FI110920B - Menetelmä metaanidifosfonihappoformulaatioiden valmistamiseksi ioninvaihtajien kanssa - Google Patents

Menetelmä metaanidifosfonihappoformulaatioiden valmistamiseksi ioninvaihtajien kanssa Download PDF

Info

Publication number
FI110920B
FI110920B FI931633A FI931633A FI110920B FI 110920 B FI110920 B FI 110920B FI 931633 A FI931633 A FI 931633A FI 931633 A FI931633 A FI 931633A FI 110920 B FI110920 B FI 110920B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
diphosphonic acid
preparation
hydroxy
disodium
farmaceutisk
Prior art date
Application number
FI931633A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI931633A0 (fi
FI931633A (fi
Inventor
Satish Chandra Khanna
Jonathan Green
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI931633A0 publication Critical patent/FI931633A0/fi
Publication of FI931633A publication Critical patent/FI931633A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI110920B publication Critical patent/FI110920B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Treatment Of Sludge (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

110920
Menetelmä metaanidifosfonihappoformulaatjoiden valmistamiseksi ioninvaihtajien kanssa 5 Keksintö koskee menetelmää oraalisen metaanidifosfoni- happojohdannaisten annostusmuodon valmistamiseksi. Annos-tusmuotoa voidaan käyttää terapeuttisessa menetelmässä kal-siumaineenvaihdunnan häiriöiden parantamiseksi.
10 Tunnetaan lukuisia rakenteeltaan erilaisia metaanidifos- fonihappojohdannaisia. Siten esim. DE-kuulutusjulkaisussa 2 130 794 on kuvattu 3-amino-l-hydroksipropaani-l,1-difos-fonihappoa ja sen suoloja, menetelmää tämän hapon valmistamiseksi ja sen teknistä käyttöä kalsiumkompleksinmuodosta-15 vana pesuaineosana. Tämän hapon ja sen suolojen sopivuutta farmaseuttisesti vaikuttavana aineena on kuvattu DE-hake-musjulkaisussa 2 405 254. Dinatriumsuolaa - jota tämän jälkeen kutsutaan dinatriumpamidronaatiksi - on jo kliinisesti tutkittu antihyperkalseemina. Lukuisat julkaisut vahvista-20 vat metaanidifosfonihappojohdannaisten hyvän toimivuuden erityisen vakavien tilojen kuten osteoporoosin, luuaineessa olevien metastaasien aiheuttaman osteolyysin ja Pagetin taudin hoidossa.
25 Antihyperkalseemisesti vaikuttavan yhdisteen tulisi lisäksi sopia pitkäaikaiseen terapiaan, joka voi kestää useista kuukausista useisiin vuosiin. Tällaisiin pitkiin käyttö-ajanjaksoihin vaaditaan annostusmuotoja, jotka mahdollistavat annostelun potilaalle kliinisen ympäristön ulkopuolella 30 ilman ulkopuolista apua. Peroraaliset annostusmuodot kuten tabletit, lääkerakeet tai kapselit voivat vastata näitä • ·· vaatimuksia.
. Tutkittaessa vaikuttavaa ainetta dinatriumpamidronaattia 35 in-vivo rotilla on tulokseksi saatu pieni, noin 0,2%:n ab- sorptiokyky oraalisesti annosteltaessa, kts. P.H.Reitsma et ai, Calcified Tissue Int.(1983)35:357-361. Tämä vaikuttava 110920 2 aine vaatii siten suuren annostuksen oraalisena annos-tusmuotona. Tällä on kuitenkin haittoja, sillä julkaisussa British Medical J., Volume 295, 1301-1305 (1987), kts. sivu 1304, on mainittu "epigastric complaints" kliinisissä ko-5 keissa potilaille, joille on annettu dinatriumpamidro-naattia sisältäviä kapseleita tai tabletteja. Muiden me-taanidifosfonihappojohdannaisten yhteydessä esiintyy vastaavanlainen problematiikka. Sen vuoksi on olemassa suuri tarve oraaliselle annostusmuodolle, jonka annostus on pie-10 nempi ja vaikuttavalla aineella on parannettu maha-siedettävyys .
EP-hakemusjulkaisussa 421 921 on kuvattu kaksoispäällystet-tyjä granulaatteja, erityisesti pellettejä, jotka sisäl-15 tävät vaikuttavana aineena dinatriumpamidronaattia, ja jotka on päällystetty hydrofiilisella joustavalla sisäpääl-lysteellä ja mahanesteenkestävällä, suolinesteeseen liukenevalla ulkopäällysteellä. Näille granulaateille tai pelleteille, jotka kapseleihin täytettynä voidaan annostella 20 oraaalisesti, on ominaista parantunut mahasiedettävyys. Vapautuminen tapahtuu hidastettuna mahan jälkeen pohjukaissuolessa, jolloin mahanesteenkestävä ulkopäällyste liukenee hitaaasti suolinesteen vaikutuksesta, siten että vaikutus-aineen resorptio tapahtuu vasta tällä gastrointestinaali-25 alueella.
Tämän annostusmuodon hidastusvaikutuksen vuoksi on vaikuttava aine kuitenkin yhä edelleen annosteltava suurena annoksena (yli noin 150 mg vaikuttavaa ainetta yksikköannosta 30 kohti) huolimatta pohjukaissuolen limakalvon vahingoit-tumisvaarasta. Kulkuajan gastrointestinaalielinten läpi kokonaiskestosta laskettuna aikaansaa hidastusvaikutus nimittäin resorptioon käytettävissä olevan ajan lyhentymisen. Tämä ajallinen lyhentyminen kompensoidaan annosta nostamal-35 la, jotta käytettävissä olevana aikana, joka resorptiolle vielä jää, saavutetaan plasman kalsiumtason terapeuttisesti vaikuttava aleneminen.
