CN1377281A - 含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂及其生产工艺 - Google Patents

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Abstract

一种能控制药物在大肠中的溶出并能特异性地在大肠中释放该药物的、含有脱乙酰壳多糖粉末的肠道释放固体制剂,是通过相继用(1)一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物和(2)一种肠溶聚合物给一种含有该药物的固体材料包衣而得到的;以及一种能在胃中部分地释放药物并在通过小肠之后在大肠中以加速度崩解从而释放药物的、含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂,是通过用一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物给一种含有该药物的固体材料包衣而得到的。

Description

含有脱乙酰壳多糖粉末的 固体制剂及其生产工艺
技术领域
本发明涉及一种结肠投递型固体制剂，更具体地说，一种旨在当经口给药时通过胃或小肠不崩解但在大肠中崩解并释放出一种药剂的、含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂，而且进一步涉及一种旨在在胃中部分崩解并释放出一部分药剂、在小肠中不崩解而释放该药剂、并在通过小肠之后在大肠中以加速度崩解从而在大肠中释放该制剂中的其余药剂的、含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂。
背景技术
脱乙酰壳多糖(chitosan)是一种天然聚合物，是通过使一种多糖甲壳质在一种浓碱性溶液中进行N-脱乙酰化而得到的，所述甲壳质(chitin)富含于甲壳动物或昆虫的外骨骼中，而且甲壳质本身已被用来作为一种结肠投递物质，因为它专一地由大肠杆菌(Escherichia coli)崩解。迄今为止已经知道若干种含有脱乙酰壳多糖的医药组合物，它们能专一地在大肠中释放出药剂。
例如，JP-A-4-69333公开了一种结肠投递型固体制剂，该制剂是通过给一种固体药剂相继包衣一个脱乙酰壳多糖层和一个含有羟丙基·甲基纤维素乙酸酯·琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯作为主料的肠溶包衣层而得到的。
JP-A-7-2701公开了一种医药组合物，包含一种微米化纤维素和一种脱乙酰化度为40～60％(摩尔)的水溶性脱乙酰壳多糖，后者与该微米化纤维素的数量之比为20～200％(重量)，该组合物能通过小肠并在大肠中崩解，还公开了该组合物的生产工艺。
由于脱乙酰壳多糖通常只是在酸性水溶液中可溶但在有机溶剂中几乎不可溶，因而，为了在一种结肠投递型固体制剂的制备工艺中用它给裸露固体制剂包衣，有必要把脱乙酰壳多糖溶解在一种酸性水溶液中。然而，在包衣步骤之后完全脱除脱乙酰壳多糖酸性水溶液中所含的酸是非常困难的，而且让该酸留在脱乙酰壳多糖包衣膜中不会有任何帮助，它会引起一些问题例如该脱乙酰壳多糖包衣膜的耐水性降低以及酸对该药剂本身的有害影响。为了克服这些不足，以上提到的JP-A-4-69333建议先在该脱乙酰壳多糖层内侧形成一个肠溶包衣层，但这种方法需要多一个包衣步骤，因而它不是所希望的。
此外，在以上所述的JP-7-2701中，由于在脱乙酰壳多糖溶解时使用的酸而引起的各种有害结果是通过使用一种脱乙酰化度为40～60％的水溶性脱乙酰壳多糖来避免的。然而，当使用这样一种水溶性脱乙酰壳多糖时，难以控制药剂在大肠中的释放，但如以下所述的本发明固体制剂会使其成为可能。
发明公开
本发明者锐意研究了一种能以更简单方法控制药剂释放的结肠投递型固体制剂，而且已经发现一种含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂，该制剂能专一地在大肠中释放药剂而且能控制该药剂在大肠中的释放，它是通过给一种含有药剂的固体材料相继包覆(1)一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物，和(2)一种肠溶聚合物而得到的。进而，他们也已经发现一种含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂，该制剂能在胃中部分地崩解并释放出该药剂的一部分，并在通过小肠之后在大肠中以加速度崩解，从而释放出其余药剂，该制剂是通过给一种含有药剂的固体材料只包覆一种有脱乙酰壳多糖分散于其中的水不可溶聚合物得到的。
本发明提供一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂，是通过给一种含有药剂的固体材料相继包覆(1)一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物，和(2)一种肠溶聚合物而得到的；一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的生产工艺，包含给一种含有药剂的固体材料包覆一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶包衣聚合物，和进一步给所得到产物包覆一种肠溶聚合物；和进一步提供一种以上所述含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂生产用缓释固体制剂，更具体地说，通过给一种含有药剂的固体材料包覆一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物而得到的一种含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂；及其一种生产工艺。
