KR20110002887A - 리세드로네이트의 투여 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 리세드로네이트, 킬레이팅제, 및 소장에서의 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 방출 지연을 수행하기 위한 수단을 포함하는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물로 이루어진 리세드로네이트의 경구 투여 형태에 의해 포유류 대상의 소장에 이 약학 조성물이 즉시 방출되고 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 비스포스포네이트가 약학적으로 유효하게 흡수된다. 본 발명은 리세드로네이트와 음식 또는 음료 사이의 상호 작용을 실질적으로 경감시키는데, 이 상호 작용은 비스포스포네이트 활성 성분이 흡수되지 않게 한다. 따라서, 생성된 경구 투여 형태는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용될 수 있다. 또한, 본 발명은 리세드로네이트 및 킬레이팅제가 소장으로 전달되게 하여, 비스포스포네이트 치료법과 관련된 상부 GI 자극을 실질적으로 경감시킨다. 이들 효과는 이전의 복잡한 치료 섭생법을 단순화하며, 비스포스포네이트 치료법에 대한 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.
Description
본 출원은 2005년 4월 15일자로 출원되고, 2004년 5월 24일자의 미국 가출원 제60/573,881호의 이득을 청구하는 미국 특허출원 제11/106,816호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 비스포스포네이트, 리세드로네이트를 음식 또는 음료와 함께 투여할 수 있게 하기 위한 킬레이팅제, 소장에서의 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 방출 지연을 수행하기 위한 수단, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물로 이루어진 리세드로네이트의 경구 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 투여될 때 포유류 대상의 소장에 약학 조성물을 전달하며 리세드로네이트가 약학적으로 유효하게 흡수되게 한다. 또한 본 발명은 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 기타 포유류에게 본 명세서에 기술된 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다.
비스포스포네이트는 처음에 경수에서 칼슘을 착물화하여 세제 성능을 개선시키기 위하여 개발되었다. 그 후 비스포스포네이트는 비정상적인 칼슘 및 포스페이트의 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환 또는 질병의 치료 및 예방에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 그러한 질병은 하기의 두 가지의 광범위한 카테고리로 나뉘어질 수도 있다:
1. 일반적이거나 특정한 뼈 손실에 이르는 칼슘 및 포스페이트의 이례적인 동원(mobilization) 또는 체액에서의 과도하게 높은 칼슘 및 포스페이트 수준을 그 특징으로 하는 질병. 그러한 질병은 때로 본 명세서에서 병적인 경조직 탈광물화로 언급된다.
2. 칼슘 및 포스페이트가 체내에 이례적으로 침적되는 것을 야기하거나 그로부터 생기는 질병. 이들 질병은 때로 본 명세서에서 병적인 석회화로 언급된다.
첫번째 카테고리는 뼈의 경조직이 새로운 경조직의 발생에 대하여 불균형하게 손실되는 질병인 골다공증을 포함한다. 필수적인 양의 해면 뼈가 손실되며, 골수 및 뼈 공간이 보다 더 커지게 되어, 해면 뼈의 강도가 감소하게 된다. 또한 뼈는 덜 치밀해지고 부서지기 쉽게 된다. 골다공증은 노인성 골다공증, 약물 유발성 골다공증(예를 들어, 스테로이드 치료법에서 일어날 수 있는 것과 같은 아드레노코르티코이드), 질환 유발성 골다공증(예를 들어, 관절염 및 종양) 등으로 하위 분류될 수 있지만, 징후는 유사하다. 첫번째 카테고리의 다른 질병으로는 파제트병(Paget's disease)(변형성 골염(osteitis deformans))이 있다. 상기 질환에서는 정상 뼈의 용해가 일어나며, 그 후 이것은 잘 광물화되지 않은 연조직에 의해 무계획적으로 대체되어 뼈가 특히 경골 및 대퇴골에서 체중 지지 압력에 의해 변형되기 시작한다. 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 및 골용해성 뼈 전이가 첫번째 카테고리에 또한 포함되는 질병이다.
이례적인 칼슘 및 포스페이트 침적에 의해 나타나는 질병을 포함하는 두번째 카테고리는 진행성 골화성 근육염, 전신성 석회 침착증과, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염, 및 관련 조직에 인산칼슘 침적의 소인을 주는 기타 염증성 질병과 같은 고통을 포함한다.
비스포스포네이트는 뼈 조직의 흡수를 억제하는 경향이 있으며, 이는 과도한 뼈 손실로 고통받고 있는 환자에게 유익하다. 그러나, 다수의 초기 비스포스포네이트, 예를 들어 에탄-1,1-다이포스폰산(EHDP), 프로판-3-아미노-1-하이드록시-1,1-다이포스폰산(APD), 및 다이클로로메탄 다이포스폰산(Cl2MDP)은 높은 투여량 수준으로 투여될 때 뼈의 광물화를 억제하는 성향이 있다. 보다 낮은 투여량 수준으로 투여될 수 있는 생물학적으로 더 강력한 비스포스포네이트(예를 들어, 1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트), 알렌드로네이트, 이반드로네이트 및 졸레드로네이트)가 존재하지만, 비스포스포네이트의 경구 투여는 때로 투약 직후 환자가 불평하게 된다. 이러한 불평은 일반적으로 가슴쓰림, 식도 화끈거림, 삼킬 때의 통증 및/또는 곤란함, 및/또는 흉골 뒤 및/또는 흉골 중앙에 존재하는 통증으로서 환자들에 의해 특성화된다. 이러한 자극은 비스포스포네이트 정제가 상피 및 점막 조직에 점착되어 그를 국소적으로 자극하여 생기는 것으로 가정된다. 잠재적인 상부 위장관 자극의 회피를 위하여 비스포스포네이트를 복용하는 환자는 한 잔 가득한 물과 함께 약을 복용하고 비스포스포네이트의 경구 투여형의 비스포스포네이트의 복용 후에는 적어도 30분 동안 직립 상태를 유지하라고 지시를 받는다.
경구 투여형의 비스포스포네이트는 위장(gastrointestinal, GI))관에서 잘 흡수되지 않는다(경구 투여형의 1% 미만)는 것이 공지되어 있다. 문헌[Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 175-95 (2000)]을 참조한다. GI 관 전반에 걸친 경구 비스포스포네이트의 흡수의 증가에 대하여 여러 접근법이 제안되었다. 이러한 접근법은 장 점막의 투과 특성을 (예를 들어, 흡수 향상제를 사용하여) 변형시키거나, 비스포스포네이트 화합물 그 자체의 물리적 또는 화학적 특성을 (예를 들어, 전구약을 통하여) 변경시키는 것을 포함한다.
고용량에서 장 투과성을 증가시키는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 흡수 향상제의 사용이 경구 비스포스포네이트의 흡수 증가 수단으로서 제안되었지만, 인간에 대한 약물 치료법에서 약제로서의 EDTA의 적용 가능성은 점막 완전성에 대한 EDTA의 영향에 비추어 "불가능한" 것으로 생각되었다. 문헌[Ezra et al., Adv. Drug Del. Rev. 42: 185 (2000)] 참조. 다른 이들은 GI 흡수의 증가를 초래하는 데에 필요한 많은 양의 EDTA는 경구 비스포스포네이트 치료법에서 사용하기 위한 후보로서의 약제를 배제한다고 결론을 내렸다. 문헌[Janner et al., Calcif. Tissue Int. 49: 280-83 (1991)]을 참조한다.
비스포스포네이트의 일차 흡수 부위는 소장이며, 리세드로네이트와 같은 비스포스포네이트는 그가 전달되는 곳과는 관계 없이 소장 전반에 걸쳐 유사하게 흡수된다. 문헌[Mitchell et al., Pharm Res., Vol. 15, No. 2: 228-232 (1998)]을 참조한다. 이와 같이 비스포스포네이트만의 소장으로의 표적화된 전달은 비스포스포네이트의 흡수성 또는 효능을 증가시키지 않는다. 그러나, 다른 이들은 보고된 흡수 부위로의 킬레이팅제 및 비스포스포네이트의 미세입자의 전달을 통하여 장 점막의 투과성을 증가시킴으로써 비스포스포네이트의 흡수성을 증가시키려고 시도하였다 (BR2001-006601).
