ES2288152T3 - Preparaciones solidas que contienen polvo de quitosano y procedimiento de produccion asociado. - Google Patents
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Abstract
Una preparación sólida para administración colónica que contiene polvo de quitosano, la cual es producida mediante el revestimiento sucesivo de un material sólido que contiene un medicamento con (1) un polímero insoluble en agua que tiene polvo de quitosano dispersado en el mismo y (2) un polímero entérico.
Description
Preparaciones sólidas que contienen polvo de
quitosano y procedimiento de producción asociado.
La presente invención se refiere a una
preparación sólida para administración colónica, más particularmente
a una preparación sólida para administración colónica que contiene
polvo de quitosano diseñada para que pase a través del estómago o
del intestino delgado sin desintegrarse, pero que se desintegre en
el intestino grueso y libere a partir de la misma un medicamento
cuando es administrada oralmente, y se refiere además a una
preparación sólida de liberación mantenida que contiene polvo de
quitosano diseñada para que se desintegre en parte en el estómago y
libere una parte del medicamento, para que libere el medicamento en
el intestino delgado sin desintegración y, después de pasar a
través del intestino delgado, se desintegre a velocidad acelerada en
el intestino grueso, por lo que el medicamento restante de la
preparación es liberado en el intestino grueso.
El quitosano es un polímero natural que se
obtiene mediante N-desacetilación del polisacárido
quitina en una solución alcalina concentrada, estando presente
dicha quitina en abundancia en el exoesqueleto de los crustáceos o
insectos, y el quitosano ha sido utilizado per se como
sustancia para administración colónica debido a que es desintegrado
específicamente por Escherichia coli. Hasta ahora se conocen
varias composiciones farmacéuticas que contienen quitosano, las
cuales pueden liberar el medicamento contenido en las mismas
específicamente en el intestino grueso.
Por ejemplo,
JP-A-4-69333
describe una preparación sólida para administración colónica que es
obtenida revistiendo sucesivamente un medicamento sólido con una
capa de quitosano y una capa de revestimiento entérico conteniendo
como material principal acetato succinato de hidroxipropil
metilcelulosa o hexahidroftalato de hidroxipropil metilcelulosa.
JP-A-7-2701
describe una composición farmacéutica que contiene celulosa
micronizada y un quitosano soluble en agua con un grado de
desacetilación de 40-60 moles % en una proporción
del 20 al 200% en peso respecto a la cantidad de celulosa
micronizada, que puede pasar a través del intestino delgado y
desintegrarse en el intestino grueso, y un proceso para producir la
misma.
Como el quitosano es normalmente soluble
solamente en solución acuosa ácida pero apenas es soluble en un
solvente orgánico, es necesario disolver el quitosano en una
solución acuosa ácida con el fin de utilizar el mismo para revestir
una preparación sólida desnuda en el proceso de preparación de una
preparación sólida para administración colónica. Sin embargo, es
muy difícil eliminar completamente el ácido contenido en la solución
acuosa ácida de quitosano después de la etapa de revestimiento, y
no puede impedirse que el ácido permanezca en la película de
revestimiento de quitosano, lo cual causa algunos problemas tales
como una reducción de la resistencia al agua de la película de
revestimiento de quitosano y los efectos nocivos del ácido per
se sobre el medicamento. Con el fin de superar estos defectos,
la JP-A-4-69333
anteriormente mencionada sugiere la formación previa de una
película de revestimiento entérico dentro de la capa de quitosano,
pero este método necesita una etapa extra de revestimiento y por
tanto no es deseable.
Además, en la
JP-A-7-2701
anteriormente mencionada se evitan varios resultados nocivos debidos
al ácido utilizado en la disolución del quitosano mediante la
utilización de un quitosano soluble en agua con un grado de
desacetilación del 40-60%. Sin embargo, cuando se
utiliza tal quitosano soluble en agua, es difícil controlar la
liberación del medicamento en el intestino grueso, mientras que la
preparación sólida de la presente invención puede hacerlo posible,
según se menciona más adelante.
Los presentes inventores han estudiado
intensamente una preparación sólida para administración colónica
capaz de controlar la liberación de un medicamento mediante un
método más sencillo, y han encontrado una preparación sólida que
contiene polvo de quitosano que puede liberar el medicamento
específicamente en el intestino grueso y controlar la liberación
del medicamento en el intestino grueso, que es obtenida revistiendo
sucesivamente un material sólido conteniendo el medicamento con (1)
un polímero insoluble en agua que tiene dispersado en el mismo
polvo de quitosano, y (2) un polímero entérico. Además, han
encontrado también una preparación sólida para liberación mantenida
que contiene polvo de quitosano, la cual puede desintegrarse
parcialmente en el estómago y liberar una parte del medicamento y
después de pasar a través del intestino delgado desintegrarse a
velocidad acelerada en el intestino grueso, mediante lo cual se
libera el medicamento restante, que se obtiene mediante el
revestimiento de un material sólido que contiene el medicamento
únicamente con un polímero insoluble en agua que tiene dispersado
en el mismo polvo de quitosano.
La presente invención proporciona una
preparación sólida para administración colónica que contiene un
polvo de quitosano, la cual es obtenida revistiendo sucesivamente
un material sólido que contiene un medicamento con (1) un polímero
insoluble en agua que tiene dispersado en el mismo polvo de
quitosano, y (2) un polímero entérico; un proceso para producir una
preparación sólida para administración colónica conteniendo polvo de
quitosano, el cual comprende el revestimiento de un material sólido
que contiene un medicamento con un polímero de revestimiento
insoluble en agua que tiene dispersado en el mismo polvo de
quitosano, y el revestimiento posterior de lo resultante con un
polímero entérico; y proporciona además una preparación sólida de
liberación mantenida para producir la preparación sólida para
administración clónica anteriormente mencionada que contiene polvo
de quitosano, más particularmente, una preparación sólida de
liberación mantenida conteniendo polvo de quitosano que es obtenida
mediante el revestimiento de un material sólido que contiene un
medicamento con un polímero insoluble en agua que tiene dispersado
en el mismo polvo de quitosano; y un proceso para la producción de
las mismas.
La Fig. 1 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo de la
preparación en forma de pastilla para administración colónica del
Ejemplo 1, en el ensayo de disolución mediante el método de la
paleta utilizando el 1^{er} Fluido de la Farmacopea Japonesa y el
2º Fluido de la Farmacopea Japonesa.
