JP2774080B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
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- JP2774080B2 JP2774080B2 JP7084836A JP8483695A JP2774080B2 JP 2774080 B2 JP2774080 B2 JP 2774080B2 JP 7084836 A JP7084836 A JP 7084836A JP 8483695 A JP8483695 A JP 8483695A JP 2774080 B2 JP2774080 B2 JP 2774080B2
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- core
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Radar Systems Or Details Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】薬物の経口投与によって、薬物の標的を結
腸へ定めることは、二つの理由：１）潰瘍性結腸炎もし
くはクローン病のような大腸疾患が、局所的に治療で
き、従って注腸剤形を避け、全身系吸収を最小にするこ
とができる；２）結腸部位で効くようにしたものは、こ
れらの化合物が上方の消化管に存在する多数の分解的消
化およびタンパク質分解酵素に曝されるのを最小にこと
ができるので、結腸では吸収されるけれども上方の消化
管で分解される薬物（例えば、タンパク質およびペプチ
ド薬物）が、経口的に利用できるようになる、という理
由から魅力的であり、また重要である。殆どの薬物の結
腸からの吸収は、小腸からよりも遅いことが考えられる
けれども、これは、結腸における比較的長い滞留時間
（１７〜７２時間）によってバランスされている。
腸へ定めることは、二つの理由：１）潰瘍性結腸炎もし
くはクローン病のような大腸疾患が、局所的に治療で
き、従って注腸剤形を避け、全身系吸収を最小にするこ
とができる；２）結腸部位で効くようにしたものは、こ
れらの化合物が上方の消化管に存在する多数の分解的消
化およびタンパク質分解酵素に曝されるのを最小にこと
ができるので、結腸では吸収されるけれども上方の消化
管で分解される薬物（例えば、タンパク質およびペプチ
ド薬物）が、経口的に利用できるようになる、という理
由から魅力的であり、また重要である。殆どの薬物の結
腸からの吸収は、小腸からよりも遅いことが考えられる
けれども、これは、結腸における比較的長い滞留時間
（１７〜７２時間）によってバランスされている。
【０００２】本発明は、結腸を標的とする薬物について
の新規な送達システムに関する。
の新規な送達システムに関する。
【０００３】その送達システムは、 （１）腸溶コーティング（剤皮）：外側の腸溶コーティ
ングは、送達システム中への胃液の浸透を防ぎ、それに
よって胃におけるいかなる薬物放出をも防ぐ； （２）浸食性（なお、本明細書では、腐食性という場合
あり）ポリマー層：ひとたび、剤形が腸内に注がれる
と、腸溶コーティングは溶解し、低粘度のセルロースエ
ーテル誘導体のようなｐＨ非依存性、非膨潤性、腐食性
ポリマーは、外に曝らされ、上方の腸管を通しての輸送
の間に徐々に腐食される。その腐食性ポリマー層は、胃
を通り過ぎてから結腸に到達するに要する時間を表す４
〜６時間、腸管の上部での薬物放出を防ぐ；そして （３）コア：そのコアは、容易に崩壊する活性成分を含
む通常の錠剤もしくは粒剤であり、続いて、腐食性ポリ
マー層の腐食後結腸に薬物を放出する；の３部分を含ん
でなる錠剤である。
ングは、送達システム中への胃液の浸透を防ぎ、それに
よって胃におけるいかなる薬物放出をも防ぐ； （２）浸食性（なお、本明細書では、腐食性という場合
あり）ポリマー層：ひとたび、剤形が腸内に注がれる
と、腸溶コーティングは溶解し、低粘度のセルロースエ
ーテル誘導体のようなｐＨ非依存性、非膨潤性、腐食性
ポリマーは、外に曝らされ、上方の腸管を通しての輸送
の間に徐々に腐食される。その腐食性ポリマー層は、胃
を通り過ぎてから結腸に到達するに要する時間を表す４
〜６時間、腸管の上部での薬物放出を防ぐ；そして （３）コア：そのコアは、容易に崩壊する活性成分を含
む通常の錠剤もしくは粒剤であり、続いて、腐食性ポリ
マー層の腐食後結腸に薬物を放出する；の３部分を含ん
でなる錠剤である。
【０００４】より具体的には、本発明は、 １）生物学的に活性な化合物と薬物学的に受容できる担
体を含み、錠剤重量の１０〜４５重量％を占める内部コ
ア； ２）該内部コアを包む腐食性ポリマー層であって、該腐
食性ポリマー層が、錠剤重量の３０〜８５重量％であ
り、約２．０ｍｍ〜約３．５ｍｍの厚さを有し、水中２
％ｗ／ｗの濃度で３〜１００ｃｐｓの粘度をもつ薬物学
的に受容できるセルロースエーテル誘導体を含む腐食性
ポリマー層；ならびに ３）該腐食性ポリマー層とコアを包む腸溶層であって、
該腸溶層が、錠剤の５〜２５重量％であり、約５０μｍ
〜約３００μｍの厚さを有する腸溶層；から形成される
単回経口投与に適する錠剤に関する。
体を含み、錠剤重量の１０〜４５重量％を占める内部コ
ア； ２）該内部コアを包む腐食性ポリマー層であって、該腐
食性ポリマー層が、錠剤重量の３０〜８５重量％であ
り、約２．０ｍｍ〜約３．５ｍｍの厚さを有し、水中２
％ｗ／ｗの濃度で３〜１００ｃｐｓの粘度をもつ薬物学
的に受容できるセルロースエーテル誘導体を含む腐食性
ポリマー層；ならびに ３）該腐食性ポリマー層とコアを包む腸溶層であって、
該腸溶層が、錠剤の５〜２５重量％であり、約５０μｍ
〜約３００μｍの厚さを有する腸溶層；から形成される
単回経口投与に適する錠剤に関する。
【０００５】本発明の送達システムの成分の組成および
機能は、さらに次のように記載される： （１）腸溶コーティング：外側の腸溶コーティングは、
送達システム中への胃液の浸透を防ぎ、それによって胃
におけるいかなる薬物放出をも防ぐ。どのような常用さ
れている腸溶コーティング材料も、本発明の送達システ
ムに使用される。腸溶コーティング材料の例は、フタル
酸ヒドロキシプロピル メチルセルロース、フタル酸酢
酸ポリビニルもしくはメタクリル酸コポリマーである。
好適には、エステル基に対する遊離カルボキシル基の比
が約１：１であり、ｐＨ６以上で媒体に溶けるメタクリ
ル酸／メタクリル酸メチルコポリマーである（例えば、
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００（Rohm Pharma Co.)）。特
