HU228389B1 - Oral pharmaceutical preparation containing ibandronat - Google Patents

Description

A találmány tárgyát ihandronátot vagy annak fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazó, orális beadásra szánt gyógyszerészeti készítmények képezik az 1. igénypont szerint Az ibandronsav <l-hidroxi-3~{M-metil-N-pentili-amino-propil1,1-difoszfonsa.v} hatóanyag, illetve sói í ibandronátok} a difoszfonsavak osztályába tartoznak, ártól vek mindenekelőtt a csontbetegségek és a kalcium-ház tartás meghatározott zavarainak, pl. hypercalcaemia, osteoporosis< tumor osteolysis vagy morbus Paget, .kezelésekor jönnek tekintetbe. Mivel az említett betegségek kezelésénél ezeket a hatóanyagokat gyakran hosszú ideig keli adagolni, ezért az intravénás beadás mellett az orális alkalmazásra kell törekedni, mivel ezt sok beteg szívesebben fogadba.

Az orális kezelést azonban alapvetően a difoszfonsavak ismert orális elviselhetőségi problémái általában megnehezítik, ismert, hogy a difoszfonsavak, illetve ezek fiziológiásán jelen1 éktelen sói és különösen az amino-difoszfonsavak, a felső gyomor-bél traktus .irrítáciőit okozzák {Fleisch H., Biphosphonates in Boné Disease (Bírőszfonatok, a csontbetegségekben}, Berbert Fleísch, Bern 1393; 126-131. o.} . Ez azokra, a difoszfonátokra is vonatkozik, amelyeket viszonylag kis, például egyszeri beadási formánként 50 mg-nál kisebb adagokban vesznek be. A WO 93/09785 .számú nemzetközi közzétételi iratban rámutatnak, hogy például a rizendronát \[l-hidroxi~2~(3-piridínil)-etilídén]bisz-foszfonát) hatóanyag az emésztőrendszer felső szakaszaiban felmaródást

Cerosio} és fekélyesedést (uiceratio) okozhat, A különböző irodaim! hivatkozások továbbá felhívják a figyelmet a pamidronát (Dodwe'il D. et el, , Bi.oehemical Bffeots, Anti tumor Activity and

Fhurmacoki.net ics of Őrei and Intravonous Pamidronate (AD.?) in the Tr©átment of Skeletal Brosst Cancer (Az orális és intravénás partidrorrát biokémiai hatásai, tumorellenes aktvitésa és farmakokínetikááa a csont-· és mellrák kezelésében.}, 3r. 01 Cancer 62, 496 (199G)) és a tiludronát (Reginster J.Y., Bfficacy and Tolerability of a boa? Formulatíon of Órai Tiludronáte (Tahiét) ín the Treatment of Ragét's Disea.se of Boné (Uj összetételű, orális tiludronát hatékonysága és -elviselhetősége á Faget-kőr kezelésében) , J, Boné Miner,. Rés. 9, 615-619' (1994; } hatóanyagok gasztrointesztónális elviselhetetlenségére, Az is ismert, hogy ezen kívül a tabletták lenyelésekor mobilitási zavarok is felléphetnek, illetve a beveendő tabletták, különleges anatómiai adottságok miatt az oesophagusben (nyelőcsői megakadhatnak. Ekkor odynophagia, esetleg oesophagealís szűkületek is keletkezhetnek , Gyakran ez az eset áll elő idősebb betegeknél, vagy olyan betegeknél, akiknek betegségük következtében a szükséges tablettákat főleg fekve kell bevenniük,

Ennek megfelelően ezeknek a problémáknak a megoldása érdekében a szakmában az a követelmény, hogy az orálisan rendelkezésre álló beadási, formákat a gyomornedvnek ellenálló filmmel keli bevonná. úgy, hogy a hatóanyag csak a gyomron való áthaladás után szabaduljon fel, és így elkerülhetővé váljon a gyomor, valamint a nyelőcső ingerlése. A bO 95/08331 számú nemzetközi közzétételi iratban példaképpen olyan beadási formákat ismertetnek, amelyek♦ ♦ ♦ kei orális alkalmazás esetén csökkenthető az alendronát és más difosszonátok irritációs problémája.