리세드로네이트 및 알렌드로네이트와 같은 비스포스포네이트는 다양한 뼈 병상(pathology)의 치료에 유효한 것으로 다수의 관리 기관에 의해 승인되었다. 그러나, 비스포스포네이트와 음식 및 미네랄(특히, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 및 철-함유 음식 또는 보충제와 같은 양이온 물질) 사이의 상호 작용은 더 적은 비스포스포네이트가 흡수될 수 있게 한다. 예를 들어, 문헌[Mitchell et. al., Br. J. Clin. Pharmacol. 48: 536-542 (1999)]에서, 식사 30분 이내에 리세드로네이트를 투여하면 공복 상태에서의 투여에 비하여 흡수되는 양이 50% 감소된다는 것이 입증되었다. 이러한 음식의 영향을 감소시키기 위하여, 경구 비스포네이트 제품의 라벨은 적어도 하루 중의 첫번째 음식 30분 전에, 또는 이반드로네이트의 경우 적어도 60분 전에 약을 복용할 것을 환자에게 지시하며, 그 날의 다른 시간대에 또는 경구 투여형의 비스포스포네이트를 복용하지 않는 날에 칼슘 보충제를 복용하도록 지시한다. 이러한 투여 지시는 환자에게 복잡하고 불편한 것으로 보일 수 있고, 이는 환자가 잘 순응하지 않게 할 수 있다.
환자의 선호도에 따라 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 복용될 수 있고(즉, 음식 또는 음료 섭취와 상관 없이 약학적으로 유효하게 흡수되고), 상부 위장관 자극을 일으키지 않는 비스포스포네이트의 경구 투여 형태를 개발할 필요성이 계속적으로 존재한다.
리세드로네이트, 음식 중의 이온 및 미네랄과 결합하기에 충분한 양의 킬레이팅제, 및 소장에서 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 방출 지연을 수행하기 위한 수단을 함유하는 약학 조성물이, 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 투여될 때 리세드로네이트를 소장에 즉시 방출하게 하고 리세드로네이트가 약학적으로 유효하게 흡수되게 하는 경구 투여 형태를 제공하는 데에 있어서 유용하다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 복용될 수 있으며, 따라서 비스포스포네이트 치료 요법을 간편화하고 환자의 순응성 및 편리함을 증가시킨다. 또한, 본 발명의 경구 투여 형태는 소장에서의 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 방출을 지연시키며, 이는 비스포스포네이트의 다른 경구 투여 형태에서 경험되는 상부 위장관 자극과 투여형 투여 후 30분 동안 직립 상태로 유지해야 하는 필요성을 경감시킬 수도 있다.
본 발명은
(a) 약 1 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 리세드로네이트;
(b) 약 10 ㎎ 내지 약 970 ㎎의 킬레이팅제; 및
(c) 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 소장에서 즉시 방출하기 위한 방출 지연 기작을 포함하는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물을 함유하는 리세드로네이트 활성 성분의 경구 투여 형태에 관한 것이며, 여기서 그러한 조성물은 1그램 이하의 정제 크기의 것이다.
본 발명의 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 투여될 때 포유류 대상의 소장에 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 즉시 방출하며 리세드로네이트 활성 성분이 약학적으로 유효하게 흡수되게 한다.
본 발명은 리세드로네이트와 음식 사이의 상호 작용을 실질적으로 경감시키며, 상기 상호 작용은 리세드로네이트의 흡수를 감소시킨다. 따라서, 생성된 신규한 경구 투여 형태는 음식 또는 음료와 함께 또는 이들 없이 복용될 수도 있으며, 이는 이전의 복잡한 치료 섭생법을 간편화하고 비스포스포네이트 치료법을 환자가 잘 따르게 할 수 있고 환자가 순응한다면 그들의 질환은 더 우수하게 치료될 수 있다. 또한 본 발명은, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제가 소장에 도달할 때까지 비스포스포네이트 활성 성분의 방출을 지연시킴으로써 비스포스포네이트의 비지연형(non-delayed) 즉시 방출형 경구 투여 형태와 관련된 상부 위장관 자극에 대한 가능성을 경감시킨다.
또한 본 발명은 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 기타 포유류에게 본 명세서에 기술된 경구 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 경구 투여 형태 및 본 발명의 방법에서의 순응을 돕기 위한 수단을 포함하는 키트에 관한 것이다.
용어의 정의 및 사용
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "즉시 방출"이라는 용어는 표준 USP 정의에 의해 측정될 때 60분 미만의 시간 내에 코어 정제가 용해됨을 의미한다. 예를 들어, USP에는, 모든 정제 및 캡슐이 문헌[United States Pharmacopeia chapter, Dissolution, page 959]에 제시된 장치, 절차 및 판정을 이용하여, 900 ㎖의 물에서 코어 내용물 중 75% 이상이 45분 이하의 시간 내에 용해되는 일반적인 용해 표준을 조건으로 한다는 것이 명시되어 있다. 이를 위해서는, 75%는 Q이며, 순응도는 10.5 rad/s(100 rpm)에서 장치 1을 이용하거나, 5.2 rad/s(50 rpm)에서 장치 2를 이용하여 증명된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "계속적인" 또는 "계속적으로"라는 용어는 정기적인 특정 간격을 따르는 것을 의미한다. 예를 들어, 매주 1회의 투여 섭생법에 따른 계속적인 일정은 활성제가 명시되지 않은 기간 동안 또는 치료가 필요한만큼 오랫동안 주 1회 주어진다는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "방출 지연 또는 전달 지연"이라는 용어는 소장 내의 일반적으로 예측가능한 몇몇 위치에서 방출되도록 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 함유하는 약학 조성물을 제형화하는 것을 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "영양제"라는 용어는 비타민, 미네랄, 아미노산, 허브 또는 기타 식물성 약품, 또는 그의 농축물, 대사 산물, 구성 요소, 추출물, 또는 조합을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 임의의 영양 또는 식사 보충제를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학 조성물"이라는 용어는 안전하고 유효한 양의 리세드로네이트와, 적어도 하나의 킬레이팅제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 경구 투여 형태를 의미한다. 본 명세서에 설명되어 있는 약학 조성물은 0.5% 내지 75%, 바람직하게는 1% 내지 40%의 리세드로네이트와, 적어도 하나의 킬레이팅제를 포함하는 25% 내지 99.5%, 바람직하게는 60% 내지 99%의 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 "안전하고 유효한 양"이라는 용어는, 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서, 치료할 증상 및/또는 질병을 상당히 긍정적으로 완화(modify)시키기에 충분할 만큼 높으면서도 심각한 부작용을 회피하기에 충분할 만큼 낮은(합리적인 위험/이득 비를 갖는) 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 활성 성분의 안전하고 유효한 양은, 치료할 특정 질병, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 질병의 중증도, 치료 지속 기간, 동시 요법의 특성, 이용되는 특정 활성 성분, 이용되는 약학적으로 허용가능한 특정 부형제와, 주치의의 지식 및 전문가적 의견 이내의 유사 요인에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약학적 유효 흡수량"이라는 용어는 음식 중의 금속 이온과 미네랄에 유의하게 결합하기에 충분할 만큼 높으면서도 공복 상태에서의 흡수에 비하여 리세드로네이트의 흡수가 유의하게 변경되지 않게 하기에 충분할 만큼 낮은 킬레이팅 화합물의 양을 의미한다. 즉, 음식과 함께 또는 음식이 없을 때의 흡수량이 유사하다. 비스포스포네이트 흡수량의 가변성이 높다면, 공복 시의 노출의 약 50% 이내의 식사 시의 노출이 약학적 유효 흡수량일 것으로 기대된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "경구 투여 형태"라는 용어는 인간 또는 기타 포유류의 입을 통하여 인간 또는 기타 포유류의 소장에 전달하거나 방출시키고자 하는 임의의 약학 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 전달되는 형태는 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 과립 또는 입자를 포함하는 압축 정제 형태일 수 있다.
"단위 투약형" 또는 "단위 투여형"이라는 용어는 합리적인 의료 행위에 따라 하나의 단일 투약형으로 투여하기에 적합한 양의 약학적 활성제 또는 영양제를 포함하는 투여 형태를 의미한다. 본 발명은 정제 및 캡슐 형태의 단위 투약체의 투여에 특히 유용하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "위장관" 또는 "GI 관"이라는 용어는 소화관, 즉 길이가 약 76 센티미터(약 30 피트)이며 구강으로부터 항문까지 연장되는 근육-막 관과 관련된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "상부 위장관"이라는 용어는 협강(buccal cavity), 인두, 식도 및 위를 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "하부 위장관"이라는 용어는 소장 및 대장을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "소장"이라는 용어는 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는, 위에 대하여 바로 말단으로 이루어진 소장 부분, 즉 위의 기저부의 십이지장 괄약근에 대하여 바로 말단의 그리고 대장에 근접한 장관 부분을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대장"이라는 용어는 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, S자 결장, 및 직장을 포함하는 하부 위장관 부분을 의미한다.