に好ましくは、ｐＨ５．５以上で媒体に溶けるフタル酸
ヒドロキシプロピル メチルセルロース（”ＨＰＭＣ
Ｐ”）である（例えばＨＰＭＣＰ−５５、Eastman Chem
ical Co.：ＨＰ−５５，Shin-Etsu Chemical Co.）。本
発明において使用される好適なＨＰＭＣＰのメトキシ
基、ヒドロキシプロポキシ基およびカルボキシベンゾイ
ル基の％含量（重量）の範囲は、それぞれ１８〜２２
％、４〜９％、および２７〜３５％である。
機能は、さらに次のように記載される： （１）腸溶コーティング：外側の腸溶コーティングは、
送達システム中への胃液の浸透を防ぎ、それによって胃
におけるいかなる薬物放出をも防ぐ。どのような常用さ
れている腸溶コーティング材料も、本発明の送達システ
ムに使用される。腸溶コーティング材料の例は、フタル
酸ヒドロキシプロピル メチルセルロース、フタル酸酢
酸ポリビニルもしくはメタクリル酸コポリマーである。
好適には、エステル基に対する遊離カルボキシル基の比
が約１：１であり、ｐＨ６以上で媒体に溶けるメタクリ
ル酸／メタクリル酸メチルコポリマーである（例えば、
ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００（Rohm Pharma Co.)）。特
に好ましくは、ｐＨ５．５以上で媒体に溶けるフタル酸
ヒドロキシプロピル メチルセルロース（”ＨＰＭＣ
Ｐ”）である（例えばＨＰＭＣＰ−５５、Eastman Chem
ical Co.：ＨＰ−５５，Shin-Etsu Chemical Co.）。本
発明において使用される好適なＨＰＭＣＰのメトキシ
基、ヒドロキシプロポキシ基およびカルボキシベンゾイ
ル基の％含量（重量）の範囲は、それぞれ１８〜２２
％、４〜９％、および２７〜３５％である。
【０００６】腸溶コーティング材料は、好ましくは、蒸
留アセチル化モノグリセリドもしくはクエン酸トリエチ
ルのような適当な可塑剤により製剤化される。好適な可
塑剤は、完全に（≧９６％）アセチル化された部分水素
化大豆油から得られる蒸留アセチル化モノグリセリドで
ある（例えば、ＭＹＶＡＣＥＴ ９−４５（EastmanChe
mical Co.））。腸溶コーティングは、すべての慣用の
方法によって二重基質錠に適用することができる。例え
ば、コアおよび腐食性ポリマー層（以下、“二重（ｄｕ
ａｌ）”基質錠として言及される）が、適切なスプレー
システムを用いてコーティングされる。最終錠剤のほぼ
５〜２５重量％（最も好ましくは、１５％）のコーティ
ング重量が、腸溶コーティング材料の耐酸性の程度に依
存して推奨される。厚さ約５０μｍ〜約３００μｍ、好
ましくは、１００μｍのコーティングが、使用されるポ
リマーと可塑剤の種類に依存して用いられるべきであ
る。
留アセチル化モノグリセリドもしくはクエン酸トリエチ
ルのような適当な可塑剤により製剤化される。好適な可
塑剤は、完全に（≧９６％）アセチル化された部分水素
化大豆油から得られる蒸留アセチル化モノグリセリドで
ある（例えば、ＭＹＶＡＣＥＴ ９−４５（EastmanChe
mical Co.））。腸溶コーティングは、すべての慣用の
方法によって二重基質錠に適用することができる。例え
ば、コアおよび腐食性ポリマー層（以下、“二重（ｄｕ
ａｌ）”基質錠として言及される）が、適切なスプレー
システムを用いてコーティングされる。最終錠剤のほぼ
５〜２５重量％（最も好ましくは、１５％）のコーティ
ング重量が、腸溶コーティング材料の耐酸性の程度に依
存して推奨される。厚さ約５０μｍ〜約３００μｍ、好
ましくは、１００μｍのコーティングが、使用されるポ
リマーと可塑剤の種類に依存して用いられるべきであ
る。
【０００７】（２）腐食性ポリマー層：ひとたび、剤形
が腸内に注がれると、腸溶コーティングは溶解し、次い
で、低粘度のセルロースエーテル誘導体のようなｐＨ非
依存性腐食性ポリマーが、外に曝され、上方の腸管を通
しての輸送の間に徐々に腐食する。その腐食性ポリマー
層は、好ましくは、最終錠剤の３０〜８５重量％を含
む。腐食性ポリマー層の厚さは、約２．０ｍｍ〜約３．
５ｍｍ、好ましくは、約３．０ｍｍである。”低粘度”
とは、水中２％ｗ／ｗの濃度で粘度３〜１００ｃｐｓを
もつセルロースエーテル誘導体を意味する。そのような
低粘度のセルロースエーテル誘導体は、腸液に曝されて
も殆ど膨潤しない。そのポリマーの膨潤の欠如は、送達
システムが胃に滞留している間に、たとえどんなに僅か
でも腸溶コーティングを通しての胃液の浸透が起きて
も、腸溶コーティングの破裂を防ぐであろう。腐食性ポ
リマー層は、胃を通り過ぎてから結腸に到達するに要す
る時間を表す４〜６時間、腸管の上部での薬物放出を防
ぐ。
が腸内に注がれると、腸溶コーティングは溶解し、次い
で、低粘度のセルロースエーテル誘導体のようなｐＨ非
依存性腐食性ポリマーが、外に曝され、上方の腸管を通
しての輸送の間に徐々に腐食する。その腐食性ポリマー
層は、好ましくは、最終錠剤の３０〜８５重量％を含
む。腐食性ポリマー層の厚さは、約２．０ｍｍ〜約３．
５ｍｍ、好ましくは、約３．０ｍｍである。”低粘度”
とは、水中２％ｗ／ｗの濃度で粘度３〜１００ｃｐｓを
もつセルロースエーテル誘導体を意味する。そのような
低粘度のセルロースエーテル誘導体は、腸液に曝されて
も殆ど膨潤しない。そのポリマーの膨潤の欠如は、送達
システムが胃に滞留している間に、たとえどんなに僅か
でも腸溶コーティングを通しての胃液の浸透が起きて
も、腸溶コーティングの破裂を防ぐであろう。腐食性ポ
リマー層は、胃を通り過ぎてから結腸に到達するに要す
る時間を表す４〜６時間、腸管の上部での薬物放出を防
ぐ。
【０００８】本発明による腐食性ポリマー層に好適に使
用されるセルロースエーテル誘導体の例は、低粘度のヒ
ドロキシプロピル メチルセルロース、低粘度のヒドロ
キシプロピル セルロースもしくはそれらの混合物を包
含する。好適なポリマーは、低粘度のヒドロキシプロピ
ル メチルセルロースである。一つの例は、範囲１．１
〜１．６のメトキシ置換度をもつメトキシ％１９〜２４
％および範囲０．１〜０．３のヒドロキシプロピル・モ
ル置換をもつヒドロキシプロピル％７〜１２％を有する
ヒドロキシプロピル メチルセルロースである（例えば
ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ（Dow Chemical Corp.））。好適
なものは、範囲１．８〜２．０のメトキシ置換度をもつ
メトキシ％２８〜３０％および範囲０．２〜０．３のヒ
ドロキシプロピル・モル置換をもつヒドロキシプロピル
％７〜１２％を有し、粘度（水中２％ｗ／ｗ）５〜７ｃ