附图简要说明
图1显示实施例1的结肠投递型小丸制剂在使用日本药典第一流体和日本药典第二流体的桨式搅拌法溶解试验中的药剂溶解百分率与时间之间的关系。
图2显示实施例2的结肠投递型胶囊制剂在使用日本药典第一流体和日本药典第二流体的类似溶解试验中的药剂溶解百分率与时间之间的关系。
图3显示当运用于实施例3a～3c的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系，其中该脱乙酰壳多糖粉末在有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物包衣膜中的添加比分别改变为1倍、1/2倍和1/4倍。
图4显示当运用于实施例3a(水不可溶物质：乙基纤维素)和实施例4a(水不可溶物质：EudragitRS)的使用不同种类水不可溶物质的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系。
图5显示当运用于实施例4a和实施例4b的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系，其中，有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶包衣膜的包衣量是改变的。
图6显示当运用于实施例5a和实施例5b的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系，其中，分散于水不可溶包衣薄膜中的脱乙酰壳多糖粉末有分别为100目(100M)或60目(60M)的不同微粒直径。
图7显示实施例6的缓释小丸制剂在使用日本药典第一流体、日本药典第二流体和pH 4.0的溶液的类似溶解试验中药剂的溶解百分率与时间之间的关系。
图8显示当实施例6的缓释小丸制剂对大鼠给药时药剂的血浆浓度-时间曲线。
图9显示实施例7的结肠投递型小丸制剂在使用日本药典第一流体、日本药典第二流体和pH 4.0的溶液的类似溶解试验中药剂的溶解百分率与时间之间的关系。
图10显示当实施例7的结肠投递型小丸制剂对大鼠给药时药剂的血浆浓度-时间曲线。
图11A显示含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的基本结构，而图11B显示含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂的基本结构。
发明最佳实施方案
“含有药剂的固体材料”系指一种药剂或一种药剂与一种医药赋形剂的一种混合物，可以呈粉末、颗粒、小丸、胶囊、或可以有包衣的片剂的形式，且较好呈小丸、胶囊或片剂的形式。
医药赋形剂可以包括医药制剂的惯常成分，例如填充剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、滑动剂等，这些是通常在医药领域中使用的。
本发明中使用的脱乙酰壳多糖是通过甲壳素脱乙酰化得到的，是一种经由β(1-4)键结合到N-乙酰基-D-葡糖胺上的直链多糖，而且存在于蟹或虾的壳中、昆虫的外皮中、软体动物例如乌贼和有壳水生动物的器官中，或真菌(例如蘑菇)的细胞壁中，而且它通常是一种脱乙酰化到约60％或以上的程度、例如到约60％～约100％的程度者。商业可得的食品用或药用脱乙酰壳多糖均可用于本发明制剂中，但较好的脱乙酰壳多糖是一种脱乙酰化到约75％～约98％的程度者。
形成水不可溶包衣膜的水不可溶聚合物(以下偶尔简称为“水不可溶物质”)可以是这个领域中通常使用的任何一种(参照《医药赋形剂概览》(日语版)，1992年11月25日出版，Yakuji Jiho公司，医药剂型的水基聚合物包衣，《药物和医药科学》卷36 p.161-167(1989))，例如水不可溶丙烯酸酯共聚物，如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸-三甲铵基乙酯共聚物(二聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸-三甲铵基乙酯)、EudragitRS或EudragitRL(Rhm & Pharma公司))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(二聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、EudragitNE30D(Rhm & Pharma公司))等；水不可溶纤维素衍生物，如乙基纤维素(如Ethocel(Shin-Etsu化学公司))、甲基纤维素(如Methocel(Shin-Etsu化学公司))、纤维素乙酸酯等；水不可溶乙烯基衍生物例如聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯等；或者这些聚合物中两种或更多种的组合。它们当中，更好的是乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯共聚物(EudragitRS)、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(EudragitNE30D)。
这些水不可溶聚合物溶解于一种溶剂中，并向其中分散一种脱乙酰壳多糖粉末，给出一种水不可溶包衣膜的包衣溶液。
此外，以上水不可溶包衣膜的包衣溶液还可以含有通常作为润滑剂、滑动剂或聚集抑制剂使用的惯常成分，例如滑石、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、甘油-硬脂酸酯等。
