HU219022B - Eljárás ioncserélőt is tartalmazó metán-difoszfonsav-származék hatóanyagú gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás ioncserélőt is tartalmazó metán-difoszfonsav-származék hatóanyagú gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219022B HU219022B HU9301088A HU9301088A HU219022B HU 219022 B HU219022 B HU 219022B HU 9301088 A HU9301088 A HU 9301088A HU 9301088 A HU9301088 A HU 9301088A HU 219022 B HU219022 B HU 219022B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- preparation
- exchange resin
- ion exchange
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatment Of Sludge (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát ioncserélő mellett metán-difoszfonsav-származékok,kiváltképpen dinátrium-pamidronát hatóanyagot tartalmazó oráliskiszerelési forma előállítása képezi. A kiszerelési forma akövetkezőket tartalmazza: a) (I) általános képletű vegyület, ahol R1és R2 közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik pedig amino-etil-,vagy N-mono- vagy N,N-di(C1–3-alkil)-amino-etil-csoportot jelent, vagysóit, b) aminofoszfonát-cserélő csoporttal rendelkező sztirol-divinil-benzol-kopolimer-alapú kationos ioncserélő gyanta, és adott esetben c)további, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagok. Az összetevőanyagok tablettává, drazsévá, kapszulává stb. dolgozhatók fel. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás
a) az (I) általános képletű metán-difoszfonsav-származékot - ahol Rj és R2 közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik pedig amino-etil- vagy N-mono- vagy N,N-diCj _3-alkil-amino-etil-csoportot jelentvagy ennek sóit;
b) aminofoszfonát-cserélő csoportot tartalmazó sztiroldivinil-benzol-kopolimer-alapú, kationos, makropórusos ioncserélő gyantát- és adott esetben
c) további gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Számos, különböző szerkezetű metán-difoszfonsavszármazék ismert. így például a 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav és sói, eljárás e sók előállítására, valamint műszaki felhasználásuk kalciumkomplexképző mosószer-alkotórészként leírásra kerültek a 2 130 794 számú német közzétételi iratban. Nevezett savnak és sóinak gyógyszerhatóanyagként való alkalmassága a 2 405 254 számú német nyilvánosságrahozatali iratban került leírásra. A dinátriumsót - a továbbiakban dinátrium-pamidronát (angol szabad név disodium pamidronate) - mint hiperkalcémia elleni szert már klinikailag vizsgálták. Számos publikáció alátámasztja a metán-difoszfonsav-származékok jó hatékonyságát olyan, különösen komolynak veendő állapotok esetén, mint osteoporosis, osteolysis a csontvelőállomány áttételei következtében és Paget-kór.
A 3 962 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás mono- vagy di(l—3 szénatomos)amino-propil-difoszfonsav-származékokat ismertet, ahol kalcium-anyagcserezavarok kezelésére és kozmetikai célokra hagyományos kiszerelési formákban alkalmazzák a vegyületeket.
Egy hiperkalcémia ellen hatékony vegyületnek ezenkívül alkalmasnak kell lennie hosszú időtartamú terápiára, ami több hónapig vagy évig tarthat. Az ilyen hosszú alkalmazási időre olyan gyógyszerformák szükségesek, melyek a páciens által történő bevételt a klinikai területen kívül, idegen segítség nélkül lehetővé teszik. Ezeknek a követelményeknek orális kiszerelési formák, mint tabletták, drazsék vagy kapszulák felelhetnek meg.
A dinátrium-pamidronát hatóanyagról patkányokon végzett in vivő leletekből tudjuk, hogy orális beadás után felszívódása kicsi, körülbelül 0,2%, lásd P. H. Reitsma et al., Calcified Tissue Int. (1983) 35:357-361. így orális kiszerelési formák esetén e hatóanyag nagy adagjai lennének szükségesek. Ennek azonban hátrányai vannak, mivel a British Medical J., Volume 295, 1301-1305 (1987), lásd 1304. oldal, klinikai kísérletek során dinátrium-pamidronát-tartalmú kapszulák vagy tabletták beadása után a pácienseknél gyomortáji panaszt említ. Egyéb metán-difoszfonsavszármazékok esetén hasonló probléma áll fenn. Ezért nagy igény mutatkozik a hatóanyag alacsony dózisú és a gyomor számára jobban elviselhető kiszerelési formái iránt.
A publikált 421 921 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan dinátrium-pamidronát hatóanyagot tartalmazó, kettős rétegű granulátumok, különösen pelletek kerülnek leírásra, melyek hidrofil, elasztikus belső réteggel és gyomorsavval szemben ellenálló, bélnedvben oldódó külső réteggel vannak bevonva. Ezek a granulátumok, illetve pelletek, melyek kapszulába töltve orálisan beadhatók, a gyomor számára jobb elviselhetőségükkel tűnnek ki. A szabaddá válás késleltetve a nyombélben, a gyomorszakasz után történik azáltal, hogy a bélnedv hatására a gyomorsavnak ellenálló külső réteg lassan feloldódik úgy, hogy a hatóanyag felszívódása a gyomor-bél csatornának csak ezen a területén történik.