리세드로네이트
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비스포스포네이트" 및 "다이포스포네이트"라는 용어는 그의 산, 염, 에스테르, 수화물, 다형체, 반수화물, 용매화물 및 유도체를 포함한다. 본 발명의 비스포스포네이트는 1996년 12월 10일자로 허여된 베네딕트(Benedict) 등의 미국 특허 제5,583,122호; 2002년 6월 25일자로 허여된 케이저(Cazer) 등의 미국 특허 제6,410,520 B2호에 설명되어 있는 1-하이드록시-2-(3-피리디닐)-에틸리덴-1,1-비스포스폰산(리세드로네이트) 형태를 포함한다.
본 발명에서 유용한 염의 비제한적 예에는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 및 모노-, 다이-, 트라이-, 또는 테트라-C1-C30-알킬-치환 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 포함된다. 바람직한 염은 나트륨염, 칼륨염 및 암모늄염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 경구 투여 형태에 포함되는 리세드로네이트의 양은 리세드로네이트가 환자에게 투약되는 계속적인 투약 일정과 선택되는 특정 리세드로네이트 형태에 따라 달라질 것이다. 매일, 매주, 매달 두 번, 월 3회, 및 매달 한 번의 계속적인 투약 일정은 본 발명의 경구 투여 형태와 함께 사용하기에 적합한 투약 섭생법의 비제한적 예이다. "월 3회" 또는 "매달 세 번"이라는 용어는 경구 투여 형태가 달력 상 한 달의 기간 동안 세 번, 즉 3회 투여된다는 것을 의미한다. 매달 세 번이라는 일정에서, 경구 투여 형태는 연속 3일, 또는 대략 매 9일 내지 11일에 한 번 투여될 수도 있다. "월 2회" 또는 "매달 두 번"이라는 용어는 경구 투여 형태가 달력 상의 한 달의 기간 동안 두 번, 즉 2회 투여된다는 것을 의미한다. 매달 두 번이라는 섭생법에서, 경구 투여 형태는 연속일로 또는 대략 매 14일 내지 16일에 한 번 투여될 수도 있다. "매달" 또는 "매달 한 번"이라는 용어는 경구 투여 형태가 달력 상의 한 달의 기간 동안 한 번, 즉 1회 투여된다는 것을 의미하는데, 즉 대략 매 28일 내지 31일에 한 번 투여된다는 것을 의미한다.
혼합된 명명법이 당업계의 숙련자들에 의해 현재 사용 중에 있으며, 예를 들어 비스포스포네이트 활성 성분의 비중량 또는 백분율(specific weight or percentage)의 언급은 리세드로네이트의 경우 무수 일나트륨 염을 기준으로 한 것이다. 본 발명에 있어서, "무수 일나트륨 염을 기준으로 한 약 35 ㎎의 리세드로네이트, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그 혼합물"이라는 용어는 선택된 리세드로네이트 화합물의 양이 약 35 ㎎의 무수 리세드로네이트 일나트륨 염을 기준으로 계산된다는 것을 의미한다.
일반적으로, 본 발명의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 약 1 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 리세드로네이트를 함유할 것이다. 본 발명의 매일 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 리세드로네이트를 함유한다. 매주 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 약 10 내지 약 70 ㎎의 리세드로네이트, 바람직하게는 15 내지 약 55 ㎎의 리세드로네이트, 더 바람직하게는 약 35 ㎎ 내지 약 50 ㎎의 리세드로네이트를 함유한다. 매달 두 번 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 약 20 내지 약 120 ㎎의 리세드로네이트, 바람직하게는 약 75 ㎎ 내지 약 90 ㎎의 리세드로네이트를 함유한다. 월 3회 투여되는 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염 기준으로 약 15 내지 약 90 ㎎의 리세드로네이트, 바람직하게는 약 50 ㎎ 내지 약 75 ㎎의 리세드로네이트를 함유한다. 매달 단위의 경구 투여 형태는 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 약 50 내지 약 280 ㎎의 리세드로네이트, 바람직하게는 약 100 내지 약 250 ㎎의 리세드로네이트, 더 바람직하게는 약 150 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 리세드로네이트를 함유한다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 투여 형태는 비지연형, 즉시 방출형 리세드로네이트 정제를 포함하는 등가의 비-킬레이팅제로서 약 100%의 유효량의 리세드로네이트를 함유한다. 본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 투여 형태는 비지연형, 즉시 방출형 리세드로네이트 정제를 포함하는 등가의 비-킬레이팅제로서 약 145%의 유효량의 리세드로네이트이다.
킬레이팅제
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "킬레이팅제"라는 용어는 단일 금속 이온에 대하여 배위 결합을 형성할 수 있는 2개 이상의 전자 공여 원자를 포함하는 분자를 의미한다. "킬레이팅제"라는 용어는 킬레이팅제와, 그 염을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "킬레이팅제"라는 용어는 시트르산과, 그의 염 형태를 포함한다.
가장 일반적으로 그리고 널리 사용되는 킬레이팅제는 산소 또는 질소 공여 원자, 또는 이들 둘 모두를 통하여 금속 원자와 배위 결합을 형성한다. 덜 일반적인 다른 킬레이팅제는 -SH(티올 또는 메르캅토) 기의 형태로 황을 통하여 배위 결합을 형성한다. 제1 배위 결합의 형성 후, 결합하는 각각의 연속적인 공여 원자는 금속 원자를 포함하는 고리를 생성한다. 킬레이팅제는 그가 금속 원자에 결합할 수 있는 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 공여 원자를 포함하는 지에 따라 두자리, 세자리, 네자리 등의 킬레이팅제일 수도 있다. 문헌[Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology (4th ed. 2001)]을 참조한다.
균질한 묽은 용액에 있어서, 완전히 해리된 형태의 킬레이팅제 및 용매화된 금속 이온(예를 들어, 칼슘)으로부터의 착물을 형성하는 경우의 평형 상수는 생성 또는 안정도 상수, K로 불리운다. 실제로 유의한 생성 상수는, 높은 로그 K 값이 당량의 금속 이온 및 킬레이팅제가 존재할 때 킬레이팅된 금속 이온 대 킬레이팅되지 않은(또는 자유) 금속 이온의 비가 큼을 의미하는 것이다. 거의 모든 금속 이온이 비스포스포네이트 대신 킬레이팅제에 착물화되게 하기 위하여 킬레이팅제 및 비스포스포네이트의 착물화 상수의 비(또는, K가 로그 단위로 표현될 경우 차이)가 보다 큰 것이 바람직하다. 예를 들어, 등몰량의 비스포스포네이트 및 킬레이팅제 둘 모두에 있어서, 금속 이온이 킬레이팅제에 99% 착물화되게 하기 위하여, 킬레이팅제는 로그 K가 비스포스포네이트-금속 이온 착물보다 적어도 4 단위 더 높아야 한다. 비스포스포네이트-금속 이온 착물에 비하여 킬레이팅제-금속 이온 착물에 유리하도록 사용될 수 있는 다른 기술은 질량 작용의 법칙에 의존하는 몰 과량의 킬레이팅제를 첨가하여 킬레이팅제-금속 이온 착물의 형성을 유리하게 하는 것이다.
pH 및 용액의 농도가 생성 상수에 영향을 줄 수 있지만, 일반적으로 킬레이팅제의 로그 K는 비스포스포네이트의 로그 K와 적어도 동일한 것이 바람직하다. 다른 경우에, 킬레이팅제의 로그 K는 비스포스포네이트의 로그 K보다 2 내지 5 단위 더 높다. 다른 경우에, 킬레이팅제는 비스포스포네이트보다 몰 과량으로 존재한다. 그러한 경우의 킬레이팅제는 적어도 2:1의 몰 비의 킬레이팅제 대 비스포스포네이트로 존재한다.
킬레이팅제와 그의 투여되는 형태는 물에서 리세드로네이트의 적어도 50%만큼의 용해도를 가진다. 다른 경우, 킬레이팅제 및 그의 투여되는 형태는 용해도가 리세드로네이트의 용해도에 비견될 만하거나, 리세드로네이트의 용해도보다 클 수 있다.
일 실시 형태에서, 킬레이팅제는 소듐 또는 다이소듐 EDTA, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 아디프산, 석신산, 라이신, 헥사메타인산나트륨 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 킬레이팅제는 소듐 또는 다이소듐 EDTA, 시트르산 또는 헥사메타인산나트륨이다.
본 발명의 경구 투여 형태 중에 존재하는 킬레이팅제의 양은 선택되는 특정 킬레이팅제 또는 킬레이팅제들(즉, 킬레이팅제의 혼합물), 경구 투여 형태 중에 존재하는 비스포스포네이트 활성 성분의 양, 및 킬레이팅제 및/또는 비스포스포네이트 활성 성분의 전달 또는 방출이 요망되는 소장의 특정 부분에 따라 달라질 것이다. 우유의 섭취 후, 소장에서 시작하며 소장의 말단까지 나아가는 하부 GI 관의 길이에 걸쳐 칼슘의 농도가 감소한다는 것이 당업계에서 밝혀져 있었다. 문헌[Mahe, J. et al., Gastroileal nitrogen and electrolyte movements after bovine milk ingestion in humans, Am. J. Clin. Nutr. 56: 410-16 (1992)].
위에서의 칼슘의 농도는 공장에서의 칼슘의 농도보다 대략 10배, 그리고 회장에서의 칼슘의 농도보다 대략 40배 더 높다. 따라서, 리세드로네이트 및 킬레이팅제가 (음식이 있는) 위에서 방출될 경우, 본 발명의 킬레이팅제의 양은 약물 흡수시 칼슘의 영향을 극복하기에 불충분하다. 공장 및 회장에서의 칼슘의 농도가 보다 낮고, 칼슘의 양이 보다 낮은 이들 영역에서의 투여 형태의 방출의 표적화에 의해, 킬레이팅제는 위에서 방출되는 경우보다 모든 칼슘 대부분에 결합하는 것이 보다 효과적이게 된다. 소장에서의 정제의 표적화된 방출 뿐만 아니라 코팅의 용해 후 코어 정제로부터의 킬레이팅제 및 리세드로네이트의 즉시 방출 방식으로의 방출도 또한 바람직하다. 이것에 의해 킬레이팅제의 국소 농도가 소장에서의 칼슘의 국소 농도에 대한 관계에서 최대화된다. 소장에서의 킬레이팅제의 느린 또는 지연된 전달에 의해서는 킬레이팅제의 요망되는 국소 농도가 달성되지 못하며, 이러한 유형의 전달은 음식의 영향을 극복하지 못할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 경구 투여 형태는 요망되는 킬레이팅 효과의 달성, 즉 음식이 전혀 존재하지 않을 경우 비스포스포네이트의 흡수에 유의하게 영향을 주지 않으면서 전달 부위에서 음식으로부터의, 위장관 중에 존재하는 잔류 금속 이온을 킬레이팅하는 데에 적합한 안전하고 유효한 양의 킬레이팅제를 함유할 것이다. 일 실시 형태에서, 본 경구 투여 형태는 단위 투약형 당 약 10 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 킬레이팅제를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 경구 투여 형태는 단위 투약형 당 약 10 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 킬레이팅제를 포함한다. 킬레이팅제가 다이소듐 EDTA일 때, 바람직한 범위는 단위 투약형 당 약 55 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 75 ㎎ 내지 약 250 ㎎이다. 킬레이팅제가 시트르산일 때, 바람직한 범위는 단위 투약형 당 약 100 ㎎ 내지 약 970 ㎎, 바람직하게는 약 250 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다.
소장으로의 지연된 전달
소장에의 최종 전달 부위 및/또는 소장으로의 전달 속도는 당업계의 숙련자에 의해 하기 중 임의의 하나 이상의 조작에 의해 만족스럽게 조절될 수 있다:
(a) 적당한 활성 성분;
(b) 붕해제의 유형 및 수준;
(c) 코팅의 유형, 코팅에 첨가되는 부형제의 유형 및 수준과, 수반되는 바람직한 코팅의 두께 및 투과성(팽윤 특성);
(d) 코팅 그 자체의 시간 의존적 상태 및/또는 코팅된 정제, 입자, 비드 또는 과립 내에서의 시간 의존적 상태;
(e) 과립화 활성 성분의 입자 크기;
(f) 코팅 그 자체의 pH 의존적 상태 및/또는 코팅된 정제, 입자, 비드 또는 과립 내에서의 pH 의존적 상태;
(g) 킬레이팅제의 입자 크기 또는 용해도;
(h) 코팅의 용해 속도;
(j) 정제의 크기 또는 형상.
정제의 약력학적 효과 외에도, 다수의 투약 후, 이것은 비견될 만한 즉시 방출형 정제의 적어도 75% 이내이어야 한다.
소장에서의 지연된 방출
칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 포함하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 인간 또는 기타 포유류는 상기 인간 또는 기타 포유류의 소장으로의 리세드로네이트의 전달에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 본 명세서에 설명된 신규한 투여 형태는 소장으로의 즉시 전달을 초래하며, 구강, 인두, 식도 및/또는 위에서의 리세드로네이트의 요망되지 않는 방출을 방해하고, 그럼으로써 이들 조직의 상피 또는 점막 층의 미란, 궤양, 또는 기타 유사 자극을 방해한다.
킬레이트제 및 리세드로네이트는 신속하게 그리고 가능한 한 거의 동시에 방출된다. 이는 킬레이팅제의 국소 농도가 음식 중의 금속 이온에 대한 관계에서 보다 높아지게 한다. 활성제가 방출되는 환경에서 킬레이팅제의 국소 농도가 높아지면 더 효과적으로 음식 중의 금속과 착물화되고 비스포스포네이트의 흡수를 용이하게 할 수 있다. 이는 단일 정제로부터 편리하게 달성될 수 있다.
소장에서의 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 방출 표적화를 위한 다양한 수단이 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 소장으로의 전달을 위한 수단의 비제한적 예에는 pH 트리거링되는(triggered) 전달 시스템 및 시간 의존성 전달 시스템이 포함된다.
pH 트리거링되는 전달 시스템
본 발명의 일 실시 형태는 위액에 의해 분해되지 않는 물질로 리세드로네이트 및 킬레이팅제(들)을 코팅(또는 그렇지 않을 경우 캡슐화)하여 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 장관의 특정의 요망되는 지점에 도달해서야 비로소 방출하는 것을 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 약학 조성물의 방출 지연은 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 정제, 캡슐, 입자, 또는 과립을 pH 의존성인, 즉 일반적으로 소장에서 나타나지만 상부 GI 관(즉, 구강, 협강, 인두, 식도 또는 위) 또는 하부 GI 관에서는 나타나지 않는 pH에서 분해 또는 용해되는 물질로 코팅함으로써 달성된다.
몇몇 경우에, 리세드로네이트 및 킬레이팅제는 소장의 특정 위치에서 방출되는 것이 바람직할 수도 있다. 다른 경우에, 리세드로네이트 및 킬레이팅제는 소장 내의 상이한 위치에서 독립적으로 방출되는 것이 바람직할 수도 있다. 예를 들어, 킬레이팅제는 공장에서 그리고 리세드로네이트는 회장에서 방출되는 것이 바람직할 수도 있다. 리세드로네이트 및 킬레이팅제가 소장 내의 특정 위치에서 함께 또는 개별적으로 표적화되어 방출되는 것이 요망될 때, 코팅재의 선택 및/또는 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 선택된 코팅재 또는 기타 약학적으로 허용가능한 부형제로 코팅하거나 그렇지 않을 경우 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 선택된 코팅재 또는 기타 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 방법은 본 명세서에 설명된 바와 같이 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 임의의 방법에 의해 변화 또는 변경될 수 있다.
상이한 리세드로네이트 활성 성분들, 예를 들어 산부가염, 포스포닉기로 형성되는 염(예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 등) 및 에스테르(예를 들어, 알킬, 알켄일, 아릴, 아릴알킬)의 용해도, 산도, 및 가수분해에 대한 민감성이 코팅의 적당한 선택을 위한 지침으로서 사용될 수도 있다. 또한, 요망되는 방출 패턴에 따라 적합한 완충제를 활성 성분에 첨가함으로써 코팅된 정제, 입자, 또는 과립 내에서 적합한 pH 조건을 확립할 수도 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체로부터 만들어지는 pH 의존성 장용 코팅재를 이용하여 소장으로 전달된다. 경구 투여 형태는 활성 성분의 과립 또는 입자로 만들어진 장용 코팅된 압축 정제 형태일 수 있다.
