JP3009713B2 - 二重被覆顆粒 - Google Patents
二重被覆顆粒Info
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- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、二ナトリウム３−アミノ−１−ヒドロキシ
プロパン−1,1−ジホスホネートのための特に好都合な
経口投与形、この投与形の製造方法及びカルシウム及び
／又はホスフェート代謝の障害の排除のための治療方法
へのこの投与形の使用に関する。
プロパン−1,1−ジホスホネートのための特に好都合な
経口投与形、この投与形の製造方法及びカルシウム及び
／又はホスフェート代謝の障害の排除のための治療方法
へのこの投与形の使用に関する。
３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホス
ホン酸及びその塩、この酸の調製方法及びカルシウム複
合体形成界面活性剤成分としてのその産業上の使用は、
審査公告されたドイツ特許出願第2,130,794号に記載さ
れている。医薬活性成分としての前記酸及びその塩の適
合性は、公告されたドイツ特許出願第2,405,254号に記
載されている。以下二ナトリウムパミドロネートと呼ば
れる二ナトリウム塩もすでに、抗カルシウム過剰血症剤
として臨床的に発見されている。多くの出版物は、特に
重症の疾患オステオポローシス、骨物質における転移の
結果としての骨溶解及びPage＋病に対するこの化合物の
良好な活性を確証する。
ホン酸及びその塩、この酸の調製方法及びカルシウム複
合体形成界面活性剤成分としてのその産業上の使用は、
審査公告されたドイツ特許出願第2,130,794号に記載さ
れている。医薬活性成分としての前記酸及びその塩の適
合性は、公告されたドイツ特許出願第2,405,254号に記
載されている。以下二ナトリウムパミドロネートと呼ば
れる二ナトリウム塩もすでに、抗カルシウム過剰血症剤
として臨床的に発見されている。多くの出版物は、特に
重症の疾患オステオポローシス、骨物質における転移の
結果としての骨溶解及びPage＋病に対するこの化合物の
良好な活性を確証する。
抗カルシウム過剰血性化合物はさらに、数ヵ月又は数
年の長期治療のために適切である。このタイプの長期投
与期間のためには、外部からの助を伴わないで患者によ
る投与を可能にする投与形が必要である。経口投与形、
たとえばカプセル又は錠剤は、これらの必要条件に相当
する。しかしながら、“上腹部の疾患”が、二ナトリウ
ムパミドロネートを含むカプセル又は錠剤の投与後、患
者に対する臨床試験の間、存在することが、British Me
dical J.第295巻、1301〜1305（1987）（1304ページを
参照のこと）に言及されている。従って、改良された胃
適合性を有する経口投与形のための必要性が存在する。
年の長期治療のために適切である。このタイプの長期投
与期間のためには、外部からの助を伴わないで患者によ
る投与を可能にする投与形が必要である。経口投与形、
たとえばカプセル又は錠剤は、これらの必要条件に相当
する。しかしながら、“上腹部の疾患”が、二ナトリウ
ムパミドロネートを含むカプセル又は錠剤の投与後、患
者に対する臨床試験の間、存在することが、British Me
dical J.第295巻、1301〜1305（1987）（1304ページを
参照のこと）に言及されている。従って、改良された胃
適合性を有する経口投与形のための必要性が存在する。
経口投与される、小さな直径を有する顆粒、特に1.5m
m以下の直径を有するペレットに関しては、それらの促
進された胃通過が特徴的である。これらは、胃に含まれ
る物質の性質に依存して、幽門のバリアー機能を克服す
ることができる。顆粒、特にペレットがさらに、耐胃液
性の腸液可溶性被膜により被覆される場合、比較的急速
な輸送にもかかわらず、まだ可能性ある胃における活性
成分の開放が実質的に排除され得る。次に、その開放
は、良好な吸収が起こる十二指腸で調節された態様で起
こる。活性化合物は、胃におけるよりも胃腸管のこの部
分でより急速に且つ多量に吸収され、その結果、局所的
な過剰濃縮及び潰瘍形成の危険性が減じられる。
m以下の直径を有するペレットに関しては、それらの促
進された胃通過が特徴的である。これらは、胃に含まれ
る物質の性質に依存して、幽門のバリアー機能を克服す
ることができる。顆粒、特にペレットがさらに、耐胃液
性の腸液可溶性被膜により被覆される場合、比較的急速
な輸送にもかかわらず、まだ可能性ある胃における活性
成分の開放が実質的に排除され得る。次に、その開放
は、良好な吸収が起こる十二指腸で調節された態様で起
こる。活性化合物は、胃におけるよりも胃腸管のこの部
分でより急速に且つ多量に吸収され、その結果、局所的
な過剰濃縮及び潰瘍形成の危険性が減じられる。
耐胃液性の腸液可溶性の被膜剤により被覆される予定
である二ナトリウムパミドロネートの製造は、通常の噴
霧方法が使用される場合、問題である。そのような方法
で使用される有機溶媒は、生態学的理由のために不都合
である。実施された顆粒上に水性分散液を噴霧する場
合、水が、アルカリ反応性の活性成分二ナトリウムパミ
ドロネートとの接触で塩基性にされる。被膜剤は、腸液
に必要とされる溶解性のために塩基性媒体に溶解するの
で、その塩基性反応性活性成分を含む顆粒は、水の存在
下でそのような被膜剤により被覆するためには不適切で
ある。
である二ナトリウムパミドロネートの製造は、通常の噴
霧方法が使用される場合、問題である。そのような方法
で使用される有機溶媒は、生態学的理由のために不都合
である。実施された顆粒上に水性分散液を噴霧する場
合、水が、アルカリ反応性の活性成分二ナトリウムパミ
ドロネートとの接触で塩基性にされる。被膜剤は、腸液
に必要とされる溶解性のために塩基性媒体に溶解するの
で、その塩基性反応性活性成分を含む顆粒は、水の存在
下でそのような被膜剤により被覆するためには不適切で
ある。
本発明は、特にペレット形での二ナトリウムパミドロ
ネートの顆粒を、耐胃液性で腸液可溶性被膜剤により、
これが、基本的に反応性活性成分との不相溶性にもかか