水不可溶聚合物溶解用溶剂应当按照要溶解的水不可溶物质的性质来选择，包括诸如乙醇、二氯甲烷、乙醇与二氯甲烷的混合物等，其中乙醇是较好的。
除以上包衣溶液外，水基包衣溶液也可能是可用的，例如，通过把脱乙酰壳多糖分散在乙基纤维素(如Aguacoat(FMC公司))、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物(如EudragitNE30D(Rhm &Pharma公司))、或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯共聚物(如EudragitRS30D、EudragitRL30D(Rhm &Pharma公司))的水分散液中制备的水分散液型包衣溶液。
上述水不可溶包衣膜的厚度不一定加以规定，可以因剂型、其中要包含的药剂的类型和含量、以及要包含的脱乙酰壳多糖的数量等而异，而且它通常在约0.05μm～约5mm的范围内、较好在约0.1μm～约3mm的范围内、更好在约0.2μm～约2mm的范围内。
当制备一种结肠投递型固体制剂时，脱乙酰壳多糖粉末与水不可溶聚合物的配合比可以在任何可能的范围内，但较好在约1∶20～约20∶1(按重量计，下同)的范围内、更好在约1∶10～约10∶1的范围内、尤其在约1∶4～约4∶1的范围内。
当制备一种缓释固体制剂时，脱乙酰壳多糖粉末与水不可溶聚合物的配合比可以在任何可能的范围，但较好在约1∶20～约20∶1的范围内、更好在约1∶10～约10∶1的范围内、尤其在约1∶1～约4∶1的范围内。
在这两种情况下使用的脱乙酰壳多糖的颗粒直径通常都不大于700μm，例如在约700μm～0.05μm的范围内、较好在约500μm～约0.1μm的范围内、更好在约300μm～约0.1μm的范围内。平均颗粒直径在约0.5μm～约400μm的范围内、较好在约1μm～约200μm的范围内。此外，脱乙酰壳多糖粉末的颗粒直径偶尔也用能通过筛的粒度，例如，较好使用能通过60目(250μm)～80目(177μm)的筛的脱乙酰壳多糖粉末。
能形成肠溶包衣膜的肠溶聚合物(以下偶尔简称为“肠溶物质”)可以是这一领域中通常使用的任何惯常肠溶聚合物，包括诸如从下列组成的一组中选择的一种或多种：羧甲基·乙基纤维素(CMEC)、羟丙基·甲基纤维素乙酸酯·琥珀酸酯(HPMCAS(Shin-Etsu化学公司))、羟丙基·甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP(Shin-Etsu化学公司))、纤维素·乙酸酯·邻苯二甲酸酯、紫胶、丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物如EudragitL100-55、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物如EudragitL100，S100)。较好的肠溶物质包括，例如，羟丙基·甲基纤维素乙酸酯·琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基·甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55)。这些肠溶物质溶解于与以上所述水不可溶包衣膜用包衣溶液的溶剂相同的溶剂中，给出一种肠溶包衣膜用包衣溶液。
进而，以上肠溶包衣膜用包衣溶液还可以含有用来作为润滑剂、滑动剂或聚集抑制剂的其它成分，例如滑石、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、甘油-硬脂酸酯等。
以上肠溶包衣膜的厚度不一定加以规定，而且可以因剂型、其中包含的药剂的类型和含量、以及脱乙酰壳多糖的数量等而异，但通常在约0.05μm～约5mm的范围内、较好在约0.1μm-约3mm的范围内、更好在约0.2μm～约2mm的范围内。
本发明中使用的药剂可以是水可溶或水难溶者、或有任何其它溶解度者，其类型不一定加以规定，且包括诸如对刺激性肠综合征有效的5-氨基水杨酸(5-ASA)或者蛋白质制剂或胰岛素制剂。
以下更详细地解释本发明含有脱乙酰壳多糖的结肠投递型固体制剂。
如同图11A中说明性显示的，本发明的结肠投递型固体制剂在其中心有含有药剂的固体材料，而且可以制备如下：围绕该核芯形成一个由脱乙酰壳多糖和水不可溶聚合物组成的水不可溶包衣膜，然后围绕所述水不可溶包衣膜进一步形成一个由肠溶聚合物制成的肠溶包衣膜。为了更加准确，通过把一种脱乙酰壳多糖粉末分散于各种水不可溶聚合物溶液中而得到的水不可溶包衣膜用包衣溶液是诸如先涂布到含有药剂的固体材料例如胶囊剂、片剂或小丸剂上的，进而把肠溶包衣膜用包衣溶液涂布在最外层而形成一个肠溶包衣膜。每种包衣溶液中使用的溶剂都在包衣程序之后通过所得到固体制剂的自然干燥、或通过在一种装置中在约30℃～约80℃范围内的温度、较好在约40℃～约60℃范围内的温度加热干燥而脱除的。
较好的剂型是一种含有脱乙酰壳多糖的固体制剂，该制剂得到如下：用脱乙酰壳多糖粉末在各种水不可溶聚合物中的分散液围绕有药剂或药剂与医药赋形剂的混合物填充于其中的胶囊剂或片剂形成一个包衣膜，进而用一种肠溶包衣溶液围绕所得到产物包衣。
更好的剂型是一种通过下列程序得到的含有脱乙酰壳多糖的固体制剂：把一种商业上可得的颗粒状材料例如颗粒状结晶纤维素(例如Celphere(Asahi Kasei公司))、精制蔗糖球状物、白糖淀粉球状物(例如各种Nonpareil，Freund工业公司)加到一台包衣装置中，给有药剂或药剂与医药赋形剂的混合物的核芯颗粒状材料包衣以给出一种含有药剂的固体材料，用一种含有分散于各种水不可溶聚合物中的脱乙酰壳多糖粉末的包衣膜围绕所述固体包衣，进而用一种肠溶包衣膜在其外部包衣。
本发明的结肠投递型固体制剂有下列医药特征：
药剂在胃中不释放，且其在大肠中的释放是受控的。
