PT95209B - Metodo para a preparacao de granulos duplamente revestidos contendo pamidronato dissoico - Google Patents

Metodo para a preparacao de granulos duplamente revestidos contendo pamidronato dissoico Download PDF

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Description

'MÉTODO PARA A PREPARAÇAO DE GRÂNULOS DUPLAMENTE REVESTIDOS
CONTENDO PAMIDRONATO DISSÚDICO
MEM(S;w..Di^B:m:yA
Resumo
O invento relaciona-se com um método para a preparação uma forma de administração oral vantajosa para parnidronato dissõdico em cápsulas.. Estas cápsulas sao cheias com grânulos duplamente revestidos.. 0 revestimento interne é hidrofílico e elástico, e o revestimento externo é resistente ao suco gástrico e solúvel no suco intestinal. Os grânulos distinguem-se pela ©ua boa compatibilidade gástrica.
referido processo compreende a granulação do parnidro.....
nato dissódico, o fornecimento aos grânulos de um revestimento interno elástico, hidrofílico e de um revestimento externo solúvel no suco intestinal resistente ao suco gástrico.
invento relaciona-se com urna forma de administração oral particularmente vantajosa para 3--arni.no-1-hidroxipropano-l, 1.....difosfonato dissódico, com métodos para a produção desta forma de administração e com a utilização desta forma de administração num método terapêutico para a eliminação de perturbações do metabolismo do cálcio e/ou fosfato..
Cl ácido 3--amíno-l-liidroxipropane-l, 1-difosfõnico e os seus sais, urn processo para a preparação deste ácido e a sua utilização industrial como urn constituinte detergente formador de complexo de? cálcio forarn descritos ern Cerrnan Exarnined Published Patent Application No» 2»130» 784» A conveniência do referido acido e dos seus sais corno um ingrediente farmaceuticamente activo foi descrita ern Gerrnan Published Patent Application No» 2» 405. 254» 0 sal dissódico chamado pamidronato dissódico referido a seguir foi jã investigado clinicamente corno urn agente antihi.....
percalcérnico. Numerosas publicações verificam a boa actividade deste composto contra doenças particularrnente graves tais corno osteoporose, osteolise resultante de rnetástases no tecido ósseo e doença de Paget»
Í.Jrn composto anti.....hipercalcémico deve adicionalrnente ser apropriado para uma terapêutica prolongada durante vários rneses ou anos» Para períodos de longa administração deste tipo, sao necessárias forrnas de administração que tornem possivel a administração pelo próprio doente sern ajuda exterior» A© formas de administração tais como cápsulas ou comprimido® devem correspon.....
der a estes requerimentos» Contudo, sao mencionadas queixa© epigástricas em British Medicai J. Volume 295, 1301-1305 (1987), ver página 1.304, durante testes clínicos em doentes após a administração de cápsulas ou comprimidos contendo pamidronato dissódico» Existe assim uma necessidade para formas de adminis.....
tração oral apresentando melhoria da compatibilidade gástrica»
Em relação a grânulos administrados oralrnente tendo urn diâmetro pequeno, em particular pílulas tendo um diâmetro inferior a cerca de 1, 5 mm, é característica a sua passagem gástrica acelerada.. Estes podem ultrapassar- a função barreira do piloro, dependendo da guantidade das substancias contidas no estômago. Se os grânulos, em particular as pilulas, forem ainda revestidas com um revestimento resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal, a libertação do ingrediente activo no estomago, a qual ê ainda possivel a pesar do transporte relativamente rápido, pode ser essencialmente eliminada,. A libertação faz.....se então de um modo controlado no duodeno, onde se verifica uma melhor absorção. 0 composto activo e absorvido mais rápidamente e mais amplamente nesta porção do tracto gastrointestinal do que no estomago, de modo a reduzir o risco de concentrações locais no estomago em excesso e de formação de úlceras,.