わらず被膜剤の水性分散液を用いて噴霧する場合、固体
で且つ均等な被膜を形成するような手段で被覆する目的
に基づかれている。
ネートの顆粒を、耐胃液性で腸液可溶性被膜剤により、
これが、基本的に反応性活性成分との不相溶性にもかか
わらず被膜剤の水性分散液を用いて噴霧する場合、固体
で且つ均等な被膜を形成するような手段で被覆する目的
に基づかれている。
この目的は、まず、被覆されるべき顆粒、好ましくは
ペレットを親水性の弾性内部被膜により被覆し、そして
このような手段で保護された顆粒を耐胃液性で腸液可溶
性の外部被膜により被覆することによる本発明により達
成される。
ペレットを親水性の弾性内部被膜により被覆し、そして
このような手段で保護された顆粒を耐胃液性で腸液可溶
性の外部被膜により被覆することによる本発明により達
成される。
特に好ましい態様においては、両面被覆顆粒が、1.5m
m以下の粒度を有する球状ペレットとして形成される。
m以下の粒度を有する球状ペレットとして形成される。
本発明は、調節された放出性を有する二ナトリウムパ
ミドロネートの経口投与のための二重被覆顆粒に関し、
ここで前記顆粒は、親水性の弾性内部被膜及び耐胃液性
で腸液可溶性外部被膜により被覆されている。
ミドロネートの経口投与のための二重被覆顆粒に関し、
ここで前記顆粒は、親水性の弾性内部被膜及び耐胃液性
で腸液可溶性外部被膜により被覆されている。
両面被覆顆粒、特にペレットは、良好な胃相溶性によ
り区別される。従って、それらは特に、カプセルでの経
口投与のために及び比較的長期にわたって取るために適
切である。
り区別される。従って、それらは特に、カプセルでの経
口投与のために及び比較的長期にわたって取るために適
切である。
上記及び下記で使用される用語は、本発明の説明の範
囲内で次のように定義される： 本発明の二重被覆顆粒において、活性成分二ナトリウ
ムパミドロネートは、その結晶性水和物、特に五水和物
の形で好ましくは存在し、これはヨーロッパ特許出願公
告第177,443号に説明されている。
囲内で次のように定義される： 本発明の二重被覆顆粒において、活性成分二ナトリウ
ムパミドロネートは、その結晶性水和物、特に五水和物
の形で好ましくは存在し、これはヨーロッパ特許出願公
告第177,443号に説明されている。
顆粒は、活性成分二ナトリウムパミドロネート及び錠
剤方法のための医薬技法において一般的である添加剤を
含む固定の医薬製剤である。本発明の顆粒は、経口投与
形としてそれ自体使用され得るが、しかし錠剤を得るた
めに、さらに加工され得る。
剤方法のための医薬技法において一般的である添加剤を
含む固定の医薬製剤である。本発明の顆粒は、経口投与
形としてそれ自体使用され得るが、しかし錠剤を得るた
めに、さらに加工され得る。
丸みがあり且つ乾燥したノズルを通しての湿粒状化材
料の押出しにより得られる、規則的な形状、たとえばロ
ッド形状又は円柱状、特にボール形状、たとえば球状又
は楕円形状を有する顆粒が好ましい。
料の押出しにより得られる、規則的な形状、たとえばロ
ッド形状又は円柱状、特にボール形状、たとえば球状又
は楕円形状を有する顆粒が好ましい。
約0.3〜1.5mm、特に約0.5〜1.25mmの直径を有するボ
ール形状の球状ペレットが好ましい。
ール形状の球状ペレットが好ましい。
顆粒又はペレットの製造のために適切な添加剤は、次
のものである：粉状充填剤、たとえば微小結晶性セルロ
ース、たとえばAvicel タイプ（FMC Corp.）のもの、
たとえばタイプAVICEL PE101,102,105,RC581又はRC59
1、Emcocel （Mendell Corp.）又はElcema （Deguss
a）のもの、炭水化物、たとえば糖、糖アルコール、ス
ターチ又はスターチ誘導体、たとえばラクトース、デキ
ストロース、スクロース、グルコース、ソルビトール、
マンニトール、キシリトール、ポテコ、コーン、米又は
小麦スターチ又はアミロペクチン、リン酸三カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム又は三珪酸マグネシウム、結
合剤、たとえばセルロースエーテル、たとえばメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、特に約2.0×103〜1.0×105
の重合度及び約1.0×105〜5.0×106の分子量を有するポ
リエチレングリコール又は酸化エチレンホモポリマー、
たとえば商標polyox （Union Carbide）として知られ
る添加剤、特に約10,000〜360,000の平均分子量を有す
るポリビニルピロリドン又はポビドン、約95〜98％の加
水分解度及び約500〜2,500の重合度を有するポリビニル
アルコール及び又は、寒天又はゼラチン、界面活性物
質、たとえばアルキルスルフェートタイプ、たとえばナ
トリウム、カリウム又はマグネシウムｎ−ドデシルスル
フェート、ｎ−テトラデシルスルフェート、ｎ−ヘキサ
デシルスルフェート又はｎ−オクタデシルスルフェー
ト、アルキルエーテルスルフェート、たとえばナトリウ
ム、カリウム又はマグネシウムｎ−ドデシルオキシエチ
ルスルフェート、ｎ−テトラデシルオキシエチルスルフ
ェート、ｎ−ヘキサデシルオキシエチルスルフェート又
はｎ−オクタデシルオキシエチルスルフェート又はアル
カンスルホネート、たとえばナトリウム、カリウム又は
マグネシウムｎ−ドデカンスルホネート、ｎ−テトラデ
カンスルホネート、ｎ−ヘキサデカンスルホネート又は
ｎ−オクタデカンスルホネートのアニオン性界面活性
剤、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプ、
たとえばソルビタンモノラウレート、オレエート、ステ
アレート又はパルミテート、ソルビタントリステアレー
ト又はトリオレエートの非イオン性界面活性剤、脂肪酸
ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレ
ンアダクト、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、オレエート、ステアレート、パルミテー
ト、トリステアレート又はトリオレエート、ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチ
ルステアレート、ポリエチレングリコール400ステアレ
ート、ポリエチレングリコール2000ステアレート、特に
Pluronics タイプ（BWC）又はSynperonic （ICI）の
酸化エチレン／酸化プロピレンブロックポリマー。
のものである：粉状充填剤、たとえば微小結晶性セルロ
ース、たとえばAvicel タイプ（FMC Corp.）のもの、
たとえばタイプAVICEL PE101,102,105,RC581又はRC59
1、Emcocel （Mendell Corp.）又はElcema （Deguss
a）のもの、炭水化物、たとえば糖、糖アルコール、ス
ターチ又はスターチ誘導体、たとえばラクトース、デキ
ストロース、スクロース、グルコース、ソルビトール、
マンニトール、キシリトール、ポテコ、コーン、米又は
小麦スターチ又はアミロペクチン、リン酸三カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム又は三珪酸マグネシウム、結
合剤、たとえばセルロースエーテル、たとえばメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、特に約2.0×103〜1.0×105
の重合度及び約1.0×105〜5.0×106の分子量を有するポ
リエチレングリコール又は酸化エチレンホモポリマー、
たとえば商標polyox （Union Carbide）として知られ
る添加剤、特に約10,000〜360,000の平均分子量を有す
るポリビニルピロリドン又はポビドン、約95〜98％の加
水分解度及び約500〜2,500の重合度を有するポリビニル
アルコール及び又は、寒天又はゼラチン、界面活性物
質、たとえばアルキルスルフェートタイプ、たとえばナ
トリウム、カリウム又はマグネシウムｎ−ドデシルスル
フェート、ｎ−テトラデシルスルフェート、ｎ−ヘキサ
デシルスルフェート又はｎ−オクタデシルスルフェー
ト、アルキルエーテルスルフェート、たとえばナトリウ
ム、カリウム又はマグネシウムｎ−ドデシルオキシエチ
ルスルフェート、ｎ−テトラデシルオキシエチルスルフ
ェート、ｎ−ヘキサデシルオキシエチルスルフェート又
はｎ−オクタデシルオキシエチルスルフェート又はアル
カンスルホネート、たとえばナトリウム、カリウム又は
マグネシウムｎ−ドデカンスルホネート、ｎ−テトラデ
カンスルホネート、ｎ−ヘキサデカンスルホネート又は
ｎ−オクタデカンスルホネートのアニオン性界面活性
剤、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステルタイプ、
たとえばソルビタンモノラウレート、オレエート、ステ
アレート又はパルミテート、ソルビタントリステアレー
ト又はトリオレエートの非イオン性界面活性剤、脂肪酸
ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエチレ
ンアダクト、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、オレエート、ステアレート、パルミテー
ト、トリステアレート又はトリオレエート、ポリエチレ
ングリコール脂肪酸エステル、たとえばポリオキシエチ
ルステアレート、ポリエチレングリコール400ステアレ
ート、ポリエチレングリコール2000ステアレート、特に
Pluronics タイプ（BWC）又はSynperonic （ICI）の
酸化エチレン／酸化プロピレンブロックポリマー。
“二ナトリウムパミドロネートの経口投与”とは、経
口投与形としての二重被覆顆粒、好ましくはペレットの
効用を定義し、ここで前記二重被覆顆粒は、たとえばカ
プセル又はサック中に充填されている。
口投与形としての二重被覆顆粒、好ましくはペレットの
効用を定義し、ここで前記二重被覆顆粒は、たとえばカ
プセル又はサック中に充填されている。
カプセルは、好ましくはゼラチン（ハードゼラチン）
から製造された乾燥充填されたカプセルであり、所望に
よりグリセロール又はソルビトールの添加により調製さ
れたカプセルであり、遅れないで胃液の作用の結果とし
て溶解し、そして二重被覆顆粒又はペレットを同時に開
放する。これらは、幽門を通って十二指腸中にさらに運
ばれる。投与量に依存して、０〜４、好ましくは０〜２
のサイズの乾燥充填されたカプセルが適切である。カプ
セルは、透明、無色又は有色のものであり、そしてま
た、所望により、それらに個々の外観又は即座の認識を
付与するためにラベルされ得る。Eli Lilly,Elanco,Cap
sugel又はSchererの製品が適切である。
から製造された乾燥充填されたカプセルであり、所望に
よりグリセロール又はソルビトールの添加により調製さ
れたカプセルであり、遅れないで胃液の作用の結果とし
て溶解し、そして二重被覆顆粒又はペレットを同時に開
放する。これらは、幽門を通って十二指腸中にさらに運
ばれる。投与量に依存して、０〜４、好ましくは０〜２
のサイズの乾燥充填されたカプセルが適切である。カプ
セルは、透明、無色又は有色のものであり、そしてま
た、所望により、それらに個々の外観又は即座の認識を
付与するためにラベルされ得る。Eli Lilly,Elanco,Cap
sugel又はSchererの製品が適切である。
サックは、容器、たとえばポリエチレン、ラインド紙
又はアルミニウムから製造されたバッグであり、二重被
覆された顆粒を含む。開放の後、すぐに顆粒は摂取され
得る。
又はアルミニウムから製造されたバッグであり、二重被
覆された顆粒を含む。開放の後、すぐに顆粒は摂取され
得る。
用語“調節された放出性”とは、十二指腸において主
要量が実質的に生じ及び適切には、その投与形の胃通過
の後、空腸に残留量が生じる、活性成分ナトリウムパミ
ドロネートの開放性（“標的決定”）の影響を定義す
る。
要量が実質的に生じ及び適切には、その投与形の胃通過
の後、空腸に残留量が生じる、活性成分ナトリウムパミ
ドロネートの開放性（“標的決定”）の影響を定義す
る。
二重被覆顆粒の親水性の弾性内部被膜は、水又は胃液