5.5 미만의 pH(즉, 일반적으로 구강, 인두, 식도 및 위에서 발견됨)에서는 불용성이지만 약 5.5 내지 약 6.5 사이의 pH(즉, 소장에서 나타남)에서는 용해성인 임의의 장용 코팅이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 따라서, 비스포스포네이트 및 킬레이팅제의 소장으로의 전달을 수행하는 것이 요망될 때, 5.5 미만의 pH에서는 전적으로 또는 부분적으로 불용성이며 약 5.5 내지 약 6.5의 pH에서는 용해성인 임의의 장용 코팅이 적합하다.
장용 코팅은 5.5 미만의 pH의 위액에서는 용해되지 않지만, 약 5.5 초과 및 약 6.5 미만의 pH에서는 용해되기에 충분한 두께로 압축 정제 또는 캡슐(예를 들어, 젤라틴, 전분 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)에 도포되어야 한다. 부형제 코팅의 용해 또는 붕해는 코팅된 투여 형태의 소장 내로의 유입 때까지는 일반적으로 일어나지 않는다.
필요한 pH-의존성 용해도 프로필을 나타내는 임의의 음이온성 중합체를 본 발명의 실시 중에 장용 코팅으로 사용하여 비스포스포네이트 및 킬레이팅제를 소장으로 전달할 수 있을 것이라 기대된다. 선택된 코팅은 선택된 특정 리세드로네이트 활성 성분과 상용성이어야 한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 중합체는 음이온성 카르복실릭 중합체이다. 중합체가 아크릴 중합체, 더 바람직하게는 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체 - 여기서, 자유 음이온성 카르복실기 대 에스테르기의 비는 약 1:1임 - 인 것이 특히 바람직하다.
특히 적합한 메타크릴산 공중합체는 독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게(Rㆆhm Pharma GmbH and Co. KG)에 의해 제조되는 유드라기트(Eudragit) L(등록상표), 특히 유드라기트 L 30 D-55(등록상표) 및 유드라기트 L 100-55(등록상표)이다. 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)에서, 자유 카르복실기 대 에스테르기의 비는 대략 1:1이다. 또한, 상기 공중합체는 pH가 5.5 미만, 일반적으로 1.5 내지 5.5 - 즉, 일반적으로 상부 GI 관액에서 나타남 - 인 GI 액에서는 불용성이지만 5.5 초과의 pH - 즉, 일반적으로 소장액에서 나타남 - 에서는 손쉽게 용해될 수 있는 것으로 공지되어 있다.
코팅은 가소제 및 가능하게는 다른 코팅 부형제, 예를 들어 착색제, 계면활성제, 활석, 및/또는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있으며 일반적으로 포함할 것인데, 이들 중 다수는 코팅 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 특히, 음이온성 카르복실릭 아크릴 중합체는 일반적으로 10-25 중량%의 가소제, 특히 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 아세틸트라이에틸 시트레이트, 다이부틸 프탈레이트, 다이에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세라이드 프로필렌 글리콜 및 트라이아세틴을 포함할 것이다. 통상적인 코팅 기술, 예를 들어 유동층 또는 팬 코팅법을 이용하여 코팅을 도포한다. 코팅 두께는 경구 투여 형태가 소장의 요망되는 전달 부위에 도달할 때까지 본질적으로 온전하게 남아있는 것을 보장하기에 충분하여야 한다.
본 고형 경구 투여 형태는 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제의 입자 또는 과립을 포함하는 코팅된 압축 정제, 또는 그 자체가 장용으로 코팅된 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제의 비드 또는 입자를 포함하며 코팅되거나 코팅되지 않은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어, 젤라틴, 전분 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 실시 형태에서, 정제는 압축되며, 정제는 장용으로 코팅된다.
적합한 장용 코팅재는 유드라기트 L-100(등록상표), 유드라기트 L 30 D-55(등록상표), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 또는 약 5.5 내지 약 6.5의 pH에서 용해되는 임의의 장용 코팅재를 포함한다. 장용 코팅은 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 분무 기술을 사용하여 도포된다. 장용 코팅은 활석, 트라이에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트윈(Tween) 80(등록상표)(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical CO.)로부터 입수가능함), 피마자유를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수도 있다. 장용 코팅은 정제 코어에 도포되어 2.5% 내지 40%의 중량 증가율을 제공한다.
정제 코어는 비스포스포네이트 활성 성분 및 킬레이팅제를 포함하며, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수도 있다. 적합한 부형제는 결정질 셀룰로오스, 락토스, 인산수소칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산마그네슘, 수크로스, 전분, 산화마그네슘, 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
시간 의존성 전달 시스템
본 발명의 다른 실시 형태에서, 소장으로의 리세드로네이트 및 킬레이팅제의 전달은 시간 의존성 전달 시스템의 사용을 통하여 달성된다. 위 배출 후의 통과 시점이 확립된다면, 약물 및/또는 킬레이팅제의 방출은 소장의 다양한 구획으로 표적화될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 시간 의존성 전달 시스템에 대한 접근법은 풀신캡(the Pulsincap)™(영국 스트라트클라이드 소재의 쉐레르 디디에스(Scherer DDS)), 타임 클락(the Time Clock)™(이탈리아 밀란 소재의 잠본 그룹(Zambon Group)), 및 신크로도스(SyncroDose)™(미국 뉴욕주 패터슨 소재의 펜웨스트)와 같은 장치와, 시간이 지남에 따라 분해되어 정제 내용물을 방출하는 다양한 코팅, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 또는 임의의 적합한 하이드로겔을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 시간 의존성 장치 풀신캡™은 소장으로의 활성 성분 및 킬레이팅제의 전달의 표적화를 위하여 사용된다. 킬레이팅제를 포함하여 활성 성분과 기타 부형제는 수용성 캡으로 덮인 하이드로겔 플러그에 의해 풀신캡™ 수불용성 캡슐 내부에 포함된다. 전체 투약 형태는 선택적으로 장용 코팅재로 코팅되어 투약 형태가 상부 GI 관을 통과하는 동안 분해되지 않도록 한다. 환자가 풀신캡™ 투여 형태를 삼킬 때, 수용성 캡은 용해되어 하이드로겔 플러그를 위액 및/또는 장액에 노출시킨다. 이어서 하이드로겔 캡은 팽윤되며, 결국 캡슐체 밖으로 튀어나오며, 그에 따라 캡슐의 내용물이 방출되게 된다. 캡슐 내용물의 방출은 하이드로겔 플러그 특성을 변경함으로써 소장의 특정 영역으로 표적화할 수 있다. 문헌[Watts, Peter J. & Illum, Lisbeth, Drug Dev. and Indus. Pharm., 23(9): 893-917 (1997)].
본 발명의 일 실시 형태에서, 시간 의존성 코팅은 압축 정제 위에 도포되며 이어서 장용 코팅이 시간 의존성 코팅 위에 도포된다. 이는 소장으로의 활성 성분 및 킬레이팅제의 전달의 표적화를 위하여 사용된다. 킬레이팅제를 포함하여 활성 성분과 기타 부형제는 정제 코어 내부에 포함된다. 전체 투약 형태는 시간 의존성 코팅과, 이어서 장용 코팅으로 코팅된다. 장용 코팅재는 상부 GI 관을 통과하는 동안 투약 형태가 분해되지 않도록 한다. 환자가 투여 형태를 삼킬 때, 장용 코팅은 투여 형태가 위를 떠난 후 용해되며 이어서 정제 코어가 팽윤되기 시작한다. 결국, 소장액에서의 소정의 시점에서, 시간 의존성 코팅은 파열되어 정제 코어의 내용물을 소장에서 방출할 것이다. 정제 코어 내용물의 방출은 정제 코어, 시간 의존성 코팅 및/또는 장용 코팅의 변형에 의해 소장의 특정 영역으로 표적화할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 부형제
약학적으로 허용가능한 부형제는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 희석제, 결합제, 붕해제, 용매, 공용매, 계면활성제, 완충제 시스템, 방부제, 감미제, 착향제, 의약 등급의 염료 또는 안료, 킬레이팅제, 점도 조절제(viscosity agents), 및 그 조합을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 경구 투여 형태의 제조에서 임의의 성분에, 즉 정제 코어 또는 코팅에 사용될 수 있다.
본 발명에서 유용한 것 중 착향제와 염료 및 안료는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (4th Ed., Pharmaceutical Press 2003)]에 설명되어 있는 것을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 공용매는 에탄올, 아이소프로판올, 및 아세톤을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르, 수크로스 모노에스테르, 시메티콘 에멀젼, 소듐 라우릴 설페이트, 트윈 80(등록상표)와, 라놀린 에스테르 및 에테르를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 방부제는 프로필 파라벤, 메틸 파라벤, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 니트로메르솔, 아세트산페닐제2수은 및 질산페닐제2수은, 티메로살, 벤질 알코올, 클로르부탄올, 소르브산 및 그 염, 붕산 및 그 염, 벤조산 및 그 염 및 파라하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, 페놀을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 충전제는 전분, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린 및 미정질 셀룰로오스를 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 가소제는 트라이에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이부틸 프탈레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세라이드, 및 트라이아세틴을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 중합체는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와, 유드라기트(등록상표) L 30-D, 유드라기트(등록상표) L 100-55 (독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게(Rㆆhm Pharma GmbH and Co. KG), 및 아크릴-EZE(등록상표) 및 슈어테릭(Sureteric)(등록상표)(미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 컬러콘, 인크.(Colorcon, Inc.))을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
사용 방법
본 발명은 또한 비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 그를 필요로 하는 인간 또는 기타 포유류에게 본 명세서에 설명되어 있는 경구 투여 형태를 통하여 상기 인간 또는 기타 포유류에게 전달되는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
비정상적인 칼슘 및 포스페이트 대사 작용을 그 특징으로 하는 질환은 골다공증, 파제트병(변형성 골염), 부갑상선 기능 항진증, 악성 종양으로 인한 고칼슘혈증, 골용해성 뼈 전이, 진행성 골화성 근육염, 전신성 석회 침착증과, 관절염, 신경염, 활액낭염, 건염, 및 관련 조직에 인산칼슘 침적의 소인을 주는 기타 염증성 질병과 같은 고통을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 경구 투여 형태는 매일, 매주, 월 3회, 매달 두 번, 및 매달의 연속 투약 간격에 따라 환자에게 투여하기에 적합하다.
키트
또한, 본 발명은 매일, 매주, 월 3회, 매달 두 번 또는 매달의 연속 투약 일정에 따라 본 명세서에 설명되어 있는 경구 투여 형태를 투여하는 데에 특히 유용한 키트를 포함한다. 그러한 키트는 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 포함하는 하나 이상의 경구 투여 형태와, 본 발명의 방법에 따른 순응을 돕기 위한 수단을 포함한다. 그러한 키트는 치료받을 대상이 올바른 투여량, 올바른 방식으로 적절한 경구 투여 형태를 복용하는 것을 보장하기 위한 편리하고 효과적인 수단을 제공한다. 그러한 키트의 순응 수단(compliance means)은 본 발명의 방법에 따른 활성제의 투여를 돕는 임의의 수단을 포함한다. 그러한 순응 수단은 사용 설명서, 패키징(packaging), 및 투여 수단(dispensing means)과, 그의 조합을 포함한다. 본 키트는 요일 목록, 번호 부여(numbering), 삽화(illustrations), 화살표, 브라유식 점자(Braille), 달력 스티커, 일정 관리 카드(reminder cards), 또는 환자가 특별히 선택하는 기타 수단을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 기억을 돕기 위한 수단도 포함할 수 있다. 패키징 및 분배 수단의 예는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이는 1988년 8월 2일자로 허여된 플로라(Flora) 등의 미국 특허 제4,761,406호; 및 1989년 3월 14일자로 허여된 우츠맨(Uchtman)의 미국 특허 제4,812,311호에 설명된 것을 포함한다.
선택적으로, 본 키트는 리세드로네이트 및 킬레이팅제를 포함하는 적어도 하나의 경구 투여 형태와, 수반되는 영양제의 적어도 하나의 경구 투여 형태를 포함할 수 있다. 바람직한 영양제는 칼슘 및/또는 비타민 D이다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 칼슘의 경구 형태는 캡슐, 압축 정제, 저작성 정제 등을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 칼슘의 전형적인 염 형태는 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 말산칼슘, 칼슘 시트레이트 말레이트, 글루바이온산칼슘, 칼슘 글루셉테이트, 글루콘산칼슘, 락트산칼슘, 제2인산칼슘 및 제3인산칼슘을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 400 ㎎ 내지 1500 ㎎의 칼슘을 포함하는 정제를 포함할 수도 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비타민 D"라는 용어는 포유류에게 영양제로 투여될 수도 있는 임의의 형태의 비타민 D를 말한다. 비타민 D는 체내에서 신진 대사되어 흔히 "활성화" 형태의 비타민 D로 언급되는 것을 제공한다. "비타민 D"라는 용어는 활성화 및 비활성화 형태의 비타민 D와, 그러한 형태의 전구체 및 대사 산물을 포함할 수 있다. 이들 활성화 형태의 전구체는 비타민 D2(식물에서 생성되는 에르고칼시페롤) 및 비타민 D3(피부에서 생성되며 동물 공급원에서 발견되고 식품 강화에 사용되는 콜레칼시페롤)를 포함한다. 비타민 D2 및 D3는 인간에 있어서 생물학적 효능이 유사하다. 비타민 D2 및 D3의 비활성화된 대사 산물은 하이드록실화된 형태의 비타민 D2 및 D3를 포함한다. 활성화된 비타민 D 유사체는 포유류에서의 그의 독성으로 인하여 간헐적 일정으로 큰 용량으로 투여될 수 없다. 그러나, 비활성화 비타민 D2, 비타민 D3 및 그의 대사 산물은 독성 없이 간헐적 투여를 기준으로 하여 "활성" 형태의 비타민 D보다 큰 용량으로 투여될 수도 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 100 IU 내지 10,000 IU의 비타민 D를 포함하는 정제를 포함할 수도 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 키트는 칼슘 및 비타민 D 둘 모두를 포함하는 하나 이상의 영양제 정제를 포함할 수도 있다. 추가의 실시 형태에서, 영양제의 단위 투약형은 약 600 ㎎의 칼슘 및 약 400 IU의 비타민 D를 포함한다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명의 제형, 방법 및 용도를 예시한다.
실시예 I
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.
장용 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커의 형태로 제조된다:
A. 장용 코팅 현탁물
성분
유드라기트 L 30 D-55(등록상표) (습량 기준) 143.3 ㎎
(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조됨)
트라이에틸시트레이트 6.45 ㎎
활석 21.5 ㎎
레드 산화철 0.22 ㎎
시메티콘 에멀젼 (30%) 0.43 ㎎
폴리소르베이트 80 0.43 ㎎
정제수 307.7 ㎎
장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.
30%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.
B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제
상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 240 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:
활성 성분:
리세드로네이트 소듐 35 ㎎*
킬레이트제:
다이소듐 EDTA 100 ㎎
부형제
미정질 셀룰로오스 85.8 ㎎
소듐 전분 글리콜레이트 6 ㎎
스테아르산 12 ㎎
스테아르산마그네슘 1.2 ㎎
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:
리세드로네이트 소듐, 에데테이트 다이소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 미정질 셀룰로오스를 분쇄기에 통과시키고, 강화 바(intensifier bar)가 갖추어진 블렌더에 첨가한다. 혼합물은 강화 바를 켠 상태로 대략 10분 동안 블렌딩한다. 스테아르산 및 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기(tablet press)를 사용하여 정제로 압축시킨다.
실시예 II
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제
리세드로네이트 소듐을 포함하는 장용 코팅 정제는 실시예 I에 나타낸 것과 유사한 방법을 이용하여 하기에 설명하는 바와 같이 제조한다.
코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커로부터 제조한다:
성분:
아크릴 EZE (미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 컬러콘, 인크.에 의해 제조됨) 건조 고형물 200 ㎎
정제수 950 ㎎
40%의 중량 증가율의 코팅 중량을 통상적인 팬 코팅법에 의해 150 ㎎의 리세드로네이트 및 75 ㎎의 EDTA를 포함하는 정제에 도포하여 각각의 중량이 500 ㎎인 타원형 정제를 생성한다. 각각의 정제의 조성은 하기와 같다:
활성 성분:
리세드로네이트 소듐 150 ㎎*
킬레이트제:
다이소듐 EDTA 75 ㎎
부형제
만니톨 100 ㎎
전분 1500 159 ㎎
이산화규소 1 ㎎
스테아르산 15 ㎎
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
실시예 III
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.
장용 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커의 형태로 제조된다:
A. 장용 코팅 현탁물
성분:
유드라기트 L 30 D-55(등록상표) (습량 기준) 51.37 ㎎
(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조됨)
트라이에틸시트레이트 1.54 ㎎
활석 11.56 ㎎
레드 산화철 0.02 ㎎
시메티콘 에멀젼 (30%) 0.05 ㎎
폴리소르베이트 80 0.15 ㎎
정제수 79.21 ㎎
장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.
대략 10%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.
B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제
상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 290 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:
활성 성분:
리세드로네이트 소듐 35 ㎎*
킬레이트제:
다이소듐 EDTA 100 ㎎
부형제:
프로솔브(ProSolv) SMCC 90 131.8 ㎎
스테아르산 14.5 ㎎
소듐 전분 글리콜레이트 7.25
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:
리세드로네이트 소듐, 에데테이트 다이소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, ½의 프로솔브 SMCC90, ½의 스테아르산 및 ½의 스테아르산마그네슘을 분쇄기에 통과시키고, 강화 바가 갖추어진 블렌더에 첨가한다. 이 혼합물은 강화 바를 켠 상태로 대략 20분 동안 블렌딩하고, 이어서 칠소네이팅하고 분쇄시킨다. 나머지 프로솔브 SMCC90, 및 스테아르산을 첨가하고, 추가로 10분 동안 혼합시킨다. 나머지 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 과립화하면서 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기(tablet press)를 사용하여 정제로 압축시킨다.
실시예 IV
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.
장용 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커의 형태로 제조된다:
A. 장용 코팅 현탁물
성분:
유드라기트 L 30 D-55(등록상표) (습량 기준) 66.10 ㎎
(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조됨)
트라이에틸시트레이트 1.99 ㎎
활석 14.87 ㎎
황색 산화철 0.02 ㎎
화이트 크로마톤(White Chromatone) 0.07
시메티콘 에멀젼 (30%) 0.06 ㎎
폴리소르베이트 80 0.20 ㎎
정제수 101.89 ㎎
장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철, 화이트 크로마톤 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.
대략 9%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.
B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제
상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 50 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 414.3 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:
활성 성분:
리세드로네이트 소듐 50 ㎎*
킬레이트제:
다이소듐 EDTA 142.9 ㎎
부형제:
프로솔브 SMCC 90 188.3 ㎎
스테아르산 20.7 ㎎
소듐 전분 글리콜레이트 10.4
스테아르산마그네슘 2.0 ㎎
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:
리세드로네이트 소듐, 에데테이트 다이소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, ½의 프로솔브 SMCC90, ½의 스테아르산 및 ½의 스테아르산마그네슘을 분쇄기에 통과시키고, 강화 바가 갖추어진 블렌더에 첨가한다. 이 혼합물은 강화 바를 켠 상태로 대략 20분 동안 블렌딩하고, 이어서 칠소네이팅하고 분쇄시킨다. 나머지 프로솔브 SMCC90, 및 스테아르산을 첨가하고, 추가로 10분 동안 혼합시킨다. 나머지 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고, 과립화하면서 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기를 사용하여 정제로 압축시킨다.
실시예 V
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조한 후 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.
장용 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커의 형태로 제조된다:
A. 장용 코팅 현탁물
성분:
유드라기트 L 30 D-55(등록상표)(습량 기준) 150 ㎎
(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조됨)
트라이에틸시트레이트 10 ㎎
활석 30 ㎎
블랙 산화철 0.1 ㎎
정제수 250 ㎎
장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
활석 및 블랙 산화철을 약간의 정제수에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 트라이에틸시트레이트를 계속 혼합하면서 첨가한다. 다음, 생성된 안료 현탁물을 스크린 또는 적합한 분쇄기에 통과시켜 응집체를 파쇄시킨다. 유드라기트 L 30 D-55(등록상표)를 스크리닝하고, 이어서 적합한 용기에 첨가하고 약간의 정제수로 희석시킨다. 이어서 안료 현탁물을 희석된 유드라기트 현탁물에 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다.
적합한 코팅 팬에서, 하기에 설명되어 있는 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제(10 ㎏)를 약 30-35℃로 가온한다. 장용 코팅 현탁물을 분 당 대략 30그램으로 정제 상으로 분무한다. 분무 사이클이 완료될 때, 온도를 감소시키고 정제를 꺼내고 대략 1시간 동안 30-35℃에서 건조시킨다.
35%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.
B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제
상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 5 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 240 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:
활성 성분:
리세드로네이트 소듐 5.0 ㎎*
킬레이트제:
다이소듐 EDTA 75.0 ㎎
부형제
미정질 셀룰로오스 149.5 ㎎
소듐 전분 글리콜레이트 9 ㎎
스테아르산 1.5 ㎎
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:
정제는 리세드로네이트 활성 성분 및 EDTA를 ½의 미정질 셀룰로오스로 트윈 쉘(twin shell) 블렌더 내로 체질함으로써 제조한다. 이어서 이 블렌드를 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서, ½의 스테아르산을 첨가하고 이 블렌드를 추가로 혼합시킨다. 이어서 블렌드를 롤러 압축시키고 분쇄한다. 나머지 미정질 셀룰로오스 및 소듐 전분 글리콜레이트를 첨가하고 균일해질 때까지 혼합시킨다. 이어서 나머지 스테아르산을 첨가하고 적당한 윤활성이 얻어질 때까지 혼합시킨다. 이어서 정제를 회전식 정제기에서 압축시킨다.
실시예 Ⅵ
리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 시간 의존성 장용 코팅 정제.
리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 시간 의존성 장용 정제는 2개의 층의 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.
제1 층(시간 의존성 코팅층)의 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 폴리머(polymer)의 형태로 제조한다:
A. 산 용해성 코팅층
성분:
에틸셀룰로오스 40.0 ㎎
다이부틸 세바케이트 8 ㎎
톨루엔 250 ㎎
에틸 알코올 70 ㎎
산 용해성 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
용액은 에틸셀룰로오스를 대략 2/3의 톨루엔:에틸 알코올 혼합물에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 용액을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 다이부틸 세바케이트를 첨가하고 추가로 2시간 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 용액을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다.
B. 장용 코팅 현탁물
성분:
유드라기트 L 30 D-55(등록상표) (습량 기준) 150 ㎎
(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조됨)
트라이에틸 시트레이트 6.0 ㎎
활석 15.0 ㎎
레드 산화철 0.25 ㎎
정제수 260 ㎎
장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
안료 현탁물은 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다.
압축 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 압축 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 시간 의존성 코팅으로, 이어서 장용 코팅 현탁물로 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.
시간 의존성 코팅의 경우 10%의 중량 증가율, 그리고 장용 코팅의 경우 13%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물은 코어 정제 중량의 것과 비교함)은 상기 조성물(A 및 B)을 하기 C 부분에서 제조한 리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 압축 정제 상으로 분무함으로써 도포한다.
C. 리세드로네이트 및 시트르산나트륨을 포함하는 압축 정제
상기 A 및 B 부분에서 제조한 산 용해성 코팅 및 장용 코팅 현탁물을 5 ㎎의 리세드로네이트 정제 상으로 분무하는데, 각각의 정제의 중량은 500 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:
활성 성분:
리세드로네이트 소듐 5 ㎎*
킬레이트제:
시트르산나트륨 250 ㎎
부형제
미정질 셀룰로오스 109.5 ㎎
크로스카르멜로스 소듐 25.0 ㎎
만니톨 100 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
폴리비닐피롤리돈 10 ㎎
정제수 100.0 ㎎
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:
리세드로네이트 소듐, 시트르산나트륨, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈을 분쇄기에 통과시키고, 강화 바를 갖춘 블렌더에 첨가한다. 이 혼합물을 강화 바를 켠 상태로 대략 10분 동안 블렌딩하고 정제수를 이용하여 15분 동안 과립화한다. 이 혼합물을 30℃에서 하룻밤 건조시키고, 분쇄기에 통과시킨다. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기(tablet press)를 사용하여 정제로 압축시킨다.
실시예 Ⅶ
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 시간 의존성 전달 정제
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 시간 의존성 전달 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.
정제 당 하기 부형제를 함유하는 코팅 조성물을 제조한다:
A. 코팅 현탁물
부형제:
카르나우바 왁스 80 ㎎
밀랍 35 ㎎
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 11 ㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 24㎎
정제수 500 ㎖
코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
카르나우바 왁스, 밀랍, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 60℃의 정제수에 첨가하고 3시간 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 혼합물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액(60℃)이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.
30%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 압축 정제 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.