本发明固体制剂具有这样一种性质：其中的药剂在该制剂通过胃期间因其最外层上有肠溶包衣膜而不释放，且所述肠溶包衣膜在小肠中会首先溶解。在人类的情况下，小肠通过时间在3±1小时范围内是恒定的，为了实现药剂在大肠中的释放，可以认为结肠投递滞后时间较好在上述通过时间加上少许时间的范围内，即在约2小时～约5小时的范围内。同时，本发明制剂设计得使其中的药剂能在以上所述预定滞后时间之后达到小肠时逐渐释放，且该包衣膜在脱乙酰壳多糖部分是由于其在到达大肠时对大肠杆菌专一的分解性质才专一地分解的，然后其中的药剂以加速度从中释放出来。此外，本发明固体制剂的另一个特色是通过改变水不可溶聚合物的类型和等级、脱乙酰壳多糖粉末的混合比、及其等级和颗粒直径等来随意控制到达大肠时其中药剂的释放的。因其中所使用药剂的类型而异，也许有可能发生由于该药剂在大肠中的过度释放而引起的所不希望的副作用，但其优点是，考虑到这几点，就能随意设计和控制本发明的固体制剂。
药剂在大肠中释放无滞后时间。
脱乙酰壳多糖在它到达大肠之后通常需要某一规定的分解滞后时间，但当使用本发明的结肠投递型固体制剂时，其中的药剂是在通过胃之后的一段规定时间后，通过变得药剂可渗透的水不可溶包衣膜释放的，因此，本发明制剂的优点是该药剂在到达大肠时是无滞后时间地释放的。
药剂向大肠的投递是按时间和部位特异性来控制的。
有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不溶包衣膜(以下偶尔简称为“脱乙酰壳多糖分散型包衣膜”)的一个特征是使得能利用脱乙酰壳多糖的性质按时间和部位特异性来控制该药剂向大肠的投递。迄今为止，时间控制和结肠特异性中只有一种已被广泛尝试，但那些尝试都缺乏该药剂在大肠中释放的确定性。与这样的惯常制剂相比，本发明的固体制剂使得能通过改变水不可溶聚合物和脱乙酰壳多糖的等级和组合比、脱乙酰壳多糖的等级和颗粒直径、以及包衣摸的厚度来控制要么在升结肠中、要么在横结肠中、要么在降结肠中药剂的释放及其释放速度。此外，通过恰当选择水不可溶聚合物和肠溶聚合物，本发明制剂使得药剂的释放不仅能在大肠中进行而且也能在小肠中进行。
如图11B中所示，本发明的另一种实施方案是一种含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂，该制剂是通过只用一种含有脱乙酰壳多糖的水不可溶包衣膜但不用肠溶包衣膜给一种含有药剂的固体材料包衣来得到的。
含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂的生产工艺与以上所述结肠投递型固体制剂的生产工艺相同，但不形成肠溶包衣膜。即，把有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不溶包衣膜用包衣溶液施用到一种含有药剂的固体材料例如含有药剂的胶囊、片剂、或小丸剂上。
本发明含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂不仅可用来作为上述含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的起始原料，而且也具有下列医药可用性。
药剂在胃中的释放
如以上提到的，由于脱乙酰壳多糖有易溶于弱酸性溶液中的性质，因而它能溶于一种酸性溶液即溶于胃中，因此，在没有肠溶包衣膜的本发明固体制剂中，分散于有脱乙酰壳多糖分散于其中的水不可溶包衣膜中的脱乙酰壳多糖的一部分溶解于胃中，从而其中含有的药剂的一部分在胃中释放出来。另一方面，在通过只用一种惯常水不可溶包衣膜包衣而得到的惯常缓释制剂中，为了通过只用一种包衣膜包衣来实现长时间的缓释性质，往往可以建立药剂释放的滞后时间。由于在本发明含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂的情况下脱乙酰壳多糖溶于胃中，因而能克服只用一种惯常水不可溶包衣膜包衣的惯常制剂的上述问题。
药剂在小肠中的释放
另一方面，由于小肠的pH值是中性的，因而本发明含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂中的脱乙酰壳多糖通常在小肠中并不溶出，因此，其中的药剂在小肠中继续以与该药剂在胃中的释放速度类似的速度释放。
药剂在大肠中的释放
然后，当本发明含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂到达大肠时，在胃中没有溶出的其余脱乙酰壳多糖被存在于大肠中的细菌分解，从而该制剂表面的膜变得更具多孔性，即该表面的膜上孔的数目增加，因而加速该药剂的释放速度。一般来说，由于流体在大肠中比在小肠中少等原因，因而在大肠中药剂从用惯常水不可溶包衣膜包衣的缓释制剂中的释放延迟了，且其充分释放无法实现，但流体较少的大肠中药剂从本发明制剂中的释放由于脱乙酰壳多糖的特有性质而加速，因此，能克服只用惯常水不可溶包衣膜包衣的制剂的问题。
一种缓释固体制剂中脱乙酰壳多糖粉末分散型包衣膜的特征是使得能利用脱乙酰壳多糖的性质来按时间和部位特异性两者控制药剂在胃、小肠和大肠中的释放。迄今为止，人们已经广泛尝试了缓释制剂中的时间控制，但那些尝试缺乏在大肠中药剂释放的确定性。与这样的惯常制剂相比，本发明的缓释固体制剂使得能通过改变水不可溶聚合物和脱乙酰壳多糖的等级和组合比、脱乙酰壳多糖的等级和颗粒直径、以及包衣膜的厚度来控制不仅在胃和小肠中而且也在升结肠、横节肠、或降结肠中的药剂释放及其释放速度。
以下，用实施例更详细地说明本发明的结肠投递型固体制剂和没有肠溶包衣膜的缓释固体制剂，但本发明不应被理解成是受其限制的。
实施例1
结肠投递型小丸制剂的生产
