WO2008075930A1 - Composiciones de risedronato y vitamina d3 - Google Patents

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Abstract

La presente invención esta dirigida a composiciones que contienen como ingredientes activos risedronato y vitamina D3. Dicha forma de dosis combina las propiedades farmacéuticas del risedronato, el cual evita la degradación de hueso, así como de las de la vitamina D, la cual fija el calcio en hueso y que son útiles en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.

Description

COMPOSICIONES DE RISEDRONATO Y VITAMINA D3
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta dirigida a composiciones que contienen como ingredientes activos risedronato y vitamina D, las cuales se emplean en forma de dosis que comprende una cantidad segura y eficaz de una composición farmacéutica que incluyen risedronato y vitamina D como ingredientes activos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dicha forma de dosis combina las propiedades farmacológicas del risedronato, el cual evita Ia degradación de hueso y las de Ia vitamina D, Ia cual fija el calcio al hueso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los ácidos de Polifosfónicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, se han propuesto para su uso en el tratamiento y Ia profilaxis de un número de entidades patológicas que afectan a los seres humanos y a otros mamíferos, circunstancias, donde esta implicado el metabolismo del calcio y fosfato. Estas entidades patológicas, se pueden dividir en dos amplias categorías:
1. Patologías que se caracterizan por movilización anómala del calcio y fosfato, circunstancia que condiciona una pérdida general o específica de hueso (osteoporosis)
2. Patologías en donde los niveles de calcio y fosfato son excesivamente altos, Io que genera un acumulo anormal de estos componentes en los tejidos corporales, (osificación patológica)
En Ia osteoporosis, se pierde desproporcionadamente tejido de los huesos, y el desarrollo de tejido óseo, nuevo disminuye. Esta situación da como resultado perdida de Ia masa ósea y deterioro de Ia microarquitectura del hueso, (hueso menos denso, más frágil y propenso a fracturarse). La osteoporosis se puede presentar a cualquier edad de Ia vida, pero es más frecuente a partir de los 40 años de edad, en hombres y mujeres. La osteoporosis se clasifica de acuerdo a Ia edad de presentación, (infantil, postmenopausica, senil) de acuerdo a factores desencadenantes, (osteoporosis secundaria a uso de esteroides) concomitante con otras patologías (artritis reumatoide, insuficiencia renal crónica, metástasis óseas etc.)- Puede ser un problema primario del hueso como en Ia Enfermedad de Paget. Problemas endocrinológicos como el hiperparatiroidismo, hipercalcemia maligna.
La enfermedad de Paget es una enfermedad metabólica del hueso, que se caracteriza por destrucción ósea y regeneración anómala, Io que da como resultado deformidad ósea.
Las manifestaciones clínicas y consecuencias de Ia osteoporosis independientemente de su origen, son similares.
Los difosfonatos particulares, como el ácido etan-l-hidroxi-l,l-difosfón¡co (EHDP), el ácido propan-3-amino-] -hidroxi-1,1 -difosfónico (APD), y el ácido difosfónico de diclorometano (C12, MDP) han sido el tema de esfuerzos considerables de investigación en esta área. La enfermedad de Paget y Ia osificación heterotópica se tratan actualmente con éxito con EHDP. Los difosfonatos tienden a inhibir Ia degradación del tejido fino del hueso, que es beneficioso a los pacientes que sufren de pérdida excesiva del hueso. Sin embargo, EHDP, APD y muchos otros difosfonatos de Ia generación anterior tienen Ia propensión a inhibir Ia mineralización del hueso cuando se administran en dosis altas. Por su parte, el risedronato inhibe Ia degradación ósea mediada por osteoclastos; es un bisfosfonato pirivinilo que se une a Ia hidroxiapatita ósea. De esta manera se reduce el recambio óseo, preservando Ia actividad osteoblástica normal del hueso, así como Ia mineralización.