ｐｓ（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ６（Dow Chemical
Corp.））もしくは１３〜１８ｃｐｓ（例えばＭＥＴＨ
ＯＣＥＬ Ｅ１５ＬＶ（Dow Chemical Corp.））を有
するヒドロキシプロピル メチルセルロースである。す
べてのヒドロキシプロピル メチルセルロースの好適な
分子量は、１０，０００〜２６，０００Ｄａである。
用されるセルロースエーテル誘導体の例は、低粘度のヒ
ドロキシプロピル メチルセルロース、低粘度のヒドロ
キシプロピル セルロースもしくはそれらの混合物を包
含する。好適なポリマーは、低粘度のヒドロキシプロピ
ル メチルセルロースである。一つの例は、範囲１．１
〜１．６のメトキシ置換度をもつメトキシ％１９〜２４
％および範囲０．１〜０．３のヒドロキシプロピル・モ
ル置換をもつヒドロキシプロピル％７〜１２％を有する
ヒドロキシプロピル メチルセルロースである（例えば
ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ（Dow Chemical Corp.））。好適
なものは、範囲１．８〜２．０のメトキシ置換度をもつ
メトキシ％２８〜３０％および範囲０．２〜０．３のヒ
ドロキシプロピル・モル置換をもつヒドロキシプロピル
％７〜１２％を有し、粘度（水中２％ｗ／ｗ）５〜７ｃ
ｐｓ（例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ６（Dow Chemical
Corp.））もしくは１３〜１８ｃｐｓ（例えばＭＥＴＨ
ＯＣＥＬ Ｅ１５ＬＶ（Dow Chemical Corp.））を有
するヒドロキシプロピル メチルセルロースである。す
べてのヒドロキシプロピル メチルセルロースの好適な
分子量は、１０，０００〜２６，０００Ｄａである。
【０００９】腐食性ポリマー層は、好ましくは、微結晶
セルロースとセルロースエーテル誘導体の混合物として
製剤化される。好適な微結晶セルロースは、水分含量約
５％、平均粒子サイズ約１００μを有する（例えばＡＶ
ＩＣＥＬ ＰＨ１０２（FMCCorp.））。微結晶セルロー
スに対するセルロースエーテル誘導体の重量比は、好ま
しくは、約６：１〜０．５：１である。腐食性ポリマー
層成分は、ポリビニルピロリドンのような結合剤ととも
に造粒されてもよい。好適なポリビニルピロリドンは、
平均分子量約４０，０００Ｄａ（例えばＰＯＶＩＤＯＮ
Ｅ Ｋ３０（BASF, Midland, Michigan））〜約３６
０，０００Ｄａ（例えばＰＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ９０（BA
SF, Midland, Michigan））を有する。好ましくは、そ
の造粒物は、＃４０〜＃６０メッシュのスクリーンを通
して微粉にふるい分けされ、次いで、慣用の滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウムと一緒にして滑沢にされ
る。ラクトースのような添加剤が、また腐食プロフィル
を改変するために腐食性ポリマー層中に組み込まれても
よい。
セルロースとセルロースエーテル誘導体の混合物として
製剤化される。好適な微結晶セルロースは、水分含量約
５％、平均粒子サイズ約１００μを有する（例えばＡＶ
ＩＣＥＬ ＰＨ１０２（FMCCorp.））。微結晶セルロー
スに対するセルロースエーテル誘導体の重量比は、好ま
しくは、約６：１〜０．５：１である。腐食性ポリマー
層成分は、ポリビニルピロリドンのような結合剤ととも
に造粒されてもよい。好適なポリビニルピロリドンは、
平均分子量約４０，０００Ｄａ（例えばＰＯＶＩＤＯＮ
Ｅ Ｋ３０（BASF, Midland, Michigan））〜約３６
０，０００Ｄａ（例えばＰＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ９０（BA
SF, Midland, Michigan））を有する。好ましくは、そ
の造粒物は、＃４０〜＃６０メッシュのスクリーンを通
して微粉にふるい分けされ、次いで、慣用の滑沢剤、例
えばステアリン酸マグネシウムと一緒にして滑沢にされ
る。ラクトースのような添加剤が、また腐食プロフィル
を改変するために腐食性ポリマー層中に組み込まれても
よい。
【００１０】（３）コア：コアは、腐食性ポリマー層の
腐食後、容易に崩壊し、続いて、結腸に薬物を放出す
る、薬物学的に受容できる担体中に活性成分を含む通常
の錠剤もしくは粒剤である。そのコアは、好ましくは、
薬物、賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含んでな
る。いかなる慣用の錠剤製剤化材料も、コアを作製する
ために使用され得る。好適な崩壊剤は、クロスカルメロ
ース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム（例
えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ，FMC Corp., Philadelphia,
Pa.）である。コアは、錠剤形成技術において既知のい
かなる慣用法によって作製されてもよい。例えば、コア
は、適切な錠剤コンパクトプレスを用いる直接圧縮法も
しくは湿潤造粒法のいずれによっても作製することがで
きる。好ましくは、造粒は、重さ約１００ｍｇ、硬さ約
４〜５ｓｃｕをもつ錠剤に圧縮される。そのコアは、最
終錠剤の重量の１０〜４５％を占める。
腐食後、容易に崩壊し、続いて、結腸に薬物を放出す
る、薬物学的に受容できる担体中に活性成分を含む通常
の錠剤もしくは粒剤である。そのコアは、好ましくは、
薬物、賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤を含んでな
る。いかなる慣用の錠剤製剤化材料も、コアを作製する
ために使用され得る。好適な崩壊剤は、クロスカルメロ
ース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム（例
えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ，FMC Corp., Philadelphia,
Pa.）である。コアは、錠剤形成技術において既知のい
かなる慣用法によって作製されてもよい。例えば、コア
は、適切な錠剤コンパクトプレスを用いる直接圧縮法も
しくは湿潤造粒法のいずれによっても作製することがで
きる。好ましくは、造粒は、重さ約１００ｍｇ、硬さ約
４〜５ｓｃｕをもつ錠剤に圧縮される。そのコアは、最
