JP2010513475A - リセドロネートおよびビタミンｄ組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分としてリセドロネートおよびビタミンＤ３を含む組成物を主題とする。この用量は、骨分解を回避するリセドロネートの医薬特性、および、カルシウムを骨に固定するビタミンＤの医薬特性で、共に、閉経後骨粗しょう症の治療に使用される特性を組み合わせる。
【選択図】なし

Description

本発明は、活性成分としてリセドロネートおよびビタミンＤを含む組成物を主題とし、本組成物は、活性成分としてリセドロネートおよびビタミンＤ、並びに薬学的に受容可能な賦形剤を含む医薬組成物の、安全で、効率的な量を含む用量として使用される。この用量は、骨分解を阻止するリセドロネート医薬特性、および骨にカルシウムを固定させるビタミンＤの医薬特性を組み合わせる。

ヒトおよび他の哺乳類を冒す、いくつかの病理学的実体、カルシウムおよびリン代謝が関与する状況の治療および予防のために、従来からポリリン酸、およびその薬学的に受容可能な塩が使用されている。これらの病理学的実体は、二つの大きなカテゴリーに分割することが可能である：
１．カルシウムおよびリンの異常な移動、骨の一般的または特異的喪失を決める状況によって特徴づけられる病態（骨粗しょう症）、
２．カルシウムおよびリン酸塩のレベルが極端に高く、これが、生体組織の中にこれらの組成物の異常な沈着を起こす病態（病的骨形成）。

骨粗しょう症では、骨からの、組織の不釣合いに大きい喪失、および、新規骨組織の発達速度の低下がある。この状況は、骨質量の減少、および、骨微細構造の崩壊（密度の低下、脆弱性の増大、および骨折傾向）をもたらす。骨粗しょう症は、生涯のいつの時点でも出現し得るが、男性でも女性でも、約４０歳を過ぎたころに比較的高頻度になる。骨粗しょう症は、それが出現する年齢（幼児性、閉経後、および老人性）、起動因子（ステロイドの使用に関連する二次的骨粗しょう症）、他の、共生的病態（慢性関節リューマチ、慢性腎不全、骨転移など）にしたがって分類される。骨粗しょう症は、パジェット病、甲状腺機能亢進などの内分泌疾患、および悪性高熱の場合のように、一次的骨病態である場合もある。

パジェット病は、骨変形をもたらす骨破壊と異常な再生によって特徴づけられる、代謝性骨疾患である。

骨粗しょう症の臨床兆候および結果は、その原因によらず近似する。

従来から、特定のビスホスホネート、例えば、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ビスホスホン酸（ＥＨＤＰ）、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイルビスホスホン酸（ＰＤＡ）、およびジクロロメタンビスホスホン酸（Ｃ１２、ＭＰＤ）が、かなりの研究努力の対象とされてきた。現在、パジェット病および異所骨形成は、ＥＨＰＤによって治療され、好成績を収めている。ビスホスホネートは、微細な骨組織の分解を抑制する傾向があり、これは、過度の骨喪失に悩む患者にとっては有益である。しかしながら、ＥＨＤＰ、ＰＤＡ、および他の、多くの、旧世代由来のビスホスホネートは、高用量で投与されると、骨のミネラル沈着を抑制する傾向がある。リセドロネートは、破骨細胞介在骨再吸収を抑制し、骨の中のヒドロキシアパタイト結晶に対して親和性を持つピリジニルビスホスホネートであり、その再吸収を下げ、ミネラル物質の異常な喪失を抑える。

前臨床試験において、リセドロネートは、抗破骨作用を持ち、そのため抗・骨再吸収性であり、したがって、用量に基づいて骨質量の増加、および生体力学的抵抗を確定することが実証された。リセドロネートの作用機序は、骨再構成における生化学マーカーによる薬理動態学および臨床実験において確認されている。

リセドロネート治療の有効性は、最初の１ヶ月で、骨再構成における生化学マーカーの割合の低下を測定し、３から６ヶ月の終わりに最大下降点に達することによって立証された。

骨再構成における生化学マーカーの割合の低下は、リセドロネートの毎日投与でも、毎週投与でも同様である。

ビタミンＤの日々の必要量は、２００と８００ＩＵの間を変動するが、その必要量は、冬期、すなわち、太陽光暴露がきわめて低い時にも変動する場合がある。ビタミンＤ欠乏は、骨粗しょう症および骨折発症のリスク因子である。１，２５ジヒドロキシ−Ｄの血液レベル＜１５ｎｇ／ｍｌ（３７ｍＭ／Ｌ）は、ミネラル物質の、異常な進行性喪失、最悪の場合８０から９０パーセントに及ぶ喪失を招くほか、低カルシウム血症を招き、後者は、二次的副甲状腺機能亢進をもたらし、骨再吸収が増強される。