A produção de pamidronato dissõdico que irá ser revestido com um revestimento resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal é problemática se se utilizarem os habituais métodos de pulverização.. Os solventes orgânicos usados nesses métodos sao prejudiciais no aspecto ecológico. Quando se pulveri.....
zarn dispersões aquosas sobre os grânulos pref orrnados, a água é tornada básica ern contacto com o ingrediente activo de reacção alcalina pamidronato dissõdico.. Corne? o agente de revestimento deve ser solúvel, no meio básico devido â solubilidade requerida no suco intestinal, os grânulos contendo este ingrediente activo reagindo básicamente não sao apropriados para revestimento com esse agente de revestimento na presença de água.
U invento baseia.....se no objectivo de revestir grânulos de pamidronato dissõdico, em particular sob a forma de pílulas, com um agente de revestimento resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal, de tal modo que se forme um
revestimento sólido e uniforme por pulverização usando uma dispersão aquosa do agente de revestimento apesar da incompatibi.....
lidade com o ingrediente activo reagindo basicamente.
Este objectivo é atingido pelo presente invento revestindo primeiro os grânulos a serem revestidos, de preferência pílulas, com um revestimento interno elástico, hidrofílico e em seguida revestindo os grânulos protegidos deste modo com um revestimento externo resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal.
Numa apresentação particularmente preferida, os grânulos duplamente revestidos sâo formados como pílulas esféricas tendo um tamanho de partícula inferior a 1, 5 mm.
presente invento relaciona-se com grânulos duplamente revestidos para a administração oral de parnidronato dissódico com libertação controlada, em que os grânulos são revestidos com um revestimento interno elástico, hidrof ílico e corn um revestimento externo insolúvel no suco gástrico, solúvel no suco intestinal.
Os grânulos duplamente revestidos, em particular pílulas, distinguem-se por uma boa compatibilidade gástrica,. São assim particularmente apropriados para administração oral em cápsulas ou para administração durante períodos de tempo relati ··· vamente Ion gos.
As expressões usadas anteriormente e a seguir sao definidas como se segue no contexto da descrição do invento:
Nos grânulos dupi arnente revestidos do presente invento, o ingrediente activo parnidronato dissódico encontra-se de preferência presente solo a forma do seu hidrato cristalino, ern particular o pentahidrato, o qual é descrito em European Application Publication Mo.. 1'77.. 443..
Os grânulos sao preparações farmacêuticas solidas que contêm o ingrediente activo pamidronato dissõdico e os adjuntos que sao habituais na tecnologia dos métodos de formação de comprimidos.. Os grânulos de acordo com o presente invento podem eles próprios ser usados como formas de administração oral, mas podem também ser processado® de modo a formar comprimidos..
São preferidos grânulos tendo uma configuração regular., por exemplo com a forma de bastonetes ou cilíndrica, em particu.....
lar com a forma de bola, por exemplo esféricos ou elípsoidais, os quais sao obtidos por extrusão do material de granulação húmido através de cânulas, com arredondamento e secagem.,
São preferidas pílulas com o formato de bolas, esféri.....
cas, tendo um diâmetro variando entre cerca de 0, 3 e 1, 5 mm, particularmente entre cerca de 0, 5 e 1, 25 mm..
Os adjuntos apropriados para a produção de grânulos ou pílulas sao, por exemplo, agentes de enchimento pulverulentos, R por exemplo celulose miorocristalina, por exemplo do tipo Avioel (FMC Corp.. ), por exemplo dos tipos AVICEL PH 101., 102, 105, RC 581. ou RC 581, Emcocel^ (Mendell Corp.. ) ou Elcerna^ (Degussa), hidratos de carbono Lais conto açúcar, álcoois do açúcar, amido ou derivados do amido, por exemplo lactose, dextrose, sucrose, glucose, sorbitol, manitol, xilitol, amido de batata, arroz ou trigo ou arnilopeotina, fosfato tricálcico, fosfato de hidrogénio e cálcio ou trisilicato de magnésio, agentes de ligação tais como éteres de celulose, por exemplo metilcelulose, carboximetilcelulose ou hidroxipropilrnetileelulose, polietileno glicóis ou homopolimeros de óxido de etileno, em particular tendo um grau de polimerização de cerca de 2, 0 x 10 -1, 0 x 10^ e um peso molecu— pr (7^ lar aproximado de cerca de 1, 0 x 10° --(5, 0 x 10 , por exemplo adjuntos conhecidos pelo nome de Polyiox (Union Carbide), polivinilpirrolidona ou povidona, em particular tendo um peso molecular médio de cerca de 10.. 000—360- 000, álcool polivinílico tendo um grau de hidrólise de cerca de 95-98% e um grau de polimerização de cerca de (500—2,. (500, e também agar ou gelatina, substancias bensio activas, por exemplo surfactantes aniónieoa do tipo sulfato de alquilo, por· exemplo n.....dodecíl sulfato de sodio, potássio ou magnésio, sulfato de n-tetradecilo, sulfato de
n.....hexadecilo ou sulfato de n-octadecilo, um sulfato de alquil éter, por exemplo sulfato n-dodeciletílico de sédio, potássio ou magnésio, sulfato de n-tetradeciloxietilo, sulfato de n-hexadeciloxietilo ou sulfato de n-octadeciloxietilo ou um al.canessul.fona.....
to, por exemplo n.....dodecanessulfonato, n-tetradeoanessulfonato, n hexadecanessulfonato ou n-octadecanessulfon ato de sódio, potássio ou magnésio, surfactantes não iónicos do tipo éster alcoólico polihidroxi de ácido gordo tal. como monolaurato, oleato, estearato ou palrnitato de sorbitan, tristearato ou trioleato de sorbitan, aductos polioxietilenos de ésteres alcoólicos polihidroxi de ácido gordo tais como monolaurato, oleato, estearato, palrnitato, tristearato ou trioleato de sorbitan polioxietileno, ésteres de ácido gordo pol.etil.eno glicol tais como estearato de polioxietilo, estearato de polietileno glicol
400, estearato de polietileno glicol. 2.. 000, em particular políme.....
ro de bloco óxido de etileno/óxido de propileno do tipo F’luronicsr (BWC) ou Synperonic^ (ICI)..
A expressão administração oral, de pamidronato dissódi.....
co define a utilidade dos grânulos duplarnente revestidos, de preferência pílulas, como formas de administração oral, pelo facto dos grânulos duplarnente revestidos serem introduzidos, por exemplo, em cápsulas ou saquinhos»
As cápsulas sãc de preferência cápsulas cheias a seco feitas de gelatina (gelatina dura) as quais,, se desejada, são preparadas com a adição de glicerol ou de sorbitol, que se dissolvem corno resultado da acção do suco gástrico sem demora e que ao mesmo tempo libertam inicialmente os grânulos ou pílulas duplamente revestidos.. Estes sao transportados ainda para o duodeno através do piloro.. Dependendo da dosagem, são apropriadas cápsulas cheias a seco dos tamanhos 0-4, de preferência 0-2» As cápsulas podem ser transparentes, incolores ou coloridas e também, se desejado, marcadas a fim de lhes conceder aspecto individual ou reconhecimento imediato .. Os artigos das firmas Eli Lilly, Elanco, Capsugel ou Scherer são apropriados..
Saquinhos são recipientes, por exemplo sacos feitos de polietileno, papel estriado ou alumínio, que contêm os grânulos duplamente revestidos.. Após a abertura, os grânulos podem ser tomados irnedia t arnen te.
A expressão libertação controlada define uma influên.....
cia sobre a libertação (criação de alvo) do ingrediente activo panridronato dissõdico que tem lugar essencialmente na sua maior parte no duodeno e, se apropriado, com uma quantidade residual no jejuno após a passagem gástrica da forma de administração..
revestimento interno · elástico, hidrofílico dos grânulos duplamente revestidos consiste num material sob a forma de película que é permeável a água ou ao suco gástrico e que pode ser dilatado e que é pelo menos parcialmente solúvel nestes líquidos» 0 revestimento interno evita a reacção alcalina do ingrediente activo pamidranato dissõdico corn a dispersão aquosa do agente de revestimento resistente ao suco gástrico, solúvel no suco do intestino delgado»
Cs materiais sob a forma de película apresentando permeabilidade â água saci, por exemplo, misturas hidrofílicas de polivinilpirrolidona ou um copolímero de polivinilpirrolidona e acetato de polivinilo com hidroxipropilmetilcelulose, misturas de goma.....laca com hidroxipropilmetilcelulose, acetato de polivinilo ou seus copolímeros com polivinilpirrolidona, ou misturas de derivados da celulose solúveis na água, tais corno hídroxipropil· · metilcelulose, e etilcelulose insolúvel na água..
Estes agentes de revestimento actuais podem ser usados, se desejado, numa mistura com outros adjuntos, tais como talco ou sílica, por exemplo ácido silícico amorfo sintético do tipo Syloid^ (Grace), por exemplo SYL.OID 244 FP, ou agentes de humidificarão, por exemplo polietileno glicois ou sorbatos também mencionados anteriormente,.
Os materiais em película, elásticos sao, em particular, derivados da celulose parcialrnente eterifiçados.
Os derivados da celulose parcialrnente eterifiçados, hidrofxlicos são, por exemplo, éteres alquílicos inferiores de celulose com um grau médio de substituição molar (SM) superior a um e inferior a três e com um grau médio de polimerízação de cerca de 100-5. 000..
grau de substituição é uma medida da substituição dos grupos hidroxilo por grupos alcoxi. inferiores por unidade de glucose. 0 grau médio de substituição molar· (SM) é um valor padronizado e indica o número de grupos alcoxi inferiores por unidade de glucose no polímero.
tj grau médio de polimerização (GP) é também um vaior padronizado e indica o número médio de unidade© de glucose no polímero celulósico.
Os éteres alquílico© inferiores de celulose são,, por exemplo, derivados da celulose que são substituídos no grupo hidroximetilo (grupo hidroxilo primário) da unidade de glucose que forma as cedeias de celulose e, se apropriado, no segundo e terceiro grupos hidroxilo secundário por grupos C.j-0^ alquilo, em particular metilo ou etilo, ou por gr upos C..| -C^ alquilo substi.....
tuidos, por exemplo 2-hidroxietilc, 3-hidroxi-n--propilo, carboxi™ metilo ou 2~carboxietiloÉteres alquilicos inferiores de celulose apropriados sao de preferência derivados da celulose que ©ão substituídos no grupo hidroximetilo (grupo hidroxilo primário) das unidades de glucose pelos referidos grupos C.., --0. alquilo ou por grupos C.„ -C, 1 4 1 4 alquilo substituídos e no segundo e, se apropriado, terceiro grupo hidroxilo secundário por grupos metilo ou etilo..
Éteres alquílicos inferiores de celulose apropriados são, em particular, metilcelulose, etilcelulose, metilhidroxie™ tilcelulose, metilhidroxipropilcelulose, etilhidroxietílcelulose, hidroxietílcelulose, hidroxipropi.lcelul.ose, carfooxirnetilcelulose (solo a forma de sal, por exernplo como o sal de sódio) ou metil····· carboxirnetilcelulose (também sob a forma de sal, por exemplo como o sal de sódio)..
Éteres alquílicos inferiores de celulose preferidos sao metilcelulose (GP:: cerca de 200-1..000, MS: cerca de 1,4-2,0), etilcelulose (GP: cerca de 150-1..000, SM: cerca de 1,2-1,8) por R exemplo do tipo Aquacoat (FMC Corp.. ), hidroxietílcelulose (GP:: cerca de 120-1..200, SM: oeroa de 1,2-2,5), hidroxipropilcelulose (GP:: cerca de 200.....3.000, SM: cerca de 1,0-3,0) e metilhidroxipro.....
pilvelulose (GP: cerca de 200-1. 000,, SM: cerca de 1,4-2.,0), por exemplo do tipo Pharrnacoat (Shin Etsu Corp. )..
revestimento externo resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal, consiste num material sob a forma de película que é permeável â água nas condições de pH acídicas do suco gástrico e que e solúvel nas condiçoes neutras a fracamente básicas do suco intestinal, ern particular no duodeno..
Este material sob a forma de pelicula pode ser aplicado a partir de uma dispersão aquosa dos grânulos ou pílulas que foram previamente munidos do revestimento interno elástico,
I iidrof ilico..
Materiais sob a forma de película tendo solubilidade na água ern condições neutras a alcalinas são, por exemplo, esteres acetato de celulose, por exemplo ftalato acetato de celulose (CAP), trirnelitato acetato de celulose (CAT) ou copolímero de ácido metacrílico.....metacrilato 1:1 ou 1:2, por exemplo EUDRAGIT I....
e S, por exemplo EUDRAGIT 12, 5 ou S 12, 5..
De preferência, o material sob a forma de película é pulverizado sob a forma de uma dispersão aquosa de ftalato
J7J acetato de celulose redispersivel - CAP - (Aquateric :PMC), rj ftalato acetato de pclivinilo - PVAV - (Coateric: Colorcon), o
ftalato de hidroxipropilmetilcelulose - HPMCP (Aquacoat : Shin·.....ttsu) e, ern particular, copolímero de ácido acrílico.....ácido metacrílico parcialmente esterificado por grupos C^ -C^ alquilo..
Em particular, é usado urn copolímero de ácido acrílico·-ácido metacrílico 1:1 parcialmente esterificado por grupos
rnetilo e/ou et:i.l.o cio tipo ElJDRAti11 L 30 disperso na água»
D ou EUllRAGll L 100.....55 por exemplo diglicéridos
Cl material sob a forma de película do revestimento externes resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal contém de preferência adjuntos adicionais tais como agentes de plasticidade, por exemplo citrato de trietilo, por exemplo Citroflex (Pfizer), triacetin, vários ftalatos, ftalato de dietilo ou ftalato de dibutilo, mono- ou misturados do tipo Myvacet (Eastman), por exemplo MYVACET 9-40, os polietileno glicois mencionados anterior-mente, por exemplo tendo um peso molecular de cerca de 8.. 000—8.. 000 e também copoli.— meros cie bloco de oxido de etileno-oxido de propileno do tipo Pluronic (BASF) ou Synperonic (ICI), agentes de libertação moldada pulverulenta, por exemplo diõxido de titânio, talco, tri.silicato de magnésio, amido ou ácido silxcico amorfo sintético do tipo SYL.OT.D, por exemplo SYL.OID 244 FP„
A dispersão aquosa pode conter adicionalrnente substancias tensio activas tais como AWTIFOAM AF a fim de evitar a formação de espuma.
invento relaciona-se de preferência com pílulas do pentahidrato cristalino, moído, que são revestidas com urn reves.....
timento interno elástico, hidrofílico de hidroxipropilrnetilcelu.....
lose e oom um revestimento externo resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal de copolímero de ácido acrílico-ácido metacrílico l.:l que é parcialmente esterifieado por grupos G........C.
•A. *r alquilo e que contêm até 90% em peso de ingrediente activo..
inventa também se relaciona oom a utilização de parnidronato dissódieo, em particular o pentahidrato cristalino, para a produção de uma forma de administração farmacêutica sólida, de preferência cápsulas ou saquinhos, contendo grânulos duplarnente revestidos apresentando libertação controlada e corn estas próprias formas de administração..
A produção de grânulos contendo pamidronato dissôdico é realizada de um modo conhecido per se usando métodos para a produção de grânulos estruturados ou separados.
Os grânulos edificados são formados por métodos conti.....
nuos, por exemplo por simultâneamente pulverizar o material de granulação com uma solução de granulação e secar, por exemplo no tambor de granulação, em recipientes de granulação, em discos de granulação, numa camada fluidizada, por secagem por pulverização ou solidificação por pulverização ou discontinuamente, por' exemplo na carnada fluidizada, num misturador de lotes ou no tambor de secagem por pulverização..
Métodos preferidos para a produção de grânulos separados são aqueles que têm lugar em lotes, nos quais o material de granulação forrna inicialmente um agregado húmido com a solução de granulação o qual é subsequentemente desintegrado para dar origem aos grânulos, em particular pílulas, tendo o tamanho granular desejado, sendo usados métodos conhecidos de formação de esferas por extrusão.. Aparelhos de extrusão e para produzir formas esféricas apropriadas são, por exemplo, dispositivos das firmas Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, IIKD, Loser, Fuji, Mica e Caleva, inter alia..
material de granulação consiste em ingrediente activo pamidronato dissôdico, fragmentado , de preferência rnoido, de preferência tendo um tamanho médio de partículas inferior a 400j.irn (mais de 90%) e nos outros adjuntos mencionadas anteriormente, por exemplo agentes de enchimento pulverulentos tais corno celulose rnieracristalina do tipo AVICEL» È particularmente apropriado AVICEL PH 1.05. Dependendo do método usado, o material de granulação pode ser premisturado ou obtido misturando ADP Ma^ com um ou mais adjuntos ou misturando os adjuntos com parnidronato dissódico..
De preferencia, são preparadas pílulas corn uma configu.....
ração esferoidal e corn urn tarnanho de partícula de cerca de 0, 5 a 1, 25 mm..
revestimento dos grânulos ou das pílulas com revestimento interno elástico, hidrofílico, é realizado de um modo conhecido per se usando métodos de revestimento habituais..
Po exemplo, o agente de revestimento é dissolvido ou suspenso em água na taxa quantitativa desejada.. Se apropriado, adicionam.....se adjuntos tais como polietileno glicol. Esta solução ou dispersão é pulverizada nos grânulos ou pílulas com outros adjuntos, por exemplo talco ou silica, por exemplo SYLOID 244 PP, por exemplo usando métodos conhecidos, tais como revestimento por pulverização em camada fluidizada, por exemplo no© sistemas por Aeromatic, Glatt, Wurster ou Huttlin (revestidor de bola) e também no recipiente pelos métodos conhecidos sob os nomes Accela Cota ou método do tubo mergulhado.
De preferência, é feita uma pulverização com dispersão aquosa contendo hidroxipropilmetilcelulose (celulose HPM)..
revestimento dos grânulos ou pilulas, previamente revestidos com o revestimento interno elástico, hidrofílico, com o revestimento externo resistente ao suco gástrico, solúvel no suco intestinal pode ser realizado de um modo conhecido per se
pelos métodos que foram préviamente usados pára- o revestimento dos grânulos oom o revestimento interno..
De preferência, um copolímero de ãcido acrílico—ácido metacrílico 1:1 do tipo EUDRAGIT L 30 D é pulverizado sob a forma de uma dispersão aquosa sobre a camada fluidizada com a adição de agentes de plasticidade tais como citrato de trietilo, agentes anti-· for mação de espuma e sílica amorfa, por exemplo SYL.OID 244 FP..
Os grânulos ou pílulas duplamente revestidos são então introduzidos em capsulas, de preferência cápsulas de gelatina dura do tamanho 0, se apropriado com a adição de agentes de deslizamento tais como talco ou sílica amorfa.. A operação de enchimento pode ser realizada usando uma das máquinas de enchimento de cápsulas comercializadas, por exemplo máquinas do tipo Hofliger and Karg, Macofar ou MG2.. As capsulas podem por seu lado ser introduzidas em embalagens vesiculadas ou em recipientes feitos de vidro ou de polietileno.
As formas de dosagem farmacêuticas sólidas do presente invento distinguem-se pela compatibilidade gástrica particular·.....
mente boa do ingrediente activo parnidronato dissódico. As formas de administração são apropriadas para o tratamento de doenças que podem estar associadas a perturbações do metabolismo do cálcio, por exemplo processos inflamatórios nas articulações, processos degenerativos na cartilagem articular, osteoporose, periodontite, hiperparatiroidisrno, e depósitos de cálcio nos vasos sanguíneos ou sobre os implantes protêtioos.. As perturbações em que se pode detectar um depósito anormal de cálcio limitadamente solúvel, tais corno as do do grupo das artrites, por exemplo doença de
Bechterew, nevrite, bursite, periodontite e tendinite, fibrodis.....
plasia, osteoartrite ou arteriosclerose, e aquelas em que é
Tt
predominante uma dissolução anormal do tecido orgânico duro, tais como hipofosfatasia hereditária, processos degenerativos na cartilagem articular, osteoporoses de várias origens, doença de Paget e osteodistrofia fibrosa, assim como processos osteolitieos causados por tumores e hipercalcértiia, são favoravelmente influen.....
ciadas.
Consequentemente, o presente invento também s© relaciona com a utilização de formas de administração farmacêuticas sólidas num método terapêutico ou profilático para o organismo humano ou animal.
Os exemplos gue se seguem ilustram o invento.
parnidr onato dissódico é abreviado:: APD Ma^„
Exemplo 1::
Núcleo da pílula:
Pentahidrato de APD Ma2 (moído) 197,3 rng (- ISO mg de ingrediente activo anidro)
Celulose microcristalina 52, 7 mg (AvicelR PH 105) --------------------------------250, 0 rng
Revestimento interno:
Celulose HP-M 803 Polietileno glicol Talco 10,0 mg 2, 0 rng
3, 0 mg
270, 0 mg
Revestimento externo resistente ao suco gástrico:
EudragitL 30 D (sólido) 90, 0 rng
Citrato de trietilo 21., 0 rng
Antifoarn^ AF 2, 0 rng
Agua
T alco 7, 0 rng
390, 0 rng
R
Uma mistura de APD Na? com Avicel PH 105 é humidificada com água e amassada, submetida a extrusão e formada em esferas., As pilulas secas sáo então revestidas sucessivarnente na camada fluidizada com um revestimento interno, consistindo ern celulose HP-M 803, polietileno glicol (PEG) 8,,000 e talco, e o revestimento aquoso resistente ao suco gástrico, consistindo ern D Q
Eudragit L 30 D, citrato de trietilo e Antifoarn AF„ As pílulas revestidas são polvilhadas corn talco e introduzidas em cápsulas (tamanho de cápsula 0) por rneio de máquinas de enchimento de cápsulas comercializadas, por exernplo Hofliger and Karg..
-'η
Exemplo.....2:
Núcleos das pílulas:
Pentahidrato APD Na(moído) Celulose microcristalina (AviceiR PH 105)
197, 3 mg 52, 7 mg
250, 0 mg
Revestimento interno:
Celulose HP-M 603 PEG 8..000 T alco
10,0 mg 2. 0 mg 8, 0 mg
270,0 mg
Revestimento externo resistente ao suco gástrico::
Eudragit L. 30 D (solido) 90, 0 mg
Citrato de trietilo 21, 0 mg
Antifoam^ AF 1, 0 mg
Syloid^ 244 EP 9, 0 mg
Agua
Talco 4, 0 mg
395, 0 mg
Ê usado um processo análogo ao do Exemplo 1 e adiciona se sílica amorfa SYLOID ao revestimento externo,.
ie
Exemplo......3:
Núcleo da pílula::
Pentahidrato APD Na?/WS Celulose microcristalina (AviceiR PH 105) 187, 3 52, 7 rng mg
Revestimento interno:: 250, 0 mg
Celulose l-IP-M 603 10, 0 mg
PE3 8..000 2, 0 rng
SyloidR 244 FT 8, 0 mg
270,, 0 mg
Revestimento externo resistente ao suco gástrico:
Eudragit^ L 30 D (sólido)
Citrato de trietilo R
Antifoam Al· Q“',oidR 244 FP
Agua
Talco
80, 0 mg 21, 0 mg
1,0 mg 9, 0 mg
4, 0 rng
395, 0 mg
Ê usado um processo análogo ao do exemplo 1, sendo o talco substituido por SYLOID para o revestimento interno e sendo SYLOID acrescentado adícionalrnente ao revestimento externo,.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1S„ - Método para a preparação de grânulos para a administração oral de 3-arnino-T-hidroxipropano.....1, l-difosfonato dissódioo (pamidronato dissõdico) tendo um revestimento duplo e libertação controlada, em que os grânulos são revestidos com um revestimento interno elástico, hidrofilico e urn revestimento externo solúvel no suco intestinal, resistente ao suco gástrico, caracterizado por compreender a granulação do pamidronato dissódioo, o fornecimento aos grânulos de urn revestimento interno elástico, hidrofilico e de um revestimento externo solúvel, no suco intestinal resistente ao suco gástrico,.
  2. 2?í„ - Método para a preparação de grânulos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estes serem formados como pílulas esféricas e revestidos com urn revestimento interno elástico, hidrofilico e corn urn revestimento externo solúvel no suco intestinal, resistente ao suco gástrico..
  3. 3Ê„ -· Método para a preparação de grânulos de acordo corn a reivindicação 2, caracterizado por estes serern formados como pílulas esféricas tendo um diâmetro de cerca de 0,3 a 1, 5 rnrn..
  4. 4S. ..... Método para a preparação de grânulos de acordo oom a reivindicação 2, caracterizados por estes serern formados corno pílulas esféricas tendo urn diâmetro de cerca de 0,
  5. 5 a 1, 25 mrn„
    53.
    com qualquer
    - Método para a preparação de grânulos de acordo urna das reivindicações 1 a 4, caracterizado por estes serem revestidos com um revestimento interna elástico, hidrof ílico de um éter de celulose..
  6. 6â„ - Método para a preparação de grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por estes serem revestidos com um revestimento interno elástico, hidrof ílico de hidroxipropilmetil-celulose,, ?â..
    Método para a preparação de grânulos de acordo e a r a c t e κ iz a d o externo solúvel com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, estes serem revestidos com um revestimento por no suco intestinal, resistente ao suco gástrico de um copolímero de ácido acrílico-ácido metaorílico que é parcialmente esterificado por grupo© C„| - C^ alquilo,,
  7. 8$„ ·- Método para a preparação de grânulos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por estes serem revestidos com um revestimento externo solúvel no suco entérico, resistente ao suco gástrico de um copolímero ácido acrílico.....ácido metaorílico que é parcialmente esterificado por metilo e/ou grupos etilo»
  8. 9$.. ···· Método para t r a ç ã o f a r m a c ê u t i c a s õ 1 i d a a preparaçáo de uma forma de adminis.....
    para a administração oral do penta.....
    .....hidrato cristalino de pamidronato dissõdico sob a forrna de cápsulas ou saquinhos contenda grânulos duplamente revestidos de ..Libertação controlada, caracterizado por os grânulos serem formados sob a forma de pílulas esféricas e revestidas com um revestimento interno elástico, hidrofilico e com urn revestimento externo solúvel no suco entérico, resistente ao suco gástrico..
    Lisboa, 5 de Setembro de 1990
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