En estudios preclínicos, el risedronato ha demostrado poseer una actividad antiosteoclástica y por ende, antidegradante, condicionando el aumento de Ia masa ósea y Ia resistencia biomecánica esquelética de manera dependiente de Ia dosis. La actividad del risedronato sódico se ha confirmado en estudios farmacodinámicos y clínicos mediante Ia determinación de marcadores bioquímicos de remodelación ósea.
La efectividad del tratamiento con risedronato, se ha comprobado midiendo Ia reducción de marcadores bioquímicos de Ia tasa de recambio óseo, en el primer mes de tratamiento, alcanzándose una disminución máxima en el término de 3 a 6 meses. La disminución en los marcadores bioquímicos de Ia tasa de recambio óseo es similar con el uso de risedronato en dosis diaria y risedronato una vez por semana.
Aunque el requerimiento dietético diario de Vitamina D3 fluctúa entre 200 y 800 UI, éste puede modificarse en época de invierno, o cuando Ia exposición solar es muy baja. La deficiencia en Vitamina D es un factor de riesgo para presentar osteopenia y fracturas óseas. Valores séricos de 1.25 dihidroxi-D < 15 ng/ml (37 mM/L) producen una disminución progresiva de Ia mineralización ósea, que puede llegar a ser de 80 a
90% en los casos más graves, e hipocalcemia que produce hiperparatiroidismo secundario con incremento en Ia degradación ósea.
La absorción de calcio se favorece por Ia Vitamina D3 y Ia hormona paratiroidea. La Vitamina D3 se metaboliza en el organismo dando como resultado Ia 1,25- dihidroxicolecalciferol, metabolito necesario para el transporte activo de calcio en el intestino, puesto que Ia excreción de calcio se lleva a cabo por el riñon. La hormona paratiroidea estimula Ia reabsorción de calcio a nivel renal.
Factores de riesgo reconocidos para presentar osteoporosis posmenopáusica son: antecedente familiar de osteoporosis, tabaquismo, sedentarismo, menopausia prematura, entre otros La consecuencia clínica más importante de Ia osteoporosis es Ia fractura ósea. El riesgo de fractura se incrementa en relación directa a los factores de riesgo para Ia osteoporosis. En investigaciones clínicas se han estudiado los efectos del risedronato sobre el riesgo de fracturas de cadera y vertebrales, incluyendo a mujeres con menopausia prematura y tardía, con o sin antecedente de fracturas estos estudios se han llevado a cabo con grupos control, a los cuales se les administró calcio y vitamina D3. El riesgo absoluto y relativo de nuevas fracturas vertebrales y de cadera, se ha calculado sobre Ia base del análisis del tiempo transcurrido hasta Ia primera fractura.
Dichos estudios han demostrado que con el uso de risedronato se promueve un incremento de Ia densidad mineral ósea, en el cuello femoral y Ia diáfisis media del radio, en mujeres postmenopáusicas que tomaban estrógenos/risedronato, en comparación con el grupo que únicamente tomó estrógenos. Se ha demostrado disminución moderada de Ia tasa de recambio óseo, conforme a Io esperado, en muestras de biopsias óseas provenientes de mujeres postmenopáusicas tratadas durante un periodo de 2 a 3 años con risedronato. La masa ósea formada durante el tratamiento con risedronato, presento una estructura laminar y una mineralización ósea normales. Estos datos, junto con Ia menor incidencia de fracturas asociadas a osteoporosis en zonas vertebrales, en mujeres postmenopáusicas, parecen indicar Ia ausencia de efectos perjudiciales sobre Ia calidad ósea.
El tratamiento con risedronato, ha demostrado Ia reducción de Ia pérdida anual de estatura con relación a grupos control.
La eficacia de los bisfosfonatos en el tratamiento de Ia osteoporosis postmenopáusica es más significativa en pacientes con densidad mineral ósea baja (puntuación T de densidad mineral ósea de L -2.5 desviaciones estándar en cadera o cuello femoral) y/o antecedentes de fractura.