カルシウム吸収は、ビタミンＤ３および副甲状腺ホルモンの存在下に増加する。ビタミンＤ３は、生物体において代謝されると、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、すなわち、小腸におけるカルシウムの活発な輸送に必要とされる代謝産物をもたらす。なぜなら排泄が腎臓を介して起こるからである。副甲状腺ホルモンは、腎臓におけるカルシウム再吸収を刺激する。

下記は、閉経後骨粗しょう症発症のリスク因子である。骨粗しょう症の家族歴、喫煙、座りがちの生活、および、特には早過ぎる閉経。骨粗しょう症のもっとも重要な臨床結果は、骨折である。骨折リスクの増加は、骨粗しょう症のリスク因子に直接関連する。大腿骨骨頭骨折の既往歴のあるまたは無い、早過ぎる閉経、および遅い閉経を迎えた女性を含む臨床研究において、大腿骨骨頭および脊椎骨骨折のリスクに及ぼすリセドロネートの作用が、カルシウムおよびビタミンＤ３を投与したコントロール群とともに研究された。大腿骨骨頭および脊椎骨の新規骨折の絶対的および相対的リスクが、最初の骨折が起こるまでに経過した時間の分析に基づいて測定された。

この試験から、エストロゲンのみを服用した群に比べ、エストロゲン／リセドロネートを服用する閉経後女性では、リセドロネートの使用が、大腿骨骨頭および撓骨・骨幹中央部において骨のミネラル密度の増加を促進することが示された。

リセドロネートによって２から３年間治療された閉経後女性に属する骨の生検サンプルでは、予期した通り、骨の再構成率の中等度の低下が証明された。リセドロネートによる治療中に形成される骨組織は、層状構造、および正常なミネラル沈着を呈した。これらのデータは、閉経後女性における脊椎骨・骨粗しょう症に関連する骨折が低頻度であるという所見と併せ、骨質に対する有害作用が無いことを示す。

リセドロネートによる治療によって、コントロール群において年間身長縮小の低下が明らかにされた。

閉経後骨粗しょう症の治療におけるビスホスホネートの効力は、骨のミネラル密度が低く（ヒップ、すなわち大腿骨骨頭における骨ミネラル密度ＴスコアがＬ−２．５標準偏差）および／または骨折既往歴を持つ患者では、有意に高かった。

高齢の（８０歳を超える）女性においてビスホスホネートの効力を証明する証拠は、この年齢群では、転んで骨折に導き易い、非骨格リスク因子（例えば、視力低下、平衡障害、および神経学的疾患）がより高頻度となるために、乏しい。

２ヶ月間、３５ｍｇのリセドロネートの毎日投与する、パジェット病患者に関する臨床研究の結果から、以下のことが示される。
＊血清アルカリフォスファターゼ濃度は、コントロール群（エチドロネート、４００ｍｇ／日、６ヶ月間）の１１％に比べ、７７％の患者で正常化された、
＊ヒドロキシプロリン／尿クレアチニン、およびデオキシピリジノリン／尿クレアチニン比を有意に下げた、
＊治療前、および治療６ヶ月後に撮影したＸ線に示されるように、軸および四肢骨格における結石病巣の大きさを縮小し、さらに、新規骨折が無かった。

患者が以前に治療を受けたかどうか、および病気の重度によらず、観察される反応は同様であった。

患者の５３％は、２ヶ月の治療後１８ヶ月間、生化学的寛解を持続した。

リセドロネートの吸収は、単一の経口投与後比較的速やかで（Ｔｍａｘ約１時間）、その速度は、実験範囲内（２．５ｍｇから３０ｍｇの単回投与；２．５ｍｇから５ｍｇの毎日の複数回投与で、週に５０ｍｇまで）では使用した用量に依存しない。この錠剤の、経口投与の、バイオアベイラビリティー中央値は、０．６３パーセントであり、リセドロン酸ナトリウムを食物と一緒に投与すると低下する。男性および女性でバイオアベイラビリティーは近似していた。