La Fig. 2 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo de la
preparación en forma de cápsula para administración colónica del
Ejemplo 2, en un ensayo de disolución similar utilizando el
1^{er} Fluido de la Farmacopea Japonesa y el 2º Fluido de la
Farmacopea Japonesa.
La Fig. 3 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo en un ensayo de
disolución similar utilizando el 2º Fluido de la Farmacopea
Japonesa cuando se aplicó a las preparaciones en forma de cápsula
de los Ejemplos 3a a 3c, en el que la proporción de adición del
polvo de quitosano en la película de revestimiento polimérica
insoluble en agua que tiene dispersado en la misma polvo de
quitosano variaba entre 1 vez, 1/2 veces y 1/4 veces,
respectivamente.
La Fig. 4 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo en un ensayo de
disolución similar utilizando el 2º Fluido de la Farmacopea
Japonesa, cuando se aplicó a las preparaciones en forma de cápsula
utilizando diferentes tipos de sustancia insoluble en agua del
Ejemplo 3a (sustancia insoluble en agua: etil celulosa) y del
Ejemplo 4a (sustancia insoluble en agua: Eudragit® RS).
La Fig. 5 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo en un ensayo de
disolución similar utilizando el 2º Fluido de la Farmacopea
Japonesa, cuando se aplicó a las preparaciones en forma de cápsula
del Ejemplo 4a y del Ejemplo 4b, en las que se cambió la cantidad de
la película de revestimiento insoluble en agua que tenía dispersado
en la misma polvo de quitosano.
La Fig. 6 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo en un ensayo de
disolución similar utilizando el 2º Fluido de la Farmacopea
Japonesa, cuando se aplicó a las preparaciones en forma de cápsula
del Ejemplo 5a y del Ejemplo 5b, en las que los polvos de quitosano
dispersados en la película de revestimiento insoluble en agua
tenían un diámetro de partícula diferente, retícula 100 (100 M) o
retícula 60 (60 M), respectivamente.
La Fig. 7 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo de la
preparación en forma de pastilla de liberación mantenida del
Ejemplo 6 en un ensayo de disolución similar utilizando el 1^{er}
Fluido de la Farmacopea Japonesa, el 2º Fluido de la Farmacopea
Japonesa y la solución de pH 4,0.
La Fig. 8 muestra la curva de concentración
plasmática-tiempo del medicamento cuando se
administró a ratas la preparación en forma de pastilla de liberación
mantenida del Ejemplo 6.
La Fig. 9 muestra la relación entre el
porcentaje de disolución del medicamento y el tiempo de la
preparación en forma de pastilla para liberación colónica del
Ejemplo 7 en un ensayo de disolución similar utilizando el 1^{er}
Fluido de la Farmacopea Japonesa, el 2º Fluido de la Farmacopea
Japonesa y la solución de pH 4,0.
La Fig. 10 muestra la curva de concentración
plasmática-tiempo del medicamento cuando se
administró a ratas la preparación en forma de pastilla para
administración colónica del Ejemplo 7.
La Fig. 11A muestra la estructura fundamental de
la preparación sólida para administración colónica que contiene
polvo de quitosano, y la Fig. 11B muestra la estructura fundamental
de la preparación sólida para liberación mantenida que contiene
polvo de quitosano.
El término "material sólido que contiene un
medicamento" significa un medicamento o una mezcla de un
medicamento y un excipiente farmacéutico y puede estar en forma de
polvo, gránulo, pastilla, cápsula o tableta, que puede revestirse, y
está preferiblemente en forma de pastilla, cápsula o tableta.
El excipiente farmacéutico puede incluir
componentes convencionales para una preparación farmacéutica tales
como un agente de carga, un aglutinante, un desintegrante, un
lubricante, un agente deslizante, etc., que son normalmente
utilizados en el campo farmacéutico.
El quitosano utilizado en la presente invención
es obtenido mediante desacetilación de la quitina, es un
polisacárido de cadena lineal unido a una
N-acetil-D-glucosamina
a través de un enlace \beta(1-4), y está
presente en las conchas de los cangrejos o camarones, en la piel
externa de los insectos, en órganos de moluscos tales como la jibia
y los crustáceos, o en la pared celular de hongos (por ejemplo, el
champiñón), y es normalmente uno que está desacetilado en un grado
del 60% aproximadamente o mayor, por ejemplo en un grado del 60%
aproximadamente al 100% aproximadamente. Todos los quitosanos
disponibles comercialmente para uso alimentario o médico pueden ser
utilizados en la presente preparación, pero el quitosano preferible
es uno que está desacetilado en un grado del 75% aproximadamente al
98% aproximadamente.
El polímero insoluble en agua que forma una
película de revestimiento insoluble en agua (referido ocasionalmente
de aquí en adelante como "sustancia insoluble en agua") puede
ser cualquiera de los que son utilizados normalmente en este campo
(cf. Directory of Pharmaceutical Excipients(en Japonés),
publicado el 25 de Noviembre de 1992 por Yakuji Jiho Co., Ltd.;
Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Drugs
and the Pharmaceutical Sciences, vol. 36, p.
161-167 (1989)), por ejemplo, copolímeros de
acrilato insolubles en agua tales como el copolímero de cloruro de
acrilato de etilo-metacrilato de
metilo-metacrilato de trimetilamoniometilo (=
cloruro de poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo,
metacrilato de trimetilamoniometilo), Eudragit® RS o Eudragit® RL
(Röhm and Pharma, Co., Ltd.)), copolímero de metacrilato de
metilo-acrilato de etilo (= poli(acrilato de
etilo, metacrilato de metilo), Eudragit® NE30D (Röhm and Pharma,
Co., Ltd.)), etc.; derivados de celulosa insolubles en agua tales
como etil celulosa (por ejemplo, Ethocel® (Shin-Etsu
Chemical, Co., Ltd.)), metil celulosa (por ejemplo Methocel®
(Shin-Etsu Chemical, Co., Ltd.)), acetato de
celulosa, etc.; derivados de vinilo insolubles en agua tales como
acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, etc.; o una
combinación de dos o más de estos polímeros. Entre ellos, son más
preferibles etil celulosa, copolímero de cloruro de acrilato de
etilo-metacrilato de
metilo-metacrilato de trimetilamoniometilo
(Eudragit® RS), copolímero de metacrilato de
metilo-acrilato de etilo (Eudragit® NE30D).