B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제
상기 A 부분에서 제조한 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 500 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:
활성 성분:
리세드로네이트 소듐 35 ㎎*
킬레이트제:
다이소듐 EDTA 150 ㎎
부형제:
미정질 셀룰로오스 50 ㎎
분무 건조된 락토스 245 ㎎
소듐 전분 글리콜레이트 15 ㎎
스테아르산마그네슘 5 ㎎
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
상기에 나타낸 조성을 갖는 정제는 하기와 같이 제조한다:
리세드로네이트 소듐, EDTA 다이소듐, 미정질 셀룰로오스, 분무 건조된 락토스 및 소듐 전분 글리콜레이트를 분쇄기에 통과시키고, 강화 바를 갖춘 블렌더에 첨가한다. 혼합물은 강화 바를 켠 상태로 대략 10분 동안 블렌딩한다. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 블렌더에 첨가한다. 블렌드는 강화 바를 끈 상태로 대략 3분 동안 혼합시킨다. 블렌드는 적합한 정제기를 사용하여 정제로 압축시킨다.
실시예 VIII
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 정제는 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 압축 정제를 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 정제에 도포함으로써 만든다.
장용 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커의 형태로 제조된다:
A. 장용 코팅 현탁물
성분:
유드라기트 L 30 D-55(등록상표)(습량 기준) 47.8 ㎎
(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조됨)
트라이에틸시트레이트 2.15 ㎎
활석 7.17 ㎎
레드 산화철 0.07 ㎎
시메티콘 에멀젼 (30%) 0.14 ㎎
폴리소르베이트 80 0.14 ㎎
정제수 102.6 ㎎
장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L30 D-55(등록상표) 용액 및 트라이에틸 시트레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 코어 정제를 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 정제는 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 정제를 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.
상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 35 ㎎의 리세드로네이트 정제 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 240 ㎎이며 실시예 IX에서와 같이 제조된다.
실시예 IX
리세드로네이트 및 다이소듐 EDTA를 포함하는 장용 코팅 연질 젤라틴 캡슐
리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 장용 코팅 캡슐은 코팅 조성물과, 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조하고, 이어서 상기 코팅 조성물을 상기 연질 젤라틴 캡슐에 도포함으로써 만든다.
장용 코팅 조성물은 정제 당 하기 부형제를 포함하는 래커의 형태로 제조된다:
A. 장용 코팅 현탁물
부형제:
유드라기트 L 30 D-55(등록상표) (습량 기준) 200.0 ㎎
(독일 다름스타트 소재의 룀 파르마 게엠베하 운트 코. 카게에 의해 제조됨)
다이부틸 프탈레이트 10.0 ㎎
활석 30.0 ㎎
레드 산화철 0.25 ㎎
시메티콘 에멀젼 (30%) 0.50 ㎎
폴리소르베이트 80 0.50 ㎎
정제수 350 ㎎
장용 코팅은 하기 방법을 이용하여 제조한다:
안료 현탁물은 폴리소르베이트 80, 연마시킨 산화제2철 및 활석을 대략 2/3의 정제수에 혼합하면서 첨가함으로써 제조한다. 이 현탁물을 적어도 2시간 동안 혼합시킨다. 30%의 시메티콘 에멀젼과 나머지 물을 안료 현탁물에 첨가하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 유드라기트 L 30 D-55 용액 및 다이부틸프탈레이트를 합하고 적어도 45분 동안 혼합시킨다. 이어서 안료 현탁물을 유드라기트 용액에 첨가하고 30 내지 60분 동안 혼합시킨다. 생성된 코팅 현탁물을 스크리닝하고 코팅 공정 동안 내내 혼합시킨다. 연질 젤라틴 캡슐을 코팅 팬으로 옮기고 가끔 흔들어 주면서 사전 가열한다. 연질 젤라틴 캡슐은 필요량의 코팅 용액이 도포될 때까지 전형적인 팬 코팅 방법을 이용하여 코팅한다. 이어서 캡슐을 냉각시키고 적합한 용기에 수집한다.
13%의 중량 증가율의 코팅(전체 고형물)은 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하며 하기 B 부분에서 제조되는 연질 젤라틴 캡슐 상으로 상기 조성물을 분무함으로써 도포한다.
B. 리세드로네이트 및 EDTA를 포함하는 연질 젤라틴 캡슐
상기 A 부분에서 제조한 장용 코팅 현탁물을 50 ㎎의 리세드로네이트 연질 젤라틴 캡슐 상에 분무하는데, 각각의 정제는 중량이 764 ㎎이며 각각은 하기를 포함한다:
* 이 양은 리세드로네이트 무수 일나트륨 염을 기준으로 계산함.
상기에 나타낸 조성을 갖는 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
올레오일 마크로골-6 글리세라이드를 오버헤드(overhead) 혼합기를 갖춘 현탁액 탱크에 첨가한다. 리세드로네이트 소듐, 다이소듐 EDTA, 콜로이드성 이산화규소를 분쇄기에 통과시키고, 계속 혼합하면서 올레오일 마크로골-6 글리세라이드에 첨가한다. 이 혼합물을 대략 60분 동안 블렌딩한다. 이어서 이 블렌드를 탈기시키고 캡슐 내로 충전시킬 준비를 한다. 혼합하면서 글리세린, 특수 소르비톨 및 정제수를 가열된 진공 용기에서 합한다. 온도가 적어도 80℃에 도달될 때까지 열을 가하고, 이어서 젤라틴을 첨가하고 75분 동안 혼합시킨다. 겔 덩어리를 입자가 완전히 용해되었는 지에 대하여 조사한다. 필요할 경우 용해되지 않은 입자가 있다는 시각적 증거가 없어질 때까지 계속적으로 가열 및 혼합한다. 겔 덩어리를 탈기시키고, 이어서 이산화티타늄, FD&C 적색 40호 및 FD&C 청색 1호를 계속 혼합하면서 첨가한다. 겔 덩어리는 후속 가공을 위하여 가열된 겔 보유 탱크 내로 배출시킨다. 이어서, 충전 물질을 연질 젤라틴 캡슐 필러(filler) 상에서 캡슐화한다.
실시예 X
폐경 후 골다공증으로 진단된 65㎏의 여성에게 매주 한 번 복용하며 35 ㎎의 리세드로네이트 및 100 ㎎의 다이소듐 EDTA를 포함하는 실시예 I의 장용 코팅 경구 투여 형태를 처방한다. 이 환자는 경구 투여 형태를 주 당 한 번 아침 식사와 함께 복용한다. 리세드로네이트의 흡수량은 공복 상태에서 복용된 35 ㎎의 즉시 방출형 정제의 흡수량과 등가이다.
실시예 XI
전립선 암 및 골 교체율 항진(high bone turnover)으로 진단된 70 ㎏의 남성에게 매주 한 번 복용하며 35 ㎎의 리세드로네이트 및 150 ㎎의 시트르산을 포함하는 실시예 I의 장용 코팅 경구 투여 형태를 처방한다. 이 환자는 잠들기 직전에 주 당 한 번 이 경구 투여 형태를 복용한다. 이 환자는 상부 GI의 자극 또는 불편함을 경험하지 않는다.
실시예 XII
폐경 후 골다공증으로 진단된 여성 군에게 매주 한 번 복용하며 50 ㎎의 리세드로네이트를 포함하는 실시예 IV의 장용 코팅 경구 투여 형태를 처방한다. 이 환자들은 경구 투여 형태를 주 당 한 번 아침 식사와 함께 복용한다. 리세드로네이트의 흡수량은 음식 또는 음료 전 30분에서의, 라벨(label)에 따라 복용되는 35 ㎎의 즉시 방출형 정제의 흡수량과 등가이다.
인용된 모든 문헌은 본 명세서에서 관련된 부분에서 포함되어 참고되며, 어떠한 문헌의 인용도 본 발명에 대한 종래 기술로 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 특정한 실시 형태가 예시되고 기술되었지만, 본 발명의 사상과 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 다른 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주 내에 있는 이러한 모든 변경과 수정을 첨부된 청구의 범위에 포함하고자 한다.
Claims (1)
- (a) 1 ㎎ 내지 250 ㎎의 리세드로네이트, 및 그의 산, 염 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 비스포스포네이트;
(b) 10 ㎎ 내지 500 ㎎의 EDTA 또는 그의 염; 및
(c) 시간이 지남에 따라 분해되어 정제 내용물을 방출하는 하이드로겔 코팅을 포함하는 시간 의존성 코팅인, 비스포스포네이트, 및 EDTA 또는 그의 염을 소장에서 즉시 방출하기 위한 방출 지연 수단을 포함하는 안전하고 유효한 양의 약학 조성물 - 여기서, 상기 조성물은 중량이 1 그램 이하임 - 을 함유하는 약학적으로 유효한 흡수를 갖는 경구 투여용 조성물.
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