Nonpareil103(精制蔗糖球状物；16/24目；Freund工业公司制；1450g)遭遇到用羟丙基·甲基纤维素2910(TC-5E(Shin-Etsu化学公司制))的水溶液作为粘结溶液的、以对乙酰氨基酚(45g)的粉末包衣，给出含有药剂的核芯。这样得到的含有药剂的核芯(360g)用乙基纤维素在乙醇中的5％(重量)溶液(1500g)包衣，该溶液中分散了脱乙酰壳多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)；脱乙酰化度：91.6％；粒度：80％通过100目(＝150μm)；30g)，给出一种脱乙酰壳多糖分散型乙基纤维素包衣制剂。这样得到的制剂进一步用一种包衣溶液(5％(重量)；3000g)包衣，其中，肠溶物质HPMCAS(Shin-Etsu化学公司制)溶解于乙醇与水(8∶2)的混合溶剂中，以给出一种小丸型固体制剂。
实施例2
结肠投递型胶囊制剂的生产
一种2件组配式硬胶囊(每个约65mg)中灌装用乳糖稀释的对乙酰氨基酚30倍研制剂(200mg)，所得到的胶囊(每个约265mg，合计250g)用一种乙基纤维素在乙醇中的4％(重量)溶液(100g)包衣，其中分散了脱乙酰壳多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)；8g)，给出一种脱乙酰壳多糖分散型乙基纤维素包衣制剂。这样得到的制剂进一步用一种包衣溶液(5％(重量)；1000g)包衣，其中，一种肠溶物质HPMCAS(Shin-Etsu化学公司制)溶解于乙醇与水(8∶2)的混合溶剂中，给出一种胶囊制剂。
实施例3a～3c
用脱乙酰壳多糖分散型乙基纤维素包衣的胶囊制剂的生产
一种2件组配式硬胶囊(每个约65mg)中灌装用乳糖稀释的对乙酰氨基酚30倍研制剂(200mg)，所得到的胶囊(每个约265mg，合计250g)用一种乙基纤维素在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中以(a)8g、(b)4g、(c)2g的数量分散脱乙酰壳多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)(即乙基纤维素∶脱乙酰壳多糖分别为4∶8、4∶4、4∶2)，给出三种类型(3a、3b、3c)的脱乙酰壳多糖分散型乙基纤维素包衣胶囊制剂。
实施例4a、4b
用脱乙酰壳多糖分散型EudragitRS包衣的胶囊制剂的生产
一种2件组配式硬胶囊(每个约65mg)中灌装用乳糖稀释的对乙酰氨基酚30倍研制剂(200mg)，所得到的胶囊(每个约265mg，合计250g)用一种EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中(a)以8g的数量(EudragitRS∶脱乙酰壳多糖＝4∶8)或(b)以其2倍的数量(EudragitRS∶脱乙酰壳多糖＝8∶16)分散脱乙酰壳多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)，给出2种类型(分别为4a、4b)的脱乙酰壳多糖分散型EudragitRS包衣胶囊制剂。
实施例5a、5b
用脱乙酰壳多糖分散型EudragitRS包衣的胶囊制剂的生产
一种2件组配式硬胶囊(每个约65mg)中灌装用乳糖稀释的对乙酰氨基酚30倍研制剂(200mg)，所得到的胶囊(每个约265mg，合计250g)用一种(a)EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中分散了脱乙酰壳多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)，16g)(EudragitRS∶脱乙酰壳多糖＝8∶16)，或(b)EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液包衣，其中分散了脱乙酰壳多糖(FLONACC-60M(Kyowa Tecnos公司制)，脱乙酰化度：89.9％；粒度：99.6％通过60目(＝250μm)；16g)(EudragitRS∶脱乙酰壳多糖＝8∶16)，给出2种类型(分别为5a、5b)的脱乙酰壳多糖分散型EudragitRS包衣胶囊制剂。
实施例6
用脱乙酰壳多糖分散型EudragitRS包衣的缓释小丸制剂的生产
Nonpareil103(16/24目，平均颗粒直径：0.83mm；Freund工业公司制；1450g)遭遇到用一种TC-5E水溶液作为粘结溶液以对乙酰氨基酚(900g)的粉末包衣，给出含有医药的核芯(平均颗粒直径：0.99mm)。所得到的含有医药的核芯(360g)用一种EudragitRS在乙醇中的4％(重量)溶液(2100g)包衣，其中分散了脱乙酰壳多糖(FLONACC-100M(Kyowa Tecnos公司制)，168g)，给出一种脱乙酰壳多糖分散型EudragitRS包衣制剂(平均颗粒直径：1.3mm)。
实施例7
实施例6中得到的脱乙酰壳多糖分散型EudragitRS包衣制剂，用一种通过把肠溶物质EudragitL 100-55以5％(重量)的浓度溶解于乙醇(1500g)中并进一步把硬脂酸镁(80g)分散于其中而得到的包衣溶液包衣，给出一种小丸固体制剂(平均颗粒直径：1.4mm)。
溶解试验
实施例1～5b中得到的制剂遭遇到使用日本药典第一流体(pH1.2，以下简称为第一流体)和/或日本药典第二流体(pH 6.8，以下简称为第二流体)(如《日本药典》第13版中所定义的)进行的搅拌桨法溶解试验，观察从中释放的药剂的溶解模式(溶解试验溶液：900ml，37℃，搅拌桨转速：100rpm)。其结果分别显示于图1～图6中。
实施例6和实施例7中得到的制剂遭遇到先在第一流体中2小时、然后在第二流体中3小时、然后在pH 4.0的溶液中的相继溶解试验，观察从中释放出来的药剂的溶解模式(溶解试验溶液：900ml；37℃；样品篮转速：100rpm)。其结果分别显示于图7和图9中。
在溶解试验中，在第一流体即胃液模拟模型中2小时以上药剂实质上不溶出而在第二流体即肠液模拟模型中2～5小时的时间后实质上溶出并在此后达到药剂的良好溶解的制剂，即在胃中2小时以上药剂不溶出但在到达肠道之后经过2～5小时该药剂开始溶出并在一段指定时间后该药剂几乎都熔出的制剂，就视为一种满足本发明目的的制剂。
活体试验中血液浓度的测定
对Wistar雄性大鼠(体重约200g，6只)给药实施例6或实施例7中得到的小丸制剂(分别为9mg或12mg，相当于2mg对乙酰氨基酚)，在指定时间间隔采集血样，并测定血浆中的对乙酰氨基酚浓度。其结果分别显示于图8和图10中。
如图1中所示，实施例1的制剂在第一流体中，即使在溶解试验开始后4小时，也几乎没有释放出其中的药剂。在第二流体中，实施例1的制剂有4小时的滞后时间，然后在溶解试验开始后4小时才开始逐渐释放药剂，然后在溶解试验开始后20小时该制剂的约100％溶出。因此，实施例1的制剂是一种能满足以上基准的良好制剂。如图2中所示，实施例2的制剂在第一流体中即使在溶解试验开始后2小时也几乎不释放该药剂，而且在第二流体中有3小时的滞后时间而后药剂才开始溶出，然后在溶解试验开始后3小时开始逐渐释放该药剂，在溶解试验开始后18小时该药剂的约95％溶出。因此，实施例2的制剂是一种能满足以上基准的良好制剂。
在如以下提到的、如图3～图6中所示的实验中，为了只观察其在肠道中的行为，在其pH值接近于肠道(包括大肠)中的pH值的第二流体中使用没有肠溶包衣膜的制剂。
如图3中所示，其脱乙酰壳多糖的数量分别为实施例3c制剂中该数量的2倍或4倍的实施例3b和实施例3a的制剂显示出该药剂在第二流体中的溶解百分率以对脱乙酰壳多糖数量增加的恒定比例增加。即，通过以这种方式确定脱乙酰壳多糖数量，就能把该药剂的溶解百分率控制在溶解试验开始后8小时为约30％～约65％的范围内。
因此，从图3可以看出，在本发明的肠溶包衣制剂中，其中药剂在大肠中的溶解百分率可以通过改变其中含有的脱乙酰壳多糖数量来控制。
如图4中所示，在用乙基纤维素作为水不可溶聚合物而得到的实施例3a的制剂中，在溶解试验开始后约2小时药剂开始从中溶解出来，在溶解试验中开始后10小时该药剂的溶解百分率实测值可高达约70％。另一方面，在通过使用EudragitRS作为水不可溶聚合物而得到的实施例4a的制剂中，在溶解试验开始后约1.5小时该药剂开始从中溶出，在溶解试验开始后5小时该药剂的溶解百分率已经达到约80％。
因此，从图4可以看出，在本发明的肠溶包衣制剂中，其中药剂在大肠中的溶解百分率可以通过改变该水不可溶聚合物的类型来控制。
如图5中所示，在实施例4a的制剂中，在溶解试验开始后约2小时该药剂开始溶出，而且在溶解试验开始后约5小时其溶解百分率已经达到约80％。另一方面，在其水不可溶包衣膜的数量是实施例4a制剂包衣膜数量的2倍的实施例4b制剂中，在溶解试验开始后约4小时该药剂开始在第二流体中溶出，此后溶解百分率逐渐增加并在溶解试验开始后20小时达到约90％。
因此，从图5可以看出，在本发明的肠溶包衣制剂中，其中药剂在大肠中的溶解百分率可以通过改变脱乙酰壳多糖粉末分散型水不可溶包衣膜的厚度来控制。
如图6中所示，在使用了颗粒直径为60目(粒度：99.6％通过60目(＝250μm))的脱乙酰壳多糖的实施例5b制剂中，在溶解试验开始后约2.5小时该药剂开始溶出，在溶解试验开始后约10小时其溶解百分率达到约55％，此后该药剂逐渐继续溶出，在溶解试验开始后20小时其溶解百分率达到约90％。另一方面，在使用了颗粒直径小于60目(颗粒直径：100目；粒度：80％通过100目(＝150μm))的脱乙酰壳多糖的实施例5a制剂中，在溶解试验开始后约4小时该药剂开始在第二流体中溶出，而且在溶解试验开始后10小时其溶解百分率达到约30％，此后该药剂继续溶出，并在溶解试验开始后20小时其溶解百分率达到约85％。
因此，从图6可以看出，在本发明的肠溶包衣制剂中，其中的药剂在大肠中的溶解百分率可以通过改变要分散的脱乙酰壳多糖的颗粒直径来控制。
如同从以上对图3～图6的解释显而易见的，该药剂的溶解模式可以通过改变水不可溶物质与脱乙酰壳多糖粉末的比例、该水不可溶包衣膜的类型和数量、以及脱乙酰壳多糖的颗粒直径来控制，从而可以设计一种所希望的结肠投递型固体制剂。
图7和图8涉及缓释制剂中药剂的溶解。如图7中所示，在实施例6的制剂即一种没有肠溶包衣膜的制剂中，该药剂在第一流体中开始从中溶出，进而在代替第一流体的第二流体中继续以恒定速度溶出，然后在一种代替第二流体的弱酸性溶液中迅速溶出。
如图8中所示，得到的是在动物试验(活体试验)中该药剂的血浆浓度分布，这显示出分散于水不可溶聚合物中的脱乙酰壳多糖对药剂在胃中和在大肠中的释放的影响，并指出该药剂的释放持续了12小时。
如图9中所示，在实施例7的制剂中，在溶解试验后2小时该药剂在第一流体中几乎不溶出，而在用第二流体代替第一流体之后，实施例7的制剂显示出约3小时的溶解滞后时间，然后在弱酸性条件下该药剂的几乎100％迅速溶出，因此，实施例7的制剂是一种满足上述基准的良好制剂。
如图10中所示，动物试验(活体试验)中药剂的血浆浓度在小丸制剂给药后8小时达到最大值，而且该药剂显示出药剂的结肠特异性释放以及药剂的持久释放(缓释)。
产业适用性
由于本发明含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂不使用酸作为溶剂就能生产，因而不存在残留酸的影响，而且通过利用脱乙酰壳多糖的性质的脱乙酰壳多糖分散型包衣膜就能既时间依赖性地也部位特异性地控制药剂向大肠中的输送，因此，本发明结肠投递型固体制剂是一种含有脱乙酰壳多糖粉末的优异结肠投递型固体制剂。此外，本发明含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的生产工艺是一种适合于大规模生产的优异且简单的工艺。进而，没有肠溶包衣膜的固体制剂不仅可用来作为本发明含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的生产用固体制剂，而且它本身也显示出缓释性质，还可以用来作为利用脱乙酰壳多糖性质的缓释制剂。

Claims (9)

1.一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂，该制剂是通过相继用(1)一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物和(2)一种肠溶聚合物对一种含有药剂的固体材料进行包衣而生产的。
2.按照权利要求1的固体制剂，其中，该水不可溶聚合物选自由下列组成的一组：乙基纤维素，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯共聚物，和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物。
3.按照权利要求1或2的固体制剂，其中，该肠溶聚合物选自由下列组成的一组：羟丙基·甲基纤维素乙酸酯·琥珀酸酯，羟丙基·甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
4.按照权利要求1～3中任何一项的固体制剂，其中，脱乙酰壳多糖粉末与水不可溶聚合物的重量比在约1∶10～约10∶1的范围内。
5.按照权利要求1～4中任何一项的固体制剂，该制剂呈一种选自由下列组成的一组的形式：小丸剂，胶囊剂，和片剂。
6.一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的生产工艺，该工艺包含用一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物的溶液对一种含有药剂的固体材料进行包衣，进而用一种肠溶聚合物对所得到的产物进行包衣。
7.一种含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂，该制剂是通过用一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物对一种含有药剂的固体材料进行包衣而生产的。
8.按照权利要求7的固体制剂，其中，该水不可溶聚合物选自由下列组成的一组：乙基纤维素，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯共聚物，和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物。
9.一种含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂的生产工艺，该工艺包含用一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物的溶液对一种含有药剂的固体材料进行包衣。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103327990A (zh) * 2010-12-28 2013-09-25 日清药业股份有限公司 双歧杆菌大肠递送胶囊及其制造方法
CN115192537A (zh) * 2022-07-27 2022-10-18 康普药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10332160A1 (de) * 2003-07-15 2005-02-03 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Peptid- oder Protein-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
WO2005030173A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Ranbaxy Laboratories Limited Colon-specific drug delivery using interpolymer complexations
DE102004059792A1 (de) 2004-12-10 2006-06-14 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform, enthaltend mucoadhaesiv formulierte Nukleinsäure-Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
JP5386176B2 (ja) * 2006-12-21 2014-01-15 フロイント産業株式会社 キトサン溶液及び該溶液から形成されたキトサンコーティング製剤
JP2009191036A (ja) * 2008-02-15 2009-08-27 Ss Pharmaceut Co Ltd 時限放出製剤
JP5496616B2 (ja) * 2009-11-18 2014-05-21 フロイント産業株式会社 大腸ドラッグデリバリーシステム製剤
EP2371356B1 (en) * 2010-03-12 2012-12-19 Phoeme GmbH Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption
US10799460B2 (en) * 2011-09-07 2020-10-13 Roland SAUR-BROSCH Formulation for the controlled release of one or several substances in the digestive tract of a mammal
EP2765998A1 (en) 2011-10-11 2014-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited A gastroretentive dosage system and process of preparation thereof
JP5102401B1 (ja) 2012-03-30 2012-12-19 森下仁丹株式会社 大腸特異崩壊性カプセル
JP6062802B2 (ja) * 2012-08-23 2017-01-18 日清ファルマ株式会社 キトサン含有組成物及びキトサンコーティング組成物
WO2014097664A1 (ja) * 2012-12-21 2014-06-26 日清ファルマ株式会社 大腸送達カプセル及びその製造方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
DE3721574A1 (de) * 1987-06-30 1989-01-12 Kettelhack Riker Pharma Gmbh Arzneimittel in form von pellets mit enzymatisch kontrollierter arzneistoff-freisetzung
US5744166A (en) * 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
JPH064531B2 (ja) * 1990-06-04 1994-01-19 アイセロ化学株式会社 大腸崩壊性硬質カプセル
JP2773959B2 (ja) * 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
CA2049524A1 (en) 1990-08-30 1992-03-01 Jakob Silbiger Compositions comprising a hydrophillic polymer and a hydrophillic material different therefrom
JP3181062B2 (ja) 1991-01-31 2001-07-03 帝國製薬株式会社 下部消化管崩壊経口製剤
JP3282832B2 (ja) 1991-02-19 2002-05-20 帝國製薬株式会社 持続性錠剤
JP3122478B2 (ja) 1991-02-19 2001-01-09 帝國製薬株式会社 下部消化管放出型経口製剤
JP3592723B2 (ja) 1991-02-19 2004-11-24 帝國製薬株式会社 非崩壊・持続性カプセル製剤
TW209174B (zh) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP2521229B2 (ja) 1993-06-17 1996-08-07 アイセロ化学株式会社 大腸崩壊性組成物及びその製造法
DE69528583T2 (de) 1994-04-22 2003-07-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Kolon-spezifisches arzneistofffreisetzungssystem
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
DK1021171T3 (da) 1997-10-09 2003-08-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd Lægemiddelfremførelsessystem til forsinket, fuldstændig frigivelse gastrointestinalt
US6197322B1 (en) * 1997-12-23 2001-03-06 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Antimicrobial structures

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103327990A (zh) * 2010-12-28 2013-09-25 日清药业股份有限公司 双歧杆菌大肠递送胶囊及其制造方法
CN115192537A (zh) * 2022-07-27 2022-10-18 康普药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法
CN115192537B (zh) * 2022-07-27 2024-03-26 康普药业股份有限公司 一种甲磺酸萘莫司他组合物及其制备方法

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Publication number Publication date
AU778049B2 (en) 2004-11-11
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ES2288152T3 (es) 2008-01-01
JP4659316B2 (ja) 2011-03-30
EP1203590A4 (en) 2005-01-19
DE60035421D1 (de) 2007-08-16
US7604820B1 (en) 2009-10-20

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