Estos polímeros insolubles en agua son disueltos
en un solvente y en ellos se dispersa polvo de quitosano para dar
lugar a una solución de revestimiento para películas de
revestimiento insolubles en agua.
Además, la solución de revestimiento anterior
para películas de revestimiento insolubles en agua puede contener
adicionalmente componentes adicionales utilizados normalmente como
lubricantes, deslizantes o inhibidores de la agregación, por
ejemplo, talco, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro
ligero, monoestearato de glicerilo, etcétera.
El solvente para disolver el polímero insoluble
en agua debe ser seleccionado de acuerdo con las propiedades de la
sustancia insoluble en agua que va a ser disuelta e incluye, por
ejemplo, etanol, diclorometano, una mezcla de etanol y
diclorometano, etc., y entre ellos se prefiere el etanol.
Además de la solución de revestimiento anterior,
puede ser utilizable también una solución de revestimiento acuosa,
por ejemplo una solución de revestimiento tipo dispersión acuosa
preparada mediante la dispersión de quitosano en una dispersión
acuosa de etil celulosa (por ejemplo, Aquacoat® (FMC Corporation)),
de un copolímero de metacrilato de metilo-acrilato
de etilo (por ejemplo, Eudragit® NE30D (Röhm and Pharma, Co., Ltd.))
o de un copolímero de cloruro de acrilato de
etilo-metacrilato de
metilo-metacrilato de trimetilamoniometilo (por
ejemplo, Eudragit® RS30D, Eudragit® RL30D (Röhm and Pharma, Co.,
Ltd.)).
El espesor de la película de revestimiento
insoluble en agua anterior no está especificado necesariamente, y
puede variar de acuerdo con las formas de dosificación, los tipos y
el contenido del medicamento que va a estar incluido en la misma y,
además, de la cantidad de quitosano que va a estar contenida en la
misma, etc., y está normalmente en el rango de 0,05 \mum
aproximadamente a 5 mm aproximadamente, preferiblemente en el rango
de 0,1 \mum aproximadamente a 3 mm aproximadamente, más
preferiblemente en el rango de 0,2 \mum aproximadamente a 2 mm
aproximadamente.
Cuando se prepara una preparación sólida para
administración colónica, la proporción de mezcla del polvo de
quitosano respecto al polímero insoluble en agua puede estar dentro
de cualquier rango posible, pero preferiblemente está en el rango
de 1:20 aproximadamente a 20:1 aproximadamente (en peso, lo mismo de
aquí en adelante), más preferiblemente en el rango de 1:10
aproximadamente a 10:1 aproximadamente y, especialmente preferible,
en el rango de 1:4 aproximadamente a 4:1 aproximadamente.
Cuando se prepara una preparación sólida de
liberación mantenida, la proporción de mezcla del polvo de quitosano
respecto al polímero insoluble en agua puede estar dentro de
cualquier rango posible, pero preferiblemente en el rango de 1:20
aproximadamente a 20:1 aproximadamente, más preferiblemente en el
rango de 1:10 aproximadamente a 10:1 aproximadamente y,
especialmente preferible, en el rango de 1:4 a 4:1
aproximadamente.
El diámetro de partícula del polvo de quitosano
utilizado en ambos casos no es normalmente mayor de 700 \mum, por
ejemplo, en un rango de 700 \mum a 0,05 \mum aproximadamente,
preferiblemente en el rango de 500 \mum aproximadamente a 0,1
\mum aproximadamente y, más preferiblemente, en el rango de 300
\mum aproximadamente a 0,1 \mum aproximadamente. El diámetro de
partícula medio está en el rango de 0,5 \mum aproximadamente a
400 \mum aproximadamente, preferiblemente en el rango de 1 \mum
aproximadamente a 200 \mum aproximadamente. Además, el diámetro
de partícula del polvo de quitosano es expresado ocasionalmente por
el tamaño de partícula que pasa a través de un tamiz, por ejemplo,
es preferible utilizar el polvo de quitosano que pasa a través de
un tamiz de retícula 60 (250 \mum) a retícula 80 (177 \mum).
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El polímero entérico que forma una película de
revestimiento entérico (de aquí en adelante referido ocasionalmente
como "sustancia entérica") puede ser cualquiera de los
convencionales que se utilizan normalmente en este campo e incluye,
por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que consta de
carboximetiletil celulosa (CMEC), acetato succinato de
hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS (Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.)), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP
(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), acetato ftalato de
celulosa, goma laca, copolímeros de acrilato (por ejemplo, un
copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo
tal como Eudragit® L100-55, un copolímero de ácido
metacrílico-metacrilato de metilo tal como Eudragit®
L100, S100). La sustancia entérica preferible incluye, por ejemplo,
acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), ftalato
de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP) y ácido
metacrílico-acrilato de etilo (Eudragit®
L100-55). Estas sustancias entéricas son disueltas
en el mismo solvente que el de la solución de revestimiento
anteriormente mencionada para la película de revestimiento
insoluble en agua, con el fin de formar una solución de
revestimiento para una película de revestimiento entérico.
Además, la solución de revestimiento anterior
para una película de revestimiento entérico puede contener
adicionalmente otros componentes utilizados como lubricantes,
deslizantes o inhibidores de la agregación tales como talco,
estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, monoestearato
de glicerina, etc.
El espesor de la película de revestimiento
entérico anterior no está especificado necesariamente y puede variar
de acuerdo con las formas de dosificación, los tipos y el contenido
del medicamento contenido en la misma, y con la cantidad de
quitosano, etc., pero está normalmente en el rango de 0,05 \mum
aproximadamente a 5 mm aproximadamente, preferiblemente en el rango
de 0,1 \mum aproximadamente a 3 mm aproximadamente, y más
preferiblemente en el rango de 0,2 \mum aproximadamente a 2 mm
aproximadamente.
El medicamento utilizado en la presente
invención puede ser uno que sea soluble en agua o apenas soluble en
agua, o uno que tenga cualquier otra solubilidad, y los tipos del
mismo no se especifican necesariamente, e incluye, por ejemplo, el
ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) que
es eficaz para el síndrome del intestino irritable, o preparaciones
de proteínas o preparaciones de insulina.
La preparación sólida para administración
colónica conteniendo polvo de quitosano de la presente invención
será explicada con más detalle a continuación.
Según se muestra ilustrativamente en la Fig.