A difossronátok ismertetett orális elviselhetetlensége miatt egy sor ilyen, hatóanyag esetében jobban elviselhető beadási formákat kerestek, ily módon különösen olyan orális beadási formákat fejlesztettek ki, amelyek gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal vannak ellátva. Ugyanilyen bevonatok választhatók arra a célra, hogy a gyomor-bél traktus felső szakaszait, különösen a nyelőcsövet vagy a gyomrot, az elviselhetetlen hatóanyagoktól megvédjék. Szék a szilárd, orális beadási formákon lévő, gyorsot nedvnek ellenálló bevonatok csak nagyobb, körülbelül 5,5 pHérték felett oldódnak, úgyhogy a gyomor savas közegében, messze 5,5 pH alatti értéken, nem jut ki a hatóanyag a beadási formából, és így a gyomor védve v<m a hatóanyag imitációjától. Mivel a gyomorban nem szabadul fel a hatóanyag, egyideüleg az is megakadályozható, hogy a hatóanyagtartalmú gyomortartalom refinxa oesophagitist vagy más irritáeiöt okozzon a nyelőcsőben. Következésképpen a DE 59 005 517 számú náset (HP 0 421 921 számú európai. i közrebocsátási iratban pamidronát hatóanyaggal gyomornedvnek ellenálló, orális beadási formát ismertetnek, amely a gyomorfekély rizikójának csökkentésére alkalmas. A WO 93/09785 számú nemzetközi közzétételi irat továbbá ilyen beadási formát ismertet rizodronát hatóanyaggal, a WO 95/08331 számú nemzetközi közzétételi irat alendronáttal és más difoszfönátokkal.

A gyomornedvnek ellenálló beadási formák lehetséges előnyeivel szemben egy sor hátrány áll fenn. így ezeknél a gyógyszerformáknál a felszívódás a pH-tói függetlenül gyorsan felszabadu♦ V * * lő formákkal ellentétben kisebb lehet, vagy a felszívódásnak lényegesen nagyobb a variabilitása a hagyományos formákhoz képest, és ez hátrányosan befolyásolja vagy kérdésessé teszi a terápia biztonsagát. Ezért továbbra is igény áll fenn ilyen hatóanyagokhoz alternatív beadási formákra a gyomornedvnek ellenálló formák hátrányainak kiküszöbölésére, ugyanakkor megfelelő védelem nyújtására a gyomornyálkahártyára agresszíven ható amino-bifoszfonát okka1 s z emben,

Meglepő módon azt találtuk, hogy az ibandronát hatóanyag esetében már akkor jobb orális elvíselhetőséget érünk el, ha perorális beadási formákat oly módon vonunk be segédanyagréteggel vagy filmmel, hogy a hatóanyag rövid idő alatt feloldódik, és ennek megfelelően a hatóanyagnak a gyomorban nagy a helyi koncentrációja, A gyomornedvekkel való érintkezéskor feloldódó film előnyös módon olyan bevonat, amely a pH-értéktől függetlenül oldódik, Ennek a segédanyagrétegnek a felvitele győgyszertechnovizsgálatokban meglepő módon még

Ez a	réteg ugyan nem
gyomorr	:ban, a klinikai
nagy	adagban aootc
ikáns	mei1ékhatásokat,
i tóanya	.got gyorsan fel -

szabadító filmmel vannak bevonva, a tabletták lenyelése nem inger! i a nyelőcsöv et , és nem lép f el semmilyen nyelöcsőgyulladás {oesophagitis} . Ez különösen azzal az előnnyel jár, hogy a találmány szerinti beadási formákat ágyban fekvő betegek is jól

d. viselik.

***- X* * *«

A találmány értelmében szilárd orális ibandrouát kászítmé··· nyékét bocsátunk rendel késésre, amelyeknek olyan hatőanyagtartalon magja vas, ami hatóanyagmentes segédanyagréteggel van bevonva. A segédanyagréteg a gyomémedvékkel való érintkezéskor vagy a pH-értéktől függetlenül oldatba megy, vagy leoldódik a szilárd orális készítményről. Ezáltal biztosítjuk, hogy a gyógyszerforma viszonylag gyorsan szétesik, és a hatóanyag rövid idő alatt felszabadul, miáltal a hatóanyag nagy helyi koncentrációban less jelen., A bevonat tilmbevonással {filmcoating) vihető fel. Az orális alkalmazásra szolgáló, megfelelően bevont, szilárd filmtablettákböl a hatóanyag- felszabadulása gyorsabb, mnt a gyomornedvriek ellenálló beadási formákból. A találmány értelmében a magban lévő ihandronát-dózisnak. legalább a 30'%-a, de előnyös módon legalább a 75%-a és különösen előnyösen legalább a 85%-a gyorsan felszabadul a fiziológiás pü-sávszélességen belül a. pH-értéktől függetlenül. Az az időtartam, amelyen belül ez a százalékban kifejezett felszabadulás végbemegy, előnyös módon körülbelül 2 óránál rövidehb, előnyös módon 1 óránál röviőébb, különösen előnyös módon körülbelül 1-30 perc. Különösen előnyös módon a felszabadulás körülbelül 80~3ö%~os, amely 15 percen belül megy végbe. A hatóanyag felszabadulása célszerűen ín vítro kísérlet keretében általánosan ismert, szabványosított eljárás szerint kerül meghatározásra.

A hatóanyag gyors felszabadulása - annak ellenére, hogy a hatóanyag a felszabadulás révén nagy helyi koncentráeőban van jelen a .gyomorban (azaz a nagy ha tóanyag-gradiens ellenére? meglepő módon nem okoz a difoszfonsavakra jellemző, általánosan ismert., nem-kívánatos mellékhatásokat, mint amilyeneket fentebb említettünk. Inkább azt találtuk, hogy a hatóanyag gyors felszabadulása ellenére a gasztrointesztinálís zavarok fellépésének problémája, meglepően teljesen elmarad. Azonkívül megfgyeitűk, hogy az ilyen gyorsan felszabaduló, ibandronát--tartalmú beadási formákkal kezelt betegeknél jóval kevesebb esetben lehetett émelygést, hányast, fájdalmakat vagy hasmenést megfigyelni, amelyek egyébként az amino-bífossfonatok beadásánál megfi.gyeibetők voltak,

A jelen találmány értelmében a hatóanyagot gyorsan felszabadító bevonatok tablettákra felvihetők. Ezek a filmtabletták hatóanyagok és gyógyszerészeti segédanyagok keverékéből vagy tiszta .hatóanyagokból állnak. A bevonás különböző gyógyszerészetileg. szokásos eljárással történhet. Az alkalmas eljárások fílmbevonó berendezéseket hasznáinak.

A továbbiakban a találmányt a kiviteli példákon keresztül részletesen ismertetjük.

1♦ példa

Ibandronát-tartalmú mag:

fbandronát-dőzis [mg]

200 mg-os tablettamagban: 10,0 20,0 50,0

Ibandronát-mentes burok [mg];

he t í1-hí droxi-propi1cél1ulóz	5,1425	5,1425	5,1425
Titán-díoxid	2, 4650	2,4650	2,4650
dac ro goi	1,5000	1,5000	1,5000
Talkum	0, 3925	0,3925	0,8025
Fiimrelvitel összesen	a 0,0 0 0 0	10,0000	10,0000

Φ ***# ♦* *· . *

A filmbevonás a szokásos készülékekben történik. Bevonási körül mények: tabletta-bevitel: .140- kg; a bevezetett levegő hőmérséklete: 6ö°Ch

2, példa (Összehasonlító- példa?

Ibandronát-tartalmú mag:

Tbandronát-dózis [mg}

100 rag - os t ab 1 e t1amagban: 0,1

Ibandronát-mentes burok [mg] :

Heti1~bidroxi-pröpilcelluiőz	2,057	2,057	2,057
Titán--dioxid	0, 386	0,386	0,986
Macrogol	0, 600	0 f 600	0,600
Talkum	0,357	0,357	0, 357
Fílmfelvi tel összesen	4,000	4,000	4,00.0

A filmbevonás szokásos 25-0 1-es drazsxrczó készülékben történik Bevonási körülmények: tabletta-bevitel: 144 kg.........

3, példa {összehasonlító példa? Ibandroxiát-tartalmú mag: Ibandronát-dózis [mg!

00 mg-os tablettamagban:

Ibandrenát-mentes burok [mg}:

Talkum

Laktóz

Me-t i I - hí droxi -pr-opi leél 1 ulóz

Titán-dioxíd

10,0	20,0	30, 0
2,00	2,00	2,00
1,40	1,40	1,40
0,80	0,80	0, 80
0,80	0,80	0,80
0,40	0< 40	ö, 40

Macrogol

Btil-metíién-~metakr.ilá.t Copolymer*0,04 0,04 0,04 iXtf »*» « *

Políszorbát

0,04

Fílmfelvitel összesen

5,48

5,48 5,48 * Eudragít™ ISIÉ 30 D tormájában alkalmazva vizes diszperzióként A filmbevonás szokásos 15 1-es: készülékekben történik.

Bevonás1 körülmények; tahiétta-bevitel: 13,0 kg

4♦ példa (Összehasonlító példa) Ibandronát-tartalmú mag;

Ibandronát-dózis [mg] mg-os tabiettamagban;

ibandronát-mentes burok [mg] ;

MetiI-hidroxí-propiicellulöz 4,580

Triacetin 1,374

Fediszórhat 0,046

Fílmfelvitel összesen 6,000

A filmbevonás szokásos 5 1-es drazsirozókészülékekben. Bevonási körülmények; tabletta-bevitel; 0,25 kg , példa ( ős s z ehas on1í tő példa) Ibandronát-tartalmi mag; Ibandronát-dózis [mg]

6 mg-o s t ab1e ttamagban;

Ibandronát-mentes burok [mg];

S sacharö z 37,844

Fehér agyag 8,138

Tálkám 1,000

GIüközs zir up 2,03 5

Titán-dioxid I,628

X* «

Po'lividon

P:on t áng 1 i ko 1 v i a sz

Drasséfelvitel összesen •~_s λ: r-i

V f V /

0,100

A orazsírozás szokásos 15 I--es búvárcsöves drazsírozó edényben

6, példa <Összehasonlító példa)

Ibandronát-	tartalmú mag:
Xbandronát~	dózis [rag] 40	0 mg granulátumban: 20 mg és 50	mg
1. ÜH5 L.	mentes burok	[mg] : összecsukható keményzsel	.atin kap
szüla 0 nag	yság, fehér h	omályos
A győgyszej	snassz a kapsz?	al.ázása Harro-Höf 1 inger típusú	kapszulá
zo-gépen tő	rténik.
7, példa (összehasonlód	példa)
ibandronát	bevont tahiét	tában
Xhaxidronát-	tartalmú mag:
Véotömec;		86 n®

Magi ormatűm:

Ibandronát-dózis a magban:

Xbandronát-mentes burok:

Lakfcóiz:

Mi kr okr i s tá1y o s cellulóz

Présszerszám:

A tabletta végtömegex mm átmérőjű, lapos, fazetfcált

7 0 rag mg ra átmérőjű

446 ma

A préselés hagyományos eljárások szerint kézi préssel történik

Claims (2)

1. Szabadalmi Igénypontok

   Fllatabletta, amely egy 200 mg-os ibandronát-tartalmú,

   10,0 mg,. 20,0 mg vagy 50,0 mg ibandronát-dózist tartalmazó magbői és egy filmből all, amely

   5,1425 mg metil-bidroxi--propilcellalézból,
2. 2,4650- mg títán-dioxidből,

   1,5000 mg maerogolból és 0,3925 mg t aIkumfoó1 áII.

   2, Egy film alkalmazása, amely 5,1425 mg metil-hidroxípropilceiltlézböl, 2,4650 mg titán-dioxidból, 1,5000 mg macrogolbői és 0,8925 mg tálkámból áll, egy filmtahiefcta előállítására, amelynek egy 2ÖÖ mg-os ibandronát-tar ta.lmú magja vas 10,0 mg, 20,0 mg vagy 50,0 mg Ibandronát-dózissal, kalciumanyagcsere betegségek kezelésére nyelőcsőgyulladáso-k elkerülése közben,