バランス状態における平均分布体積は、ヒトで６．３ｌ／ｋｇである。

リセドロン酸ナトリウムに対する全身性代謝の証拠は無い。

ビタミンＤ３は、小腸で吸収され、次いで、肝臓において、ミクロソーム酵素によって、２５（ＯＨ）Ｄに変換される。これは次に腎臓に行き、そこで、１−アルファヒドロキシル化によって、１−アルファ−２５−ジヒドロキシ−Ｄ３になる。この最終組成物は、カルシウム吸収を増す調整機能を有する。

リセドロン酸ナトリウムは、錠剤として投与されると、ビタミンＤ３と同様、小腸を通じて吸収されるが、これは、閉経後女性における骨粗しょう症治療のため、ハイリスクである閉経後の女性における骨粗しょう症予防のため、コルチコステロイドによる全身的な治療（７．５ｍｇの毎日投与、または、３ヶ月間のプレドニゾンでのその等価用量）を受ける女性および男性において、全身的なコルチコステロイドによって誘発される骨粗しょう症の予防および治療のために処方される。これらの患者は、十分なカルシウムおよびビタミンＤを摂取しなければならない。パジェット病の治療。

したがって、リセドロネートおよびビタミンＤの利点を併せ持ち、それらの利点を、骨粗しょう症の予防と治療（閉経後および高齢者）のために有用とする、革新的な経口用量を開発することが望ましい。

技術の説明において、北米特許第５，９３５，６０２号、第６，０９６，３４２号および第５，５６９，４６０号に見られるものと同様の、リセドロネート活性成分のいくつかの組成物がある。しかしながら、これらの組成物のいずれも本発明の利点を有しない。一方、１９９３年５月１９日公開のＷＯ９３／０９７８５は、本発明とは大いに異なるリセドロネートの最初の組成物を記載する。北米特許第５，６２２，７２１号および第６，５９６，７０１号は、他のリセドロネート組成物を記載するが、その成分および製造プロセスは、本発明に記載されるものよりも非効率的で、不確実で、かつ高価である。

本発明は、リセドロネートおよびビタミンＤ３の組成物であって、小腸に送達されて骨分解を阻止し、カルシウムを固定するのに有効な量のリセドロネートおよびビタミンＤ３を有する経口用量として製造することが可能な組成物を記載する。これらの組成物は、骨折のリスクを著明に下げるとともに、閉経後骨粗しょう症の治療に有用である（老人性および閉経後骨粗しょう症はそのままにしておくことも可能である）。

本発明は、経口用量として製造されるリセドロネートおよびビタミンＤ３の組成物であって、これらの両物質から成る、安全・有効量の活性成分と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む組成物を主題とする。

本明細書で用いる「リセドロネート」という用語は、３−ピリジル−１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸を指す。

組成物としてのリセドロネートは、参考文献として付属する公刊物、１９８６年７月２日公開、Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ Ｃｏ．，に付与された、ＢｅｎｅｄｉｃｔらによるＥＰＯ ０．１８６．４０５特許の出願書の中でより詳細に記載される。

本明細書で用いる「ビタミンＤ３」および／または「ビタミンＤ」という用語は、（３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−３−オール、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）専門用語、Ｃ₂₇Ｈ₄₄Ｏ、ＰＭ３８４．６４を指し、これは、一般名コレカルシフェロールである。

「リセドロネート活性成分」という用語は、リセドロネート、リセドロネート塩およびエステル、およびそれらのいずれかの混合物を含む。リセドロネート由来の、薬学的に受容可能で、毒性のないものであれば、いずれの塩およびエステルであっても、本発明における斬新な形式の経口用量のための活性成分として使用が可能である。リセドロネート塩は、酸付加塩、特に、クロロヒドレートであってもよいし、または、薬学的に受容可能な、無毒の、有機または無機の酸性塩を使用してもよい。同様に、アルカリ塩であってもよく、カルシウムおよびマグネシウムでもよいが、好ましくは、カルシウムおよびナトリウムである。特に、本発明において活性成分として便利な、他のリセドロネートエステルは、直鎖または分枝鎖の、アルキルＣ１−Ｃ１８エステルであって、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクタル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、およびエステアリールを含み；直鎖および分枝鎖アルケニルＣ１−Ｃ１８エステルであって、以下に限定されないが、ビニル、アルキル、ウンデセニル、およびリノレイルを含み；シクロアルキルエステルＣ３−Ｃ８であって、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを含み；アリールエステルであって、以下に限定されないが、フェニル、トルイル、キシリル、およびナフチルを含み；脂環エステルであって、以下に限定されないが、メンチルを含み；アラルキルエステルであって、以下に限定されないが、ベンジル、およびフェネチルを含む。一般に、リセドロネートの、適切な活性成分の選択は、処方のタイプ、病気、特に、病気の場所とタイプ、および、放出したいと望む活性成分の量に依存する。さらに、リセドロネート活性成分を含む用量のために、薬学的に受容可能で、好都合な賦形剤を選択するには、活性成分の物理的、化学的特徴も考慮しなければならない。

薬学的に受容可能な賦形剤としては、ポリマー、樹脂および可塑化剤、充填剤、潤滑剤、溶媒、界面活性剤、防腐剤、甘味剤、芳香剤、バッファー、着色剤、医薬級色素、および粘性剤などが挙げられる。

上記にも拘わらず、本発明は、比較的優れた溶解特徴を有する組成物を得るために、充填剤、例えば、微細結晶セルロースＰＨ２００、またはラクトース；凝集剤、例えば、ポビドン、およびクロスポビドン；潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム、および崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムを使用することのみが必要であることを明らかにする。

本発明のために知られる被覆は、当該技術分野において公知であり、Ｌ３０Ｄ５５、およびＥｕｄｒａｃｏｌｏｒ^TM（商標）、好ましくはＢｌｕｅ ０２６を含むものが好ましい。

リセドロネートおよびビタミンＤ３の活性成分の有効用量は、病気のタイプおよび段階に依存するが、成人では、一般に、約２５ｍｇから４０ｍｇ毎日投与、好ましくは３０ｍｇから３５ｍｇ毎日投与に達する。本薬剤を連続的に投与しなければならない場合、好ましい用量は、３０ｍｇから３５ｍｇ毎日投与、好ましくは１日３５ｍｇである。

ビタミンＤ３の毎日の摂取必要量は、２００ＩＵから８００ＩＵまで変動するが、その必要量は、冬期、すなわち太陽光暴露がきわめて低い時には、改めてもよい。しかしながら、本明細書で言及する症例に対しては、２，５００ＩＵから３，０００ＩＵの用量、好ましくは２，８００ＩＵが推奨される。

カルシウムおよびホスホネート代謝疾患を患うヒトまたは、他の哺乳動物は、リセドロネートおよびビタミンＤ３活性成分を小腸に送達することによって治療すると好成績を挙げる場合がある。

後述の医薬組成物は、１５から２０パーセント、好ましくは１７から１８パーセントのリセドロネート活性成分、０．０３から０．０４パーセントのビタミンＤ３活性成分、および７５から８５パーセントの薬学的に受容可能な賦形剤を含む。

本明細書で用いる「経口剤形」という用語は、個体の消化管に経口的に投与するべきと想定されるいずれかの医薬組成物を表す。

リセドロネートおよびビタミンＤ３被覆錠剤は、コーティングおよび、錠剤リセドロネートおよびビタミンＤ３活性成分から構成される。

リセドロネートおよびビタミンＤ３を製造するためのプロセスを下記に記述する。

活性成分を含む組成物を、下記の賦形剤と共に調製する。

クロスカルメロースナトリウムおよびビタミンＤ３は、あらかじめＮｏ．２０スクリーンを通過させて漉し、「Ｖ」ミキサーで１５分間混合する。また、別のＮｏ．２０スクリーンで、微細結晶セルロースＰＨ２００、リセドロネート、およびＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を漉す。５０パーセントの微細結晶セルロースＰＨ２００、および３０パーセントのＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を、「Ｖ」ミキサーに加え、３０分間混合し、その後、別の５０パーセントの微細結晶セルロースＰＨ２００、およびまた別の３０パーセントのＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を加え、また別に３０分間混合する。混合物がまだ「Ｖ」ミキサーにある時に、リセドロネートを加え、４５分間混合する。別の４０パーセントのＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を加え、５分間混合する。あらかじめＮｏ．３０スクリーンで漉したステアリン酸マグネシウムを加え、成分の残りの前記部分と５分間混合する。錠剤を、錠剤プレス機を用いて作り、次いで、当該技術分野で既知の方法にしたがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TM（商標）Ｌ３０Ｄ５５およびＥｕｄｒａｃｏｌｏｒ^TM（商標）Ｂｌｕｅ ０２６でコートして、核の重量に対し１０．５パーセントの増加を得る。

Claims (10)

1. 革新的な経口用量であって、１５から２０パーセントのリセドロネートおよびビタミンＤ３活性成分、好ましくは、１７から１８パーセントのリセドロネート活性成分および０．０３から０．０４パーセントのビタミンＤ３活性成分、並びに７５から８５パーセントの薬学的に受容可能な賦形剤を含むことを特徴とする経口用量。
2. リセドロネートおよびビタミンＤ３活性成分を含む革新的な経口用量であって、前記用量を連続投与しなければならない場合に、毎日、リセドロネート約２０ｍｇから４０ｍｇ、好ましくは３０ｍｇから３５ｍｇ、ビタミンＤ３０．０３から０．０４ｍｇ、好ましくは０．０７ｍｇ、および薬学的な賦形剤１４０ｍｇから１８０ｍｇを含むことを特徴とする経口用量。
3. 前記用量が、毎日少なくとも２ヶ月間投与される、請求項１又は２に記載のリセドロネートおよびビタミンＤ３活性成分の革新的な経口用量。
4. リセドロネート活性成分が、リセドロネート塩およびエステル、又はそれらのいずれかの混合物から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の用量であって、リセドロネート塩が、酸付加塩、特に、クロロヒドレート、または薬学的に受容可能な、無毒の、有機もしくは無機の酸性塩、アルカリ塩（カルシウムおよびマグネシウム）、ナトリウム塩であってもよく、他のリセドロネートエステルが、直鎖または分枝鎖の、アルキルＣ１−Ｃ１８エステルであって、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクタル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、およびエステアリールを含み、直鎖および分枝鎖アルケニルＣ２−Ｃ８エステルであって、以下に限定されないが、ビニル、アルキル、ウンデセニル、およびリノレイルを含み、シクロアルキルエステルＣ３−Ｃ８であって、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを含み、アリールエステルであって、以下に限定されないが、フェニル、トルイル、キシリル、およびナフチルを含み、脂環エステルであって、以下に限定されないが、メチルを含み、アラルキルエステルであって、以下に限定されないが、ベンジル、およびフェネチルを含む用量。
5. 前記活性成分が、リセドロン酸ナトリウムである、請求項１〜４に記載の用量。
6. 前記薬学的に受容可能な賦形剤が、充填剤、粘性剤、甘味剤、および潤滑剤を含む、請求項１〜５に記載の用量。
7. 前記充填剤および凝集剤が、微細結晶セルロースＰＨ２００であり、前記充填剤が、クロスポビドン、ポビドン、およびラクトースであり、前記潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムであり、前記崩壊剤が、ナトリウムクロスカルメロースである、請求項１〜６に記載の用量。
8. 前記充填剤が、９３パーセントのラクトース、３．５パーセントのクロスポビドン、および３．５パーセントのポビドンである、請求項１〜７に記載の用量。
9. 単一単位薬剤を調製するための、請求項１に記載の組成物の使用であって、前記薬剤が、閉経後骨粗しょう症を治療および／または予防するために使用されることを特徴とする使用。
10. 請求項１に記載の用量を製造するための方法であって、以下の工程、
    ‐ナトリウムクロスカルメロースおよびビタミンＤ３を、Ｎｏ．２０スクリーンで漉す工程、
    ‐前記成分を「Ｖ」ミキサー中で１５分間混合する工程、
    ‐微細結晶セルロースＰＨ２００、リセドロネート、およびＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を、Ｎｏ．２０スクリーンで漉す工程、
    ‐５０パーセントの微細結晶セルロースＰＨ２００、および３０パーセントのＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を、前記「Ｖ」ミキサーに加え、３０分間混合する工程、
    ‐別の５０パーセントの微細結晶セルロースＰＨ２００、および３０パーセントよりも多くのＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を加え、３０分間混合する工程、
    ‐前記混合物を前記「Ｖ」ミキサーから取り出さずに、リセドロネートを加え、４５分間混合する工程、
    ‐別の４０パーセントのＬｕｄｉｐｒｅｓｓ^TM（商標）を加え、５分間混合する工程、
    ‐あらかじめＮｏ．３０スクリーンで漉していたステアリン酸マグネシウムを加え、残りの前記成分と５分間混合する工程、
    ‐錠剤を、錠剤プレス機を用いて作製する工程、
    ‐当該技術分野で既知の方法にしたがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TM（商標）Ｌ３０Ｄ５５およびＥｕｄｒａｃｏｌｏｒ^TM（商標）Ｂｌｕｅ ０２６でコートして、核の重量に対し１０から１１パーセントの増加を得る工程、
    であることを特徴とする方法。