E kiszerelési forma késleltetett hatása miatt a nyombél nyálkahártyája károsodásának kockázata ellenére azonban a hatóanyagot még mindig nagy dózisban kell beadni (több mint körülbelül 150 mg hatóanyag dózisegységenként). A gyomor-bél csatornán való áthaladás teljes időtartamát tekintve ugyanis a késleltetett hatás a felszívódási folyamathoz rendelkezésre álló idő megrövidülését okozza. Ezt az időbeli megrövidülést a dózis növelése egyenlíti ki annak érdekében, hogy a felszívódási folyamatból fennmaradó, rendelkezésre álló idő alatt a plazmában a kalciumtükör hatékony csökkenése elérhető legyen.
Jelen találmány alapját az a feladat képezi, hogy alacsonyabb dózisú kiszerelési formát állítsunk elő, dózisegységenként előnyösen 150 mg-nál kevesebb, kiváltképpen 100 mg-nál kevesebb hatóanyaggal. Ilyen csökkentett adagolás esetén a teljes gyomor-bél csatornában a nyálkahártyák károsodásának és egyéb panaszok fellépésének, mint émelygés, kisebb a kockázata.
Ezt feladatot a jelen találmány megoldja, aminek tárgya olyan gyógyszerkészítmény előállítása, amely
a) (I) általános képletű metán-difoszfonsav-származékot - ahol Rj és R2 közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik amino-etil-, N-mono- vagy N,N-di-Cj_3-alkilamino-etil-csoportot jelent vagy ennek sóit;
b) aminofoszfonát-cserélő csoporttal rendelkező, sztirol-divinil-benzol-kopolimer-alapú, kationos, makropórusos ioncserélő gyantát, és adott esetben
c) további gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
Egy különösen előnyben részesített kiviteli formában a gyógyszerkészítmény dinátrium-pamidronátot tartalmaz dózisegységenként 50-100 mg, kiváltképpen 50-80 mg adagolásban Duolit® (a Rohm & Haas cég védjegye) C 467 kationos ioncserélő gyantával keverékben.
A gyógyszerkészítmény kiváltképpen tabletta, drazsé vagy kapszula formájában használható, és a plazma kalciumtükrének különösen markáns csökkentésével tűnik ki.
A találmány szerinti készítmények előnyös hatását J. Green et. al., (Journal of Boné & Mineral Research, 1994. Vol. 9. p. 745-751) módszerével vizsgálva az alábbi 1. táblázat szerinti összehasonlító farmakológiai adatokkal bizonyítjuk.
HU 219 022 Β
1. táblázat
| Hatóanyag | Dózis mg/kg p.o. | %-os hiperkalcémia | |
| Hatóanyag ioncserélő gyanta nélkül (EP 421 921 számú szabadalmi leírás szerinti készítmény) | Hatóanyag ioncserélő gyantával (1. példa szerinti készítmény) | ||
| Dinátrium- pamidronát | 0,5 | 89 | 100 |
| 5,0 | 100 | 62 | |
| 50 | 54 | 6 |
A táblázat adatait grafikusan ábrázolva, az 1. ábrán látható, hogy a találmány szerinti készítmény szignifikánsan jobb feszívódása következtében 5,0 mg/kg-os dózisnál csaknem felére csökkenti a %-os hiperkalcé- 20 miát, az ioncserélő gyanta nélkül adott hatóanyag hatásával összehasonlítva.
A találmány szerinti készítmények esetén az in vivő adatok alapján megállapított dózis körülbelül 8 mg/kg (.o.). 25
Az előzőekben és a következőkben megadott fogalmak és definíciók jelentése a találmány leírásában kiváltképpen a következő.
A gyógyszerkészítmény fogalom (I) képletű metándifoszfonsav-származékok, az előzőekben definiált 30 kationos ioncserélőgyanta-részecskék és adott esetben szokásos gyógyszerészeti segédanyagok keverékeit jelenti, melyek orális kiszerelési formában mint tabletták, kapszulák vagy drazsék kerülnek feldolgozásra.
Jelen találmány tárgyát képezi egy eljárás gyógy- 35 szerkészítmény előállítására, amelyre jellemző, hogy
a) legalább egy (I) képletű metán-difoszfonsav-származékot - amely képletben a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott -,
b) aminofoszfonát-cserélő csoporttal rendelkező, szti- 40 rol-divinil-benzol-kopolimerizátum-alapú kationos ioncserélő gyanta részecskéit, és adott esetben
c) további, gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat egymással összekeverünk, és a keveréket orális kiszerelési formává tovább feldolgozzuk. 45
Egy (Ο általános képletű vegyületben amino-etil-, előnyösen 2-amino-l-etil-, vagy N-mono- vagy N,Ndi-Cj_3-alkil-amino-etil-, előnyösen 2-(N-C1_3-alkilN-C, _3-alkil-amino)-1-etil-csoport.
A metán-difoszfonsav-származékok sói, kiváltkép- 50 pen gyógyszerészetileg elfogadható, aminokkal képzett sók, mindenekelőtt azonban alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók.
Különösen előnyben részesülnek a következő vegyületek: 55
3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav és e vegyület sói.