Es limitada Ia evidencia que respalda Ia eficacia de los bisfosfonatos, en mujeres de edad avanzada (>80 años), debido a que en este grupo de población existen con mayor frecuencia factores de riesgo no esqueléticos (por ejemplo, mala visión, trastornos del equilibrio, problemas neurológicos) que predisponen a caídas, y por ende, a fracturas).
Los resultados de los estudios clínicos efectuados en pacientes con enfermedad ósea de Paget, demostraron que el risedronato 35 mg por día durante dos meses:
> Normalizó Ia concentración de fosfatasa alcalina sérica en 77% de los pacientes, en comparación con 11% en el grupo control (etidronato 400 mg/día durante 6 meses). > Redujo significativamente Ia relación hidroxiprolina/ creatinina urinaria, y desoxipiridinolina/ creatinina urinaria.
> Disminuyó Ia dimensión de las lesiones líticas tanto en el esqueleto axial como en el apendicular, Io que se evidenció en las radiografías tomadas en condiciones básales y depués de 6 meses de tratamiento; además, no se observaron fracturas nuevas.
La respuesta observada fue semejante, indistintamente de si los pacientes habían recibido algún tratamiento previo, o de Ia severidad de Ia enfermedad.
El 53% de los pacientes permanecieron en remisión bioquímica durante el periodo de seguimiento de 18 meses posteriores al tratamiento de 2 meses.
La absorción de risedronato es relativamente rápida después de administrar una dosis oral (Tmáx aprox. 1 hora), y su velocidad es independiente de Ia dosis en el rango estudiado (monodosis de 2,5 mg a 30 mg; dosis múltiples de 2.5 mg a 5mg diarios, y hasta 50 mg semanales). La biodisponibilidad oral media de Ia gragea es
0.63%, y se reduce cuando el risedronato de sodio se administra con alimentos. La biodisponibilidad fue similar en hombres y mujeres.
El volumen de distribución promedio en el estado de equilibrio es de 6.3 l/kg en humanos.
No existen evidencias de metabolismo sistémico del risedronato sódico.
La vitamina D3 se absorbe en el intestino para después ser transformada en el hígado a 25(OH)D, por las enzimas microsomales. Posteriormente pasa a riñon donde se efectúa Ia 1-alfa-hidroxilación produciendo l-alfa-25-dihidroxi-D3. El 1-alfa- hidroxi-D3 tiene una función reguladora para aumentar Ia absorción de calcio.
El Risedronato sódico se administra en grageas proporcionando Ia propiedad de absorberse en el intestino delgado al igual que Ia vitamina D3 y está indicado para el tratamiento de Ia osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Prevención de Ia osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo aumentado de presentar osteoporosis. Prevención y tratamiento de Ia osteoporosis inducida por corticosteroides, en mujeres y hombres que reciben tratamiento sistémico con corticosteroides (en dosis diarias de 7.5 mg o equivalentes de prednisona) durante más de 3 meses. Los pacientes tratados con corticosteroides deben recibir, además cantidades suficientes de calcio y vitamina D. Tratamiento de Ia enfermedad de Paget.
Por consiguiente, es deseable desarrollar formas de dosificación orales novedosas que combinen las características del risedronato con las características de Ia Vitamina D3, las cuales los hacen útiles en el tratamiento y/o profilaxis de Ia osteoporosis (senil y posmenopáusica).
En el estado de Ia técnica se describen diversas composiciones de un ingrediente activo de risedronato, como las que se pueden encontrar en las patentes norteamericanas números 5,935,602; 6,096,342 y 5,569,460, sin embargo ninguna de ellas proporciona las ventajas que caracterizan a Ia materia objeto de Ia presente invención. Por otra parte en Ia publicación WO 93/09785 publicada el 19 de mayo de 1993, se describe una primera composición de risedronato que difiere significativamente de Ia descrita en Ia presente invención dada Ia abundancia de componentes en dicha capa. En las patentes estadounidenses 5,622,721 y 6,596,710, se describen igualmente composiciones de risedronato, sin embargo los componentes y procesos de fabricación de las mismas son menos eficientes, seguros y más costosos que Io descrito en Ia presente invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a describir composiciones de risedronato y Vitamina D3, las cuales pueden ser fabricadas en formas de dosificación orales que contienen cantidades eficaces de risedronato y Vitamina D3, los cuales son liberadas en el intestino delgado y permiten evitar Ia degradación de hueso y al mismo tiempo fijan el calcio, siendo útiles en el tratamiento de Ia osteoporosis postmenopáusica (es factible dejar osteoporosis Senil y postemenopáusica) reduciendo de manera significativa los riesgos de fractura. ESPECIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La actual invención se dirige a composiciones de risedronato y Vitamina D3 que se fabrican en forma de dosis orales, que comprenden cantidades seguras y eficaces de un ingrediente activo de risedronato y Vitamina D3 y excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "risedronato", según se utiliza aquí, denota el ácido 3-piridil-l- hidroxietiliden-l/l-bisfosfonico.
El compuesto risedronato se describe con mayor detalle en Ia siguiente publicación incorporada como referencia: solicitud de patente del EPO 0.186,405 de Benedict et del al., asignado a Procter& Gamble Co., publicada en julio 2 de 1986.
El término "Vitamina D3" y/o "Vitamina D", según se utiliza aquí denota al (3beta,5Z, 7E)-9,10-Secocolesta-5,7,10(19-trien-3-ol, de fórmula condensada C27H44O, PM 384.64, cuyo nombre genérico es Colecalciferol.
El término "ingrediente activo del risedronato" incluye el risedronato, sales de risedronato y los esteres de risedronato, o cualquier mezcla de los mismos. Cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable, no tóxica de risedronato se puede utilizar como ingrediente activo de risedronato en las formas de dosificación orales novedosas de Ia actual invención. Las sales de risedronato pueden ser sales de adición del ácido, en particular clorhidrato, también Ia sal acida orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, no tóxica puede ser utilizada. Además, las sales alcalinas (Ca, magnesio), las sales de Ca y Na son preferidas. Particularmente, otros esteres del risedronato que son convenientes para el uso como ingrediente activo en Ia invención divulgada son los esteres alquílicos de cadena recta o ramificada Cl- C18, incluyendo, pero no limitado a. metilo, etilo, propil, isopropil, butilo, isobutílico, amílico, hexil, heptil, octal, nonil, decil, láureo, miristil, cetílico, y estearil, esteres alquenilicos de cadena recta o ramificada C2-C18, incluyendo, pero no limitado a, vinilo, alquilo, undecenil, y linolenil; esteres cicloalquilicos de C3— Cs, incluyendo, pero no limitado a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, y ciclooctil: esteres aril, incluyendo, pero no limitado a, fenilo, toluil, xilil y naftílico: esteres aliciclicos, incluyendo, pero no limitado a, mentilo: y esteres de aralquilo, incluyendo, pero no limitado a, bencil y fenetil Generalmente hablando, Ia selección apropiada del ingrediente activo de risedronato depende del tipo de formulación seleccionado, el patrón de enfermedad, especialmente el sitio y el tipo de enfermedad, y el grado de liberación deseado del ingrediente activo. Además, las características físicas y químicas del ingrediente activo deben ser consideradas al seleccionar los excipientes farmacéuticamente aceptables y convenientes para el uso en las formas de dosificación que contienen el ingrediente activo de risedronato.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables suelen incluir polímeros, resinas, plastificantes, agentes de relleno, lubricantes, solventes, surfactantes, conservadores, agentes endulzantes, agentes saborizantes, sistemas buffers, colorantes y pigmentos grado farmacéutico y agentes de viscosidad.
No obstante Io anterior, en Ia presente invención se demuestra que se requiere únicamente de agentes de relleno del tipo de Ia celulosa microcristalina PH200 o lactosa: de agentes de aglutinación tales como povidona y crospovidona: de estearato de magnesio como lubricante y agentes desintegrantes como Ia croscarmelosa sódica, para obtener una composición con mejores características de disolución.
El recubrimiento de las formas de dosis es de los conocidos en el estado de Ia técnica, de los cuales se prefiere aquellos que contienen Eudragit L30D55 y Eudracolor, preferentemente el Azul 026.
La dosis oral eficaz del ingrediente activo de risedronato y vitamina D3, depende del tipo y grado de Ia enfermedad y para los adultos asciende generalmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 40 mg diariamente, preferiblemente de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg diariamente. Cuando Ia dosis debe ser administrada continuamente, Ia dosis preferida es a partir de 30 a 35 mg/día, preferiblemente 35 mg día.
Aunque el requerimiento dietético diario de Vitamina D3 fluctúa entre 200 y 800 UI, éste puede modificarse en época de invierno, o cuando Ia exposición solar es muy baja, sin embargo para los casos objetivo se recomiendan dosis de 2,500-3,000 UI, preferentemente 2,800 UI.
El ser humano u otro mamífero que sufre de las enfermedades o de los desórdenes que implican al metabolismo del calcio y fosfato pueden ser tratados con éxito por Ia entrega del ingrediente activo de risedronato y Vitamina D3 al aparato gastrointestinal, (intestino delgado).
Las composiciones farmacéuticas descritas a continuación comprenden desde 15 a 20%, preferiblemente a partir de 17 a 18% de un ingrediente activo de risedronato y de 0.03 a 0.04% de Vitamina D3, y a partir del 75 a 85%, preferiblemente a partir de 82 a 83% de excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "forma de dosificación oral" según Io utilizado hasta aquí significa cualquier composición farmacéutica prevista para ser administrado al aparato gastrointestinal de un individuo, vía Ia boca del individuo.
Las tabletas revestidas de risedronato y Vitamina D3 son hechas preparando composición de recubrimiento y tabletas que contienen el ingrediente activo de risedronato y Vitamina D3.
El proceso de fabricación de las dosis de risedronato y Vitamina D3 se describe a continuación:
La composición conteniendo el ingrediente activo es preparada a partir de los siguientes excipientes:
Previamente se tamiza por malla del No. 20 croscarmelosa sódica y Ia vitamina D3, para después mezclarlos durante 15 minutos en un mezclador "V". Por separado se tamiza por malla del No. 20, celulosa microcristalina PH 200, risedronato y Ludipress®. Se agrega al mezclador "V" el 50% de Ia celulosa microcristalina PH 200 y 30% del Ludipress, mezclando durante 30 minutos, al final de este tiempo se agrega el 50% restante de Ia celulosa microcristalina PH 200 y 30% más del Ludipress, se mezcla por 30 minutos más. Sin bajar Ia mezcla del mezclador "V", se agrega el risedronato y se mezcla por 45 minutos. El restante 40% de Ludipress se adiciona y se mezcla durante 5 minutos más. Se agrega el estearato de magnesio previamente tamizado por malla del No. 30 y es mezclado con los demás ingredientes durante 5 minutos. Las tabletas se obtienen comprimiendo Ia mezcla en una máquina tableteadora. Dichas tabletas son recubiertas con una suspensión de Eudragit L30D55 y Eudracolor Azul 026, según métodos conocidos en el estado de Ia técnica, con Io cual se logra incrementar el peso del núcleo en aproximadamente 10.5%.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una novedosa forma de dosis oral de un ingrediente activo de risedronato y vitamina D3 que comprende desde 15 a 20%, preferiblemente a partir de 17 a 18% de un ingrediente activo de risedronato y de 0.03 a 0.04% de
Vitamina D3, y a partir del 75 a 85%, preferiblemente a partir de 82 a 83% de excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Una novedosa forma de dosis oral de un ingrediente activo de risedronato y vitamina D3, que comprende de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg de risedronato, preferiblemente de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg y de 0.03 a 0.04 mg de Vitamina D3, preferentemente 0.07 mg, cuando Ia dosis debe ser administrada continuamente, y los excipientes farmacéuticos de 140 a 180 mg.
3. Una novedosa forma de dosis oral de un ingrediente activo de risedronato y vitamina D3 según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha dosis es administrada diariamente durante al menos 2 meses.
4. Una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el componente activo del risedronato es seleccionado del grupo que consiste en sales y esteres de risedronato, o cualquier mezcla de los mismos; las sales de risedronato pueden ser sales de adición del ácido, en particular clorhidrato, Ia sal acida orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, no tóxica; las sales alcalinas (Ca, magnesio), sal de Na; otros esteres de risedronato son los esteres alquilicos de cadena recta o ramificada Cr-Cis, incluyendo, pero no limitado a, metilo, etilo, propil, isopropil, butilo, isobutílico, amílico, hexil, heptil, octil, nonil, decil, láuril, miristil, cetílico, y estearil; esteres alquenilicos de cadena recta o ramificada C2-Cs, incluyendo, pero no limitado a vinilo, alquilo, undecenil, y linolenil: esteres cicloalquilicos de C3--C8, incluyendo, pero no limitado a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, y ciclooctil; esteres aril, incluyendo, pero no limitado a, fenilo, toluil, xilil, y naftílico; esteres aliciclicos, incluyendo, pero no limitado a, metilo; y esteres de aralquilo, incluyendo, pero no limitado a, bencil, y fenetil.
5. Una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el componente activo es risedronato de sodio.
6. Una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agentes de relleno, agentes de viscosidad, agentes edulcorantes y lubricantes.
7. Una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el agente de relleno y aglutinación sea celulosa microcristalina PH 200, los agentes de relleno son crospovidona, povidona y lactosa; el agente lubricante es estearato de magnesio y el agente desintegrante es croscarmelosa sódica.
8. Una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el agente de relleno tiene el 93% de lactosa, 3.5% de crospovidona y 3.5% de povidona.
9. El uso de Ia composición de Ia reivindicación 1, para Ia preparación de un medicamento en forma de dosis unitarias, en donde el medicamento se aplica para tratar y/o prevenir osteoporosis postmenopáusica.
10. Un proceso para Ia fabricación de una forma de dosis según Ia reivindicación 1, dicho proceso comprende los siguientes pasos:
- tamizar por malla del No. 20 croscarmelosa sódica y Ia vitamina D3,
- mezclar los componentes del paso anterior en un mezclador "V", durante 15 minutos,
- tamizar por malla del No. 20, celulosa microcristalina PH 200, risedronato y Ludipress®,
- agregar al mezclador "V" el 50% de Ia celulosa microcristalina PH 200 y 30% del Ludipress, mezclando durante 30 minutos, - agregar el 50% restante de Ia celulosa microcristalina PH 200 y 30% más del Ludipress, mezclando por 30 minutos más, - sin bajar Ia mezcla del mezclador "V", se agrega el risedronato y se mezcla por 45 minutos,
- agregar el restante 40% de Ludipress y se mezcla durante 5 minutos más,
- agregar estearato de magnesio previamente tamizado por malla del No. 30, mezclando con los demás ingredientes durante 5 minutos,
- obtener comprimiendo Ia mezcla en una máquina tableteadota,
- recubrir con una suspensión de Eudragit L30D55 y Eudracolor Azul 026, según métodos conocidos en el estado de Ia técnica, con Io cual se logra incrementar el peso del núcleo en aproximadamente del 10 al 11%.
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