11A, la preparación sólida para administración colónica de la
presente invención tiene en el centro de la misma un material sólido
que contiene un medicamento y puede ser preparada mediante la
formación de una película de revestimiento insoluble en agua que
consta de quitosano y un polímero insoluble en agua alrededor del
núcleo central, y luego la formación posterior de una película de
revestimiento entérico compuesta por un polímero entérico alrededor
de dicha película de revestimiento insoluble en agua. Para ser más
preciso, una solución de revestimiento para una película de
revestimiento insoluble en agua obtenida mediante la dispersión de
polvo de quitosano en diferentes soluciones de un polímero
insoluble en agua es aplicada, por ejemplo, sobre un material sólido
que contenga un medicamento tal como cápsulas, tabletas o
pastillas, y posteriormente una solución de revestimiento para una
película de revestimiento entérico es aplicada sobre ello en la
capa más externa para formar una película de revestimiento entérico.
El solvente utilizado en cada solución de revestimiento es
eliminado después del procedimiento de revestimiento mediante
secado natural de la preparación sólida resultante, o mediante
secado bajo calentamiento en un aparato a una temperatura en el
rango de 30ºC aproximadamente a 80ºC aproximadamente,
preferiblemente a una temperatura en el rango de 40ºC
aproximadamente a 60ºC aproximadamente.
La forma de dosificación preferible es una
preparación sólida conteniendo polvo de quitosano que se obtiene
mediante la formación de una película de revestimiento con una
dispersión de un polvo de quitosano en diferentes polímeros
insolubles en agua alrededor de cápsulas o tabletas en las cuales se
ha introducido un medicamento o una mezcla de un medicamento y un
excipiente farmacéutico, y el revestimiento posterior del producto
resultante con una solución de revestimiento entérico.
La forma de dosificación más preferible es una
preparación sólida conteniendo polvo de quitosano que es obtenida
cargando un material particulado disponible comercialmente, tal como
celulosa cristalina particulada (por ejemplo, Celphere® (Asahi
Kasei Corporation)), esferas de sacarosa purificada, esferas de
almidón de azúcar blanco (por ejemplo, diferentes Nonpareil®,
Freund Industrial Co., Ltd.)), en un aparato de revestimiento,
revistiendo el material particulado central con un medicamento o una
mezcla de un medicamento y un excipiente farmacéutico para dar
lugar a un material sólido que contiene el medicamento, revistiendo
alrededor dicho sólido con una película de revestimiento que
contiene un polvo de quitosano dispersado en varios polímeros
insolubles en agua, y revistiendo posteriormente el exterior del
mismo con una película de revestimiento entérico.
La preparación sólida para administración
colónica de la presente invención tiene las características
farmacéuticas siguientes.
La presente preparación sólida posee una
propiedad tal que el medicamento contenido en la misma no es
liberado durante el paso de la preparación a través del estómago,
debido a la película de revestimiento entérico sobre la capa más
externa de la misma, y dicha película de revestimiento entérico
puede ser disuelta por vez primera en el intestino delgado. En el
caso de humanos, el tiempo de tránsito en el intestino delgado es
constante, en el rango de 3 \pm 1 horas, y con el fin de
conseguir la liberación del medicamento en el intestino grueso, se
considera que el lapso de tiempo para administración colónica está
preferiblemente en el rango que supone un corto espacio de tiempo
añadido al tiempo de tránsito anterior, esto es en el rango de 2
horas aproximadamente a 5 horas aproximadamente. Mientras tanto, la
presente preparación está diseñada para que libere gradualmente el
medicamento contenido en la misma después del lapso de tiempo
predeterminado anteriormente mencionado tras alcanzar el intestino
delgado, y la parte de quitosano de la película de revestimiento es
descompuesta específicamente debido a su propiedad de
descomposición específica por Escherichia coli después de
alcanzar el intestino grueso, y posteriormente el medicamento
contenido en la misma es liberado de la misma a una velocidad
acelerada. Además, otra característica de la presente preparación
sólida es el libre control de la liberación del medicamento a
partir de la misma después de llegar al intestino grueso mediante el
cambio de los tipos y el grado del polímero insoluble en agua, de
la proporción de mezcla del polvo de quitosano y del grado y
diámetro de las partículas del mismo, etc. Según los tipos de
medicamento utilizados en la misma, puede existir la posibilidad de
la aparición de efectos colaterales indeseables causados por una
liberación excesiva del medicamento en el intestino grueso, pero es
una ventaja el que preparación sólida de la presente invención pueda
ser diseñada y controlada libremente teniendo en cuenta estos
puntos.
El quitosano necesita normalmente un lapso de
tiempo establecido para su descomposición una vez que llega al
intestino grueso, pero cuando se utiliza la preparación sólida para
administración colónica de la presente invención, el medicamento
contenido en la misma es liberado a través de la película de
revestimiento insoluble en agua que se convierte en permeable al
medicamento tras un periodo establecido después de pasar a través
del estómago; por tanto, es una ventaja de la presente preparación
el que el medicamento sea liberado sin un lapso de tiempo una vez
que llega al intestino grueso.
Una característica de la película de
revestimiento insoluble en agua que tiene polvo de quitosano
dispersado en la misma (de aquí en adelante referida ocasionalmente
como "película de revestimiento de tipo dispersante de polvo de
quitosano") es permitir el control de la administración del
medicamento al intestino grueso en términos de tiempo y de
especificidad de sitio utilizando la propiedad del quitosano. Hasta
ahora, se había ensayado muchas veces solamente una de las dos, el
control de tiempo o la especificidad para el colon, pero a esos
intentos les faltaba la certeza de que el medicamento se había
liberado en el intestino grueso. En comparación con tales
preparaciones convencionales, la preparación sólida de la presente
invención permite el control de la liberación del medicamento y de
la velocidad de liberación del mismo, ya sea en el colon
ascendente, en el colon transverso o en el colon descendiente,
cambiando los grados y la proporción de combinación del polímero
insoluble en agua y el quitosano, los grados y los diámetros de
partícula del quitosano y el espesor de las películas. Además,
seleccionando adecuadamente un polímero insoluble en agua y un
polímero entérico, la presente preparación permite la liberación de
un medicamento no sólo en el intestino grueso sino también en el
intestino delgado.
Según se muestra en la Fig. 11B, otra
realización de la presente invención es una preparación sólida de
liberación mantenida que contiene polvo de quitosano, la cual es
obtenida mediante el revestimiento de un material sólido que
contiene un medicamento únicamente con una película de revestimiento
insoluble en agua que contiene un quitosano y un polímero insoluble
en agua, pero no con una película de revestimiento entérico.
El proceso para la producción de la preparación
sólida de liberación mantenida que contiene polvo de quitosano es
el mismo que para la preparación sólida para administración colónica
anteriormente mencionada, excepto por la formación de la película
de revestimiento entérico. Esto es, una solución de revestimiento
para una película de revestimiento insoluble en agua que tiene
dispersado en la misma un polvo de quitosano es aplicada a un
material sólido que contiene un medicamento tal como una cápsula,
una tableta o una pastilla conteniendo un medicamento.
La preparación sólida de liberación mantenida
conteniendo polvo de quitosano de la presente invención es útil no
sólo como material de partida para la preparación sólida para
administración colónica que contiene polvo de quitosano
anteriormente mencionada, sino que también posee la utilidad
farmacéutica siguiente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Según se mencionó anteriormente, como el
quitosano tiene la propiedad de disolverse fácilmente en una
solución ácida débil, puede disolverse en una solución ácida, esto
es en el estómago, y por tanto en la presente preparación sólida
que no tiene una película de revestimiento entérico, una parte del
quitosano dispersado en la película de revestimiento insoluble en
agua que tiene quitosano dispersado en la misma, se disuelve en el
estómago por lo que una parte del medicamento contenido en la misma
es liberada en el estómago. Por otra parte, en una preparación de
liberación mantenida convencional obtenida mediante revestimiento
únicamente con una película de revestimiento insoluble en agua
convencional, puede establecerse a menudo un lapso de tiempo para la
liberación del medicamento con el fin de conseguir la propiedad de
liberación mantenida durante un largo tiempo, revistiendo
únicamente con una película de revestimiento. Como el quitosano se
disuelve en el estómago en el caso de la preparación sólida de
liberación mantenida que contiene polvo de quitosano de la presente
invención, pueden solventarse los problemas anteriores de las
preparaciones convencionales revestidas únicamente con una película
de revestimiento insoluble en agua convencional.
Por otra parte, como el valor del pH del
intestino delgado es neutro, el quitosano de la preparación sólida
de liberación mantenida que contiene polvo de quitosano de la
presente invención no se disuelve normalmente en el intestino
delgado y, por tanto, el medicamento contenido en la misma continúa
hasta ser liberado en el intestino delgado a una velocidad similar
a la de la liberación del medicamento en el estómago.
Por tanto, cuando la preparación sólida de
liberación mantenida conteniendo polvo de quitosano de la presente
invención llega al intestino grueso, el quitosano restante que no se
ha disuelto en el estómago es descompuesto por las bacterias que
están presentes en el intestino grueso, por lo que la membrana de la
superficie de la preparación se hace más porosa, esto es, aumenta
el número de poros en la membrana de la superficie, por lo que se
acelera la velocidad de liberación del medicamento. En general, como
en el intestino grueso hay menos fluidos que en el intestino
delgado, etc., la liberación del medicamento en el intestino grueso
a partir de una preparación de liberación mantenida revestida con
una película de revestimiento insoluble en agua convencional se ve
retrasada y no puede conseguirse una liberación suficiente del
mismo, pero la liberación del medicamento a partir de la presente
preparación sólida en el intestino grueso donde hay menos fluidos,
es acelerada debido a la propiedad específica del quitosano y, por
tanto, pueden solventarse los problemas de la preparación revestida
únicamente con una película de revestimiento insoluble en agua
convencional.
La característica de la película de
revestimiento de tipo dispersante de polvo de quitosano en una
preparación sólida de liberación mantenida, es permitir el control
de la liberación del medicamento en el estómago, en el intestino
delgado y en el intestino grueso en términos de tiempo y de
especificidad de sitio, aprovechando la propiedad del quitosano.
Hasta ahora, se había intentado extensamente controlar el tiempo en
una preparación de liberación mantenida, pero a esos intentos les
faltaba la certeza de que el medicamento se hubiera liberado en el
intestino grueso. En comparación con tales preparaciones
convencionales, la preparación sólida de liberación mantenida de la
presente invención permite controlar la liberación del medicamento y
la velocidad de liberación del mismo no sólo en el estómago y en el
intestino delgado, sino también en el colon ascendente, el colon
transverso o el colon descendiente, cambiando los grados y las
proporciones de combinación del polímero insoluble en agua y el
quitosano, los grados y los diámetros de partícula del quitosano y
el espesor de las películas.
De aquí en adelante, la preparación sólida para
administración colónica y la preparación sólida de liberación
mantenida sin película de revestimiento entérico de la presente
invención son ilustradas con más detalle mediante Ejemplos, pero no
debe considerarse la presente invención como limitada a los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Nonpareil® 103 (esferas de sacarosa purificada;
retícula 16/24; producidas por Freund Industrial Co., Ltd.; 1450 g)
es sometido a revestimiento en polvo con acetaminofeno (45 g)
utilizando como solución aglutinante una solución acuosa de
hidroxipropil metilcelulosa 2910 (TC-5E (producida
por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)) para dar lugar a
núcleos conteniendo medicamento. Los núcleos conteniendo medicamento
(360 g) así obtenidos son revestidos con una solución al 5% p/p de
etil celulosa en etanol (1500 g) en la cual se dispersa quitosano
(FLONAC® C-100M (producido por Kyowa Tecnos Co.,
Ltd.); grado de desacetilación: 91,6%; tamaño de partícula: el 80%
pasa a través de una retícula 100 (= 150 \mum); 30 g) para dar
lugar a una preparación revestida con etil celulosa dispersante de
quitosano. La preparación así obtenida es revestida posteriormente
con una solución de revestimiento (5% p/p; 3000 g) en la cual una
sustancia entérica HPMCAS (producida por Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.) está disuelta en un solvente mixto de etanol y
agua (8:2) para dar lugar a una preparación sólida de tipo
pastilla.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cápsula de gelatina dura de tamaño 2 (65 mg
aproximadamente cada una) es rellenada con acetaminofeno con una
trituración de 30 veces (200 mg) que es diluido con lactosa y la
cápsula resultante (265 mg cada una aproximadamente, 250 g en
total) es revestida con una solución al 4% p/p de etil celulosa en
etanol (100 g) en la cual se ha dispersado quitosano (FLONAC®
C-100M (producido por Kyowa Tecnos Co., Ltd.); 8 g)
para dar lugar a una preparación revestida con etil celulosa
dispersante de quitosano. La preparación así obtenida es revestida
posteriormente con una solución de revestimiento (5% p/p; 1000 g)
en la que una sustancia entérica HPMCAS (producida por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)) está disuelta en un
solvente mixto de etanol y agua (8:2) para dar una preparación en
cápsulas.
\newpage
Ejemplos
3a-3c
Una cápsula de gelatina dura de tamaño 2 (65 mg
aproximadamente cada una) es rellenada con acetaminofeno con una
trituración de 30 veces (200 mg) que está diluido con lactosa, y las
cápsulas resultantes (265 mg cada una aproximadamente, 250 g en
total) son revestidas con una solución al 4% p/p de etil celulosa en
etanol en la cual se ha dispersado quitosano (FLONAC®
C-100M (producido por Kyowa Tecnos Co., Ltd.)) en
una cantidad de (a) 8 g, (b) 4 g, (c) 2 g (esto es, etil
celulosa:quitosano = 4:8, 4:4, 4:2, respectivamente) para dar lugar
a tres tipos de preparaciones (3a, 3b, 3c) en forma de cápsulas
revestidas con etil celulosa dispersante de quitosano.
Ejemplos 4a,
4b
Una cápsula de gelatina dura de tamaño 2 (65 mg
aproximadamente cada una) es rellenada con acetaminofeno con una
trituración de 30 veces (200 mg) que está diluido con lactosa, y las
cápsulas resultantes (265 mg cada una aproximadamente, 250 g en
total) son revestidas con una solución al 4% p/p de Eudragit® RS en
etanol en la cual se ha dispersado quitosano (FLONAC®
C-100M (producido por Kyowa Tecnos Co., Ltd.)) (a)
en una cantidad de 8 g (Eudragit® RS:quitonaso = 4:8) o (b) en una
cantidad del doble de la anterior (Eudragit® RS:quitosano = 8:16)
para dar lugar a dos tipos de preparaciones (4a, 4b,
respectivamente) en forma de cápsulas revestidas con Eudragit® RS
dispersante de quitosano.
Ejemplos 5a,
5b
Una cápsula de gelatina dura de tamaño 2 (65 mg
aproximadamente cada una) es rellenada con acetaminofeno con una
trituración de 30 veces (200 mg) que está diluido con lactosa, y las
cápsulas resultantes (265 mg cada una aproximadamente, 250 g en
total) son revestidas con (a) una solución al 4% p/p de Eudragit® RS
en etanol en la que se ha dispersado quitosano (FLONAC®
C-100M (producido por Kyowa Tecnos Co., Ltd.) 16 g)
(Eudragit® RS:quitosano = 8:16), o con (b) una solución al 4% p/p
de Eudragit® RS en etanol en la que se ha dispersado quitosano
(FLONAC® C-60M (producido por Kyowa Tecnos Co.,
Ltd.); grado de desacetilación: 89,9%; tamaño de partícula: el
99,6% pasan a través de una retícula 60 (= 250 \mum); 16 g)
(Eudragit® RS:quitosano = 8:16) para dar lugar a dos tipos (5a, 5b,
respectivamente) de preparaciones en forma de cápsulas revestidas
con Eudragit® RS dispersante de quitosano.
Nonpareil® 103 (retícula 16/24, diámetro medio
de partícula: 0,83 mm; producida por Freund Industrial Co., Ltd.;
1450 g) es sometido a revestimiento en polvo con acetaminofeno (900
g) utilizando como solución aglutinante una solución acuosa de
TC-5E para dar lugar a núcleos conteniendo el
medicamento (diámetro de partícula medio: 0,99 mm). Los núcleos
conteniendo el medicamento resultantes (360 g) son revestidos con
una solución al 4% p/p de Eudragit® RS en etanol (2100 g) en la
cual se ha dispersado quitosano (FLONAC® C-100M
(producido por Kyowa Tecnos Co., Ltd.) 168 g) para dar lugar a una
preparación revestida con Eudragit® RS dispersante de quitosano
(diámetro de partícula medio: 1,3 mm).
La preparación revestida con Eudragit® RS
dispersante de quitosano obtenida en el Ejemplo 6, es revestida con
una solución de revestimiento que es obtenida disolviendo una
sustancia entérica Eudragit® L100-55 en etanol
(1500 g) a una concentración del 5% p/p, y dispersando en la misma
posteriormente estearato de magnesio (80 g) para dar lugar a una
preparación sólida en forma de pastillas (diámetro de partícula
medio: 1,4 mm).
Las preparaciones obtenidas en los Ejemplos 1 a
5b fueron sometidas al ensayo de disolución mediante el método de
la paleta utilizando el 1^{er} Fluido de la Farmacopea Japonesa
(pH 1,2, referido de aquí en adelante simplemente como 1^{er}
Fluido) y/o el 2º Fluido de la Farmacopea Japonesa (pH 6,8, referido
de aquí en adelante simplemente como 2º Fluido) según está definido
en la Décimo Tercera Edición de la Farmacopea de Japón, y se
observó el patrón de disolución del medicamento liberado a partir de
las mismas (solución de ensayo para evaluar la disolución: 900 ml,
37ºC, velocidad de rotación de las paletas: 100 rpm). Los resultados
del mismo están mostrados en la Fig. 1 a la Fig. 6,
respectivamente.
Las preparaciones obtenidas en el Ejemplo 6 y en
el Ejemplo 7 fueron sometidas al ensayo de disolución sucesivamente
en el 1^{er} Fluido durante 2 horas, posteriormente en el 2º
Fluido durante 3 horas y finalmente en una solución de pH 4,0, y se
observó el patrón de disolución del medicamento liberado a partir de
las mismas (solución de ensayo para evaluar la disolución: 900 ml;
37ºC; velocidad de rotación del cestillo: 100 rpm). Los resultados
del mismo están mostrados en la Fig. 7 y en la Fig. 9,
respectivamente.
En el ensayo de disolución, una preparación en
la que el medicamento no se disuelve sustancialmente en el 1^{er}
Fluido en más de 2 horas, un modelo simulado de jugo gástrico, y se
disuelve sustancialmente en el 2º Fluido en un periodo de 2 a 5
horas, un modelo simulado de fluido intestinal, y por tanto después
de lo cual se consigue una buena disolución del medicamento, esto
es, una preparación a partir de la cual el medicamento no se
disuelve durante más de 2 horas en el estómago, pero que después de
llegar al intestino, el medicamento comienza a disolverse en
2-5 horas y casi todo el medicamento se disuelve en
un periodo designado, es considerada como una preparación que
satisface el objeto de la presente invención.
