参考20)，葡聚糖水凝胶(参考12)，改性瓜尔胶，如硼砂改性瓜尔胶(参考21)，β-环糊精，含糖聚合物，其可包括含合成低聚糖的聚合结构-包含生物聚合物，包括甲基丙烯酸聚合物共键偶联至低聚糖，如，纤维二糖、乳酸糖(lactalose)、棉子糖和水苏糖，或者含糖的天然聚合物，包括改性的粘多糖如交联软骨素硫酸酯和金属果胶盐，例如果胶酸钙(参考22)，甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖(参考23)和pH敏感性水凝胶(参考24)。
包含于胶囊中的药物可为任一种希望传送至小肠中的药学上或治疗上的活性剂，例如，胰酶制剂和其它蛋白水解酶、双氯芬酸钠、萘普生、阿司匹林、消炎痛、奥美拉唑、强心苷、含钠、钾和镁盐的电解质制剂以及钙和铁制剂、比沙可啶制剂和丙戊酸。
希望传送至结肠中的药物包括用于治疗结肠疾病的药物，如5-ASA；甾族化合物如氢化可的松、布地奈德；泻药；善得定；西沙必利；抗胆碱药；钙通道阻滞剂，5HT3-拮抗剂如奥丹亚龙和肽如胰岛素。
本发明的HPMC胶囊便易，易于生产，并易于采用标准胶囊填充机填充。包衣方法易于进行，在膜与HPMC胶囊间的粘附性良好。含水包衣是可行的，形成的胶囊足够坚固，优点超过明胶胶囊。
HPMC胶囊的特别优点是，在酸介质中缓慢的药物释放曲线和在pH值为5和大于5时很快的释放曲线。这导致聚合物包衣量，比使片剂在小肠或结肠中释放所需的聚合物量更低。
实施例
实施例1：肠溶胶囊：
向HPMC胶囊中填充入一种掺混物，其包含85.5wt％的对乙酰氨基酚、8.4wt％的微晶纤维素、5.8wt％的交联羟甲纤维素钠和0.3wt％的sterotex。平均胶囊填充重量为250mg。
胶囊用一种分散液进行包衣，其组成如下表1。
表1
包衣1.3kg HPMC胶囊的含水Eudragit分散液的组成
    g     固体g
    Eudragit L30D-55     1509     453
    柠檬酸三乙酯     91     91
    吐温80(33％)     20     7
    水     1130     -
采用Accela-Cota 10将分散液喷涂至HPMC胶囊上，在包衣过程中胶囊床的温度为26-32℃。
平均聚合物施用量为5-10mg/cm2。
胶囊的溶解性能采用USP方法2进行实验(旋转桨速100rpm)。在实验的头2个小时，采用0.1N的HCl(pH1.2)作实验介质。在2小时后，将实验介质变成pH6.8的磷酸盐缓冲液。以固定间隔从溶解容器中取出样品，以分光光度法测量在溶液中对乙酰氨基酚的浓度。溶解实验的结果如图1所示。具有≥7mg/cm2包衣的胶囊，在2个小时的酸中保护完整，因而被认为是肠溶的。在置于pH6.8的缓冲液中后，迅速溶解，完全满足肠溶产品的要求，以未稀释形式传送药物至小肠中的吸收部位。
实施例2：结肠胶囊
向HPMC胶囊中填充入一种掺混物，其包含85.5wt％的对乙酰氨基酚、8.4wt％的微晶纤维素、5.8wt％的交联羟甲纤维素钠和0.3wt％的sterotex。平均胶囊填充重量为250mg。
胶囊用一种分散液进行包衣，其组成如下表2。
表2
包衣1.3kg HPMC胶囊的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯
水分散液组成(制剂4110D)
    g     固体g
    制剂4110D     1207     362
    柠檬酸三乙酯     18     18
    单硬脂酸甘油酯     11     11
    吐温80(33％)     13     4
    水     728     -
采用Accela-Cota 10将分散液喷涂至HPMC胶囊上，在包衣过程中胶囊床的温度为26-32℃。
平均聚合物施用量为8mg/cm2。
胶囊的溶解性能采用USP方法2进行实验(旋转桨速100rpm)。在实验的头2个小时，采用0.1N的HCl(pH 1.2)作实验介质。
在2小时后，将实验介质变成pH6.8的磷酸盐缓冲液1/2小时，最后变成pH7.4的磷酸盐缓冲液。以固定间隔从溶解容器中取出样品，以分光光度法测量在溶液中对乙酰氨基酚的浓度。溶解实验的结果如图2所示。

Claims (23)

1.一种药物传送组合物，其包含一种含有药物的羟丙基甲基纤维素胶囊，其中，羟丙基甲基纤维素胶囊只包有一层包衣，所述的一层包衣是以5-20mg/cm2胶囊表面的量直接涂敷于胶囊表面上的肠溶或结肠溶包衣。
2.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含一种在pH5-6时溶解的材料。
3.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含一种在pH为7或大于7时溶解的材料。
4.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含纤维素醋酸苯三酸酯。
5.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
6.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯。
7.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含虫胶。
8.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
9.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
10.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣组合物包含一种氧化还原-敏感性物质。
11.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣组合物包含一种偶氮聚合物或二硫化物聚合物。
12.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣组合物包含一种通过结肠中的酶或细菌降解的物质。
13.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣组合物包含一种甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
14.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣组合物包含一种甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
15.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，表面积为4cm2的1号胶囊的包衣厚度为50-150μm。
16.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，药物为在小肠中有效的药物。
17.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，药物为在结肠中局部作用的药物。
18.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，包衣分开涂敷于空羟丙基甲基纤维素胶囊体和帽上。
19.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，两个相同的对半羟丙基甲基纤维素胶囊用胶囊形片剂填充。
20.根据权利要求19的药物传送组合物，其中，包衣分开涂敷至相同的对半空羟丙基甲基纤维素胶囊。
21.根据权利要求19的药物传送组合物，其中，一半为肠溶包衣，另一半为结肠溶包衣。
22.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，羟丙基甲基纤维素胶囊用一种在pH＜3-4下不溶解而在pH＞5.5下溶解的膜包衣。
23.根据权利要求1的药物传送组合物，其中，胶囊壳的羟丙基甲基纤维素含量为10-90重量％。
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