終錠剤の重量の１０〜４５％を占める。
【００１１】本発明の薬物送達システムの腸溶コーティ
ングは、そのシステムが胃を離れるまでシステムが働く
のを妨げる。それ故、胃内滞留時間における変化が、本
発明の成績に影響を与えることはない。腐食性ポリマー
のｐＨ非依存性に因り、腸内ｐＨの変化は、薬物放出の
開始には影響しない。一度、腐食性ポリマー層が、完全
に腐食されると、そのコアからの薬物放出が、比較的短
い時間内に起き、標的部位、結腸における吸収に役立つ
であろう。本発明の送達システムの放出メカニズムを具
体的な図式的表現が、図１において描かれる。
ングは、そのシステムが胃を離れるまでシステムが働く
のを妨げる。それ故、胃内滞留時間における変化が、本
発明の成績に影響を与えることはない。腐食性ポリマー
のｐＨ非依存性に因り、腸内ｐＨの変化は、薬物放出の
開始には影響しない。一度、腐食性ポリマー層が、完全
に腐食されると、そのコアからの薬物放出が、比較的短
い時間内に起き、標的部位、結腸における吸収に役立つ
であろう。本発明の送達システムの放出メカニズムを具
体的な図式的表現が、図１において描かれる。
【００１２】コアと腐食性ポリマー層を含む二重基質錠
は、いかなる慣用法によっても作製され得る。例えば、
適切な錠剤コンパクトプレスを用いて、半量の腐食性ポ
リマー層基質造粒物が鋳型空間に置かれ、予め作製され
たコアが鋳型空間の中心に置かれる。他の半量の腐食性
ポリマー層基質造粒物が、鋳型空間に置かれ、次いで、
全量が適切な圧力、例えば２２６８ｋｇで圧縮される。
あるいはまた、二重基質錠は、Ｄｒｉ−Ｃｏａｔａ Ｔ
ａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓを用いる圧縮コーティング技術
を用いて作製することもできる。
は、いかなる慣用法によっても作製され得る。例えば、
適切な錠剤コンパクトプレスを用いて、半量の腐食性ポ
リマー層基質造粒物が鋳型空間に置かれ、予め作製され
たコアが鋳型空間の中心に置かれる。他の半量の腐食性
ポリマー層基質造粒物が、鋳型空間に置かれ、次いで、
全量が適切な圧力、例えば２２６８ｋｇで圧縮される。
あるいはまた、二重基質錠は、Ｄｒｉ−Ｃｏａｔａ Ｔ
ａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓを用いる圧縮コーティング技術
を用いて作製することもできる。
【００１３】本発明の実施において使用されるセルロー
スエーテル誘導体の粘度は、Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）ＸＸＩＩ＆Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆ
ｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）ＸＶＩＩ（The United State
s Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 19
90）の１６１９ページ、”Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ”におい
て示されるＵｂｂｅｌｏｈｄｅ型の好適な粘度計によっ
て側定される。
スエーテル誘導体の粘度は、Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）ＸＸＩＩ＆Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆ
ｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）ＸＶＩＩ（The United State
s Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 19
90）の１６１９ページ、”Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ”におい
て示されるＵｂｂｅｌｏｈｄｅ型の好適な粘度計によっ
て側定される。
【００１４】本発明の送達システムの結腸への活性成分
送達能を決定することは、規定された速度でＢａｓｋｅ
ｔ Ｍｅｔｈｏｄを用いるＵＳＰ溶解試験操作により遂
行してもよい。そのＢａｓｋｅｔ Ｍｅｔｈｏｄは、
Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）ＸＸＩ
Ｉ＆Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）Ｘ
ＶＩＩ（The United States Pharmacopeial Conventio
n, Inc., Rockville, MD1990）の１５７８ページに記載
されている。
送達能を決定することは、規定された速度でＢａｓｋｅ
ｔ Ｍｅｔｈｏｄを用いるＵＳＰ溶解試験操作により遂
行してもよい。そのＢａｓｋｅｔ Ｍｅｔｈｏｄは、
Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）ＸＸＩ
Ｉ＆Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）Ｘ
ＶＩＩ（The United States Pharmacopeial Conventio
n, Inc., Rockville, MD1990）の１５７８ページに記載
されている。
【００１５】送達システムは、バスケット中に置かれ、
そのバスケットは、３７℃に調節された酵素なしの擬似
胃液９００ｍｌ中に浸漬される。腸溶コーティングの原
形が、胃内滞留の間維持されるか否かを決定するため
に、バスケットは、１００ｒｐｍの速度で４時間、回転
される。送達システムを含有するバスケットは、擬似胃
液から除かれ、次いで酵素なしの擬似腸液中に浸漬し、
３７℃で１００ｒｐｍ回転されて、完全に腐食し、そし
て腐食性ポリマー層が活性成分を放出するために要する
時間を測定する。好ましくは、この時間は、４〜６時間
である。擬似腸液中に送達システムから放出される薬物
の量は、ＵＶ分光光度計を用いて定量的に測定される。
この方法において、腸溶コーティング、腐食性ポリマー
層およびコアに使用される材料の適合性と量的組成が、
日常的に決定することができる。
そのバスケットは、３７℃に調節された酵素なしの擬似
胃液９００ｍｌ中に浸漬される。腸溶コーティングの原
形が、胃内滞留の間維持されるか否かを決定するため
に、バスケットは、１００ｒｐｍの速度で４時間、回転
される。送達システムを含有するバスケットは、擬似胃
液から除かれ、次いで酵素なしの擬似腸液中に浸漬し、
３７℃で１００ｒｐｍ回転されて、完全に腐食し、そし
て腐食性ポリマー層が活性成分を放出するために要する
時間を測定する。好ましくは、この時間は、４〜６時間
である。擬似腸液中に送達システムから放出される薬物
の量は、ＵＶ分光光度計を用いて定量的に測定される。
この方法において、腸溶コーティング、腐食性ポリマー
層およびコアに使用される材料の適合性と量的組成が、
日常的に決定することができる。
【００１６】次の実施例は、本発明を実施する手段およ
び方法を例示している。その実施例は、単なる例示であ
り、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではな
い。２−ヒドロキシ−４−［５−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）ペンチルオキシル］−３−プロピル−安息
香酸（欧州特許出願第３１０１２６号、参照）および５
−アミノサリチル酸が、本研究におけるモデル薬物とし
て選択されたが、これらは、炎症性腸疾患の治療のため
に研究されている薬物である。
び方法を例示している。その実施例は、単なる例示であ
り、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではな
い。２−ヒドロキシ−４−［５−（２，３−ジヒドロキ
シフェニル）ペンチルオキシル］−３−プロピル−安息
香酸（欧州特許出願第３１０１２６号、参照）および５
−アミノサリチル酸が、本研究におけるモデル薬物とし
て選択されたが、これらは、炎症性腸疾患の治療のため
に研究されている薬物である。
【００１７】
（実施例１） ２−ヒドロキシ−４−［５−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ペンチルオキ シル］−３−プロピル−安息香酸：４０ｍｇ錠剤 コア ｍｇ／錠剤 ２−ヒドロキシ−４−［５−（２，３−ジヒドロキシ フェニル）ペンチルオキシル］−３−プロピル−安息香酸 ４０．００ 微結晶セルロース ２５．００ クロスカルメロース ナトリウム １０．００ マニトール ２０．００ ポリビニルピロリドン ４．００ ステアリン酸マグネシウム １．００ 腐食性ポリマー層 ヒドロキシプロピル メチルセルロース ４１６．２５ 微結晶セルロース ７５．００ ポリビニルピロリドン ６．２５ ステアリン酸マグネシウム ２．５０ 腸溶コーティング フタル酸ヒドロキシプロピル メチルセルロース ５４．５５ 蒸留アセチル化モノグリセリド ５．４５ 全錠剤重量 ６６０．００作製： Ａ．コアの作製 １． ２−ヒドロキシ−４−［５−（２，３−ジヒドロ
キシフェニル）ペンチルオキシル］−３−プロピル−安
息香酸、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０
２），クロスカルメロース ナトリウム（ＡＣＤＩＳＯ
Ｌ）およびマニトールを、Ｈｏｂａｒｔ Ｍｉｘｅｒ中
で１５分間混合した。
キシフェニル）ペンチルオキシル］−３−プロピル−安
息香酸、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０
２），クロスカルメロース ナトリウム（ＡＣＤＩＳＯ
Ｌ）およびマニトールを、Ｈｏｂａｒｔ Ｍｉｘｅｒ中
で１５分間混合した。
【００１８】２． 段階１からの粉末混合物を、２０％
ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ３０）溶
液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造粒した。
ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ３０）溶
液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造粒した。
【００１９】３． 段階２からの造粒物を、一夜５０℃
で乾燥した。
で乾燥した。
【００２０】４． 段階３からの造粒物を、＃３０メッ
シュスクリーンを通過させた。
シュスクリーンを通過させた。
【００２１】５． 段階４からの造粒物を、ステアリン
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｆ−Ｐｒｅｓｓおよび１／４”標準凹面円形パン
チを用いて、その造粒物を、重さ１００ｍｇ、硬さ４〜
５ｓｃｕをもつ錠剤に圧縮した。
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｆ−Ｐｒｅｓｓおよび１／４”標準凹面円形パン
チを用いて、その造粒物を、重さ１００ｍｇ、硬さ４〜
５ｓｃｕをもつ錠剤に圧縮した。
【００２２】Ｂ．腐食性ポリマー層および二重基質錠剤
の作製 １． ヒドロキシプロピル メチルセルロース（ＭＥＴ
ＨＯＣＥＬ Ｅ６）、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ
ＰＨ１０２）およびポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩ
ＤＯＮＥ Ｋ９０）を、乳鉢中で均質に混合した。
の作製 １． ヒドロキシプロピル メチルセルロース（ＭＥＴ
ＨＯＣＥＬ Ｅ６）、微結晶セルロース（ＡＶＩＣＥＬ
ＰＨ１０２）およびポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩ
ＤＯＮＥ Ｋ９０）を、乳鉢中で均質に混合した。
【００２３】２． その粉末混合物を、５０％ｖ／ｖア
ルコール溶液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造
粒した。
ルコール溶液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造
粒した。
【００２４】３． 段階２からの造粒物を、一夜５０℃
で乾燥した。
で乾燥した。
【００２５】４． 段階３からの造粒物を、＃４０メッ
シュスクリーンを通過させた。
シュスクリーンを通過させた。
【００２６】５． 段階４からの造粒物を、ステアリン
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓおよび７／１６”標準
凹面円形パンチを用いて、段階５からの造粒物の半量
（錠剤重量に基づき）を、鋳型の空間に置き、段階Ａ．
６からの内部基質コアを、鋳型空間の中心に置いた。段
階５からの造粒物の他の半量を鋳型空間に置き、次い
で、その全体を２２６８ｋｇで圧縮した。