に対して透過性であり、そして膨潤され得、そしてこれ
らの流体において少なくとも一部溶解性であるフィルム
様材料から成る。その内部被膜は、耐胃液性の小腸液可
溶性被膜剤の水性分散液と活性成分二ナトリウムパミド
ロネートとのアルカリ反応を阻止する。
に対して透過性であり、そして膨潤され得、そしてこれ
らの流体において少なくとも一部溶解性であるフィルム
様材料から成る。その内部被膜は、耐胃液性の小腸液可
溶性被膜剤の水性分散液と活性成分二ナトリウムパミド
ロネートとのアルカリ反応を阻止する。
水透過性を有するフィルム様材料は、たとえばポリビ
ニルピロリドン又はポリビニルピロリドン及びポリ酢酸
ビニルのコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとの親水性混合物、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリ酢酸ビニル又はポリビニルピロリドンとポ
リ酢酸ビニルとのコポリマーとセラックとの混合物又は
水溶性セルロース誘導体、たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルロース及び水不溶性エチルセルロースの混合
物である。
ニルピロリドン又はポリビニルピロリドン及びポリ酢酸
ビニルのコポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとの親水性混合物、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリ酢酸ビニル又はポリビニルピロリドンとポ
リ酢酸ビニルとのコポリマーとセラックとの混合物又は
水溶性セルロース誘導体、たとえばヒドロキシプロピル
メチルセルロース及び水不溶性エチルセルロースの混合
物である。
これらの実際の被膜剤は、所望により他の添加剤、た
とえばタルク又はシリカ、たとえばSyloid タイプ（Gr
ace）の合成非晶性珪酸、たとえばSYLOID244FP又は湿潤
剤、たとえばポリエチレングリコール又は上記で言及さ
れたソルベートと混合して使用され得る。
とえばタルク又はシリカ、たとえばSyloid タイプ（Gr
ace）の合成非晶性珪酸、たとえばSYLOID244FP又は湿潤
剤、たとえばポリエチレングリコール又は上記で言及さ
れたソルベートと混合して使用され得る。
弾性のフィルム様材料は、特に親水性の一部エーテル
化されたセルロース誘導体である。
化されたセルロース誘導体である。
親水性の一部エーテル化されたセルロース誘導体は、
たとえば１〜３の平均モル置換度（MS）及び約100〜5,0
00の平均重合度を有するセルロースの低級アルキルエー
テルである。
たとえば１〜３の平均モル置換度（MS）及び約100〜5,0
00の平均重合度を有するセルロースの低級アルキルエー
テルである。
置換度は、グルコース単位当たりの低級アルコキシ基
によるヒドロキシル基の置換の測定である。平均モル置
換度（MS）は、標準化された値であり、そしてポリマー
におけるグルコース単位当たりの低級アルコキシ基の数
を示す。
によるヒドロキシル基の置換の測定である。平均モル置
換度（MS）は、標準化された値であり、そしてポリマー
におけるグルコース単位当たりの低級アルコキシ基の数
を示す。
平均重合度（DP）はまた、標準化された値であり、そ
してセルロースポリマーにおけるグルコース単位の平均
数を示す。
してセルロースポリマーにおけるグルコース単位の平均
数を示す。
セルロースの低級アルキルエーテルは、セルロース鎖
を形成するグルコース単位のヒドロキシメチル基（第一
ヒドロキシル基）上で及び適切には２及び３番目の第二
ヒドロキシル基上で、C1−C4アルキル基、特にメチル又
はエチル基により、又は置換されたC1−C4アルキル基、
たとえば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−
プロピル、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル
基により置換されるセルロース誘導体である。
を形成するグルコース単位のヒドロキシメチル基（第一
ヒドロキシル基）上で及び適切には２及び３番目の第二
ヒドロキシル基上で、C1−C4アルキル基、特にメチル又
はエチル基により、又は置換されたC1−C4アルキル基、
たとえば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−
プロピル、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチル
基により置換されるセルロース誘導体である。
適切なセルロースの低級アルキルエーテルは、好まし
くは、グルコースのヒドロキシメチル基（第一ヒドロキ
シル基）上で前記C1−C4アルキル基又は置換されたC1−
C4アルキル基により置換され、及び２番目の及び適切に
は３番目の第二ヒドロキシル基上でメチル又はエチル基
により置換されるセルロース誘導体である。
くは、グルコースのヒドロキシメチル基（第一ヒドロキ
シル基）上で前記C1−C4アルキル基又は置換されたC1−
C4アルキル基により置換され、及び２番目の及び適切に
は３番目の第二ヒドロキシル基上でメチル又はエチル基
により置換されるセルロース誘導体である。
適切なセルロースの低級アルキルエーテルは、特にメ
チルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシ
エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロー
ス、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース（塩形、たとえばナトリウム塩
として）又はメチルカルボキシメチルセルロース（ま
た、塩形、たとえばナトリウム塩として）である。
チルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシ
エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロー
ス、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース（塩形、たとえばナトリウム塩
として）又はメチルカルボキシメチルセルロース（ま
た、塩形、たとえばナトリウム塩として）である。
好ましいセルロースの低級アルキルエーテルは、メチ
ルセルロース（DP:約200〜1000、MS:約1.4〜2.0）、エ
チルセルロース（DP:約150〜1000、MS:約1.2〜1.8）、
たとえばAguacoat タイプ（FMC Corp.）のもの、ヒド
ロキシエチルセルロース（DP:約120〜1200、MS:約1.2〜
2.5）、ヒドロキシプロピルセルロース（DP:約200〜300
0、MS:約1.0〜3.0）及びメチルヒドロキシプロピルセル
ロース（DP:約200〜1000、MS:約1.4〜2.0）、たとえばP
harmacoat （Slin Etsn Corp.）のものである。
ルセルロース（DP:約200〜1000、MS:約1.4〜2.0）、エ
チルセルロース（DP:約150〜1000、MS:約1.2〜1.8）、
たとえばAguacoat タイプ（FMC Corp.）のもの、ヒド
ロキシエチルセルロース（DP:約120〜1200、MS:約1.2〜
2.5）、ヒドロキシプロピルセルロース（DP:約200〜300
0、MS:約1.0〜3.0）及びメチルヒドロキシプロピルセル
ロース（DP:約200〜1000、MS:約1.4〜2.0）、たとえばP
harmacoat （Slin Etsn Corp.）のものである。
耐胃液性で腸液可溶性外部被膜は、胃液の酸性pH条件
下で水に対して透過性であり、そして腸液、特に十二指
腸液の中性〜弱い塩基性条件下で溶解するフィルム様材
料から成る。
下で水に対して透過性であり、そして腸液、特に十二指
腸液の中性〜弱い塩基性条件下で溶解するフィルム様材
料から成る。
このフィルム様材料は、親水性の弾性内部被膜を前も
って供給されている顆粒又はペレットに水性分散液とし
て適用され得る。
って供給されている顆粒又はペレットに水性分散液とし
て適用され得る。
中性〜アルカリ性条件下で水可溶性であるフィルム様
材料は、たとえば酢酸セルロースエステル、たとえば酢
酸セルロースフタレート（CAP）、酢酸セルローストリ
メリテート（CAT）又はメタクリル酸：メタクリレート
の1:1又は1:2コポリマー、たとえばEUDRAGITL及びＳ、
たとえばEUDRAGITL12.5又はS12.5である。
材料は、たとえば酢酸セルロースエステル、たとえば酢
酸セルロースフタレート（CAP）、酢酸セルローストリ
メリテート（CAT）又はメタクリル酸：メタクリレート
の1:1又は1:2コポリマー、たとえばEUDRAGITL及びＳ、
たとえばEUDRAGITL12.5又はS12.5である。
好ましくは、フィルム様材料は、再分散性の酢酸セル
ロースフタレート−CAP−（Aquateric :FMC）、ポリ酢
酸ビニルフタレート−PVAP−（Coateric :Colorco
n）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
−HPMCP−（Aquacoat :Shin−Etsu）及び特に、C1−C4
アルキル基により部分エステル化されたアクリル酸−メ
タクリル酸コポリマーの水性分散液として噴霧される。
ロースフタレート−CAP−（Aquateric :FMC）、ポリ酢
酸ビニルフタレート−PVAP−（Coateric :Colorco
n）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
−HPMCP−（Aquacoat :Shin−Etsu）及び特に、C1−C4
アルキル基により部分エステル化されたアクリル酸−メ
タクリル酸コポリマーの水性分散液として噴霧される。
特に、メチル及び／又はエチル基により部分エステル
化されたアクリル酸−メタクリル酸の1:1コポリマー、
特にタイプEUDRAGITL30D又は水分散されたEUDRAGITL100
−55が使用される。
化されたアクリル酸−メタクリル酸の1:1コポリマー、
特にタイプEUDRAGITL30D又は水分散されたEUDRAGITL100
−55が使用される。
耐胃液性で腸液可溶性外部被膜のフィルム様材料は、
好ましくは追加の添加剤、たとえば可塑剤、たとえばト
リエチルシトレート、たとえばCitroflex （Pfize
r），トリアセチン、種々のフタレート、たとえばジエ
チルフタレート又はジブチルフタレート、Myvacet タ
イプ（Eastman）の混合されたモノ−又はジグリセリ
ド、たとえばMYVACET9−40、約6000〜8000の分子量を有
する上記で言及されたポリエチレングリコール及びま
た、タイプPluronic （BASF）又はSynperonic （IC
I）の酸化エチレン−酸化プロピレンブロックコポリマ
ー、粉末状の金型剥離剤、たとえば二酸化チタン、タル
ク、マグネシウムトリシリケート、スターチ又はタイプ
SYLOIDの合成非晶性珪酸、たとえばSYLOID244FPを含
む。
好ましくは追加の添加剤、たとえば可塑剤、たとえばト
リエチルシトレート、たとえばCitroflex （Pfize
r），トリアセチン、種々のフタレート、たとえばジエ
チルフタレート又はジブチルフタレート、Myvacet タ
イプ（Eastman）の混合されたモノ−又はジグリセリ
ド、たとえばMYVACET9−40、約6000〜8000の分子量を有
する上記で言及されたポリエチレングリコール及びま
た、タイプPluronic （BASF）又はSynperonic （IC
I）の酸化エチレン−酸化プロピレンブロックコポリマ
ー、粉末状の金型剥離剤、たとえば二酸化チタン、タル
ク、マグネシウムトリシリケート、スターチ又はタイプ
SYLOIDの合成非晶性珪酸、たとえばSYLOID244FPを含
む。
その水性分散液は、さらに、気泡の形成を阻止するた
めに、界面活性物質、たとえばANTIFOAM AFを含むこと
ができる。
めに、界面活性物質、たとえばANTIFOAM AFを含むこと
ができる。
本発明は好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの親水性の弾性内部被膜及びC1−C4アルキル基に
より部分エステル化されたアクリル酸−メタクリル酸の
1:1コポリマーの耐胃液性で腸液可溶性の外部被膜によ
り被覆され、そして90重量％までの活性成分を含む粉砕
された五水和物のペレットに関する。
ロースの親水性の弾性内部被膜及びC1−C4アルキル基に
より部分エステル化されたアクリル酸−メタクリル酸の
1:1コポリマーの耐胃液性で腸液可溶性の外部被膜によ
り被覆され、そして90重量％までの活性成分を含む粉砕
された五水和物のペレットに関する。
本発明はまた、調節された開放性を有する二重被覆顆
粒を含む固体医薬投与形、好ましくはカプセル又はサッ
クの製造のために二ナトリウムパミドロネート、特に結
晶性五水和物の使用及びこれらの投与形自体に関する。
粒を含む固体医薬投与形、好ましくはカプセル又はサッ
クの製造のために二ナトリウムパミドロネート、特に結
晶性五水和物の使用及びこれらの投与形自体に関する。
二ナトリウムパミドロネートを含む顆粒の製造は、増
成又は分解顆粒の製造のための方法を用いて、それ自体
既知の態様で行なわれる。
成又は分解顆粒の製造のための方法を用いて、それ自体
既知の態様で行なわれる。
増成顆粒は、連続方法により、たとえば、同時に、顆
粒化材料を顆粒化溶液により噴霧し、そしてたとえば顆
粒化ドラム、顆粒化容器、顆粒化ディスク、流動床にお
いて、噴霧乾燥又は噴霧固化により、又は不連続的に、
たとえば流動床において、バッチミキサー又は噴霧乾燥
ドラムにおいて乾燥せしめることによって形成される。
粒化材料を顆粒化溶液により噴霧し、そしてたとえば顆
粒化ドラム、顆粒化容器、顆粒化ディスク、流動床にお
いて、噴霧乾燥又は噴霧固化により、又は不連続的に、
たとえば流動床において、バッチミキサー又は噴霧乾燥
ドラムにおいて乾燥せしめることによって形成される。
分解顆粒の製造のための好ましい方法は、顆粒化材料
が初めに、顆粒化溶液と共に湿分凝集体を形成し、続い
て砕解され、所望する粗粒サイズを有する顆粒、特にペ
レットが付与される（ここで、既知の押出し及び球体形
成方法が使用される）ような方法である。適切な押出機
及び球状化機は、たとえば数ある中で、Wyss ＆ Probs
t,Werner ＆ Pfliderer,HKD,Loser,Fuji,Nica及びCalev
aからの装置である。
が初めに、顆粒化溶液と共に湿分凝集体を形成し、続い
て砕解され、所望する粗粒サイズを有する顆粒、特にペ
レットが付与される（ここで、既知の押出し及び球体形
成方法が使用される）ような方法である。適切な押出機
及び球状化機は、たとえば数ある中で、Wyss ＆ Probs
t,Werner ＆ Pfliderer,HKD,Loser,Fuji,Nica及びCalev
aからの装置である。
顆粒化材料は、好ましくは、400μｍ以下の平均粒度
（90％以上）を有する微粉砕された、好ましくは粉砕さ
れた活性成分二ナトリウムパミドロネート及び上記で言
及された以外の添加剤、たとえば微粉末充填剤、たとえ
ばAVICELタイプの微結晶性セルロースから成る。AVICEL
PH105が特に適切である。使用される方法に依存して、
顆粒化材料は、予備混合され、又はADPNa2と１又は複数
の添加剤とを混合し又は添加剤と二ナトリウムパミドロ
ネートとを混合することによって得られる。
（90％以上）を有する微粉砕された、好ましくは粉砕さ
れた活性成分二ナトリウムパミドロネート及び上記で言
及された以外の添加剤、たとえば微粉末充填剤、たとえ
ばAVICELタイプの微結晶性セルロースから成る。AVICEL
PH105が特に適切である。使用される方法に依存して、
顆粒化材料は、予備混合され、又はADPNa2と１又は複数
の添加剤とを混合し又は添加剤と二ナトリウムパミドロ
ネートとを混合することによって得られる。
好ましくは、球状形及び約0.5〜1.25mmの粒度を有す
るペレットが好ましい。
るペレットが好ましい。
親水性の弾性内部被膜による顆粒又はペレットの被覆
は、従来の被覆方法を用いてそれ自体既知の態様で行な
われる。
は、従来の被覆方法を用いてそれ自体既知の態様で行な
われる。
たとえば、被膜剤が所望する量比率で水に溶解又は懸
濁される。適切には、添加剤、たとえばポリエチレング
リコールが添加される。この溶液又は分散液は、他の添
加剤、たとえばタルク又はシリカ、たとえばSYLOID244F
Pと共に顆粒又はペレット上に既知の方法、たとえば流
動床、たとえばAeromatic,Glatt,Wurster又はＨttlin
（ボールコーター）によるシステムにおける噴霧被覆法
を用いて及びまた、Accela Cotaとして知られている方
法又は浸漬管方法により、顆粒又はペレット上に噴霧さ
れる。
濁される。適切には、添加剤、たとえばポリエチレング
リコールが添加される。この溶液又は分散液は、他の添
加剤、たとえばタルク又はシリカ、たとえばSYLOID244F
Pと共に顆粒又はペレット上に既知の方法、たとえば流
動床、たとえばAeromatic,Glatt,Wurster又はＨttlin
（ボールコーター）によるシステムにおける噴霧被覆法
を用いて及びまた、Accela Cotaとして知られている方
法又は浸漬管方法により、顆粒又はペレット上に噴霧さ
れる。
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（セルロースHPM）を含む水性分散液が噴霧される。
（セルロースHPM）を含む水性分散液が噴霧される。
親水性の弾性内部被膜によりあらかじめ被覆された顆
粒又はペレットの耐胃液性で腸液可溶性外部被膜による
被覆は、内部被膜による顆粒の被覆のために前記で使用
された方法によりそれ自体既知の態様で行なわれ得る。
粒又はペレットの耐胃液性で腸液可溶性外部被膜による
被覆は、内部被膜による顆粒の被覆のために前記で使用
された方法によりそれ自体既知の態様で行なわれ得る。
好ましくは、EUDRAGITL30Dタイプのアクリル酸−メタ
クリル酸の1:1コポリマーが、可塑剤、たとえばトリエ
チルシトレート、消泡剤及び非晶質シリカ、たとえばSY
LOID244FPの添加を伴って流動床における水性分解液と
して噴霧される。
クリル酸の1:1コポリマーが、可塑剤、たとえばトリエ
チルシトレート、消泡剤及び非晶質シリカ、たとえばSY
LOID244FPの添加を伴って流動床における水性分解液と
して噴霧される。
次に、両面被覆された顆粒又はペレットは、タルク又
は非晶質シリカと共に、カプセル、好ましくはサイズ０
のハードゼラチンカプセル中に充填される。充填作業
は、市販のカプセル充填機械、たとえばＨfliger及び
Karg,Macofar又はMG2タイプの機械の１つを用いて行な
われ得る。カプセルは、ガラス又はポリエチレンで製造
されたブリスターパック又は容器中に充填される。
は非晶質シリカと共に、カプセル、好ましくはサイズ０
のハードゼラチンカプセル中に充填される。充填作業
は、市販のカプセル充填機械、たとえばＨfliger及び
Karg,Macofar又はMG2タイプの機械の１つを用いて行な
われ得る。カプセルは、ガラス又はポリエチレンで製造
されたブリスターパック又は容器中に充填される。
本発明の固体医薬投与形は、活性成分二ナトリウムパ
ミドロネートの特に良好な胃腸適合性により区別され
る。その投与形は、カルシウム代謝の障害、たとえば関
節の炎症過程、関節の軟骨の変性過程、オステオポロー
シス、歯周炎、上皮小体亢進及び血管中又は補てつ移植
物上へのカルシウム付着の障害に関係する疾患の処理の
ために適切である。少々可溶性のカルシウム塩の変則的
な付着が検出される疾患、たとえば関節炎グループから
の疾患、たとえばBechterew病、神経炎、滑液包炎、歯
周炎、及び腱炎、線維形成異常症、変形性関節症又は静
脈硬化及び硬質の体組織の少々の可溶性が目だっている
疾患、たとえば遺伝的な低ホスファターゼ血症、関節の
軟骨の変性過程、種々の発生源からのオステオポローシ
ス、Paget病及び線維性骨形成異常症並びに腫瘍及び高
カルシウム血症により引き起こされる骨溶解性過程が、
適切に影響を受ける。
ミドロネートの特に良好な胃腸適合性により区別され
る。その投与形は、カルシウム代謝の障害、たとえば関
節の炎症過程、関節の軟骨の変性過程、オステオポロー
シス、歯周炎、上皮小体亢進及び血管中又は補てつ移植
物上へのカルシウム付着の障害に関係する疾患の処理の
ために適切である。少々可溶性のカルシウム塩の変則的
な付着が検出される疾患、たとえば関節炎グループから
の疾患、たとえばBechterew病、神経炎、滑液包炎、歯
周炎、及び腱炎、線維形成異常症、変形性関節症又は静
脈硬化及び硬質の体組織の少々の可溶性が目だっている
疾患、たとえば遺伝的な低ホスファターゼ血症、関節の
軟骨の変性過程、種々の発生源からのオステオポローシ
ス、Paget病及び線維性骨形成異常症並びに腫瘍及び高
カルシウム血症により引き起こされる骨溶解性過程が、
適切に影響を受ける。
従って、本発明はまた、ヒト又は動物のための治療又
は予防方法における固体医薬投与形の使用にも関する。
は予防方法における固体医薬投与形の使用にも関する。
次の例は、本発明を例示するものである。二ナトリウ
ムパミドロネートの略語は、APDNa2である。
ムパミドロネートの略語は、APDNa2である。
例1: ファーペレット： APDNa2五水和物（粉砕された） 197.3mg （ 150mgの無水活性成分） 微小結晶性セルロース 52.7mg （Avicel PH105） 250.0mg 内部被膜： セルロースHP−M603 10.0mg ポリエチレングリコール 2.0mg タルク 8.0mg 270.0mg 耐胃液性外部被膜： Eudragit L30D（固体） 90.0mg トリエチルシトレート 21.0mg Antifoam AF 2.0mg 水 タルク 7.0mg 390.0mg APDNa2とAvicel PH105との混合物を水により湿潤
し、そして混練し、押出し、そして球状に成形する。次
に、その乾燥せしめられたペレットを、セルロースHP−
M603,ポリエチレングリコール（PEG）8000及びタルクか
ら成る内部被膜及びEudragit L30D,トリエチルシトレ
ート及びAntifoam AFから成る耐胃液性の水性被膜によ
り流動床において連続的に被覆する。被覆されたペレッ
トをタルクと共に粉末化し、そして市販のカプセル充填
機械、たとえばＨfliger及びKargの機械によりカプセ
ル（カプセルサイズ０）中に充填する。
し、そして混練し、押出し、そして球状に成形する。次
に、その乾燥せしめられたペレットを、セルロースHP−
M603,ポリエチレングリコール（PEG）8000及びタルクか
ら成る内部被膜及びEudragit L30D,トリエチルシトレ
ート及びAntifoam AFから成る耐胃液性の水性被膜によ
り流動床において連続的に被覆する。被覆されたペレッ
トをタルクと共に粉末化し、そして市販のカプセル充填
機械、たとえばＨfliger及びKargの機械によりカプセ
ル（カプセルサイズ０）中に充填する。
例2: コアーペレット： APDNa2五水和物（粉砕された） 197.3mg 微小結晶性セルロース 52.7mg （Avicel PH105） 250.0mg 内部被膜： セルロースHP−M603 10.0mg PEG8000 2.0mg タルク 8.0mg 270.0mg 耐胃液性外部被膜： Eudragit L30D（固体） 90.0mg トリエチルシトレート 21.0mg Antifoam AF 1.0mg Syloid 244FP 9.0mg 水 タルク 4.0mg 395.0mg 例１に類似する方法を用い、そしてSYLOID非晶質シリ
カを外部被膜に添加する。
カを外部被膜に添加する。
例3: ファーペレット： APDNa2五水和物/WS 197.3mg 微小結晶性セルロース 52.7mg （Avicel PH105） 250.0mg 内部被膜： セルロースHP−M603 10.0mg PEG8000 2.0mg Syloid 244FP 8.0mg 270.0mg 耐胃液性外部被膜： Eudragit L30D（固体） 90.0mg トリエチルシトレート 21.0mg Antifoam AF 1.0mg Syloid 244FP 9.0mg 水 タルク 4.0mg 395.0mg 例１に類似する方法を用い、そして内部被膜におい
て、タルクをSYLOIDにより交換し、そしてSYLOIDを外部
被膜にさらに添加する。
て、タルクをSYLOIDにより交換し、そしてSYLOIDを外部
被膜にさらに添加する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/66 A61K 9/58 A61K 9/62 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (10)
- 【請求項１】二重被膜及び調節された放出性を有する二
ナトリウム３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−1,1
−ジホスホネート（二ナトリウムパミドロネート）の経
口投与のための顆粒であって、親水性の弾性内部被膜及
び耐胃液性で腸液可溶性外部被膜により被覆されている
ことを特徴とする顆粒。 - 【請求項２】球状のペレットとして形成され、そして親
水性の弾性内部被膜及び耐胃液性で腸液可溶性外部被膜
により被覆される請求項１記載の顆粒。 - 【請求項３】直径約0.3〜1.5mmを有する球状ペレットと
して形成される請求項２記載の顆粒。 - 【請求項４】直径約0.5〜1.25mmを有する球状ペレット
として形成される請求項２記載の顆粒。 - 【請求項５】セルロースエーテルから製造された親水性
の弾性内部被膜により被覆される請求項１記載の顆粒。 - 【請求項６】ヒドロキシプロピルメチルセルロースから
製造された親水性の弾性内部被膜により被覆される請求
項５記載の顆粒。 - 【請求項７】C1−C4アルキル基により一部エステル化さ
れているアクリル酸−メタクリル酸コポリマーから製造
された耐胃液性で腸液可溶性外部被膜により被覆される
請求項１記載の顆粒。 - 【請求項８】メチル及び／又はエチル基により一部エス
テル化されているアクリル酸−メタクリル酸コポリマー
から製造された耐胃液性で腸液可溶性外部被膜により被
覆される請求項７記載の顆粒。 - 【請求項９】調節された放出性を有する二重被覆顆粒を
含むカプセル又はサックの形での二ナトリウムパミドロ
ネートの結晶性五水和物の経口投与のための固体医薬投
与製剤であって、前記顆粒が球状ペレットとして形成さ
れ、そして親水性の弾性内部被膜及び耐胃液性で腸液可
溶性外部被膜により被覆されていることを特徴とする固
体医薬投与製剤。 - 【請求項１０】請求項１記載の顆粒の製造方法であっ
て、二ナトリウムパミドロネートが粒状化され、その顆
粒が親水性の弾性内部被膜及び耐胃液性で腸液可溶性外
部被膜により被覆されることを特徴とする方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH03245/89-3 | 1989-09-07 | ||
| CH324589 | 1989-09-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0399016A JPH0399016A (ja) | 1991-04-24 |
| JP3009713B2 true JP3009713B2 (ja) | 2000-02-14 |
Family
ID=4251793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2234618A Expired - Lifetime JP3009713B2 (ja) | 1989-09-07 | 1990-09-06 | 二重被覆顆粒 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0421921B1 (ja) |
| JP (1) | JP3009713B2 (ja) |
| KR (1) | KR910005852A (ja) |
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| AU (1) | AU623036B2 (ja) |
| CA (1) | CA2024631C (ja) |
| DD (1) | DD298049A5 (ja) |
| DE (1) | DE59005517D1 (ja) |
| DK (1) | DK0421921T3 (ja) |
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| HU (1) | HU207447B (ja) |
| IE (1) | IE63668B1 (ja) |
| IL (1) | IL95558A (ja) |
| MX (1) | MX22254A (ja) |
| NO (1) | NO176646C (ja) |
| NZ (1) | NZ235187A (ja) |
| PH (1) | PH27186A (ja) |
| PT (1) | PT95209B (ja) |
| ZA (1) | ZA907100B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| US6764697B1 (en) | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
| SG42865A1 (en) * | 1991-07-24 | 1997-10-17 | Enzacor Pty Ltd | Therapeutic compositions and methods |
| KR100274734B1 (ko) * | 1991-11-22 | 2000-12-15 | 제이코버스 코넬리스 레이서 | 리제드로네이트 지연-방출성 조성물 |
| EP0550385A1 (de) * | 1991-12-19 | 1993-07-07 | Ciba-Geigy Ag | Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US7070806B2 (en) * | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
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