NO176646B - Fremgangsmåte for fremstilling av et dobbeltbelagt granulat inneholdende dinatriumpamidronat - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et dobbeltbelagt granulat inneholdende dinatriumpamidronat Download PDFInfo
- Publication number
- NO176646B NO176646B NO903892A NO903892A NO176646B NO 176646 B NO176646 B NO 176646B NO 903892 A NO903892 A NO 903892A NO 903892 A NO903892 A NO 903892A NO 176646 B NO176646 B NO 176646B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- granules
- coating
- coated
- cellulose
- double
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en spesielt fordelaktig peroral administreringsform for 3-amino-l-hydroksypropan-l, 1-disfosfonsyre-dinatriumsalt.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av granulater for peroral administrering av dinatrium-3-amino-l-hydroksypropan-l, 1-difosfonat (dinatriumpamidronat) med dobbelt belegg og styrt frisetting.
3-amino-l-hydroksypropan-l, 1-difosfonsyre og dens salter, en fremgangsmåte for fremstilling av disse salter samt deres tekniske anvendelse som kalsiumkompleksdannende vaskemid-delbestanddeler, er beskrevet i DE ÅS 2 130 794. Brukbar-heten av denne syre og dens salter som farmasøytisk aktiv bestanddel, er beskrevet i DE-0 2 405 254. Dinatriumsaltet, i det følgende kalt dinatriumpamidronat (engelske trivialnavnet disodium pamidronate), er allerede undersøkt klinisk som antihyperkalsemikum. Tallrike publikasjoner beskrefter den gode virksomhet til denne forbindelse mot de spesielt alvorlige sykdommer osteoporose, osteolyse som følge av metastaser i knokkel substansen og Pagefs sykdom.
En antihyperkalsemisk virksom forbindelse må i tillegg egne seg for langtidsterapi for måneder eller år. For den slags lange anvendelsestidsrom kreves det administreringsformer som muliggjør en egenadministrering uten fremmedhjelp. Perorale administreringsformer som ved kapsler eller tabletter må tilfredsstille disse krav. Riktignok nevnes det i "British Medical J." Volume 295, 1301-1305 (1987), se side 1304, "epigastric complaints" kliniske forsøk på pasienter etter administrering av kapsler eller tabletter med dinatriumpamidronat. Det foreligger således et behov for orale admini-streringsf ormer med forbedret mavetoleranse.
For peroralt administrert granulat med liten diameter, spesielt pellets med en diameter på mindre enn 1,5 mm, er det aksellererte mavegjennomløp karakteritisk. Dette kan over-vinne den av mengden av innholdsstoffer i maven avhengige sperrefunksjonen til pylorus. Overtrekker man granulatet og spesielt pellets i tillegg med et mavesaftresistent, tarm-saftoppløselig belegg, kan man i utstrakt grad eliminere den på tross av hurtig videretransport allikevel mulige frisetting av aktiv bestanddel i maven. Denne frisetting skjer så målrettet i duodenum, der det sikres bedre resorpsjons-forhold. Den aktive bestanddel blir i denne del av gastro-intesstinaltrakten hurtigere resorbert på større flate enn i maven, slik at det her foreligger en redusert risiko for lokal overkonsetrasjon og ulkusdannelse.
Fremstillingen av dinatriumpamidronat-granulat som skal overtrekkes med et mavesaftresistent, tarmsaftoppløslig belegg, er problematisk når man anvender de vanlige påsprøy-tingsmetoder. De ved slike fremgangsmåter benyttede organiske oppløsningssmidler er ugunstige av økologiske grunner. Ved påsprøyting av vanndige dispersjoner av det på forhånd dannede granulat, blir vannet gjort basisk i kontakt med den alkalisk reagerende aktive bestanddel dinatriumpamidronat. Da belegningsmidlet må være oppløselig i basisk medium på grunn av den krevede oppløslighet i tynntarmsaften, er granulatet med denne basisk reagerende aktive bestanddel uegnet for overtrekk med et slikt belegg i nærvær av vann.
Foreliggende oppfinnelse har til oppgave å overtrekke granulat av dinatriumpamidronat, spesielt i form av pellets, med et mavesaftresistent, tarmsaftoppløslig belegg, slik at dette ved påsprøyting med en vanndig dispersjon av belegningsmidlet danner et fast og jevnt belegg på tross av uforenelighet med den basisk reagerende aktive bestanddel.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at granulatet tildannes som sfæriske pellets med en diameter på 0,3 til 1,5 mm og overtrekkes med et hydrofilt, elastisk indre belegg av hydroksypropylmetylcellulose og med et mavesaft-resistent, tarmsaftoppløselig ytre belegg med et med Ci_4alkylgrupper partielt forsepet akrylsyre-metakrylsyre-kopolymerisat.
Ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås det dobbeltbelagte granulater for peroral administrering av dinatrium pamidronat med regulert frisetting der granulatet er belagt med et hydrofilt, elastisk indre belegg og med et mavesaftresistent, tarmsaftoppløslig ytre belegg.
Det dobbeltbelagte granulat, spesielt pellets, utmerker seg ved en god maveforenelighet. Det er derfor godt egnet for peroral administrering i kapsler og for inntak over lengere tid.
De ovenfor og i det følgende anvendte begreper er definert som følger innenfor oppfinnelsens ramme: I de dobbeltbelagte granulater som fremstilles ifølge oppfinnelsen foreligger den aktive bestanddel dinatriumpamidronat fortrinnsvis i form av sitt krystallinske hydrat, spesielt pentahydrater, som er beskrevet i EP publ. 177 443.
Granulater er faste legemiddeltilberedninger som inneholder den aktive bestanddel dinatriumpamidronat og slike hjelpestoffer som vanligvis er vanlige i den farmasøytiske teknologi for tablettering. Granulatet som oppnås ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte kan selv anvendes som peroral adminitreringsform, men kan også viderebearbeides til
tabletter.
Foretrukket er granulat med regelmessig formgivning, for eksempel som staver eller sylindere, spesielt sfærisk som kuleformet eller elipsoid, som oppnås ved ekstrudering av den fuktige granuleringsmasse ved utpressing gjennom dyser, med avrunding og tørking.
Foretrukket er kuleformede sfæriske pellets med en diameter på mellom ca. 0,5 og 1,25 mm.
For fremstilling av granulat henholdsvis pellets egnede hjelpestoffer er for eksempel pulverformige fyllstoffer som mikrokrystallinsk cellulose, for eksempel av typen Åvicel®
(FMC Corp.), for eksempel typen AVICEL PH 101, 102, 105, RC581 eller RC591, Emcocel® (Mendell Corp. eller Elcema®
(Degussa), karbohydrater som sukker, sukkeralkoholer, stivelse eller stivelsesderivat som laktose, dekstrose, sakkarose, glukose, sorbit, mannit, xylitol, potet-, mais-, ris- eller hvetestivelse eller amylopektin, trikalsiumfosfat, kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumhydrogenfosfat eller magnesium-trisilikat, bindemidler som cellulose-eter som metylcellu-lose, karboksymetylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, polyetylenglykoler henholdsvis etylenoksid-homopolymerer, spesielt med en polymeriseringsgrad fra ca. 2,0 x 10<3> - 1,0 x IO<5> og en omtrentlig molekylvekt på ca. 1,0 x IO<5> - 5,0 x IO<6>, for eksempel hjelpestoffer som er bekjent under betegnelsen Polyox® (Union Carbide) polyvinylpyrrolidon, henholdsvis povidoner, spesielt med midlere molekylvekt fra ca. 10000-360000, polyvinylalkohol med en hydrolysegrad fra ca. 95 - 98$ og en polymeriseringsgrad fra ca. 500 - 2500, samt agar eller gelatin, grenseflateaktive stoffer som anioniske tensider for eksempel av typen alkyl-sulfat, for eksempel natrium-, kalium- eller magnesium-n-dodecyl-sulfat, -n-tetradesy-sulfat, -n-heksadesyl-sulfat eller -n-oktadesyl-sulfat, alkyletersulfat som natrium-, kalium- eller magnesium-n-dodesyloksyetylsulfat, -n-tetra-desyloksyetylsulfat, -n-heksadesyl-oksyetylsulfat eller -n-oktadesyloksyetylsulfat eller alkansulfonat, for eksempel natrium-, kalium- eller magnesium-n-dodekansulfonat, -n-tetradekansulfonat, -n-heksadekansulfonat eller -n-oktade-kansulfonat, ikkeioniske tensider av typen fettsyre-polyhydroksyalkoholestere som sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat eller -palmitat, sorbitantristearat eller -trioletat, poly-
oksyetylen-addukter av fettsyre-polyhydroksyalkoholestere som polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat,-palmitat, -tristearat eller -trioleat, polyetylenglykol-fettsyre-estere med polyoksyetylstearat, polyetylenglykol-400-stearat, polyetylenglykol-2000-stearat, spesielt etylenoksyd-propylenoksyd blokkpolymer av typen Pluronics®
(BWC) eller Synperonic® (ICI).