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓおよび７／１６”標準
凹面円形パンチを用いて、段階５からの造粒物の半量
（錠剤重量に基づき）を、鋳型の空間に置き、段階Ａ．
６からの内部基質コアを、鋳型空間の中心に置いた。段
階５からの造粒物の他の半量を鋳型空間に置き、次い
で、その全体を２２６８ｋｇで圧縮した。
【００２７】Ｃ．腸溶コーティング １． プロペラー混合機を用いて、フタル酸ヒドロキシ
プロピル メチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５５）４２
ｇおよび蒸留アセチル化モノグリセリド（ＭＹＶＡＣＥ
Ｔ ９−４５）４．２ｇを、アセトンおよび無水アルコ
ールの混合液（１：１）５１４ｍｌ中に溶解した。
プロピル メチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５５）４２
ｇおよび蒸留アセチル化モノグリセリド（ＭＹＶＡＣＥ
Ｔ ９−４５）４．２ｇを、アセトンおよび無水アルコ
ールの混合液（１：１）５１４ｍｌ中に溶解した。
【００２８】２． スプレーシステムを用いて、段階
Ｂ．６からの二重基質錠を、その錠剤が適当にコーティ
ングされるまで段階１の溶液によりコーティングした。
コーティング材料約６０ｍｇ（乾物量）を錠剤当たり適
用した。
Ｂ．６からの二重基質錠を、その錠剤が適当にコーティ
ングされるまで段階１の溶液によりコーティングした。
コーティング材料約６０ｍｇ（乾物量）を錠剤当たり適
用した。
【００２９】試験：本発明の送達システムの、結腸への
活性成分送達能の決定は、ＵＳＰ溶解試験操作Ｂａｓｋ
ｅｔ Ｍｅｔｈｏｄにより規定の速度で実施された。Ｂ
ａｓｋｅｔＭｅｔｈｏｄは、Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）ＸＸＩＩ＆Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆ
ｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）ＸＶＩＩ（The United State
sPharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 199
0）の１５７８ページに記載されている。
活性成分送達能の決定は、ＵＳＰ溶解試験操作Ｂａｓｋ
ｅｔ Ｍｅｔｈｏｄにより規定の速度で実施された。Ｂ
ａｓｋｅｔＭｅｔｈｏｄは、Ｕ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）ＸＸＩＩ＆Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆ
ｏｒｍｕｌａｒｙ（ＮＦ）ＸＶＩＩ（The United State
sPharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD 199
0）の１５７８ページに記載されている。
【００３０】Ｂａｓｋｅｔ Ｍｅｔｈｏｄにおいて使用
される装置は、次のものからなる：呼称容量１０００ｍ
ｌのガラス製蓋付き容器；モーター；シリンダー型バス
ケット；およびシリンダー型バスケットを回転するため
の金属製推進シャフト。規定の溶解媒体９００ｍｌを含
む容器を、適切な一定温度に調節された温水浴中に一部
浸漬し、３７℃±０．５℃で平衡化する。固定した蓋
は、蒸発を妨げるために使用される。そのシャフトは、
その軸が容器の垂直軸からどの点でも２ｍｍ以内にあ
り、そしてスムーズに震動なしに回転するように位置さ
れる。容器の底の内側とシリンダー型バスケットの間の
距離は、試験の間２５±２ｍｍに維持される。
される装置は、次のものからなる：呼称容量１０００ｍ
ｌのガラス製蓋付き容器；モーター；シリンダー型バス
ケット；およびシリンダー型バスケットを回転するため
の金属製推進シャフト。規定の溶解媒体９００ｍｌを含
む容器を、適切な一定温度に調節された温水浴中に一部
浸漬し、３７℃±０．５℃で平衡化する。固定した蓋
は、蒸発を妨げるために使用される。そのシャフトは、
その軸が容器の垂直軸からどの点でも２ｍｍ以内にあ
り、そしてスムーズに震動なしに回転するように位置さ
れる。容器の底の内側とシリンダー型バスケットの間の
距離は、試験の間２５±２ｍｍに維持される。
【００３１】その容器に、擬似胃液（０．１Ｎ塩酸溶
液）９００ｍｌを満たし、温度を３７℃で平衡化した。
送達システムを、バスケット内に置き、その送達システ
ムを含有するバスケットを、擬似胃液に浸漬し、シャフ
トに接触した。次ぎに、バスケットを、胃内滞留時間に
似せて４時間、速度１００ｒｐｍで回転した。
液）９００ｍｌを満たし、温度を３７℃で平衡化した。
送達システムを、バスケット内に置き、その送達システ
ムを含有するバスケットを、擬似胃液に浸漬し、シャフ
トに接触した。次ぎに、バスケットを、胃内滞留時間に
似せて４時間、速度１００ｒｐｍで回転した。
【００３２】次ぎに、送達システムをもつバスケット
を、擬似胃液から取り出し、擬似腸液（０．０５Ｍリン
酸バッファー、ｐＨ７．５）に浸漬し、少なくとも１０
時間、１００ｒｐｍで回転した。
を、擬似胃液から取り出し、擬似腸液（０．０５Ｍリン
酸バッファー、ｐＨ７．５）に浸漬し、少なくとも１０
時間、１００ｒｐｍで回転した。
【００３３】その送達システムからの薬物放出量は、少
なくとも１０時間にわたり一定間隔で、ＵＶ分光光度計
を用いて定量的に測定された。２回の実験の放出プロフ
ィルを、図２に示す。白丸で示された実験においては、
送達システムは、前記の擬似胃液および擬似腸液の両方
に曝された。黒丸で示された対照実験においては、その
送達システムは、擬似腸液のみに曝された。図２は、両
送達システムの放出プロフィルが、本質的に同一である
ことを示している。これらの結果は、薬物の放出が、胃
を通り過ぎる時間の差異にも拘らず一貫した方式で起き
るであろうことを表している。
なくとも１０時間にわたり一定間隔で、ＵＶ分光光度計
を用いて定量的に測定された。２回の実験の放出プロフ
ィルを、図２に示す。白丸で示された実験においては、
送達システムは、前記の擬似胃液および擬似腸液の両方
に曝された。黒丸で示された対照実験においては、その
送達システムは、擬似腸液のみに曝された。図２は、両
送達システムの放出プロフィルが、本質的に同一である
ことを示している。これらの結果は、薬物の放出が、胃
を通り過ぎる時間の差異にも拘らず一貫した方式で起き
るであろうことを表している。