Se administró a ratas Wistar macho (200 g de
peso aproximadamente, 6 animales) la preparación en forma de
pastillas obtenida en el Ejemplo 6 o en el Ejemplo 7 (9 mg o 12 mg,
respectivamente, equivalente a 2 mg de acetaminofeno), y se
recogieron muestras de sangre a intervalos designados y se midió la
concentración de acetaminofeno en plasma. Los resultados de las
mismas están mostrados en la Fig. 8 y en la Fig. 10,
respectivamente.
Según se muestra en la Fig. 1, la preparación
del Ejemplo 1 apenas liberó el medicamento de la misma en el
1^{er} Fluido incluso 4 horas después del comienzo del ensayo de
disolución. En el 2º Fluido, la preparación del Ejemplo 1 tuvo un
retardo de 4 horas y posteriormente comenzó a liberar gradualmente
el medicamento 4 horas después del inicio del ensayo de disolución
y, posteriormente, a las 20 horas después del comienzo del ensayo
de disolución se había disuelto el 100% aproximadamente del
medicamento. Por tanto, la preparación del Ejemplo 1 es una buena
preparación que satisface los criterios anteriores. Según se muestra
en la Fig. 2, la preparación del Ejemplo 2 apenas liberó el
medicamento en el 1^{er} Fluido incluso 2 horas después del
comienzo del ensayo de disolución, y tuvo un retardo de 3 horas
hasta que el medicamento comenzó a disolverse en el 2º Fluido, y
posteriormente comenzó a liberar gradualmente el medicamento 3 horas
después del comienzo del ensayo de disolución y alrededor del 95%
del medicamento se había disuelto 18 horas después del comienzo del
ensayo de disolución. Por tanto, la preparación del Ejemplo 2 es una
buena preparación que satisface los criterios anteriores.
En los experimentos mostrados en la Fig. 3 a la
Fig. 6, según se menciona posteriormente, se utilizaron
preparaciones sin película de revestimiento entérico en el 2º
Fluido en el que el valor del pH era cercano al del intestino
(incluyendo el intestino grueso), con el fin de observar el
comportamiento de las mismas únicamente en el intestino.
Según se muestra en la Fig. 3, las preparaciones
del Ejemplo 3b y del Ejemplo 3a en las que se había duplicado o
cuadruplicado la cantidad de quitosano con respecto a la de la
preparación del Ejemplo 3c, respectivamente, mostraron un
incremento del porcentaje de disolución del medicamento en el 2º
Fluido en una relación constante respecto al incremento de la
cantidad de quitosano. Esto es, mediante la determinación de la
cantidad de quitosano de esta manera, el porcentaje de disolución
del medicamento puede ser controlado en un rango del 30%
aproximadamente al 65% aproximadamente 8 horas después del comienzo
del ensayo de disolución.
Por tanto, a partir de la Fig. 3 se sugiere que
en la preparación con revestimiento entérico de la presente
invención, el porcentaje de disolución del medicamento de la misma
en el intestino grueso puede ser controlado cambiando la cantidad
de quitosano contenida en la misma.
Según se muestra en la Fig. 4, en la preparación
del Ejemplo 3a obtenida utilizando etil celulosa como polímero
insoluble en agua, el medicamento comenzó a disolverse a partir de
la misma alrededor de 2 horas después del comienzo del ensayo de
disolución, y el porcentaje de disolución del medicamento ascendió
hasta un 70% aproximadamente 10 horas después del inicio del ensayo
de disolución. Por otra parte, en la preparación del Ejemplo 4a
obtenida utilizando Eudragit® RS como polímero insoluble en agua,
el medicamento de la misma comenzó a disolverse alrededor de 1 hora
y media después del comienzo del ensayo de disolución, y el
porcentaje de disolución del medicamento alcanzó ya un 80%
aproximadamente 5 horas después del inicio del ensayo de
disolución.
Por tanto, se sugiere a partir de la Fig. 4 que
en la preparación con revestimiento entérico de la presente
invención, el porcentaje de disolución del medicamento de la misma
en el intestino grueso puede ser controlado cambiando los tipos de
polímero insoluble en agua.
Según se muestra en la Fig. 5, en la preparación
del Ejemplo 4a, el medicamento comenzó a disolverse alrededor de 2
horas después del inicio del ensayo de disolución, y el porcentaje
de disolución del mismo alcanzó un 80% aproximadamente unas 5 horas
después del comienzo del ensayo de disolución. Por otra parte, en la
preparación del Ejemplo 4b, en la que se duplicó la cantidad de la
película de revestimiento insoluble en agua con respecto a la de la
preparación del Ejemplo 4a, el medicamento comenzó a disolverse en
el 2º Fluido alrededor de 4 horas después del comienzo del ensayo
de disolución y, posteriormente, el porcentaje de disolución aumentó
gradualmente y alcanzó un 90% aproximadamente 20 horas después del
comienzo del ensayo de disolución.
Por tanto, a partir de la Fig. 5 se sugiere que
en la preparación con revestimiento entérico de la presente
invención, el porcentaje de disolución del medicamento de la misma
en el intestino grueso puede ser controlado cambiando el espesor de
la película de revestimiento insoluble en agua dispersante del polvo
de quitosano.
Según se muestra en la Fig. 6, en la preparación
del Ejemplo 5b en la que se utilizó quitosano con un diámetro de
partícula de retícula 60 (tamaño de partícula: el 99,6% de las
partículas pasaba a través de una retícula 60 (= 250 \mum)), el
medicamento comenzó a disolverse alrededor de 2 horas y media
después del comienzo del ensayo de disolución, y el porcentaje de
disolución del mismo alcanzó el 55% aproximadamente unas 10 horas
después del comienzo del ensayo de disolución y, posteriormente, el
medicamento continuó disolviéndose gradualmente y el porcentaje de
disolución del mismo alcanzó el 90% aproximadamente 20 horas después
del comienzo del ensayo de disolución. Por otra parte, en la
preparación del Ejemplo 5a en la que se utilizó quitosano con un
diámetro de partícula menor de retícula 60 (diámetro de partícula:
retícula 100; tamaño de partícula: el 80% pasaba a través de una
retícula 100 (= 150 \mum)), el medicamento comenzó a disolverse en
el 2º Fluido 4 horas aproximadamente después del comienzo del
ensayo de disolución, y el porcentaje de disolución del mismo
alcanzó el 30% aproximadamente 10 horas después del comienzo del
ensayo de disolución y posteriormente el medicamento continuó
disolviéndose, y el porcentaje de disolución del mismo alcanzó un
85% aproximadamente 20 horas después del comienzo del ensayo de
disolución.
Por tanto, se sugiere a partir de la Fig. 6 que
en la preparación con revestimiento entérico de la presente
invención, el porcentaje de disolución del medicamento de la misma
en el intestino grueso puede ser controlado cambiando el diámetro de
partícula del quitosano que va a ser dispersado.
Como es obvio a partir de la explicación
anterior de la Fig. 3 a la Fig. 6, el patrón de disolución del
medicamento puede ser controlado cambiando la proporción de la
sustancia insoluble en agua respecto al polvo de quitosano, los
tipos y la cantidad de la película de revestimiento insoluble en
agua y el diámetro de las partículas del quitosano, de tal manera
que puede diseñarse una preparación sólida para administración
colónica deseada.
La Fig. 7 y la Fig. 8 se refieren a la
disolución del medicamento en la preparación de liberación
mantenida. Según se muestra en la Fig. 7, en la preparación del
Ejemplo 6, que es una preparación sin película de revestimiento
entérico, el medicamento comenzó a disolverse a partir de la misma
en el 1^{er} Fluido y posteriormente el medicamento se disolvía
continuamente a una velocidad constante en el 2º Fluido, que
sustituyó al 1^{er} Fluido, y posteriormente se disolvió
rápidamente en una solución ácida débil, que sustituyó al 2º
Fluido.
Según se muestra en la Fig. 8, se obtuvo el
perfil de la concentración plasmática del medicamento en el ensayo
con animales (in vivo), que mostró los efectos del quitosano
dispersado en el polímero insoluble en agua sobre la liberación del
medicamento en el estómago y en el intestino grueso, y el ensayo
indicó que la liberación del medicamento duraba 12 horas.
Según se muestra en la Fig. 9, en la preparación
del Ejemplo 7, el medicamento apenas se disolvió en el 1^{er}
Fluido 2 horas después del inicio del ensayo de disolución, y
después de sustituir el 1^{er} Fluido por el 2º Fluido, la
preparación del Ejemplo 7 mostró un retardo de 3 horas
aproximadamente para disolverse, y posteriormente casi el 100% del
medicamento se disolvió rápidamente bajo condiciones ácidas débiles.
Por tanto, la preparación del Ejemplo 7 es una buena preparación que
satisface los criterios anteriores.
Según se muestra en la Fig. 10, se indica que la
concentración plasmática del medicamento en el ensayo con animales
(in vivo) alcanzó el máximo 8 horas después de la
administración de la preparación en forma de pastillas, y la
preparación mostró una liberación del medicamento específica en el
colon además de la liberación mantenida del medicamento.
Como la preparación sólida para administración
colónica conteniendo polvo de quitosano de la presente invención
puede ser producida sin utilizar un ácido como solvente, no hay
ningún efecto por la permanencia de ácido, y el tránsito del
medicamento en el intestino grueso puede ser controlado de manera
dependiente del tiempo y de manera específica de sitio mediante una
película de revestimiento de tipo dispersante de quitosano
utilizando la propiedad del quitosano, de tal manera que la
presente preparación sólida para administración colónica es una
excelente preparación sólida para administración colónica que
contiene polvo de quitosano. Además, el proceso para producir la
preparación sólida para administración colónica conteniendo polvo de
quitosano de la presente invención es un proceso excelente y
sencillo, adecuado para producción a gran escala. Además, la
preparación sólida sin película de revestimiento entérico es útil no
sólo como preparación sólida para producir la preparación sólida
para administración colónica conteniendo polvo de quitosano de la
presente invención, sino que también muestra por sí misma la
propiedad de liberación mantenida y es también útil como
preparación de liberación mantenida que utiliza las propiedades del
quitosano.
Claims (9)
1. Una preparación sólida para administración
colónica que contiene polvo de quitosano, la cual es producida
mediante el revestimiento sucesivo de un material sólido que
contiene un medicamento con (1) un polímero insoluble en agua que
tiene polvo de quitosano dispersado en el mismo y (2) un polímero
entérico.
2. Una preparación sólida de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el polímero insoluble en agua es
seleccionado del grupo que consta de etil celulosa, copolímero de
cloruro de acrilato de etilo-metacrilato de
metilo-metacrilato de trimetilamoniometilo y
copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de
etilo.
3. Una preparación sólida de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero entérico es seleccionado
del grupo que consta de acetato succinato de hidroxipropil
metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y copolímero
de ácido metacrílico-acrilato de etilo.
4. Una preparación sólida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la proporción en
peso del polvo de quitosano respecto al polímero insoluble en agua
está en el rango de 1:10 aproximadamente a 10:1
aproximadamente.
5. Una preparación sólida de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la cual está en una forma
seleccionada del grupo que consta de una pastilla, una cápsula y una
tableta.
6. Un proceso para producir una preparación
sólida para administración colónica conteniendo polvo de quitosano,
que comprende el revestimiento de un material sólido que contiene un
medicamento con una solución que contiene un polímero insoluble en
agua que tiene polvo de quitosano dispersado en el mismo, y el
revestimiento posterior de lo resultante con un polímero
entérico.
7. Una preparación sólida que contiene polvo de
quitosano, la cual es producida revistiendo un material sólido que
contiene un medicamento con un polímero insoluble en agua que tiene
dispersado en el mismo polvo de quitosano.
8. Una preparación sólida de acuerdo con la
reivindicación 7, en la cual el polímero insoluble en agua es
seleccionado del grupo que consta de etil celulosa, copolímero de
cloruro de acrilato de etilo-metacrilato de
metilo-metacrilato de trimetilamoniometilo y
copolímero de metacrilato de metilo-acrilato de
etilo.
9. Un proceso para producir una preparación
sólida conteniendo polvo de quitosano, que comprende el
revestimiento de un material sólido que contiene un medicamento con
una solución que contiene un polímero insoluble en agua que tiene
dispersado en el mismo polvo de quitosano.
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