Begrepet "peroral administrering av dinatriumpamidronat" definerer anvendeligheten av de dobbeltbelagte granulater, fortrinnsvis pellets, som peroral administreringsform, idet de dobbeltbelagte granulater for eksempel er fyllt i kapsler eller poser.
Kapslene er fortrinnsvis stikkapsler av gelatin (hardgelatin) som eventuelt fremstilles under tilsetning av glyserol eller sorbit og som oppløser seg under innvirkning av mavesaft under tidsforsinkelse og derved setter fri det dobbeltbelagte granulat henholdsvis pellet. Disse transporteres videre på grunn av pylorus til duodenum. Egnet er, avhengig av doseringen, stikkapsler av størrelse 0-4, fortrinnsvis 0-2. Kapslene kan være transparente, fargeløse eller fargede og eventuelt også utstyrt med skrift, for å gi dem et indivi-duelt utseende, henholdsvis en øyeblikkelig gjenkjennbarhet. For dette egner seg handelsproduktene fra Eli Lilly, Elanco, Capsugel eller Scherer.
Sachetter er beholdere, for eksempel poser av polyetylen, kasjert papir eller aluminium, som inneholder det dobbeltbelagte granulat. Etter åpning kan granulatet inntas umiddel-bart .
Begrepet "styrt frisetting" definerer en påvirkning av fri-settingen ("targeting") av den aktive bestanddel pamidronat-dinatriumsalt, slik at denne i utstrakt grad etter mavepass-asjen når frem med hovedmengden i duodenum og eventuelt med en restmengde til jejenum i den opprinnelige administrerings-f orm.
Den hydrofile, elastiske indre belegning av det dobbeltbelagte granulat, består av et filmlignende materiale som er gjennomtrengelig for vann henholdsvis tarmsaft og som er svellbart i disse væsker og i det minste delvis oppløselig i disse. Det indre belegg forhindrer den alkaliske reaksjon ved den aktive bestanddel dinatriumpamidronat med den vandige dispersjon av det mavesaftresistente, tynntarmsaft-oppløselige belegningsmiddel.
Filmlignende materialer med vanngjennomtrengelighet er for eksempel hydrofile blandinger av polyvinylporrolidon med et kopolymerisat av polyvinylpyrrolidon og polyvinylasetat med hydroksypropulmetylcellulose, blandinger av skjellakk med hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylasetat eller disses kopolymerer med polyvinylpyrrolidon, eller blandinger av vannoppløslige cellulosederivater som hydroksypropylmetylcellulose og vannuoppløslig etylcellulose.
Det egentlige belegningsmiddel kan hvis ønskelig anvendes i blanding med andre hjelpestoffer som talkum eller silisiumdioksyd, for eksempel syntetisk amorfkiselsyre av typen Syloid® (Grace), for eksempel SULOID 244 FP, eller fukte-midler, for eksempel de ovenfor nevnte polyetylenglukoler eller sorbater.
Elastiske, filmlignende materialer er spesielt hydrofile, partielt foretrede cellulosederivater.
Hydrofile, partielt foretrede cellulosederivater er for eksempel lavere alkyletere av cellulose med en gjennomsnitlig molarsubstitusjonsgrad (MS) på over en og mindre enn tre og med en gjennomsnittlig polymeriseringsgrad på 100 - 5000. Substitusjonsgraden er et mål for substitusjonen av hy-droksygruppene med lavere alkoksygrupper pr. glukose-enhet. Den gjennomsnittlige molare substitusjonsgrad (MS) er en midlere verdi og gir antallet lavere alkoksygrupper pr. glukose-enhet i polymerisatet.
Den gjennomsnittlige polymeriseringsgrad (DP) er likeledes en middelverdi og angir det gjennomsnittlige antall av glukose-enheter i cellulosepolymerisatet.
Lavere alkylenheter av celloluse er for eksempel cellulosederivater som på hydroksymetylgruppen (primærhydroksygruppen) i glukose-enheten som danner cellulosekjeden og eventuelt på den andre og tredje sekundære hydroksygruppe er substituert med C^-C4-alkylgrupper, spesielt metyl eller etyl, eller med substituerte C^-C4-alkylgrupper, for eksempel 2-hydroksyetyl, 3-hydroksy-n-propyl, karboksymetylk eller 2-karboksyetyl.