【００３４】（実施例２） ５−アミノサリチル酸：４０ｍｇ錠剤 コア ｍｇ／錠剤 ５−アミノサリチル酸 ４０．００ 微結晶セルロース ２５．００ クロスカルメロース ナトリウム １０．００ マニトール ２０．００ ポリビニルピロリドン ４．００ ステアリン酸マグネシウム １．００ 腐食性ポリマー層 ヒドロキシプロピル メチルセルロース １６６．７０ 微結晶セルロース ２８０．８０ ポリビニルピロリドン ５０．００ ステアリン酸マグネシウム ２．５０ 腸溶コーティング フタル酸ヒドロキシプロピル メチルセルロース ８１．８２ 蒸留アセチル化モノグリセリド ８．１８ 全錠剤重量 ６９０．００作製： Ａ．コアの作製 １． ５−アミノサリチル酸、微結晶セルロース（ＡＶ
ＩＣＥＬ ＰＨ１０２），クロスカルメロース ナトリ
ウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）およびマニトールを、Ｈｏ
ｂａｒｔ Ｍｉｘｅｒ中で１５分間混合した。
ＩＣＥＬ ＰＨ１０２），クロスカルメロース ナトリ
ウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）およびマニトールを、Ｈｏ
ｂａｒｔ Ｍｉｘｅｒ中で１５分間混合した。
【００３５】２． 段階１からの粉末混合物を、２０％
ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ３０）溶
液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造粒した。
ポリビニルピロリドン（ＰＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ３０）溶
液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造粒した。
【００３６】３． 段階２からの造粒物を、一夜５０℃
で乾燥した。
で乾燥した。
【００３７】４． 段階３からの造粒物を、＃３０メッ
シュスクリーンを通過させた。
シュスクリーンを通過させた。
【００３８】５． 段階４からの造粒物を、ステアリン
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｆ−Ｐｒｅｓｓおよび１／４”標準凹面円形パン
チを用いて、その造粒物を、重さ１００ｍｇ、硬さ４〜
５ｓｃｕをもつ錠剤に圧縮した。
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｆ−Ｐｒｅｓｓおよび１／４”標準凹面円形パン
チを用いて、その造粒物を、重さ１００ｍｇ、硬さ４〜
５ｓｃｕをもつ錠剤に圧縮した。
【００３９】Ｂ．腐食性ポリマー層および二重基質錠の
作製 １． ヒドロキシプロピル メチルセルロース（ＭＥＴ
ＨＯＣＥＬ Ｅ１５ＬＶ）、微結晶セルロース（ＡＶＩ
ＣＥＬ ＰＨ１０２）およびポリビニルピロリドン（Ｐ
ＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ３０）を、乳鉢中で均質に混合し
た。
作製 １． ヒドロキシプロピル メチルセルロース（ＭＥＴ
ＨＯＣＥＬ Ｅ１５ＬＶ）、微結晶セルロース（ＡＶＩ
ＣＥＬ ＰＨ１０２）およびポリビニルピロリドン（Ｐ
ＯＶＩＤＯＮＥ Ｋ３０）を、乳鉢中で均質に混合し
た。
【００４０】２． その粉末混合物を、５０％ｖ／ｖア
ルコール溶液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造
粒した。
ルコール溶液を用いて、最適な造粒物が得られるまで造
粒した。
【００４１】３． 段階２からの造粒物を、一夜５０℃
で乾燥した。
で乾燥した。
【００４２】４． 段階３からの造粒物を、＃４０メッ
シュスクリーンを通過させた。
シュスクリーンを通過させた。
【００４３】５． 段階４からの造粒物を、ステアリン
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓおよび１／４”標準凹
面円形パンチを用いて、段階５からの造粒物の半量（錠
剤重量に基づき）を、鋳型の空間に置き、段階Ａ．６か
らの内部基質（コア）を、鋳型空間の中心に置いた。段
階５からの造粒物の他の半量を鋳型空間に置き、次い
で、その全体を２，２６８ｋｇ（５０００１ｂｓ）で圧
縮した。
酸マグネシウムとともに混合した。 ６． Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓおよび１／４”標準凹
面円形パンチを用いて、段階５からの造粒物の半量（錠
剤重量に基づき）を、鋳型の空間に置き、段階Ａ．６か
らの内部基質（コア）を、鋳型空間の中心に置いた。段
階５からの造粒物の他の半量を鋳型空間に置き、次い
で、その全体を２，２６８ｋｇ（５０００１ｂｓ）で圧
縮した。
【００４４】Ｃ．腸溶コーティング １． プロペラー混合機を用いて、フタル酸ヒドロキシ
プロピル メチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５５）４２
ｇおよび蒸留アセチル化モノグリセリド（ＭＹＶＡＣＥ
Ｔ ９−４５）４．２ｇを、アセトンおよび無水アルコ
ールの溶媒混合液（１：１）５１４ｍｌ中に溶解した。
プロピル メチルセルロース（ＨＰＭＣＰ−５５）４２
ｇおよび蒸留アセチル化モノグリセリド（ＭＹＶＡＣＥ
Ｔ ９−４５）４．２ｇを、アセトンおよび無水アルコ
ールの溶媒混合液（１：１）５１４ｍｌ中に溶解した。
【００４５】２． スプレーシステムを用いて、段階
Ｂ．６からの二重基質錠を、その錠剤が適当にコーティ
ングされるまで段階１の溶液によりコーティングした。
コーティング材料約９０ｍｇ（乾物量）を錠剤当たり適
用した。
Ｂ．６からの二重基質錠を、その錠剤が適当にコーティ
ングされるまで段階１の溶液によりコーティングした。
コーティング材料約９０ｍｇ（乾物量）を錠剤当たり適
用した。
【００４６】試験：実施例１の操作に従った。
【００４７】その送達システムからの薬物放出量は、Ｕ
Ｖ分光光度計を用いて定量的に測定された。２回の実験
の放出プロフィルを、図３に示す。白丸で示された実験
においては、送達システムは、前記の擬似胃液および擬
似腸液の両方に曝された。黒丸で示された対照実験にお
いては、送達システムは、擬似腸液のみに曝された。両
送達システムの放出プロフィルが、本質的に同一である
が分かった。これらの結果は、薬物の放出が、胃を通り
過ぎる時間の差異にも拘らず一貫した方式で起きるであ
ろうことを表している。
Ｖ分光光度計を用いて定量的に測定された。２回の実験
の放出プロフィルを、図３に示す。白丸で示された実験
においては、送達システムは、前記の擬似胃液および擬
似腸液の両方に曝された。黒丸で示された対照実験にお
いては、送達システムは、擬似腸液のみに曝された。両
送達システムの放出プロフィルが、本質的に同一である
が分かった。これらの結果は、薬物の放出が、胃を通り
過ぎる時間の差異にも拘らず一貫した方式で起きるであ
ろうことを表している。
【００４８】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。
ある。
【００４９】１． １）生物学的に活性な化合物と薬物
学的に受容できる担体を含み、錠剤重量の１０〜４５重
量％を占める内部コア； ２）該内部コアを包む腐食性ポリマー層であって、該腐
食性ポリマー層が、錠剤重量の３０〜８５重量％であ
り、約２．０ｍｍ〜約３．５ｍｍの厚さを有し、水中２
％ｗ／ｗの濃度で３〜１００ｃｐｓの粘度をもつ薬物学
的に受容できるセルロースエーテル誘導体を含む腐食性
ポリマー層；ならびに ３）該腐食性ポリマー層とコアを包む腸溶層であって、
該腸溶層が、錠剤の５〜２５重量％であり、約５０μｍ
〜約３００μｍの厚さを有する腸溶層；から形成される
単回経口投与に好適な錠剤。
学的に受容できる担体を含み、錠剤重量の１０〜４５重
量％を占める内部コア； ２）該内部コアを包む腐食性ポリマー層であって、該腐
食性ポリマー層が、錠剤重量の３０〜８５重量％であ
り、約２．０ｍｍ〜約３．５ｍｍの厚さを有し、水中２
％ｗ／ｗの濃度で３〜１００ｃｐｓの粘度をもつ薬物学
的に受容できるセルロースエーテル誘導体を含む腐食性
ポリマー層；ならびに ３）該腐食性ポリマー層とコアを包む腸溶層であって、
該腸溶層が、錠剤の５〜２５重量％であり、約５０μｍ
〜約３００μｍの厚さを有する腸溶層；から形成される
単回経口投与に好適な錠剤。
【００５０】２． 該腐食性ポリマー層が、さらに微結
晶セルロースを含み、微結晶セルロースに対するセルロ
ースエーテル誘導体の重量比が、約６：１〜０．５：１
である、第１項の錠剤。
晶セルロースを含み、微結晶セルロースに対するセルロ
ースエーテル誘導体の重量比が、約６：１〜０．５：１
である、第１項の錠剤。
【００５１】３． 該セルロースエーテル誘導体が、ヒ
ドロキシプロピル セルロースおよびヒドロキシプロピ
ル メチルセルロース、またはそれらの混合物からなる
群から選ばれる、第２項の錠剤。
ドロキシプロピル セルロースおよびヒドロキシプロピ
ル メチルセルロース、またはそれらの混合物からなる
群から選ばれる、第２項の錠剤。
【００５２】４． 該セルロースエーテル誘導体が、ヒ
ドロキシプロピル メチルセルロースである、第３項の
錠剤。
ドロキシプロピル メチルセルロースである、第３項の
錠剤。
【００５３】５． 該ヒドロキシプロピル メチルセル
ロースが、１．１〜２のメトキシ置換度をもつ１９〜３
０のメトキシ％、０．１〜０．３のモル置換をもつ７〜
１２のヒドロキシプロピル％および約１０，０００〜２
６，０００ダルトンの分子量を有する、第４項の錠剤。
ロースが、１．１〜２のメトキシ置換度をもつ１９〜３
０のメトキシ％、０．１〜０．３のモル置換をもつ７〜
１２のヒドロキシプロピル％および約１０，０００〜２
６，０００ダルトンの分子量を有する、第４項の錠剤。
【図１】結腸を標的とする送達システム（ＣＴＤＳ）の
図式表示。
図式表示。
【図２】実施例１における結腸への送達システムの薬物
放出プロフイル。
放出プロフイル。
【図３】実施例２における結腸への送達システムの薬物
放出プロフイル。
放出プロフイル。
フロントページの続き (72)発明者 アルナ・ライルカー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07012クリフトン・マウントプロスペク トアベニユー566 (72)発明者 ナブニト・ハーゴビンダス・シヤー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07012クリフトン・バーバリーヒルロー ド203 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/28 - 9/36 A61K 47/30 - 47/38
Claims (1)
- 【請求項１】 １）生物学的に活性な化合物と薬物学的
に受容できる担体を含み、錠剤重量の１０〜４５重量％
を占める内部コア； ２）該内部コアを包む浸食性ポリマー層であって、該浸
食性ポリマー層が、錠剤重量の３０〜８５重量％であ
り、約２．０ｍｍ〜約３．５ｍｍの厚さを有し、水中２
％ｗ／ｗの濃度で３〜１００ｃｐｓの粘度をもつ薬物学
的に受容できるセルロースエーテル誘導体を含む浸食性
ポリマー層；ならびに ３）該浸食性ポリマー層とコアを包む腸溶層であって、
該腸溶層が、錠剤重量の５〜２５重量％であり、約５０
μｍ〜約３００μｍの厚さを有する腸溶層；から形成さ
れる単回経口投与に適する錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US217344 | 1994-03-23 | ||
| US08/217,344 US5482718A (en) | 1994-03-23 | 1994-03-23 | Colon-targeted delivery system |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07277958A JPH07277958A (ja) | 1995-10-24 |
| JP2774080B2 true JP2774080B2 (ja) | 1998-07-09 |
Family
ID=22810676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7084836A Expired - Lifetime JP2774080B2 (ja) | 1994-03-23 | 1995-03-16 | 医薬組成物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482718A (ja) |
| EP (1) | EP0673645B1 (ja) |
| JP (1) | JP2774080B2 (ja) |
| CN (1) | CN1112417A (ja) |
| AT (1) | ATE205705T1 (ja) |
| AU (1) | AU696943B2 (ja) |
| CA (1) | CA2142653A1 (ja) |
| DE (1) | DE69522729T2 (ja) |
| DK (1) | DK0673645T3 (ja) |
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