110920 3
Nyt käsillä olevan keksinnön tehtävänä on aikaansaada pienempänä annosteltava annostusmuoto, jossa annosyksikköä s kohti suositeltavasti on alle 150 mg, erityisesti alle 100 5 mg vaikuttavaa ainetta. Tällä tavalla pienennetty annostus aikaansaa vähäisemmän riskin gastrointestinaalielinten limakalvojen vahingoittumisesta ja muiden haittojen kuten pahoinvoinnin esiintymisestä.
10 Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti menetelmällä metaanidifosfonihappojohdannaisten oraalista annostusta varten tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jossa menetelmässä sekoitetaan keskenään a) metaanidifosfonihappojohdannaista, joka on 15 3-amino-l-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo, 4-amino-l-hydroksi-n-butaani-1,1-difosfonihappo, 3-(1,4-butyleeniami-no)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo, l-hydroksi-3-(N-metyyli-N-n-pentyyliamino)-propaani-1,1-difosfonihappo, 1-sykloheksyyliaminometaani-1,1-difosfonihappo, l-hydroksi-2-20 (3-pyridyyli)-etaani-1,1-difosfonihappo, l-hydroksi-3-[N-metyyli-N-(2-fenyylitio-l-etyyli)-amino]-propaani-1,1-difosfonihappo tai näiden yhdisteiden suola, b) hartsihiukkasia kationisesta ioninvaihtajasta, joka perustuu styreeni-divinyylibentseeni-kopolymeeriin, jossa on 25 vaihtokykyinen aminofosfonaattiryhmä ja mahdollisesti c) muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja seos jatkokäsitellään oraaliseksi annostusmuodoksi, jossa metaanidifosfonihappojohdannaisen sekoitussuhde io-ninvaihtajan hartsihiukkasiin on 1:1 - 1:100.
30 , Erityisen suositeltavassa suoritusmuodossa valmistetaan *-·· farmaseuttinen koostumus, joka sisältää dinatriumpamidro- naattia annoksena 50-100 mg, erityisesti 50-80 mg, annosyksikköä kohti seoksena kationisen ioninvaihtohartsin Duoli-35 te® (Rohm & Haasin tavaramerkki) C 467 kanssa.
4 11C920
Farmaseuttista koostumusta voidaan suositeltavasti käyttää tablettien, lääkerakeiden tai kapselien muodossa, ja sille on ominaista erityisen selvä plasman kalsiumtason lasku. Rottien in-vivo tuloksista käy ilmi, että tällä uudella an-5 nostusmuodolla voidaan vaikuttavan aineen, metaanidifos-fonihappojohdannaisen, absorptiokykyä oraalisesti annosteltuna öljy- tai vesisuspensiona seoksena ylimäärän ionin-vaihtohartsia kanssa vaikuttavasta aineesta laskettuna painosuhteessa 1:10 nostaa yli kuusinkertaisesti, jos sitä 10 verrataan oraalisesti annosteltuun vaikuttavan aineen vesisuspensioon. In-vivo tuloksena saatu tehokas annos on noin 8 mg/kg (p.o).
Edellä ja tämän jälkeen käytetyillä käsitteillä ja määrit-15 teillä on tämän asiakirjan puitteissa seuraavat merkitykset : Käsite farmaseuttinen koostumus määrittelee metaanidifos-fonihappojohdannaisten (I) seoksen edellä määritellyn ka-20 tionisen ioninvaihtajan hartsihiukkasten ja mahdollisesti tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa, joka seos voidaan saattaa oraalisiksi annostumuodoiksi kuten tableteiksi, kapseleiksi tai lääkerakeiksi.
25 Metaanidifosfonihappojohdannaisten suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka on muodostettu amiinien kanssa, erityisesti alkalimetallisuoloja, esim. natrium- tai kaliumsuoloja.
30 Erityisen suositeltava komponentti a) dinatrium-3-amino-1-hydroksipropaani-1,1-difosfonaatti (dinatriumpamidronaatti) on farmaseuttisessa koostumuksessa suositeltavasti kiteisenä hydraattina, suositeltavasti pentahydraaattina, jonka valmistusta ja ominaisuuksia on kuvattu EP-hakemusjulkai-35 sussa 177 443.
1-'. {> :~V t'_ i u y z 0 5
Edullisessa oraalisessa annostuksessa on noin 20-150 mg, erityisesti noin 50-100 mg ja suositeltavasti noin 50-80 mg vaikuttavaa ainetta annosyksikköä kohti.
5 Komponentti b) muodostuu styreeni-divinyylibentseeni-kopo-lymeeriin, jossa on vaihtokykyinen aminofosfonaattiryhmä, perustuvan kationisen, mikrohuokoisen tai suositeltavasti makrohuokoisen ioninvaihtajan hartsihiukkasista. Matriisi käsittää vesifaasissa paisuvan, polymeroidun styreenin, 10 jossa divinyylibentseeni on verkkoutusaineena, ja jossa on funktionaalisia aminofosfonaattiryhmiä, joissa on vaihtoky-kyisiä kationeja, erityisesti natriumioneja. Kaupallisessa tuotteessa Duolite® C 467 aminofosfonaattiryhmä muodostuu fosfonihappometyyliaminometyyliryhmästä (-CH2-NH-CH2-PO3H2) 15 kationinvaihtokykyisen mono- tai dinatriumsuolan muodossa (-CH2-NH-CH2-P03HNa tai -CH2-NH-CH2-P03Na2) . Kaupallinen tuote Duolite® C 467 on ominaisuuksiltaan seuraava: ulkonäkö beigenvärisiä rakeita 2 0 ionimuoto Na+ vaihtokyky 1 ekvivalentti/litra (Na+muoto) 1,4 ekvivalenttia/litra (H+muoto) ominaispaino 1,12 (Na+muoto) suspensio 740 g/1 2 5 hiukkaskoko 0,3-1 mm paisumiskyky 35 % (H+muoto -> Na+muoto)
Tuotetiedot on otettu luettelosta Product Data Sheet DTS 0092 A (julkaistu kesäkuussa 1991), Rohm & Haas.
30
Hartsihiukkasten keskimääräinen hiukkaskoko on noin 1-200 pm, erityisesti 10-100 pm. Verkkoutumisaste on noin 2-8%, suositeltavasti 2-4%.
35 Tietyissä suoritusmuodoissa metaaanidifosfonihappojohdannaisen (I) seossuhde ioninvaihtajan hartsihiukkasiin on noin 1:1 - 1:20, erityisesti 1:1 - 1:10.
110920 6
Komponentti c) muodostuu farmaseuttisesti hyväksyttävistä apuaineista, joita voidaan käyttää oraalisten annostusmuo-tojen valmistukseen, esim. kiinteiden annosyksikkömuotojen, 5 kuten tablettien, lääkerakeiden, kapselien tai pulverien, mutta myös nestemäisten annostusmuotojen, kuten siirappien, tippojen, suspensioiden, emulsioiden, jne., valmistukseen.
Tabletteja voidaan valmistaa joko puristamalla suoraan kom-10 ponentit a) ja b) tavallisten apuaineiden kanssa, kuten laktoosin, manniitin, mikrokideselluloosan tai talkin, tai suositeltavasti puristamalla granulaatista.
Granulaatit ovat myös kiinteitä lääkevalmisteita, jotka si-15 sältävät metaanidifosfonihappojohdannaista (I) ja edellä määriteltyä ioninvaihtohartsia ja sellaisia apuaineita, joita farmaseuttisessa tekniikassa yleisesti käytetään tablettien valmistuksessa. Keksinnön mukaiset granulaatit ovat myös sellaisenaan käyttökelpoisia oraalisina annostus-20 muotoina, jolloin ne täytetään esim. kapseleihin tai pulve-ripusseihin. Suositeltavasti ne kuitenkin jatkokäsitellään tableteiksi.
Granulaattien valmistukseen sopivia apuaineita ovat esim.
25 jauhemaiset täyteaineet, joilla on virtausta säätäviä ominaisuuksia, esim. talkki, piidioksidi, esim. synteettinen amorfinen vedetön piihappo, tyypiltään Syloid® (Grace) , esim. SYLOID 244 FP, mikrokideselluloosa, esim. tyypiltään Avicel® (FMC Corp.), esim. tyyppi AVICEL PH 101, 102, 105, 30 RC 581 tai RC 591, Emcocel® (Mendell Corp.) tai Elcema® (Degussa), hiilihydraatit kuten sokeri, sokerialkoholi, tärkkelys tai tärkkelysjohdannaiset, esim. laktoosi, deks-troosi, sakkaroosi, glukoosi, sorbiitti, manniitti, ksylitoli, peruna-, maissi-, riisi- tai vehnätärkkelys tai amy-35 lopektiini, trikalsiumfosfaatti, kalsiumvetyfosfaatti tai magnesiumtrisilikaatti, sideaineet kuten gelatiini, tra-gantti, agar, algiinihappo, selluloosaeetteri, esim. metyy- 7
11G 9 2 O
liselluloosa, karboksimetyyliselluloosa tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosa, polyeteeniglykoli tai eteeniok-sidihomopolymeerit, erityisesti sellaiset, joiden polyme-roitumisaste on noin 2,0 x 103 - 1,0 x 105 ja moolimassa 5 noin 1,0 x 105 - 5,0 x 106, esim. kauppanimellä Polyox® (Union Carbide) tunnetut apuaineet, polyvinyylipyrrolidoni tai povidoni, erityisesti sellainen, jonka keskimoolimassa on noin 10000-360000, polyvinyylialkoholi, jonka hydro-lyysiaste on noin 95-99% ja polymeroitumisaste noin 500-10 2500, sekä agar tai gelatiini, pinta-aktiiviset aineet, esim. alkyylisulfaattityyppiset anioniset tensidit, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyyli-sulfaatti, -n- tetradekyyli-sulfaatti, -n-heksadekyyli-sulfaatti tai -n-oktadekyyli-sulfaatti, alkyylieetterisulfaatti, esim. nat-15 rium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyylioksietyylisul- faatti, -n-tetradekyylioksietyylisulfaatti, -n-heksadekyy-lioksietyylisulfaatti tai -n-oktadekyylioksietyylisulfaatti tai alkaanisulfonaatti, esim. natrium-, kalium- tai mag-nesium-n-dodekaanisulfonaatti, -n-tetradekaanisulfonaatti, 20 -n-heksadekaanisulfonaatti tai -n-oktadekaanisulfonaatti, rasvahappo-polyhydroksialkoholiesterityyppiset ei-ioniset tensidit kuten sorbitaanimonolauraatti, -oleaatti, -stea-raatti tai -palmitaatti, sorbitaanitristearaatti tai -trio-leaatti, rasvahappo-polyhydroksialkoholiesterien polyok-25 sieteeninadduktit kuten polyoksieteeni-sorbitaanimono- lauraatti, -oleaatti, -stearaatti, -palmitaatti, -tris-tearaatti tai -trioleaatti, polyeteeniglykoli-rasvahappo-esterit kuten polyoksietyylistearaatti, polyeteeniglykoli-400-stearaatti, polyeteeniglykoli-2000-stearaatti, erityi-30 sesti eteenioksidi-propeenioksidi-lohkopolymeeri, tyypil- . tään Pluronics® (BWC) tai Synperonic® (ICI).
Tietyissä suoritusmuodoissa voivat tabletit sisältää myös apuaineita, joita tavallisesti käytetään poretablettien 35 valmistuksessa, ts. kulloinkin ainakin yhtä CO2-luovutusky- kyistä ja ainakin yhtä CCbtn luovutuksen herättävää apuainetta.
8 1 i C \) l ϋ C02-luovutuskykyinen apuaine on esim. farmaseuttisesti hyväksyttävä yksi- tai kaksiemäksinen hiilihapposuola, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatti, erityisesti natriumvetykar-5 bonaatti.
C02=n luovutuksen herättävä apuaine on esim. farmaseuttisesti hyväksyttävä happo, joka on kiinteässä muodossa ja voidaan ilman kaasunmuodostusta muodostaa vaikuttavan ai-10 neen, iononvaihtohartsin ja muiden apuaineiden kanssa tableteiksi. Sopiva happo on esim. viinihappo, omenahappo, fu-maarihappo, adipiinihappo, meripihkahappo, askorbiinihappo tai maleiinihappo. Sitruunahappo on suositeltava.
15 Granulaattien valmistus edellä kuvattua ioninvaihtohartsia käyttämällä tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä menetelmiä kooste- (Aufbau-) tai hajote- (Abbau-)granulaattien valmistamiseksi.
20 Menetelmät koostegranulaattien muodostamiseksi ovat jatkuvatoimisia, ja niissä granulointimassaa esim. ruiskutetaan samanaikaisesti granulointiliuoksen kanssa ja kuivataan esim. granulointirummussa, granulointiastiässä, granuloin-tilautasilla, leijukerroksessa, sumukuivaamalla tai sumu-25 jähmettämällä, tai epäjatkuvia esim. pyörrekerroksessa, pa-nossekoittimessa tai sumukuivausrummussa.
Suositeltavia ovat menetelmät hajotegranulaattien valmistamiseksi, jotka voidaan suorittaa epäjatkuvasti, ja joissa 30 granulointimassa muodostaa siihen lisätyn granulointiliuoksen kanssa ensin kostean aggregaatin, joka sitten hienonne-*· taan raekooltaan halutuksi granulaatiksi, jolloin käytetään tunnettuja ekstruusio- ja rakeistusmenettelyjä. Ekstruude-riksi ja rakeistajiksi sopivat esim. seuraavien yhtiöiden 35 laitteet: Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva, jne.
110920 9
Granulointimassa muodostuu hienonnetusta, suositeltavasti jauhetusta ja edellä määritellystä ioninvaihtajasta, jonka keskihiukkaskoko on suositeltavasti alle 400 pm (yli 90%) ja edellä mainituista apuaineista, esim. jauhemaisista täy-5 teaineista kuten AVICEL-tyyppisestä mikrokideselluloosasta. Erityisen sopiva on AVICEL PH 102. Granulointimassa voidaan käytetystä menetelmästä riippuen valmistaa esisekoittamalla tai lisäämällä APD-Na2 ioninvaihtohartsiin ja yhteen tai useampaan edellisistä apuaineista tai lisäämällä apuaineet 10 vaikuttavaan aineeseen.
Granulaatin puristaminen tablettisydämiksi voidaan suorittaa tavallisissa tabletointikoneissa, suositeltavasti epä-keskopuristimissa ja rotaatiopuristimissa, erityisesti EKO-15 Korsch-epäkeskotabletointikoneissa noin 10 kN-.n tai suuremmalla työpaineella.
Lääkerakeet valmistetaan esim. päällystämällä tablettisydä-met halutun paksuisella kalvo- tai lakkakerroksella käyttä-20 mällä tunnettuja pyörrekerrosmenetelmiä, rakeenmuodostusas-tioita tai koaservointimenetelmiä.
Päällystysaine liuotetaan tai suspensoidaan esim. halutussa määräsuhteessä veteen. Mahdollisesti lisätään apuaineita 25 kuten polyeteeniglykolia. Tämä liuos suihkutetaan rae- tai tablettiytimille muiden apuaineiden, esim. talkin tai piidioksidin, esim. SYLOID 244 PF:n, kanssa esim. tunnettuja menetelmiä käyttämällä, kuten sumupäällystystä pyörre-kerroksessa esim. seuraavien valmistajien järjestelmissä: 3 0 Aeromatic, Glatt, Wurster tai Hiittlin (Kugelcoater) sekä nimillä Accela Cota tai uppoputkimenetelmä tunnetuilla menetelmillä astioissa.
, Kapselit ovat suositeltavasti gelatiinisia, erityisesti ko- 35 vagelatiinisia pistokapseleita, jotka mahdollisesti valmistetaan glyseriiniä tai sorbiittia lisäämällä, liukenevat ilman aikaviivettä mahanesteen vaikutuksesta ja vapauttavat 10 11 Γ· O 9 f 5 I I υ > i υ komponentit a) ja b) . Kapselit voivat sisältää komponentit a) ja b) seoksena tai granulaattina. Tällöin mukana voi olla muita apu- ja täyteaineita kuten laktoosia, tärkkelystä, liukuainetta kuten tärkkelystä tai magnesiumstearaattia.
5 Pehmeissä kapseleissa voi lisäksi olla nesteitä kuten lesitiiniä, rasvoja, öljyjä, parafiiniöljyä tai nestemäistä po-lyeteeniglykolia. Annostuksesta riippuen sopivia ovat kooltaan 0-4, suositeltavasti 0-2 olevat pistokapselit. Tällöin ovat sopivia yhtiöiden Eli Lilly, Elanco, Capsugel tai 10 Scherer kaupalliset tuotteet.
Eräässä suoritusmuodossa voivat kapselit sisältää pellettejä, jotka voidaan valmistaa edellä kuvatuilla granuloin-timenetelmillä, jolloin vielä kostealle granulointimassalle 15 suoritetaan ekstruusio- tai rakeistusmenettely ja näin valmistetaan säännöllisen muotoisia, suositeltavasti pallomaisia rakeita pelletteinä. Keskiraekoko 0,5-1,25 mm on suositeltava.
20 Pulveripussit (sachet) ovat esim. polyeteenistä, liimatusta paperista tai alumiinista valmistettuja pussimaisia säiliöitä, jotka sisältävät komponentit a) ja b) ja esim. lesitiiniä. Avauksen jälkeen voidaan seos käyttää välittömästi ja annostella oraalisesti esim. veteen sekoitettuna. Kom-25 ponentit a) ja b) voivat mainituissa kapseleissa ja pusseissa olla myös granulaattina tai pelletteinä.
Edellä kuvatut kiinteät annostusmuodot voivat olla monen muotoisia, esim. pyöreitä, soikeita, pitkänomaisia tai sy-30 linterimäisiä, ja niiden sisältämän vaikuttavan aineen määrästä riippuen eri kokoisia. Lisäksi ne voivat olla lä-* pinäkyviä, värittömiä tai värjättyjä, ja niissä voi mahdol lisesti olla merkintöjä yksilöllisen ulkomuodon saamiseksi tuotteelle esim. sen helppoa tunnistamista varten. Väriai-35 neiden käyttö voi palvella sekä ulkonäön parantamista että valmisteen tunnistamista.
11 11 u y 2 o
Nestemäisiä annostusmuotoja ovat esim. siirapit, joita voidaan valmistaa tavanomaisilla sekoitusmenetelmillä, joita on kuvattu esim. teoksissa Hagers Handbuch der Phar-mazeutischen Praxis, Springer Verlag, Band VII, Teil A, si-5 vut 640-644, tai Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 1985, sivut 1500-1503. Ensin valmistetaan .ioninvaihto-hartsin vesisuspensio jauhetun vaikuttavan aineen kanssa, ja tähän suspensioon lisätään apuaineet kuten mainitut kos-tutusaineet, viskositeettia nostavat aineet (paksuntimet), 10 säilytysaineet, antioksidantit, väriaineet, maunparannus-aineet (aromiaineet), sokeri ja makeutusaineet. Ioninvaih-tohartsista voidaan tarpeen vaatiessa valmistaa jauhamalla sopivan kokoisia hiukkasia, esim. sellaisia, jotka ovat yli 1 pm ja alle 100 pm.
15
Oraalisten nestemäisten annostusmuotojen kuten tippojen, suspensioiden, emulsioiden, jne. valmistukseen voidaan käyttää yleisteoksissa kuten Hagers Handbuch der Pharma-zeutischen Praxis tai Remington's Pharmaceutical Sciences 20 kuvattuja menetelmiä.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille farmaseuttisille koostumuksille on edullisen pienen annostuksen vuoksi ominaista erityisesti vaikuttavan aineen dinatriumpamidronaatin eri-25 tyisen hyvä gastrointestinaalinen siedettävyys. Edellä kuvatut annostusmuodot sopivat sellaisten sairauksien hoitoon, jotka liittyvät kalsiumaineenvaihdunnan häiriöihin, esimerkkeinä niveltulehdukset, nivelrustojen degeneroituminen, osteoporoosi, periodontiitti, hyperparatyreoosi, sekä 30 kalsiumin kerrostuminen verisuoniin tai proteettisiin im-plantaatteihin. Edullinen vaikutus saavutetaan myös sairauksissa, joihin liittyy vaikealiuokoisten kalsiumsuolojen epänormaali kerrostuminen, esim. artriittiin, esimerkkeinä , Bechterewin tauti, neuriitti, bursiitti, peridontiitti ja 35 tendiniitti, fibrodysplasia, osteoartroosi tai arterioskleroosi, tai joiden yhteydessä esiintyy ruumiinkudosten epänormaalia liukenemista, esimerkkeinä perinnöllinen hypofos- 12
11G 9 2 O
fatasia, nivelrustojen degeneroituminen, alkuperältään erilaiset osteoporoosit, Pagetin tauti ja osteodystrofia fibrosa, sekä tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit kuten hyperkalsemia.
5
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Dinatrium-pamidronaatille käytetään lyhennettä APD-Na2.
Esimerkki 1 10
Kalvolääkerakeiden koostumus. Määrät annosyksikköä kohti. Kalvolääkerakeen sydän APD-Na2 (vaikuttava aine) 75,0 mg 15 Duolite C 467 kation. ioninvaihtohartsi 425,0 mg mikrokideselluloosa AVICEL PH 102 75,0 mg puuvillansiemenöljy hydr. CUTINA 15,0 mg 590,0 mg 20 Suojalakka METHOCEL Cellulose HPMC 603 10,0 mg talkki 9,5 mg ~ CREMOPHOR PH 40 0,5 mg
Suojalakattu kalvolääkerae 610,0 mg 25
Valmistus: Kationinen ioninvaihtohartsi jauhetaan keskimääräiseen hiukkaskokoon 10 ym ilmasuihkumyllyssä. 425 g:aan ioninvaihtohartsia sekoitetaan 75 g vaikuttavaa ainetta ja 75 mikrokideselluloosaa kymmenen minuutin aikana planeet-30 tasekoittimessa (Knedwood), lisätään 15 g puuvillansiemen-öljyä, hienonnentaan 0,5 mm seulan läpi ja sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Seos puristetaaan epäkeskopuristimessa EKO (muottikoko 11,5 mm). Nämä sydämet päällystetään suojala-kalla, jolla on edellä esitetty koostumus, pyörre-35 kerroslaitteessa (Strea 1).
5 110920 13
Esimerkki 2
Kapselitäytteen (nestemäinen) koostumus. Määrät annosyksik-köä kohti.
APD-Na2 (vaikuttava aine) 75,0 mg DUOLITE C 467 kation. ioninvaihtohartsi 275,0 mg maapähkinäöljy 120,0 mg mehiläisvaha 30,0 mg 10 Kapselitäyte 500,0 mg kovagelatiinikapseli koko 0
Valmistus: 275 g kationista ioninvahtohartsia jauhetaan kuten esimerkissä 1 ja siihen sekoitetaan 75 g vaikuttavaa 15 ainetta ja 120 g maapähkinäöljyä. Tämä seos täytetään nes-tetäyttöasemassa (Höflinger & Karg) kovagelatiinikapse-leihin, koko 0.
Esimerkki 3 20
Pellettien koostumus. Määrät annosyksikköä kohti.
Raakapelletit APD-Na2 (vaikuttava aine) 75,0 mg DUOLITE C 467 kation. ioninvaihtohartsi 275,0 mg 25 mikrokideselluloosa AVICEL PH 102 48,0 mg 398,0 mg
Suojalakka selluloosaeetteri METHOCEL HPM 603 5,0 mg 30 talkki 4,75 mg CREMOPHOR PH 40 0,25 mg 1*4
Suojalakatut raakapelletit 408,0 mg , Valmistus: 275 g kationista ioninvaihtohartsia jauhetaan 35 kuten esimerkissä 1 ja siihen sekoitetaan 75 g vaikuttavaa ainetta ja 48 g mikrokideselluloosaa. Seos kostutetaan de-mineralisoidulla vedellä, ekstruoidaan ja pelletoidaan.
110920 14
Pelletit päällystetään pyörrekerroslaitteessa (Strea 1) suojalakalla edellä esitetyllä koostumuksella.
Esimerkki 4 5
Kapselitäytteen (nestemäinen) koostumus. Määrät annosyksik-köä kohti.
l-hydroksi-3-(N-metyyli-N-n-pentyyliamino)-10 propaani-1,1-difosfonihappo 20,0 mg DUOLITE C 467 kation. ioninvaihtohartsi 200,0 mg SOFTISAN 50,0 mg MIGLYOL 200,0 mg
Kapselitäyte 470,0 mg 15 Kovagelatiinikapseli koko 0 20,0 mg vaikuttavaa ainetta ja 200 g DUOLITEa jauhetaan il-masuihkumyllyssä ja siihen sekoitetaan edellä esitetyt apuaineet. Pasta täytetään kovagelatiinikapseleihin, koko 0.
20
Esimerkki 5
Kapselitäytteen (nestemäinen) koostumus. Määrät annosyksik-köä kohti.
25 l-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-etaani-1,1- difosfonihappo 20,0 mg DUOLITE C 467 kation. ioninvaihtohartsi 150,0 mg soijalesitiini 10,0 mg 30 sesamöljy 250,0 mg
Kapselitäyte 430,0 mg 10 g soijalesitiiniä liuotetaan 250 g:aan sesamöljyä. Mukaan dispergoidaan 150 g DUOLITEa ja märkäjauhetaan hiekka-35 myllyssä. Lisätään laskettu vaikuttavan aineen määrä ja tämä seos täytetään nesteen täyttöasemassa (Höfliger und Karg) kovagelatiinikapseleihin, koko 0.

Claims (7)

110920
1. Menetelmä metaanidifosfonihappojohdannaisten oraalista annostusta varten tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen 5 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään a) metaanidifosfonihappojohdannaista, joka on 3-amino-l-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo, 4-amino-l-hydroksi-n-butaani-1,1-difosfonihappo, 3- (1, 4-butyleeniami-no)-1-hydroksipropaani-l,1-difosfonihappo, l-hydroksi-3-(N-10 metyyli-N-n-pentyyliamino)-propaani-1,1-difosfonihappo, 1-sykloheksyyliaminometaani-1,1-difosfonihappo, l-hydroksi-2-(3-pyridyyli)-etaani-1,1-difosfonihappo, l-hydroksi-3- [N-metyyli-N-(2-fenyylitio-l-etyyli)-amino]-propaani-1,1-difosfonihappo tai näiden yhdisteiden suola, 15 b) hartsihiukkasia kationisesta ioninvaihtajasta, joka perustuu styreeni-divinyylibentseeni-kopolymeeriin, jossa on vaihtokykyinen aminofosfonaattiryhmä ja mahdollisesti c) muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita, ja seos jatkokäsitellään oraaliseksi annostusmuodoksi, 20 jossa metaanidifosfonihappojohdannaisen sekoitussuhde io-ninvaihtajan hartsihiukkasiin on 1:1 - 1:100.
2. Förfarandet enligt patentkravet l för framställning av en farmaceutisk sammansättning, kännetecknat därav, 25 att sammansättningen inneh&ller a) kristallint pentahydrat av dinatriumpamidronat.
2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että koostumus si- 25 sältää a) dinatriumpamidronaatin kiteistä pentahydraattia.
3. Förfarande enligt patentkravet 2 för framställning av en farmaceutisk sammansättning, kännetecknat därav, att 30 sammansättningen innehäller a) kristallint pentahydrat av dinatriumpamidronat i do-sen 50-100 mg per doseringsenhet.
3. Vaatimuksen 2 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että koostumus si- 30 sältää ·· a) dinatriumpamidronaatin kiteistä pentahydraattia annokse na 50-100 mg annosyksikköä kohti.
4. Förfarande enligt patentkravet 3 för framställning av 35 en farmaceutisk sammansättning, kännetecknat därav, att _« sammansättningen innehäller 111920 a) kristallint pentahydrat av dinatriumpamidronat i do-sen 50-80 mg per doseringsenhet.
4. Vaatimuksen 3 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostu-35 muksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että koostumus sisältää 11G 920 a) dinatriumpamidronaatin kiteistä pentahydraattia annoksena 50-80 mg annosyksikköä kohti.
5. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av 5 en farmaceutisk sammansättning, kännetecknat därav, att blandningsförhällandet av metandifosfonsyraderivatet tili jonbytarens hartspartiklar är 1:1 - 1:20.
5. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostu-5 muksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metaanidifos- fonihappojohdannaisen sekoitussuhde ioninvaihtajan hartsi-hiukkasiin on 1:1 - 1:20.
6. Förfarande enligt patentkravet 1 för framställning av 10 en farmaceutisk sammansättning, kännetecknat därav, att blandningsförh&llandet av metandifosfonsyraderivatet tili jonbytarens hartspartiklar är 1:1 - 1:10.
6. Vaatimuksen 5 mukainen menetelmä farmaseuttisen koostuit) muksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että metaanidifos- fonihappojohdannaisen sekoitussuhde ioninvaihtajan hartsi-hiukkasiin on 1:1 - 1:10.
7. Jonkin vaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä farmaseuttisen 15 koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että styree- ni-divinyylibentseenikopolymeeriin perustuvan ioninvaihtajan hartsihiukkasissa on vaihtokykyinen fosfonihappometyyli aminometyyliryhmä suolan muodossa. “ I · 11C920 1 l. Förfarande för framställning av en farmaceutisk sam mansättning för oral dosering av metandifosfonsyraderi-5 vat, kännetecknat därav, att man blandar med varandra a) ett metandifosfonsyraderivat, som är 3-amino-l-hydroxipropan-1,1-difosfonsyra, 4-amino-l-hydroxi-n-butan-1,1-difosfonsyra, 3- (1,4-butylenamino)-1-hydroxi-propan-1,1-difosfonsyra, l-hydroxi-3-(N-metyl-N-n-10 pentylamino)-propan-1,l-difosfonsyra, 1-cyklohexyl-aminometan-1,1-difosfonsyra, l-hydroxi-2-(3-pyridyl)-etan-1,1-difosfonsyra, l-hydroxi-3-[N-metyl-N-(2-fenyltio-l-etyl)-amino]-propan-1,1-difosfonsyra eller ett sait av dessa föreningar, 15 b) hartspartiklar av en katjonisk jonbytare, som baserar sig p& en styren-divinylbensen-kopolymer med en utbytbar aminofosfonatgrupp, och eventuellt c) andra farmaceutiskt acceptabla hjälpmedel, och bland-ningen vidarebehandlas tili en oral doseringsform, väri 20 blandningsförhällandet av metandifosfonsyraderivatet tili jonbytarens hartspartiklar är 1:1 - 1:100.
7. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-6 för fram-15 ställning av en farmaceutisk sammansättning, kännetecknat därav, att jonbytarens hartspartiklar, som baserar sig pä en styren-divinylbensen-kopolymer, har en utbryt-bar fosfonsyrametylaminometylgrupp i saltform.
FI931633A 1992-04-15 1993-04-08 Menetelmä metaanidifosfonihappoformulaatioiden valmistamiseksi ioninvaihtajien kanssa FI110920B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH124792 1992-04-15
CH124792 1992-04-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI931633A0 FI931633A0 (fi) 1993-04-08
FI931633A FI931633A (fi) 1993-10-16
FI110920B true FI110920B (fi) 2003-04-30

Family

ID=4205927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI931633A FI110920B (fi) 1992-04-15 1993-04-08 Menetelmä metaanidifosfonihappoformulaatioiden valmistamiseksi ioninvaihtajien kanssa

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5344825A (fi)
EP (1) EP0566535B1 (fi)
JP (1) JP3970941B2 (fi)
KR (1) KR100307786B1 (fi)
AT (1) ATE183096T1 (fi)
AU (1) AU665814B2 (fi)
CA (1) CA2093946C (fi)
DE (1) DE59309727D1 (fi)
DK (1) DK0566535T3 (fi)
ES (1) ES2137241T3 (fi)
FI (1) FI110920B (fi)
GR (1) GR3031645T3 (fi)
HU (1) HU219022B (fi)
IL (1) IL105382A (fi)
MX (1) MX9302151A (fi)
NO (1) NO306978B1 (fi)
NZ (1) NZ247398A (fi)
PH (1) PH30733A (fi)
TW (1) TW237386B (fi)
ZA (1) ZA932613B (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US5591730A (en) * 1993-10-12 1997-01-07 The Regents Of The University Of California Inhibition of urinary calculi growth
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
NZ503946A (en) * 1997-06-11 2003-02-28 Procter & Gamble Oral dosage form in an oval or caplet shape for administration of bisphosphonates and other known medicaments
FI104901B (fi) 1997-10-20 2000-04-28 Leiras Oy Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset
US6160165A (en) 1998-12-10 2000-12-12 Aesgen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
US6794536B1 (en) 1998-12-10 2004-09-21 Aesqen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
SE9901272D0 (sv) * 1999-04-09 1999-04-09 Astra Ab New improved formulation
ES2243457T3 (es) * 2001-01-23 2005-12-01 Gador S.A. Composicion que comprende bifosfonatos para la prevencion y/o tratamiento de trastornos metabolicos de huesos, procedimiento de preparacion de dicha composicion y usos de la misma.
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US6933127B2 (en) 2001-07-05 2005-08-23 Eucro European Contract Research Gmbh & Co. Kg Substrate for PP2C
WO2003020242A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Srl Technologies, Inc. Sustained release preparations
JP2005514400A (ja) * 2001-12-21 2005-05-19 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 骨疾患の治療方法
ATE376444T1 (de) * 2002-05-10 2007-11-15 Hoffmann La Roche Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose
JP2004018524A (ja) * 2002-06-13 2004-01-22 Eucro European Contract Research Gmbh & Co Kg 動脈硬化症を処置するための方法
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
US20040043072A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-04 Will Joanne Patricia Alleviation of upper gastrointestinal irritation
BR0309691A (pt) * 2002-12-20 2005-08-02 Hoffmann La Roche Formulação de ibandronato em alta dose
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
JP4896480B2 (ja) * 2004-10-01 2012-03-14 第一三共ヘルスケア株式会社 陰イオン交換樹脂の粒子状組成物
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
EP3691646A4 (en) * 2017-10-02 2021-06-30 Board of Regents, The University of Texas System COMPOSITION TO INHALE OF CLOFAZIMINE AND THEIR METHODS OF USE

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2130794C3 (de) 1971-06-22 1974-07-11 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von l-Hydroxy-S-amino-propan-ljl-diphosphonsäure
DE2405254C2 (de) 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
JPS57177012A (en) * 1981-04-23 1982-10-30 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of chelate resin
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
ATE61371T1 (de) * 1986-11-21 1991-03-15 Ciba Geigy Ag Neue substituiertaminomethandiphosphonsaeuren.
US5057505A (en) * 1986-11-21 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Substituted aminomethanediphosphonic acids and use in medicaments
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
PH27186A (en) 1989-09-07 1993-04-16 Ciba Geigy Ag Double-coated granules of disodium pamidronate
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0566535A1 (de) 1993-10-20
AU665814B2 (en) 1996-01-18
ZA932613B (en) 1993-10-26
US5344825A (en) 1994-09-06
ES2137241T3 (es) 1999-12-16
FI931633A0 (fi) 1993-04-08
ATE183096T1 (de) 1999-08-15
EP0566535B1 (de) 1999-08-11
AU3696193A (en) 1993-10-21
DK0566535T3 (da) 2000-03-06
IL105382A0 (en) 1993-08-18
NO931367L (no) 1993-10-18
DE59309727D1 (de) 1999-09-16
IL105382A (en) 1998-06-15
MX9302151A (es) 1993-10-01
KR940005268A (ko) 1994-03-21
NZ247398A (en) 1995-07-26
CA2093946C (en) 2005-07-05
NO931367D0 (no) 1993-04-14
TW237386B (fi) 1995-01-01
CA2093946A1 (en) 1993-10-16
HU9301088D0 (en) 1993-06-28
NO306978B1 (no) 2000-01-24
HU219022B (hu) 2001-04-28
PH30733A (en) 1997-10-17
KR100307786B1 (ko) 2001-11-30
GR3031645T3 (en) 2000-02-29
FI931633A (fi) 1993-10-16
JPH069408A (ja) 1994-01-18
HUT63766A (en) 1993-10-28
JP3970941B2 (ja) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI110920B (fi) Menetelmä metaanidifosfonihappoformulaatioiden valmistamiseksi ioninvaihtajien kanssa
US5096717A (en) Double-coated granules of disodium pamidronate
JP3550091B2 (ja) フマル酸マイクロ錠剤
RU2193881C2 (ru) Фармацевтический препарат для орального применения, содержащий ибандронат
CN102089075B (zh) 用于制备含铁的磷酸盐吸附剂的制备方法
SK171899A3 (en) Film-coated tablet for improved upper gastrointestinal tract safety
US7011847B2 (en) Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof
JP2014205711A (ja) ビタミンｄ誘導体の前用量投与によってアレンドロネート等のビスフォスフォネートの生体利用効率を高める方法
CA2877680A1 (en) Use of 2-methylene-19-nor-(20s)-1.alpha., 25-dihydroxyvitamin d3 to treat secondary hyperparathyroidsm
JP2010513475A (ja) リセドロネートおよびビタミンｄ組成物
GB2130087A (en) Pharmaceutical oral dosage forms of an active agent capable of forming or releasing bicarbonate ions
CN102342955A (zh) 一种治疗高磷血症的药物组合物及其制剂
US6783772B1 (en) Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium
KR100482931B1 (ko) 이반드로네이트를함유하는경구용약제학적제제
JPH0840917A (ja) 向上した安全性側面を有する制酸薬調剤

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: NOVARTIS AG