Egnede lavere alkyletere av cellulose er fortrinnsvis cellulosederivater som på hydroksymetylgruppen (primærhy-droksygruppe) i glukose-enheten er substituert med de nevnte C^-C4-alkyl- eller substituerte C1-C4~alkylgrupper og på den andre og eventuelt tredje sekundære hydroksygruppe med metyl-eller etylgrupper.
Egnede lavere alkyletere av cellulose er spesielt metyl-cellulose, etylcellulose, metylhydroksyetylcellulose, metylhydroksypropylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose (i saltform, for eksempel som natriumsalt) eller metylkarboksymetylcellulose (likeledes i saltform for eksempel som natriumsalt).
Spesielt foretrukne lavere alkyletere av cellulose er metyl-cellulose (DP: ca. 200-1000, MS: ca. 1,4-2,0), etylcellulose (DP: ca. 150-1000, MS: ca. 1,2-1,8), for eksempel av typen Aquacoat® (FMC Corp.), hydroksyetylcellulose (DP: ca. 120-1200, MSS: ca. 1,2-2,5), hydroksypropylcellulose (DP: ca. 200-3000, MS: ca. 1,0-3,0) og metylhydroksypropylcellulose (DP: ca. 200-1000, MS: ca. 1,4-2,0), for eksempel av typen Pharmacoat® (Shin Etsu Corp.)
Det mavesaftresistente, tarmsaftoppløselige ytre belegg består av et filmlignende materiale som under' sure pH-betingelser i mavesaften er ugjennomtrengelige for vann og som under de nøytrale tilsagt basiske betingelser i tarm-saften og spesielt i duodenum, er oppløslige.
Dette filmlignende materiale kan påføres på granulatet, henholdsvis pellets, som på forhånd er utstyrt med det hydrofile, elastiske indre belegg, fra en vandig dispersjon.
Filmlignende materialer med vannoppløslighet under nøytrale til alkaliske betingelser er for eksempel celluloseacetat-estere som celluloseacetatftalat (CAP), celluloseacetat-trimellitat (CAT) eller metakrylsyre-metakrylat-1:1 - eller-1:2-kopolymerisat, for eksempel EUDRAGIT L og S, for eksempel B. EUDRAGIT L 12.5. eller S 12.5.
Fortrinnsvis blir det filmlignende materiale sprøytet på som vanndig dispersjon fra redispergerbart celluloseacetatftalat - PVAP - (Coateric®:Colorcon), hydroksypropylmetylcellulose-ftalat - HPMCP (Aquacoat®:Shin-Etsu) samt spesielt partielt med C^-C4-alkylgrupper forestrede acrylsyre-metakrylsyre-kopolymerisat.
Spesielt anvender man en partielt, med metyl- og/eller etylgrupper forestret akrylsyre-metakrylsyre-1:1-kopolymerisat av typen EUDRAGITIL 30 D eller vandig dispergert EUDRAGIT 100-55.
Det filmlignende materialet for det ytre mavesaftresistente, tarmsaftoppløslige belegg inneholder fortrinnsvis ytterligere hjelpestoffer som myknere, for eksempel trietylsitrat, som Citroflex® (Pfiser), triacetin, forskjellige ftalater, som dietylen- eller dibutylftalat, blandede mono- eller diglyser-ider av typen Myvacet® (Eastman), som MYVACET 9-40, de tidligere nevnte polyetylenglykoler, for eksempel med mol-nasse på ca. 6000-8000 samt etylenoksyd-propylenoksydblokk-polymerer av typen Pluronic® (BASF) eller Synperonic® (ICI), pulverformige skillemidler som titandioksyd, talkum, magne-siumtrisilikat, stivelse eller syntetisk amorf kiselsyre av typen SYLOID for eksempel SYLOID 244 FP.
Den vandige dispersjon kan i tillegg, for å forhindre skum-dannelse, inneholde grenseflateaktive stoffer som ANTIFOAM
AF.
Oppfinnelsen angår fortrinnsvis pellets av det oppmalte, krystallinske pentahydrat, som er overtrukket med et hydrofilt, elastisk indre belegg av hydroksypropylmetylcellulose og et mavesaftresistent, tarmsaftoppløslig ytre belegg av et partielt med C^-C^alkylgrupper forestret akrylsyre-metakrylsyre-1:1-kopolymerisat og som inneholder opp til 90 vekt-# aktiv bestanddel.
Blandingen som fremstilles med oppfinnelsens fremgangsmåte angår likeledes anvendelsen av pamidronat-dinatriumsalt, spesielt det krystallinske pentahydrat, for fremstilling av en farmasøytisk, fast administreringsform, fortrinnsvis kapsler eller sachets, inneholdende dobbeltbelagt granulat med styrt frisetting samt selve administreringsformen.
Fremstillingen av granulatet med dinatriumpamidronat skjer på i og for seg kjent måte under anvendelse av fremgangsmåter for fremstilling av oppbygnings- eller nedbrytningsgranulat.
Fremgangsmåter for dannelse av oppbygningsgranulater gjennom-føres kontinuerlig, for eksempel ved samtidig besprøyting av granuleringsmassen med granuleringsoppløsning og tørking, for eksempel i granuleringstrommelen, i granuleringskjeler, på granuleringstallerkner eller- plater, i rislersjikt, ved spraytørking eller spraystørkning, eller diskontinuerlig, for eksempel i hvirvelsjikt, i chargeblandere eller i spraytørke-tromler.
Foretrukket er fremgangsmåter for fremstilling av nedbryt-ingsgranulater som kan gjennomføres diskontinuerlig, idet granuleringsmassen først danner et fuktig aggregat med granuleringsoppløsninger, hvoretter dette knuses til granulat, spesielt pellets, med den ønskede kornstørrelse, hvorved man anvender kjente ekstruderings- og sfæronise-ringsmetoder. Som ekstruder og avrunder, skal nevnes apparaturer fra Wyss & Probst, Werner & Pfeiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva.
Granuleringsmassen består av den knuste,fortrinnsvis oppmalte aktive bestanddel dinatriumpamidronat, fortrinnsvis med en midlere partikkelstørrelse på under 400 pm (mer enn 9056) og de tidligere nevnte hjelpestoffer, for eksempel pulverformige fyllstoffer som mikrokrystallinsk cellulose av typen AVICEL. Spesielt egnet er AVICEL PH 105. Granuleringsmassen kan alt etter anvendt fremgangsmåte blandes på forhånd eller ved iblanding av ADP-Na2 til et eller flere på forhånd tilstedeværende hjelpestoffer eller oppnås ved iblanding av hjelpe-stoffene til det på forhånd tilstedeværende dinatriumpamidronat .
Fortrinnsvis fremstiller man pellets med sfæroidsform og en kornstørrelse på ca. 0,5 til 1,25 mm.
Overtrekkingen av granulatet henholdsvis pellets med det hydrofile, elastiske indre belegg, skjer på i og for seg kjent måte under anvendelse ave vanlige belegningsmetoder.
For eksempel blir belegningsmidlet oppløst i ønsket mengde for hold i vann og der suspendert. Eventuelt tilsetter man hjelpestoffer som polyetylenglykol. Denne oppløsning eller dispersjon sprøytes på granulat henholdsvis pellets med andre hjelpestoffer, for eksempel talkum eller silisiumdioksyd, for eksempel SYLOID 244 FP, for eksempel under anvendelse av kjente metoder som sprayopphylling i hvirvelsjikt for eksempel i systemer fra Aeromatic, Glatt, Wurster eller Huttlin (kulebelegger) samt i kjeler i henhold til den under betegnelsen Accela Cota eller dypprørmetoden kjente fremgangsmåte .
Fortrinnsvis sprøyter man på en vandig dispersjon med hydroksypropylmetylcellulose (Cellulose HPM).
Overtrekkingen av den på forhånd med hydrofilt, elastisk indre belegg belagte granulat henholdsvis pellet med det mavesaftresistente, tarmsaftoppløslige ytre belegg, kan skje på i og for seg kjent måte etter de samme metoder som man benyttet for overtrekking av granulat med det indre belegg.
Fortrinnsvis blir et akrylsyre-metakrylsyre-1:1-kopolymeri sat av typen EUDRAGIT L 30 D sprøytet på som vandig dispersjon i hvirvelsjikt under tilsetting av myknere som trietylsitrat, antiskummingsmidler og amorfem silisiumdioksyd, for eksempel SYLOID 244 FP.
Det dobbeltbelagte granulat blir deretter, eventuelt under tilsetting av rislerreguleringsmidler som talkum eller amorf silisiumdioksyd, fyllt opp i kapsler, fortrinnsvis hard-gelatinkapsler av størrelse 0. Oppfyllingen kan gjennomføres med en kommersiell kapselfyllmaskin, for eksempel en av typen Hofliger und Karg, Macofar eller MG2. Kapslene kan på sin side fylles opp i forskjellige pakninger eller beholdere av glass eller polyetylen.
De farmasøytiske, faste administreringsformer som fremstilles ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved spesielt god gastro-intestinal forenelighet for den aktive bestanddel dinatriumpamidronat. Administreringsformen er egnet for behandling av sykdommer som kan bringes i forbindelse med forstyrrelser i kalsiumstoffskiftet, for eksempel betennelsesprosesser i ledd, degenerative prosesser i leddknokler, osteporose, peridontitt, hyperparatyreoidisme og kalsiumavleiringer i blod-årer og på protetiske implantater. Gunstig påvirkes både sykdommer der det fastslås en anomal avsetning av tungt oppløslige kalsiumsalter, som slike fra typen artritt, for eksempel morbus bechterew, neurititt, bursititt, peridontitt og tendinitt, fibrodysplasi, osteoartrose eller arterioskle-rose, samt slike der en anomal oppløsning av harde kroppsvev står i forgrunnen som hereditær hypofosfatasi, degenerative prosesser i leddbrusk, osteoporose av forskjellige geneser, morbus paget og osteodystrofi fibrosa, samt på grunn av tumorer utløste osteolyttiske prosesser samt hyperkalsemi.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Dinatriumpamidronat, forkortet: APD-Nag.
Eksempel 1:
Kjernepellet:
Indre belegg:
Mavesaftresisterende ytre belegg:
En blanding av APD-Na2 med Avicel®PH 105 fuktes med vann og knas, ekstruderes og sfæroniseres. De tørkede pellets belegges deretter etter hverandre i hvirvelsjikt med et indre belegg, bestående av cellulose-HP-M 603, polyetylenglykol (PAEG) 8000 og talkum, og den vandige mavesaftresistente lakk, bestående av Eudragit® L 30 D, trietylsitrat og Antifoam® AF. De lakkerte pellets pudres med talkum og fylles ved hjelp av kommersielle kapselfyllmaskiner, for eksempel Hofliger og Karg, i kapsler med kapselstørrelse 0.
Eksempel 2:
Kjernepellet:
Mavesaftresistent ytre belegg:
Man går frem analogt eksempel 1 og føyer til amorft silisiumdioksyd SYLOID til det ytre belegg.
Eksempel 3:
Kjernepellet:
Indre belegg:
Mavesaftresistent ytre belegg:
Man arbeider analogt eksempel 1, men erstatter talkum i det indre belegg med SYLOID og setter I tillegg SYLOID til det ytre belegg.
Claims (4)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av granulater for peroral administrering av dinatrium-3-amino-l-hydroksypropan-l, 1-difosfonat (dinatriumpamidronat) med dobbelt belegg og styrt frisetting, karakterisert ved at granulatet tildannes som sfæriske pellets med en diameter på 0,3 til 1,5 mm og overtrekkes med et hydrofilt, elastisk indre belegg av hydroksypropylmetylcellulose og med et mavesaft-resistent, tarmsaftoppløselig ytre belegg med et med C^_ 4alkylgrupper partielt forsepet akrylsyre-metakrylsyre-kopolymerisat.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at de sfæriske pellets tildannes med en diameter fra 0,5 til 1,25 mm.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at granulatet overtrekkes med et mavesaft-resistent, tarmoppløselig ytre belegg av et med metyl-og/eller etylgrupper partielt forestret akrylsyre-metakrylsyre-kopolymerisat.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at granulatet tildannes som sfærisk pellets, belegger disse og overfører de belagte pellets til kapsler eller sachets.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH324589 | 1989-09-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903892D0 NO903892D0 (no) | 1990-09-06 |
| NO903892L NO903892L (no) | 1991-03-08 |
| NO176646B true NO176646B (no) | 1995-01-30 |
| NO176646C NO176646C (no) | 1995-05-10 |
Family
ID=4251793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903892A NO176646C (no) | 1989-09-07 | 1990-09-06 | Fremgangsmåte for fremstilling av et dobbeltbelagt granulat inneholdende dinatriumpamidronat |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096717A (no) |
| EP (1) | EP0421921B1 (no) |
| JP (1) | JP3009713B2 (no) |
| KR (1) | KR910005852A (no) |
| AT (1) | ATE104856T1 (no) |
| AU (1) | AU623036B2 (no) |
| CA (1) | CA2024631C (no) |
| DD (1) | DD298049A5 (no) |
| DE (1) | DE59005517D1 (no) |
| DK (1) | DK0421921T3 (no) |
| ES (1) | ES2052228T3 (no) |
| FI (1) | FI93169C (no) |
| HU (1) | HU207447B (no) |
| IE (1) | IE63668B1 (no) |
| IL (1) | IL95558A (no) |
| MX (1) | MX22254A (no) |
| NO (1) | NO176646C (no) |
| NZ (1) | NZ235187A (no) |
| PH (1) | PH27186A (no) |
| PT (1) | PT95209B (no) |
| ZA (1) | ZA907100B (no) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0520119A1 (de) * | 1991-06-17 | 1992-12-30 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neue orale Diclofenaczubereitung |
| US6764697B1 (en) * | 1991-06-27 | 2004-07-20 | Alza Corporation | System for delaying drug delivery up to seven hours |
| HUT67007A (en) * | 1991-07-24 | 1995-01-30 | Enzacor Pty Ltd | Preparations containing biologically activ agent wich are absorbed in the superior intestinal tract of animals |
| ES2149781T3 (es) * | 1991-11-22 | 2000-11-16 | Procter & Gamble Pharma | Composiciones de risedronato de liberacion retardada. |
| EP0550385A1 (de) * | 1991-12-19 | 1993-07-07 | Ciba-Geigy Ag | Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten |
| US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5472712A (en) * | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
| US7070806B2 (en) * | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| FR2687291B1 (fr) * | 1992-02-17 | 1994-06-03 | Sfbd Vivis | Aliment pour sportif et son procede de fabrication. |
| TW237386B (no) | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5286495A (en) * | 1992-05-11 | 1994-02-15 | University Of Florida | Process for microencapsulating cells |
| IT1260505B (it) * | 1992-06-01 | 1996-04-09 | Poli Ind Chimica Spa | Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon |
| DE4236090C1 (de) * | 1992-10-26 | 1994-01-05 | Asta Medica Arzneimittel | Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung |
| US5993860A (en) * | 1993-06-17 | 1999-11-30 | Venture Lending | NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants |
| US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US5766623A (en) * | 1996-03-25 | 1998-06-16 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Compactable self-sealing drug delivery agents |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19637082A1 (de) | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
| US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
| US5788987A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
| SK284690B6 (sk) * | 1997-06-11 | 2005-09-08 | The Procter And Gamble Company | Ústna dávkovacia forma na zvýšenie ochrany horného tráviaceho traktu |
| WO1999001111A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
| US20020035071A1 (en) * | 1997-07-08 | 2002-03-21 | Josef Pitha | Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites |
| US8563522B2 (en) * | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| US20060116330A1 (en) * | 1997-07-08 | 2006-06-01 | The Iams Company | Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose |
| US6197331B1 (en) | 1997-07-24 | 2001-03-06 | Perio Products Ltd. | Pharmaceutical oral patch for controlled release of pharmaceutical agents in the oral cavity |
| DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
| US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
| IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
| US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
| US6160165A (en) * | 1998-12-10 | 2000-12-12 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| AU2127200A (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-14 | Cipla Limited | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereofand a process of preparing thereof |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| JP5005157B2 (ja) * | 2001-03-13 | 2012-08-22 | ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー | 時間治療（ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）投与形態 |
| CA2372450A1 (en) * | 2001-05-10 | 2001-09-19 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| US8168170B2 (en) * | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| US10517883B2 (en) | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
| CA2539182A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| WO2005027878A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Delayed released dosage forms |
| US8894991B2 (en) * | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050158294A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US20050152884A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| SI21637A (sl) * | 2003-12-23 | 2005-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem |
| WO2006018033A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Mepha Ag | Formulations of bisphosphonates |
| JP4938006B2 (ja) * | 2005-05-31 | 2012-05-23 | ザ・アイムス・カンパニー | ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア |
| WO2006130187A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | The Iams Company | Feline probiotic lactobacilli |
| US7473684B2 (en) | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| RU2436581C2 (ru) | 2007-02-01 | 2011-12-20 | Дзе Иамс Компани | Способ уменьшения воспаления и снижения стресса у млекопитающего |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| DE102009033621A1 (de) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Add Technologies Ltd. | Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| US8663671B2 (en) * | 2009-11-05 | 2014-03-04 | Philip Morris Usa Inc. | Methods and compositions for producing hydrogel capsules coated for low permeability and physical integrity |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
| CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7813246L (sv) * | 1978-12-22 | 1980-06-23 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt |
| PH18946A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US4983401A (en) * | 1989-05-22 | 1991-01-08 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings |
-
1990
- 1990-08-29 PH PH41100A patent/PH27186A/en unknown
- 1990-08-30 DK DK90810661.0T patent/DK0421921T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-08-30 ES ES90810661T patent/ES2052228T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-30 DE DE59005517T patent/DE59005517D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-30 AT AT9090810661T patent/ATE104856T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-30 EP EP90810661A patent/EP0421921B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-31 IL IL9555890A patent/IL95558A/en active IP Right Grant
- 1990-09-03 FI FI904341A patent/FI93169C/fi active IP Right Grant
- 1990-09-04 US US07/577,420 patent/US5096717A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-05 CA CA002024631A patent/CA2024631C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-05 NZ NZ235187A patent/NZ235187A/en unknown
- 1990-09-05 PT PT95209A patent/PT95209B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-05 DD DD90343841A patent/DD298049A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 AU AU62283/90A patent/AU623036B2/en not_active Expired
- 1990-09-06 HU HU905812A patent/HU207447B/hu unknown
- 1990-09-06 MX MX2225490A patent/MX22254A/es unknown
- 1990-09-06 NO NO903892A patent/NO176646C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 JP JP2234618A patent/JP3009713B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-06 ZA ZA907100A patent/ZA907100B/xx unknown
- 1990-09-06 IE IE323990A patent/IE63668B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 KR KR1019900014101A patent/KR910005852A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6228390A (en) | 1991-03-14 |
| IL95558A0 (en) | 1991-06-30 |
| AU623036B2 (en) | 1992-04-30 |
| ATE104856T1 (de) | 1994-05-15 |
| NO903892D0 (no) | 1990-09-06 |
| ZA907100B (en) | 1991-05-29 |
| ES2052228T3 (es) | 1994-07-01 |
| CA2024631A1 (en) | 1991-03-08 |
| CA2024631C (en) | 2000-11-21 |
| PT95209B (pt) | 1998-06-30 |
| DK0421921T3 (da) | 1994-05-30 |
| PH27186A (en) | 1993-04-16 |
| FI93169B (fi) | 1994-11-30 |
| NO903892L (no) | 1991-03-08 |
| DE59005517D1 (de) | 1994-06-01 |
| NZ235187A (en) | 1992-03-26 |
| PT95209A (pt) | 1991-05-22 |
| IE63668B1 (en) | 1995-05-31 |
| HU207447B (en) | 1993-04-28 |
| FI93169C (fi) | 1995-03-10 |
| US5096717A (en) | 1992-03-17 |
| HU905812D0 (en) | 1991-03-28 |
| MX22254A (es) | 1993-12-01 |
| JP3009713B2 (ja) | 2000-02-14 |
| DD298049A5 (de) | 1992-02-06 |
| EP0421921B1 (de) | 1994-04-27 |
| IE903239A1 (en) | 1991-03-13 |
| EP0421921A1 (de) | 1991-04-10 |
| KR910005852A (ko) | 1991-04-27 |
| NO176646C (no) | 1995-05-10 |
| IL95558A (en) | 1995-08-31 |
| JPH0399016A (ja) | 1991-04-24 |
| FI904341A0 (fi) | 1990-09-03 |
| HUT59008A (en) | 1992-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO176646B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et dobbeltbelagt granulat inneholdende dinatriumpamidronat | |
| KR100307786B1 (ko) | 이온교환제를포함하는메탄디포스폰산조성물 | |
| DK169987B1 (da) | Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| JP4605221B2 (ja) | キレート剤を含有するビスホスホネートの腸溶性で固形の経口剤形 | |
| US20130266658A1 (en) | Method of producing a PPI-containing pharmaceutical preparation | |
| US7011847B2 (en) | Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof | |
| JP2008285500A (ja) | イバンドロネートを含む経口薬理製剤 | |
| MXPA06003602A (es) | Formulaciones de microparticulas de pantoprazol. | |
| NO327486B1 (no) | Oksakarbazepinformulering, filmbelagt tablett og fremgangsmate for fremstilling av denne. | |
| AU2004285284A1 (en) | A process for the preparation of an active-ingredient-containing formulation with a coating | |
| AU2008241690A1 (en) | High dose composition of ursodeoxycholic acid | |
| US11730708B2 (en) | Dosage form for use in treating or preventing of a disease | |
| WO2001032185A1 (en) | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof | |
| AU745681B2 (en) | A process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid | |
| EP1109538B1 (en) | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations | |
| US6514525B2 (en) | Anti-inflammatory pharmaceutical formulations | |
| WO2017056107A1 (en) | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate | |
| WO2009047800A2 (en) | Oral controlled release composition of carvedilol | |
| WO2008015686A1 (en) | Stable multiparticulate formulations of didanosine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |