PT936913E - Preparação farmacêutica oral, contendo ibandronato - Google Patents

Description

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Descrição "PEEPARAÇAO FARMACÊUTICA ORAL, CONTENDO IBANDRONATO" A invenção é relativa a composições farmacêuticas de ibandronato ou dos seus sais fisiologicamente tolerados, para administração oral, de acordo com a reivindicação 1. A substância activa ácido ibandrónico (ácido l-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico) ou os seus sais (ibandronatos) pertencem à classe dos ácidos difosfónicos, que têm sobretudo interesse no tratamento de doenças ósseas e de determinadas perturbações da regulação do cálcio, como por exemplo da hipercalcemia, osteoporose, osteolise tumoral ou doença óssea de Paget. Uma vez que para o tratamento das referidas doenças se têm que administrar estas substâncias activas frequentemente e durante um longo período de tempo, a par da administração intravenosa têm-se sobretudo como objectivo a oral, já que esta tem uma melhor aceitação por muitos doentes. além disso, para 0 tratamento oral é, no entanto, na prática, dificultado, em geral, por problemas conhecidos de tolerância oral aos ácidos difosfónicos. É conhecido que os ácidos difosfónicos ou os seus sais sem inconvenientes fisiológicos e em especial os ácidos aminodifosfónicos provocam irritações do tracto gastrointestinal superior (Fleisch H, Bisfosfonatos na doença óssea, Hérbert Fleisch, Berna 1993; pág. 126 - 131) . Isto também é verdade para' difosfonatos, que também são tomados em doses relativamente baixas, por exemplo inferiores a 50 mg por forma de administração unitária.. Na WO 93/09785 indica-se que, por exemplo, a substância activa risedronato (bisfosfonato de [1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etilideno]) pode causar erosões e ulcerações na parte superior do tracto digestivo. Diversas referências na literatura apontam, 2 intolerâncias gastrointestinais da substância activa pamidronato (Dodwell D et al., Efeitos Bioquímicos, Actividade Anti-tumoral e Farmacocinética de Pamidronato Oral e Intravenoso (APD) no Tratamento do Cancro da Mama Esquelético, Br. J. Câncer 62, 496 (1990)) e tiludronato (Reginster J Y, Eficácia e Tolerância de uma Nova Formulação de Tiludronato Oral (Comprimido) no Tratamento da Doença Óssea de Paget, J. Bone Miner. Res. 9, 615 - 619 (1994)). Também é conhecido que além de poderem ocorrer perturbações da motilidade na deglutição dos comprimidos, os comprimidos a ingerir podem ser retidos no esófago, devido a particularidades anatómicas especiais. Nesse caso podem ocorrer odinofagia ou, também, estreitamentos esofágicos. Este é, frequentemente, o caso em doentes mais idosos ou em doentes que, em consequência da sua doença, são obrigados a tomar os comprimidos necessários, sobretudo na cama.

Em consequência e para resolução destes problemas colocou-se aos especialistas a exigência de, em principio, envolverem as formas de administração oral com uma película resistente ao suco gástrico, de modo a que a substância activa só seja libertada após a passagem pelo estômago e se possam evitar, assim, irritações do estômago e do esófago. Por exemplo, na WO 95/08331 são descritas formas de administração, com as quais pode ser reduzido o potencial de irritação do alendronato e de outros difosfonatos, por administração oral.

Em virtude das intolerâncias orais descritas para os difosfonatos pesquisaram-se, para uma série destas substâncias activas, formas de apresentação mais bem toleradas. . Com isso desenvolveram-se sobretudo as ' formas de administração oral revestidas com películas resistentes ao suco gástrico. Essas películas resistentes ao suco gástrico são o meio escolhido para proteger a parte superior do tracto gastrointestinal, em 3 especial o esófago ou o estômago, de substâncias activas não toleradas.. Estas películas resistentes ao suco gástrico, em formas sólidas de administração oral, só se dissolvem com um valor de pH mais elevado a partir de cerca de 5,5, de modo que no meio ácido do estômago, para um valor de pH muito inferior a 5,5, não é libertada, pela forma de administração, qualquer substância activ.a e assim é protegido o estômago de irritações provocadas pela substância actíva. Uma vez que não é libertada qualquer substância activa no estômago, pode ser evitado ao mesmo tempo, que através de refluxo do conteúdo do estômago, que contém substância activa, possam ocorrer esofagites ou outras irritações do esófago. Em consequência é descrita na DE 59 005 517 (EP 0 421 921) uma forma de administração oral para pamidronato, resistente ao suco gástrico, que é adequada, para reduzir o risco de úlcera de estômago. A WO 93/09785 descreve ainda uma tal forma de administração para o risedronato, a WO 95/08331 para o alendronato e para outros difosfonatos. Às possíveis vantagens das formas de administração resistentes ao suco gástrico contrapõem-se uma série de inconvenientes. Assim, nestas formas farmacêuticas,, a absorção pode encontrar-se diminuída em comparação com as formas em que existe libertação rápida, independentemente do pH, ou a absorção apresenta uma variabilidade substancialmente mais elevada em comparação com as formas convencionais e, assim, a segurança terapêutica pode ser afectada ou colocada em questão. Dai decorre a necessidade de uma forma de administração alternativa para aquelas substâncias activas, para evitar os inconvenientes das formas resistentes ao suco gástrico, mas que, ainda, possa proporcionar protecção suficiente da mucosa gástrica em relação a aminobisfosfonatos com acção agressiva.

Descobriu-se, então, surpreendentemente que no caso da 4 substância activa ibandronato já se obtém uma tolerabilidade melhorada, quando tais formas de administração oral são revestidas como uma camada de excipiente ou com uma película, de modo que a substância activa se dissolva num curto período de tempo e correspondentemente se obtenham elevadas concentrações locais da substância activa no estômago. A película que se dissolve em contacto com os sucos digestivos é de preferência um revestimento, que se dissolve independentemente do valor do pH. A produção desta camada de excipiente pode ser conseguida através de processos usuais de tecnologia farmacêutica. Embora esta camada não evite a dissolução do ibandronato no estômago, surpreendentemente, em ensaios clínicos, não se observaram efeitos secundários significativos mesmo com ibandronato em doses elevadas. Apesar do facto, de as formas de administração se encontrarem revestidas com uma película que liberta rapidamente a substância activa, na deglutição dos comprimidos não ocorrem irritações do esófago e não ocorrem esofagites. Isto é uma vantagem em especial, por as formas de administração de acordo com a invenção também serem bem toleradas por doentes acamados.

De acordo com a invenção são disponibilizados comprimidos de ibandronato, revestidos por película, que são constituídos por um núcleo que contém substância activa, o qual é revestido por uma camada de excipiente, isenta de substância activa, que por contacto com os sucos digestivos ou entra em solução, independentemente do valor do pH, ou se desliga da preparação oral sólida. Através disso garante-se que a forma farmacêutica se desagrega relativamente depressa e que a substância activa é libertada em pouco tempo, pelo que se alcançam concentrações localizadas elevadas, de substância activa. 0 revestimento pode ser efectuado por processos como revestimento por película. A libertação da substância activa dos correspondentes comprimidos revestidos por. película decorre de uma forma acelerada em 5 comparação com as formas de apresentação resistentes ao suco gástrico. De acordo com a invenção é rapidamente libertado pelo menos 30% do teor de ibandronato, de preferência pelo menos 75% e em especial pelo menos cerca de 85%, no intervalo do pH fisiológico, independentemente do valor do pH. 0 intervalo de tempo no qual se alcançam estas percentagens de libertação é de preferência inferior a cerca de 2 horas, de preferência inferior a 1 hora, de particular preferência de 1 - 30 minutos. Com particular preferência a libertação corresponde a 80 - 90% num intervalo de tempo inferior ou igual a 15 minutos. A libertação da substância activa é determinada convenientemente no âmbito de um ensaio in vitro por processos Standard do conhecimento geral. A rápida libertação da substância activa, surpreendentemente, não conduz, apesar da elevada concentração localizada de substância activa assim obtida no estômago (isto é apesar dos. elevados gradientes de substância activa), aos efeitos secundários, habitualmente associados ao ácido difosfónico, tal como descritos acima. Verificou-se antes com total surpresa que, apesar da rápida libertação da substância activa, o problema do aparecimento de perturbações gastrointestinais é evitado. Além disso, observou-se que, nos doentes tratados com essas formas de apresentação de ibandronato, se observaram claramente menos casos de náusea, vómito, dores ou diarreia, do que os de outro modo observados na administração de aminobisfosfonatos.

Os revestimentos que, no sentido da invenção em apreço, libertam rapidamente a substância activa podem ser aplicados em comprimidos. Estes comprimidos revestidos por película são constituídos por misturas de substâncias activas com excipientes farmacêuticos ou por substâncias activas puras. 0 revestimento pode ser realizado por diversos processos farmacêuticos, habituais. Processos adequados utilizam instalações para revestimento por película. 6

Como agentes formadores de película têm interesse polímeros usuais em medicamentos ou sem inconvenientes fisiológicos. Os agentes formadores de película provêm, por exemplo, dos grupos dos derivados de celulose, dextrina, amidos e derivados do amido, polímeros à base de outros hidratos de carbono e seus derivados, gomas naturais como goma-arábica, xantano, alginato, ácido poliacrílico, álcool polivinílico, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, polimetacrilato e seus derivados (Eudragit®) , quitosano e os seus derivados, laca em camadas finas e os seus derivados. A par destes agentes formadores de película podem, também, servir para a produção de revestimentos substâncias das classes de compostos ceras e gorduras.

No caso dos derivados de celulose têm particular interesse os derivados solúveis de alquil— ou hidroxialquilcelulose, como por exemplo metilcelulose, . hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, metil-· hidroxietilcelulose, metil-hidroxipropilcelulose ou carboximetilcelulose sódica. De acordo com a invenção, utiliza-se a metil-hidroxipropilcelulose. Como agentes formadores de película à base de celulose, podem utilizar-se derivados de celulose usuais, adequados para fins farmacêuticos, com diferentes graus de substituição e/ou diferentes peso molecular, correspondente a um grau de viscosidade diferente da solução aquosa. Todos os agentes formadores de película podem, em princípio, ser utilizados quer isolados quer como misturas de dois ou mais agentes formadores de película.

As películas podem, em caso de necessidade, conter excipientes adicionais como lubrificantes, agentes formadores de poros, diluentes, corantes, pigmentos, agentes anti-espuma, agente anti-adesivos, etc. 7 A invenção deve ser, de seguida, explicitada através de exemplos de execução, sem, por isso, ser limitada. A substância activa ibandronato é utilizada em quantidades de 10 mg a 50 mg por unidade de dosagem individual. A dosagem é de preferência 10 mg, 20 mg ou 50 mg.

Exemplo 1 Núcleo contendo ibandronato: Dose de ibandronato [mg] em núcleo de comprimido de 200 mg: 10,0 20,0 O V o LO Revestimento isento de ibandronato [mg]: Metil-hidroxipropilcelulose 5,1425 5,1425 5,1425 Óxido de titânio 2,4650 2,4650 2,4650 Macrogol 1,5000 1,5000 1,5000 Talco 0,8925 0,8925 0,8925 Película aplicada, total 10,0000 10,0000 10,0000 O revestimento por película decorre nos equipamentos habituais. Condições de revestimento: Carga de comprimidos: 140 kg; Temperatura de admissão de ar: 60°C. δ

Exemplo 2: (Exemplos de comparação) Núcleo contendo ibandronato: Dose de ibandronato em núcleo de comprimido de 100 mg [mg]: 0,1 2,5 5,0 Revestimento isento de ibandronato [mg]: Metil-hidroxipropilcelulose 2,057 2,057 2,057 Óxido de titânio 0,986 0,986 0, 986 Macrogol 0, 600 0,600 0, 600 Talco 0,357 0,357 0,357 Película aplicada, total 4,000 4,000 4, 000

Revestimento pôr película em drageificadora convencional de 250 1. Condições de revestimento: Carga de comprimidos: 144 kg.

Exemplo 3: (Exemplo de comparação) Núcleo contendo ibandronato: Dose de ibandronato 10,0 20, 0 50,0 [mg] em núcleo, de comprimido de 200 mg: Revestimento isento de ibandronato [mg]': Talco 2,00 2,00 2,00 Lactose 1,40 1, 40 1,40 Metil-hidroxipropilcelulose 0, 80 0,80 0,80 Óxido de titânio 0,80 0,80 0,80 Macrogol 0,40 0,40 0,40 Copolímero de etilmetilmetacrilato* 0,04 0, 04 0,04 Polisorbato 0,04. 0, 04 0,04 Película aplicada, total 5,48 5,48 5,48 aplicada sob a forma de Eudragit™ NE 30 D como dispersão· em água

Revestimento por película em drageificadora convencional de 15 1 ·

Condições de revestimento: Carga de comprimidos: 13,0 kg. 20 9 Exemplo 4: (Exemplo de comparação) Núcleo contendo ibandronato: Dose de ibandronato em núcleo de comprimido de 7 4 mg [mg] : Revestimento isento de ibandronato [mg]: Ftalato de metil-hidroxipropilcelulose Triacetina Polisorbato 4,580 1,374 0,046

Película aplicada, total 6, 000

Revestimento por película em drageificadora convencional de 5 1. Condições de revestimento: Carga de comprimidos: 0,25 kg.

Exemplo 5: (Exemplo de comparação) Núcleo contendo ibandronato: Dose de ibandronato [mg] em núcleo'de comprimido de 86 mg:.

Revestimento isento de ibandronato [mg]:

Sacarose Caulino Talco Macrogol Xarope de glucose Óxido de titânio Polividona Cera de montanoglicol Camada de drageificação aplicada, total 10 37,844 8,138 1,000 2,848 2,035 1,628 0,407 0,100 54,000

Drageificação em drageificadora convencional de 15 1 com tubo de imersão 10

Exemplo 6: (Exemplo de comparação) Núcleo contendo ibandronato:

Dose de ibandronato [mg] em 400 mg de granulado: 20 mg e 50 mg

Revestimento isento de ibandronato [mg]: Cápsula de gelatina dura Medida 0, branca opaca. A encapsulação da massa de medicamento decorre numa máquina de enchimento de cápsulas do tipo Harro-Hõfliger.

Exemplo 7: (Exemplo de comparaçao)

Ibandronato em comprimido revestido: Núcleo contendo ibandronato: Peso final: 8 6 mg Formato do núcleo: Diâmetro 7 mm, plano, facetado Dose de ibandronato no núcleo do comprimido: 10 mg Revestimento isento de ibandronato: Lactose: 27 0 mg Celulose microcristalina: 90 mg Máquina de Compressão: Diâmetro 12 mm Peso final do comprimido revestido: 44 6 mg A compressão ocorre em compressora manual por processo convencional.

Lisboa, 16 de Setembro de.2008

Claims (2)

1 Reivindicações 1. Comprimido revestido por película, que compreende um núcleo que contém Tima dose de 10 mg a 50 mg de ibandronato e em que a película contém 5,1425 mg de metil-hidroxipropilcelulose 2,4650 mg de óxido de titânio 1,500 mg de macrogol e 0,8925 mg de talco.

2. Utilização de uma película, que contém 5,1425 mg de metil-hidroxipropilcelulose, 2,4650 mg de óxido de titânio, 1,500 mg de macrogol e 0,8925 mg de talco, para o fabrico de um comprimido revestido por película, que compreende um núcleo que contém uma dose de 10 mg a 50 mg de ibandronato, para o tratamento de perturbações do metabolismo do cálcio, evitando esofagites. Lisboa, 16 de Setembro de 2008