A különösen előnyben részesített a) komponens, dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonát (dinátrium-pamidronát), a gyógyszerkészítményben elő- 60 nyösen a kristályhidrát, különösen a pentahidrát formájában van jelen, aminek előállítása és jellemző adatai a nyilvánosságra hozott 177 443 számú európai szabadalmi bejelentésben vannak leírva.
Előnyös orális adagolás körülbelül 20-150 mg, kiváltképpen körülbelül 50-100 mg, mindenekelőtt körülbelül 50-80 mg hatóanyag dózisegységenként.
A b) komponens aminofoszfonát-cserélő csoporttal rendelkező, sztirol-divinil-benzol-kopolimer-alapú, kationos, mikropórusos vagy előnyösen makropórusos ioncserélő gyanta részecskéiből áll. A mátrix vizes fázisban duzzadóképes, polimerizált sztirolból, divinil-benzolból, mint térhálósított szerből és funkcionális aminofoszfonátcsoportokból áll, melyek cserélhető kationokkal, kiváltképpen nátriumionokkal vannak feltöltve. A Duolite® C 467 kereskedelmi áruban az aminofoszfonát csoport a (-CH2-NH-CH2-PO3H2) foszfonsav, metil-amino-metil-csoportbül áll a (-CH2-NH-CH2-PO3HNa) illetve
-CH2-NH-CH2-PO3Na2) cserélhető kationos monovagy dinátriumsó formájában A Doulite®C 467 kereskedelmi áru jellemző adatai a következők:
Külső megjelentés Ionos alak Cserekapacitás
Sűrűség
Szuszpenzió
Részecskenagyság
Duzzadóképesség
Bézsszínű gyöngyök Na+ ekvivalens/liter (Na+ alak) 1,4 ekvivalens/liter (H+ alak) 1,12 kg/1 (Na+ alak)
740 g/1
0,3-1 mm
35% (H+ alak =>Na+ alak)
A jellemző adatokat a Rohm & Haas cégtől a Product Data Sheet DTS 0092 A-ból (publikálva 1991. júniusban) vettük.
A gyantarészecskék átlagos nagysága körülbelül 1-200 pm, kiváltképpen 10-100 pm. A térhálósodás körülbelül 2-8%, különösen 2-4%.
Egy specifikus kivitelezési formában az (I) képletű metán-difoszfonsav-származék és az ioncserélő gyanta részecskéinek aránya körülbelül 1:1-től 1:100-ig terjed, különösen körülbelül 1:1-től 1:20-ig, kiváltképpen 1:1-től 1:10-ig.
A c) komponens olyan gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokból áll, melyek orális kiszerelési formák, például szilárd dózisformák, mint tabletták, drazsék, kapszulák vagy tasakok, de folyékony kiszerelési formák, mint szirupok, cseppek, szuszpenziók, emulziók stb. előállításához is felhasználhatók.
Tablettát az a) és b) komponenseknek a szokásos segédanyagokkal, mint laktóz, mannit, mikrokristályos cellulóz vagy talkum, való közvetlen sajtolásával vagy különösen granulátumok sajtolásával kapunk.
A granulátumok ugyancsak szilárd gyógyszerkészítmények, melyek az (I) képletű metán-difoszfonsav-származékot és az előbbiekben meghatározott ioncserélő gyantát és olyan segédanyagokat tartalmaznak, melyek a gyógyszeripari technológia tablettázóeljárásában szokványosak. A jelen találmány szerinti granulátumok maguk is orális beadási formaként felhasználhatók, amennyiben például kapszulákba vagy tasakokba betöltjük. De kiváltképpen további feldolgozásra kerülnek tablettává.
HU 219 022 Β
Granulátumok előállítására megfelelő segédanyagok, például folyásszabályozó tulajdonságokkal rendelkező por alakú töltőanyagok, például talkum, szilícium-dioxid, például Syloid® (Grace) típusú, szintetikus, amorf, vízmentes kovasav, például SYLOID 244 FP, mikrokristályos cellulóz, például Avicel® (FMC Corp.) típusú, például AVICEL PH 101,102,105, RC 581 vagy RC 591 típusok, Emcocel® (Mendell Corp.) vagy Elcema® (Degussa) típusok, szénhidrátok, mint cukor, cukoralkoholok, keményítő vagy keményítőszármazékok, például laktóz, dextróz, szacharóz, glükóz, szorbit, mannit, xilitol, burgonya-, kukorica-, rizs- vagy búzakeményítő vagy amilopektin, trikalcium-foszfát, kalcium-hidrogén-foszfát vagy magnézium-triszilikát, kötőanyagok, mint zselatin, tragant, agar-agar, alginsav, cellulózéter, például metilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz, polietilénglikol, illetve etilén-oxid-homopolimerek, kiváltképpen körülbelül 2,0 χ 103-1,0χ 105 polimerizációs fokúak és körülbelül 1,0 χ 105-5,0 χ 106 molekulasúlyúak, például Polyox® (Union Carbide) néven ismert segédanyagok, poli(vinil-pirrolidon), illetve povidon, kiváltképpen körülbelül 10 000-360 000 közepes molekulasúlyú, körülbelül 95-99% hidrolízisfokú és körülbelül 500-2500 polimerizációs fokú poli(vinil-alkohol), valamint agar-agar vagy zselatin, határ-felületaktív anyagok, például alkil-szulfát típusú, például nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodecil-szulfát, -n-tetradecilszulfát, -n-hexadecil-szulfát vagy -n-oktadecil-szulfát, alkil-éter-szufát típusú, például nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodecil-oxi-etil-szulfát,n-tetradecil-oxi-etil-szulfát, -n-hexadecil-oxi-etil-szulfát vagy -n-oktadecil-oxietil-szulfát vagy alkán-szulfonát típusú, például nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodekánszulfonát, -n-tetradekánszulfonát, -n-hexadekánszulfonát vagy -n-oktadekánszulfonát típusú anionos tenzidek, zsírsav-polihidroxi-alkohol-észter típusú nemionos tenzidek, szorbitán-monolaurát, -oleát, sztearát vagy -palmitát, szorbitán-trisztearát vagy -trioleát, zsírsav-polihidroxi-alkohol-észterek polioxi-etilén adduktumai, mint polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -oleát, -sztearát, -palmitát, -trisztearát vagy -trioleát, polietilénglikol-zsírsav-észteiek, mint polioxi-etil-sztearát, polietilénglikol-400-szteaiát, polietilénglikol-2000-sztearát, kiváltképpen Pluronics® (BWC) vagy Synperonic® (ICI) típusú etilén-oxid-propilén-oxid tömbpolimerek.
Egy különleges kivitelezési formában a tabletták olyan segédanyagokat is tartalmazhatnak, melyek pezsgőtabletták előállításánál szokásosak, nevezetesen mindenkor legalább egy szén-dioxidot leadni képes és legalább egy, a szén-dioxid leadását indukáló segédanyagot.
Szén-dioxidot leadni képes segédanyag például a szénsav gyógyszerészetileg elfogadható, egy- vagy kétbázisú sója, például nátrium- vagy kálium-karbonát, kiváltképpen nátrium-hidrogén-karbonát.
A szén-dioxid leadását indukáló segédanyag például olyan gyógyszerészetileg elfogadható sav, ami szilárd halmazállapotú, és a hatóanyaggal, az ioncserélő gyantával és más segédanyagokkal gázfejlődés nélkül tablettákká formázható. Megfelelő sav, például borkősav, almasav, fumársav, adipinsav, borostyánkősav, aszkorbinsav vagy maleinsav. Előnyben részesül a citromsav.
Granulátumok előállítása az előzőekben definiált ioncserélő gyantával önmagában ismert módon történik a felépítő- és lebontógranulátumok előállításánál alkalmazott eljárások felhasználásával.
A felépítőgranulátumok képzésére szolgáló eljárások folyamatosan mernek végbe, például a granulátummasszának a granulálóoldattal való egyidejű megpermetezésével és szárítással, például a granulálódobban, granulálóüstökben, granulálótányérokon, fluidágyon, porlasztás szárítással vagy porlasztás dermesztéssel vagy szakaszosan, például kevert rétegben, adagolós keverőgépben vagy porlasztás száritódobban.
Előnyben részesülnek a lebontógranulátumok előállítására szolgáló olyan eljárások, melyek végbemehetnek nem folyamatosan, amennyiben a granulátummassza a hozzáadott granulálóoldattal először nedves aggregátumot képez, amit ezután a kívánt szemcseméretű granulátummá aprítunk, amihez az ismert extruziós és szferonizációs eljárásokat alkalmazzuk. Extrudálónak és legömbölyítőnek például többek között a Wyss & Probst, Wemer & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva stb. cégek készülékei alkalmasak.
A granulátummassza aprított, előnyösen őrölt, előnyösen 400 pm-nél kisebb (több mint 90%) közepes részecskeméretű, az előzőekben definiált ioncserélőből és az előzőekben megnevezett segédanyagokból, például por alakú töltőanyagokból, mint AVICEL típusú mikrokristályos cellulózból áll. Különösen megfelelő az AVICEL PH 102. A granulátummasszát az alkalmazott eljárástól függően előkeverve vagy dinátrium-pamidronát, APD-Na2 hozzákeverésével az ioncserélő gyantához és egy vagy több előkészített segédanyaghoz vagy a segédanyagoknak az előkészített hatóanyaghoz való hozzákeverésével kaphatjuk meg.
A granulátum tablettamagokká préselése szokásos tablettázógépeken, előnyösen excenterpréseken és körforgó préseken, kiváltképpen EKO-Korsch excenter tablettázógépeken körülbelül 10 kN és nagyobb üzemi nyomáson történhet.
Drazsét például a tablettamagoknak igény szerinti vastagságú film- vagy lakkréteggel való bevonásával, az ismert örvényréteges eljárás alkalmazásával drazsírozóüstben vagy koacervátumképző eljárás szerint állíthatunk elő.
Például a bevonóanyagot a kívánt mennyiségi arányban vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Adott esetben segédanyagokat, mint polietilénglikol, adunk hozzá. Ezt az oldatot vagy diszperziót visszük fel a drazsé-, illetve tablettamagokra más segédanyagokkal, például talkummal vagy szilícium-dioxiddal, például SYLOID 244 FP-vel, például ismert eljárások, mint permetezőburkolás alkalmazásával az örvényrétegben, például Aeromatic, Glatt, Wurster vagy Hüttlin (gömbmázoló gép) rendszerben, valamint üstben az Accela Cota vagy bemerülőcső-eljárás néven ismert eljárásokkal.
A kapszulák előnyösen zselatinból, kiváltképpen keményzselatinból készült összezárható kapszulák, melyek előállítása adott esetben glicerin vagy szorbit hozzáadásával történik, és a gyomorsav hatására azonnal feloldódnak, és az a) és b) komponenst szabaddá teszik.
HU 219 022 Β
A kapszulák az a) és b) komponenst keverékben vagy granulátumok formájában tartalmazzák. Ehhez hozzákeverhetők további segéd- és töltőanyagok, mint laktóz, keményítő-, síkosítóanyag, mint keményítő vagy magnézium-sztearát. A lágy kapszulák tartalmazhatnak még folyadékokat, mint lecitin, zsírok, olajok, paraffinolaj vagy folyékony polietilénglikol. Az adagolástól függően megfelelőek a 0-4 méretű, előnyösen 0-2 méretű összezárható kapszulák. Alkalmas az Eli Lilly, Elanco, Capsugel vagy Scherer cég kereskedelmi áruja.
Egy különleges kivitelezési formában a kapszulák pelleteket tartalmazhatnak, amit az előzőekben leírt granulálási eljárással kaphatunk meg, amennyiben a még nedves granulátummasszát extruziós vagy szferonizációs eljárásnak vetjük alá, és így szabályosan formázott, előnyösen szferoid granulátumokat, mint pelleteket kapunk. Előnyben részesül a körülbelül 0,5-1,25 mm-es közepes szemcseméret.
A tasakok, tartóedények, például polietilénből, kasírozott papírból vagy alumíniumból készült zacskók, melyek az a) és b) komponenst, például lecitint, tartalmazzák. Kinyitás után a keverék közvetlenül kivehető, és például vízzel elkeverve orálisan beadható. Nevezett kapszulák és tasakok az a) és b) komponenst granulátum vagy pellet formájában is tartalmazhatják.
Az előzőekben leírt szilárd kiszerelési formák különböző alakúak, például kerek, ovális, téglalap vagy hengeres, és különböző méretűek lehetnek a bennük levő hatóanyag mennyiségétől függően. Ezenkívül lehetnek átlátszóak, színtelenek vagy festettek és adott esetben feliratozottak, hogy a termékek egyedi külsejűek, illetve azonnal felismerhetők legyenek. Festékek alkalmazása úgy a termék külső megjelenésének emelését, mint megjelölését is szolgálhatja.
Folyékony beadási formák, például szirupok, melyek előállításához a szokásos keverési eljárást használjuk fel, Hager: Handbuch dér Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag, VII. kötet, A rész, 640-644. oldal, vagy Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack 1985, 1500-1503. oldal szerint. Először előállítjuk az őrölt hatóanyagot tartalmazó ioncserélő gyanta vizes szuszpenzióját, és ehhez a szuszpenzióhoz segédanyagokat adunk hozzá, mint a nevezett nedvesítőszerek, viszkozitásnövelő anyagok (sűrítő-), tartósítószerek, antioxidánsok, színezőanyagok, ízjavítók (aromaanyagok), cukor és édesítőszerek. Adott esetben előállíthatunk megfelelő méretű ioncserélőgyanta-részecskéket, például 1 pm-nél nagyobbakat és 100 pm-nél kisebbeket.
Olyan orális kiszerelési formák előállításához, mint cseppek, szuszpenziók, emulziók stb. a szokásos irodalomban, mint Hager: Handbuch dér Pharmazeutischen Praxis vagy Remington’s Pharmaceutical Sciences, megadott metodikát alkalmazzuk.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen alacsony adagolásuk miatt tűnnek ki, különösen jó gasztrointesztinális elviselhetőségükkel, kiváltképpen a dinátrium-pamidronát hatóanyag esetében. Az előzőekben megnevezett kiszerelési formák olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyek a kalcium-anyagcsere zavaraival összefüggésbe hozhatók, például gyulladásos folyamatok az ízületekben, degeneratív folyamatok az ízületi porcban, oszteoporosis, foggyökérhártyagyulladás (periodontitis), a mellékpajzsmirigy túlműködése (hyperparathyreoidismus) és kalciumlerakódások a véredényekben vagy beültetett protézisekben. Előnyösen befolyásolják az olyan betegségeket, amelyeknél nehezen oldható kalciumsók rendellenes lerakódása állapítható meg, mint az ízületi gyulladás (artritisz) alakköreiből, például Bechterew-kór, ideggyulladás (neuritis), nyálkatömlő-gyulladás (bursitis), foggyökérhártya-gyulladás (periodontitis) és ingyulladás (tendinitis), fibrodiszplázia, osteoarthrosis vagy arterioszklerózis, valamint olyanokat is, amelyeknél kemény testszövet rendellenes felbomlása áll előtérben, mint öröklött hipofoszfatázia, degeneratív folyamatok az ízületi porcban, különböző eredetű oszteoporosis, Paget-kór és osteodystrophia fibrosa, ezenkívül daganatok által kiváltott oszteolitikus folyamatok, valamint hiperkalcémia.
Következésképpen a szilárd gyógyszerfonnák alkalmazása emberi vagy állati test terápiás vagy profilaktikus kezelésében ugyancsak jelen találmány tárgyát képezik.
A következő példák a találmányt szemléltetik.
1. példa
Filmdrazsé előállítása. A megadott mennyiség egy dózisformára vonatkozik.
Filmdrazsémag
APD-Na2 (hatóanyag) 75,0 mg
DUOLITE C 467 kationos ioncserélő gyanta 425,0 mg
AVICEL PH 102 mikrokristályos cellulóz 75,0 mg CUTINA gyapotmagolaj hidrát
| 15,0 mg | 590,0 mg |
| Védőlakk | |
| METHOCEL cellulóz HPMC 603 | 10,0 mg |
| Talkum | 9,5 mg |
| CREMOPHOR PH 40 | 0,5 mg |
| Védőlakkal bevont filmdrazsé | 610,0 mg |
Előállítás: A kationos ioncserélő gyantát légsugármalomban 10 pm átlagos részecskeméretűre őröljük. 425 g ioncserélő gyantát 75 g hatóanyaggal és 75 g mikrokristályos cellulózzal 10 percen keresztül bolygókeverőben (Knedwood) keverünk, hozzáadunk 15 g gyapotmagolajat, 0,5 mm-es szitán keresztül aprítjuk, és ismét 5 percen keresztül keverjük. A keveréket EKO excen-
| terprésben (présfej 11,5 mm) préseljük. Ezeket a magokat a megadott összetételű védőlakkal örvényrétegben (Strea 1) bevonjuk. | |
| 2. példa | |
| Kapszulatöltet (folyékony) előállítása. A megadott mennyiség egy dózisegység formára vonatkozik. | |
| APD-Na2 (hatóanyag) DUOLITE C 467 kationos | 75,0 mg |
| ioncserélő gyanta | 275,0 mg |
| Földimogyoró-olaj | 120,0 mg |
| Méhviasz | 30,0 mg |
| Kapszulatöltet 0 méretű keményzselatin kapszula | 500,0 mg |
HU 219 022 Β
Előállítás: 275 g kationos ioncserélő gyantát az 1. példában megadottak szerint megőrölünk, és 75 g hatóanyaggal és 120 g földimogyoró-olajjal elkeverünk. Ezt a keveréket folyadéktöltő berendezésen (Höflinger & Karg) 0 méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
3. példa
Pelletek előállítása. A megadott mennyiség egy dózis formára vonatkozik.
Nyerspellet
APD-Na2 (hatóanyag) 75,0 mg
DUOLITE C 467 kationos ioncserélő gyanta 275,0 mg
AVICEL PH 102 mikrokristályos cellulóz 48,0 mg
398,0 mg
Védőlakk
METHOCEL HPM 603 cellulóz-éter 5,0 mg Talkum 4,75 mg
CREMOPHOR PH 40 0,25 mg
Védőlakkal bevont nyerspellet 408,0 mg
Előállítás: 275 g kationos ioncserélő gyantát az 1. példában megadottak szerint megőrölünk, és 75 g hatóanyaggal és 48 g mikrokristályos cellulózzal összekeverünk. A keveréket ionmentes vízzel megnedvesítjük, extrudáljuk és pelleteket készítünk. A pelleteket a megadott összetételű védőlakkal örvényrétegben (Strea 1) bevonjuk.
4. referenciapélda
Kapszulatöltet (folyékony) előállítása. A megadott mennyiség egy dózisegység formára vonatkozik. l-hidroxi-3-(N-metil-N-n-pentil-amino)-
| protán-1,1 -difoszfonsav DUOLITE C 467 kationos | 20,0 mg |
| ioncserélő gyanta | 200,0 mg |
| SOFTISAN | 50,0 mg |
| MIGLYOL | 200,0 mg |
| Kapszulatöltet 0 méretű keményzselatin kapszula | 470,0 mg |
| 20,0 g hatóanyagot és 200 g DUOLITE-ot légsugármalomban megőrölünk, és a megadott segédanyagokkal elkeverjük. A pasztát 0 méretű keményzselatin | |
| kapszulába betöltjük. | |
| 5. referenciapélda | |
| Kapszulatöltet (folyékony) előállítása. A megadott mennyiség egy dózisegység formára vonatkozik. | |
| 1-hidroxi-2-(3-piridil)-etán-1,1difoszfonsav | 20,0 mg |
| DUOLITE C 467 kationos ioncserélő gyanta | 150,0 mg |
| Szójalecitin | 10,0 mg |
| Szezámolaj | 250,0 mg |
| Kapszulatöltet 0 méretű keményzselatin kapszula | 430,0 mg |
| 10 g szójalecitint 250 g szezámolajban feloldunk. 150 g DUOLITE-ot ebben diszpergálunk, és homokma- | |
| lomban nedvesen őröljük. Hozzáadjuk | a számított ha- |
tóanyag-mennyiséget, és ezt a keveréket folyadéktöltésre alkalmas töltőgépen (Höflinger und Karg) 0 méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
Claims (10)
1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű metán-difoszfonsav-származékot tartalmazó, javított felszívódású, orális gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) (I) általános képletű metán-difoszfonsav származékot - ahol R, és R2 hozül az egyik hidroxilcsoportot, a másik pedig amino-etil-, vagy N-mono- vagy N,N-diC] _3-alkil-amino-etil-csoportot jelent vagy ennek sóit;
b) aminofoszfonát-cserélő csoportot tartalmazó, sztirol-divinil-benzol-kopolimer-alapú, kationos, makropórusos ioncserélő gyantával és adott esetben
c) további gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokkal összekeverve, és a keveréket orális kiszerelési formává tovább feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként olyan (I) általános képletű me· tán-difoszfonsav-származékot alkalmazunk, ahol R! és R2 közül az egyik hidroxilcsoportot, a másik 2-amino1-etil-csoportot jelent.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a) komponensként 3-amino-l-hidroxi-propán1,1-difoszfonsavat és e vegyület sóit alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, azzal jellemezve, hogy
a) komponensként dinátrium-pamidronát kristályos pentahidrátját alkalmazzuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, azzal jellemezve, hogy
a) komponensként dinátrium-pamidronát kristályos pentahidrátját alkalmazzuk dózisegységként 50-100 mg adagolásban.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, azzal jellemezve, hogy
a) komponensként dinátrium-pamidronát kristályos pentahidrátját alkalmazzuk dózisegységként 50-80 mg adagolásban.
7. Az 1-4. igénypontok egyike szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet és az ioncserélőgyanta-részecskéket 1:1-től 1:100-ig terjedő keverési arányban alkalmazzuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet és az ioncserélőgyanta-részecskéket 1:1-től 1:20-ig terjedő keverési arányban alkalmazzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet és az ioncserélőgyanta-részecskéket 1:1-től 1:10-ig terjedő keverési arányban alkalmazzuk.
10. Az 1-9. igénypontok egyike szerinti eljárás gyógyszerkészítmény előállításra, azzal jellemezve, hogy olyan sztirol-divinil-benzol-kopolimer-alapú ioncserélőgyanta-részecskéket alkalmazunk, amelyek a cserélhető foszfonsav-metil-amino-metil-csoportot só formájában tartalmazzák.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH124792 | 1992-04-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301088D0 HU9301088D0 (en) | 1993-06-28 |
| HUT63766A HUT63766A (en) | 1993-10-28 |
| HU219022B true HU219022B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=4205927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301088A HU219022B (hu) | 1992-04-15 | 1993-04-14 | Eljárás ioncserélőt is tartalmazó metán-difoszfonsav-származék hatóanyagú gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5344825A (hu) |
| EP (1) | EP0566535B1 (hu) |
| JP (1) | JP3970941B2 (hu) |
| KR (1) | KR100307786B1 (hu) |
| AT (1) | ATE183096T1 (hu) |
| AU (1) | AU665814B2 (hu) |
| CA (1) | CA2093946C (hu) |
| DE (1) | DE59309727D1 (hu) |
| DK (1) | DK0566535T3 (hu) |
| ES (1) | ES2137241T3 (hu) |
| FI (1) | FI110920B (hu) |
| GR (1) | GR3031645T3 (hu) |
| HU (1) | HU219022B (hu) |
| IL (1) | IL105382A (hu) |
| MX (1) | MX9302151A (hu) |
| NO (1) | NO306978B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ247398A (hu) |
| PH (1) | PH30733A (hu) |
| TW (1) | TW237386B (hu) |
| ZA (1) | ZA932613B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| RU2193880C2 (ru) * | 1997-06-11 | 2002-12-10 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Покрытая пленкой таблетка улучшенной безопасности для верхних отделов желудочно-кишечного тракта |
| FI104901B (fi) | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6160165A (en) * | 1998-12-10 | 2000-12-12 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| MXPA03006565A (es) * | 2001-01-23 | 2005-07-29 | Gador Sa | Composicion comprendiendo bisfosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades metabolicas de huesos, proceso para preparar tal composicion y el uso de la misma. |
| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| JP4142356B2 (ja) | 2001-07-05 | 2008-09-03 | オイクロ ヨーロピアン コントラクト リサーチ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト | Ｐｐ２ｃの基質 |
| WO2003020242A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-03-13 | Srl Technologies, Inc. | Sustained release preparations |
| CA2469779C (en) * | 2001-12-21 | 2008-02-12 | The Procter & Gamble Company | Method for the treatment of bone disorders |
| WO2003095029A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis |
| JP2004018524A (ja) * | 2002-06-13 | 2004-01-22 | Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg | 動脈硬化症を処置するための方法 |
| EP1396263A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-03-10 | Warner-Lambert Company | Film coating for tablets and caplets |
| US20040043072A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-04 | Will Joanne Patricia | Alleviation of upper gastrointestinal irritation |
| RU2315603C2 (ru) * | 2002-12-20 | 2008-01-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Композиция с высокой дозой ибандроната |
| US20050265955A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Mallinckrodt Inc. | Sustained release preparations |
| JP4896480B2 (ja) * | 2004-10-01 | 2012-03-14 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | 陰イオン交換樹脂の粒子状組成物 |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| WO2019070693A1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-04-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | COMPOSITION FOR INHALING CLOFAZIMINE AND METHODS OF USE |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2130794C3 (de) | 1971-06-22 | 1974-07-11 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure |
| DE2405254C2 (de) | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| JPS57177012A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of chelate resin |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4639338A (en) | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| EP0274346B1 (de) * | 1986-11-21 | 1991-03-06 | Ciba-Geigy Ag | Neue Substituiertaminomethandiphosphonsäuren |
| US5057505A (en) * | 1986-11-21 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4996047A (en) * | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
| MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
-
1993
- 1993-04-03 TW TW082102547A patent/TW237386B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 AT AT93810246T patent/ATE183096T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 EP EP93810246A patent/EP0566535B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 ES ES93810246T patent/ES2137241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-06 DE DE59309727T patent/DE59309727D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-06 DK DK93810246T patent/DK0566535T3/da active
- 1993-04-08 FI FI931633A patent/FI110920B/fi active
- 1993-04-13 CA CA002093946A patent/CA2093946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-14 MX MX9302151A patent/MX9302151A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 ZA ZA932613A patent/ZA932613B/xx unknown
- 1993-04-14 HU HU9301088A patent/HU219022B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 IL IL105382A patent/IL105382A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 NO NO931367A patent/NO306978B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 PH PH46038A patent/PH30733A/en unknown
- 1993-04-14 NZ NZ247398A patent/NZ247398A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 KR KR1019930006176A patent/KR100307786B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-04-14 US US08/048,395 patent/US5344825A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 AU AU36961/93A patent/AU665814B2/en not_active Ceased
- 1993-04-15 JP JP08863193A patent/JP3970941B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-27 GR GR990402734T patent/GR3031645T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0566535A1 (de) | 1993-10-20 |
| US5344825A (en) | 1994-09-06 |
| ZA932613B (en) | 1993-10-26 |
| TW237386B (hu) | 1995-01-01 |
| NO931367D0 (no) | 1993-04-14 |
| IL105382A (en) | 1998-06-15 |
| KR100307786B1 (ko) | 2001-11-30 |
| ATE183096T1 (de) | 1999-08-15 |
| CA2093946C (en) | 2005-07-05 |
| JP3970941B2 (ja) | 2007-09-05 |
| EP0566535B1 (de) | 1999-08-11 |
| HUT63766A (en) | 1993-10-28 |
| FI931633A0 (fi) | 1993-04-08 |
| CA2093946A1 (en) | 1993-10-16 |
| DE59309727D1 (de) | 1999-09-16 |
| NZ247398A (en) | 1995-07-26 |
| PH30733A (en) | 1997-10-17 |
| DK0566535T3 (da) | 2000-03-06 |
| KR940005268A (ko) | 1994-03-21 |
| AU665814B2 (en) | 1996-01-18 |
| JPH069408A (ja) | 1994-01-18 |
| MX9302151A (es) | 1993-10-01 |
| NO306978B1 (no) | 2000-01-24 |
| AU3696193A (en) | 1993-10-21 |
| FI110920B (fi) | 2003-04-30 |
| ES2137241T3 (es) | 1999-12-16 |
| HU9301088D0 (en) | 1993-06-28 |
| IL105382A0 (en) | 1993-08-18 |
| FI931633A (fi) | 1993-10-16 |
| GR3031645T3 (en) | 2000-02-29 |
| NO931367L (no) | 1993-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219022B (hu) | Eljárás ioncserélőt is tartalmazó metán-difoszfonsav-származék hatóanyagú gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP0421921B1 (de) | Doppelt beschichtete Granulate | |
| JP3550091B2 (ja) | フマル酸マイクロ錠剤 | |
| JP3589977B2 (ja) | 活性成分としてクロドロン酸塩および賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む医薬製剤 | |
| KR100496086B1 (ko) | 비스포스포네이트를 포함하는 경구 투여용 약학 조성물의 제조 방법 | |
| RU2193881C2 (ru) | Фармацевтический препарат для орального применения, содержащий ибандронат | |
| US6676965B1 (en) | Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof | |
| CA2192086A1 (en) | Pellets | |
| IL106743A (en) | Tablets with enhanced bioavailability of claudonic acid | |
| US3665073A (en) | Pharmaceuticals prepared from polycyclic bases and cation exchange resins | |
| CA2136071C (en) | 2-arylpropionic acid compositions and process for preparing the same | |
| AU8819598A (en) | A process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid | |
| CN1222079A (zh) | 含有伊波膦酸盐的口服药物制剂 | |
| MXPA01003407A (en) | Process for the preparation of oral pharmaceutical compositions comprising biphosphonates | |
| JPH0840917A (ja) | 向上した安全性側面を有する制酸薬調剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |