FI93169B - Menetelmä kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93169B
FI93169B FI904341A FI904341A FI93169B FI 93169 B FI93169 B FI 93169B FI 904341 A FI904341 A FI 904341A FI 904341 A FI904341 A FI 904341A FI 93169 B FI93169 B FI 93169B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
granules
coated
preparation
coating
hydrophilic
Prior art date
Application number
FI904341A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI904341A0 (fi
FI93169C (fi
Inventor
Dagmar Wirth
Christian Bucher
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI904341A0 publication Critical patent/FI904341A0/fi
Publication of FI93169B publication Critical patent/FI93169B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93169C publication Critical patent/FI93169C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

93169
Menetelmä kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä 3-amino-l-hydroksipropaani-1,1-difosfonihappo-dinatriumsuolan erittäin edullisen per-oraalisen antomuodon valmistamiseksi. Tätä antomuotoa voidaan käyttää terapeuttisessa menetelmässä kalsium-ja/tai fosfaattiaineenvaihdunnan häiriöiden eliminoimiseksi.
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa n:o 2 130 794 on esitetty 3-amino-l-hydroksipropaani-l,l-difosfonihappo ja sen suoloja, menetelmä tämän hapon valmistamiseksi sekä sen tekninen käyttö kalsiumkompleksin muodostavana pesuaineen aineosana. Mainitun hapon ja sen suolojen sopivuutta farmaseuttisena vaikuttavana aineena on esitetty saksalaisessa hakemusjulkaisussa n:o 2 405 254. Dinatriumsuolaa, jota seuraavassa nimitetään dinatriumpamidronaatiksi (engl. vapaa nimi disodium pamidronate), on tutkittu jo kliinisesti antihyperkalseemisena aineena. Lukuisat julkaisut vahvistavat tämän yhdisteen hyvän vaikutuksen seuraavia erittäin vakavia sairauksia vastaan: osteoporoosi, metastaasien aiheuttama osteolyysi luuytimessä ja nisäsyöpä (morbus Paget) .
Antihyperkalseemisesti vaikuttavan yhdisteen on sovelluttava tämän lisäksi useiden kuukausien tai vuosien pitkäai-" kaisterapiaan. Näin pitkiä käyttöaikoja varten tarvitaan antomuotoja, jotka mahdollistavat potilaalle lääkkeen saamisen ilman vieraan apua. Peroraaliset antomuodot, kuten kapselit tai tabletit vastannevat näitä vaatimuksia. Tosin julkaisussa British Medical J. Volume 295, 1301 - 1305 (1987), s. 1304, mainitaan "epigastric complaints" kliinisissä kokeissa potilailla dinatriumpamidronaattia sisältävien kapseleiden tai tablettien antamisen jälkeen. Siten on olemassa tarve oraalisille antomuodoille, jotka omaavat parantuneen siedettävyyden mahalaukun suhteen.
2 96169
Peroraalisesti annetuille, pienen läpimitan omaaville gra-nulaateille, etenkin läpimitaltaan alle n. 1,5 mm oleville pelleteille on tunnusomaista niiden nopeutunut mahalaukun läpikulku. Nämä voivat voittaa mahanportin mahalaukussa olevien aineosien koosta riippuvaisen sulkutoiminnan. Jos granulaatit, etenkin pelletit päällystetään vielä mahanestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla päällysteellä, voidaan eliminoida pitkälti vaikuttavan aineen nopeammasta edelleenkuljetuksesta huolimatta vielä mahdollinen vapautuminen mahalaukussa. Vapautuminen tapahtuu tällöin suunnatusti pohjukaissuolessa, missä on taattu paremmat resorptio-olosuhteet. Vaikuttava aine resorboituu tässä maha-suolialueen osassa nopeammin ja suuremmalla pinnalla kuin mahalaukussa, niin että tässä vähennetään paikallisten ylikonsentraatioiden ja haavauman muodostumisen vaara.
Dinatriumpamidronaatti-granulaattien valmistus, jotka on päällystettävä mahanestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla päällystysaineella, on ongelmallista käytettäessä tavanomaisia suihkutusmenetelmiä. Tällaisissa menetelmissä käytetyt orgaaniset liuottimet ovat ekologisesti epäedullisia. Suihkutettaessa vesidispersioita esimuotoiltujen granulaattien päälle vesi muuttuu emäksiseksi tullessaan kosketuksiin alkalisesti reagoivan vaikuttavan aineen, dinatriumpamidronaatin kanssa. Koska päällystysai-neen on liuettava emäksisessä ympäristössä ohutsuolines-teessä vaaditun liukenevuuden johdosta, granulaatteja, joissa on tätä emäksisesti reagoivaa vaikuttavaa ainetta, ei voida päällystää tällaisella päällystysaineella veden läsnäollessa.
Keksinnön tehtävänä on päällystää dinatriumpamidronaatin granulaatit, etenkin pellettien muodossa mahanestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla päällystysaineella siten, että tämä muodostaa kiinteän ja tasaisen päällysteen suihkutettaessa päällystysaineen vesidispersiota huoli: 3 931 69 limatta yhteensopimattomuudesta emäksisesti reagoivan vaikuttavan aineen kanssa.
Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti siten, että päällystettävät granulaatit, etenkin pelletit päällystetään ensin hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä ja tämän jälkeen näin suojatut granulaatit päällystetään mahanestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla ulko-päällysteellä.
Eräässä erittäin edullisessa suoritusmuodossa kaksinkertaisesti päällystetyt granulaatit on muodostettu pallomaisiksi pelleteiksi, joiden hiukkaskoko on alle 1,5 mm.
Tämän keksinnön kohteena ovat kaksinkertaisesti päällystetyt granulaatit dinatriumpamidronaatin peroraalista käyttöä varten, jotka omaavat ohjatun vapautumisen, ja ovat tunnetut siitä, että granulaatit on päällystetty hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä ja mahanestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla ulkopäällysteellä.
Kaksinkertaisesti päällystetyille granulaateille, etenkin pelleteille on tunnusomaista hyvä siedettävyys mahalaukun suhteen. Siten ne sopivat erittäin hyvin peroraalista käyttöä varten kapseleina ja niitä voidaan antaa pitkähkö-·· jen aikajaksojen ajan.
Edellä ja seuraavassa käytetyt käsitteet on määritelty keksinnön selityksen puitteissa seuraavasti: Tämän keksinnön mukaisissa kaksikertaisesti päällystetyissä granulaateissa vaikuttava aine, dinatriumpamidronaatti, on etenkin sen kiteisen hydraatin, etenkin pentahydraatin muodossa, joka on esitetty eurooppalaisessa patenttihakemuksessa n:o 177 443.
4 93169
Granulaatit ovat kiinteitä lääkeainevalmisteita, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta, dinatriumpamidronaattia, ja sellaisia apuaineita, jotka ovat tavanomaisia tabletointi-menetelmien farmaseuttisessa teknologiassa. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja granulaatteja voidaan käyttää sellaisenaan peroraalisina antomuotoina, mutta ne voidaan käsitellä myös edelleen tableteiksi.
Etenkin edullisia ovat säännöllisen muodon omaavat granulaatit, esim. sauvamaiset tai sylinterimäiset, etenkin pallomaiset, esim. kuulamaiset tai ellipsoidiset granulaatit, jotka saadaan aikaan suulakepuristamalla märkä ra-keistusmassa suuttimien läpi, pyöristämällä ja kuivattamalla .
Etenkin edullisia ovat kuulamaiset, pallomaiset pelletit, joiden läpimitta on n. 0,3 - 1,5 mm, etenkin n. 0,5 - 1,25 mm.
Granulaattien tai vast, pellettien valmistukseen sopivia apuaineita ovat esim. jauhemaiset täyteaineet, esim. mik-rokiteinen selluloosa, esim. Avicel®-tyyppinen (FMC Corp.), esim. AVICEL PH 101, 102, 105, RC 581 tai RC 591, Emcocel® (Mendell Corp.) tai Elcema® (Degussa), hiilihydraatit, kuten sokeri, sokerialkoholit, tärkkelys tai tärk-.!! kelysjohdannaiset, esim. laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, glukoosi, sorbiitti, manniitti, ksylitoli, peruna-, maissi-, riisi- tai vehnätärkkelys tai amylopektiini, trikal-siumfosfaatti, kalsiumvetyfosfaatti tai magnesiumtrisili-kaatti, sideaineet, kuten selluloosaeetterit, esim. metyy-liselluloosa, karboksimetyyliselluloosa tai hydroksipro-pyylimetyyliselluloosa, polyetyleeniglykolit tai vast, etyleenioksidihomopolymeerit, etenkin sellaiset, joiden polymerointiaste on n. 2,0 x 10s - 1,0 x 108 ja joiden mo-lekyylipaino on suunnilleen n. 1,0 x 10* - 5,0 x 108, esim. nimellä Polyox® (Union Carbide) tunnetut apuaineet, il 93169 5 polyvinyylipyrrolidoni tai vast, povidonit, etenkin sellaiset, joiden keskimääräinen molekyylipaino on n. 10000 - 360000, polyvinyylialkoholi, jonka hydrolysointiaste on n. 95 - 98 % ja polymerointiaste n. 500 - 2500, sekä agar tai gelatiini, rajapinta-aktiiviset aineet, esim. alkyyli-sulfaatti-tyyppiset anioniset tensidit, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyyli-sulfaatti, -n-tetrade-kyyli-sulfaatti, -n-heksadekyyli-sulfaatti tai -n-oktade-kyyli-sulfaatti, alkyylieetterisulfaatti, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekyylioksietyylisulfaatti, -n-tetradekyylioksietyylisulfaatti, -n-heksadekyyli-oksietyy-lisulfaatti tai -n-oktadekyylioksietyylisulfaatti tai al-kaanisulfonaatti, esim. natrium-, kalium- tai magnesium-n-dodekaanisulfonaatti, -n-tetradekaanisulfonaatti, -n-hek-sadekaanisulfonaatti tai -n-oktadekaanisulfonaatti, rasva-happo-polyhydroksialkoholiesteri-tyyppiset ei-ioniset tensidit, kuten sorbitaanimonolauraatti, -oleaatti, -stea-raatti tai -palmitaatti, sorbitaanitristearaatti tai -tri-oleaatti, rasvahappo-polyhydroksialkoholiestereiden poly-oksietyleeni-additiotuotteet, kuten polyoksietyleeni-sor-bitaanimonolauraatti, -oleaatti, -stearaatti, -palmitaatti, -tristearaatti tai -trioleaatti, polyetyleeniglykoli-rasvahappoesterit, kuten polyoksietyylistearaatti, poly-etyleeniglykoli-400-stearaatti, polyetyleeniglykoli-2000-stearaatti, etenkin Pluronics®- (BWC) tai Synperonic®-” (ICI) tyyppiset etyleenioksidi-propyleenioksidi-lohkopoly- meerit.
Käsite "dinatriumpamidronaatin peroraalinen käyttö" määrittää kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien, etenkin pellettien käyttökelpoisuuden peroraalisina anto-muotoina, jolloin kaksinkertaisesti päällystetyt granulaa-tit on täytetty esimerkiksi kapseleihin tai annospusseihin (sachets).
Kapselit ovat edullisesti gelatiinista (kovagelatiinista) valmistettuja pistokapseleita, jotka valmistetaan mahdol- 6 93169 lisesti lisäämällä glyserolia tai sorbiittia, liukenevat mahanesteen vaikutuksella ilman ajallista viivettä ja tällöin vapauttavat ensin kaksinkertaisesti päällystetyt gra-nulaatit tai vast, pelletit. Nämä kuljetetaan edelleen ma-hanportin kautta pohjukaissuoleen. Sopivia ovat annostuksesta riippumatta pistokapselit, joiden koko on 0 - 4, etenkin 0-2. Kapselit voivat olla läpinäkyviä, värittömiä tai värillisiä ja niihin voi olla mahdollisesti kirjoitettu, jotta ne saavat yksilöllisen ulkonäön tai vast, ne voidaan tunnistaa heti. Tähän tarkoitukseen sopivia ovat yhtiöiden Eli Lilly, Elanco, Capsugel tai Scherer kaupallisesti saatavat tuotteet.
Annospussit (sachets) ovat säiliöitä, esim. pusseja, jotka on valmistettu polyetyleenistä, peitepaperista tai alumiinista ja jotka sisältävät kaksinkertaisesti päällystettyjä granulaatteja. Granulaatit voidaan ottaa välittömästi avaamisen jälkeen.
Käsite "ohjattu vapautuminen" määrittää vaikuttavana aineena toimivan pamidronaatti-dinatriumsuolan täsmävapautu-misen ("targeting"), joka tapahtuu pitkälti antomuodon mahalaukun läpikulun jälkeen suurimman osan vapautuessa pohjukaissuolessa ja mahdollisesti loppuosan vapautuessa tyh-j ä-suolessa.
• ·
Kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien hydrofii-linen, elastinen sisäpäällystys koostuu kalvomaisesta materiaalista, joka päästää läpi vettä tai vast, suolinestettä ja turpoaa näissä nesteissä tai ainakin osittain liukenee niihin. Sisäpäällystys estää vaikuttavana aineena • toimivan dinatriumpamidronaatin alkalisen reaktion maha- nestettä kestävän, ohutsuolinesteessä liukenevan päällys-tysaineen vesidispersion kanssa.
Vettä läpäiseviä kalvomaisia materiaaleja ovat esim. poly-vinyylipyrrolidonin tai polyvinyylipyrrolidonin ja poly- il: 7 93169 vinyyliasetaatin kopolymeraatin hydrofiiliset seokset hyd-roksipropyylimetyyliselluloosan kanssa, sellakan seokset hydroksipropyylimetyyliselluloosan, polyvinyyliasetaatin tai sen polyvinyylipyrrolidonin kanssa muodostettujen ko-polymeerien kanssa, tai vesiliukoisten selluloosajohdan-naisten, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosan ja veteen liukenemattoman etyyliaselluloosan seokset.
Näitä varsinaisia päällystysaineita voidaan haluttaessa käyttää sekoitettuina muiden apuaineiden, kuten talkin tai piidioksidin, esim. Syloid®-tyyppisen (Grace) synteettisen amorfisen piihapon, esim. SYLOID 244 FP:n, tai kostutusai-neiden, esim. edellä mainittujen polyetyleeniglykolien tai sorbaattien kanssa.
Elastisia, kalvomaisia materiaaleja ovat etenkin hydrofiiliset, osittain eetteröidyt selluloosajohdannaiset.
Hydrofiilisiä, osittain eetteröityjä selluloosajohdannai-.. siä ovat esim. selluloosan alempialkyylieetterit, joiden keskimääräinen molaarinen substituutioaste (MS) on suurempi kuin yksi ja pienempi kuin kolme ja joiden keskimääräinen polymerointiaste on n. 100 - 5000.
Substituutioaste on mitta hydroksiryhmien substituutiolle : alempialkoksiryhmillä glukoosiyksikköä kohden. Keskimää räinen molaarinen substituutioaste (MS) on keskiarvo ja se esittää alempialkoksiryhmien määrän glukoosiyksikköä kohden polymeraatissa.
. Keskimääräinen polymerointiaste (DP) on samoin keskiarvo ja se esittää glukoosiyksikköjen keskimääräistä määrää selluloosapolymeraatissa.
Selluloosan alempialkyylieetterit ovat esim. selluloosa-johdannaisia, jotka on substituoitu selluloosaketjut muo- 8 93169 dostavan glukoosiyksikön hydroksimetyyliryhmässä (primaarisessa hydroksiryhmässä) ja mahdollisesti toisessa ja kolmannessa sekundaarisessa hydroksiryhmässä C1-C4-alkyy-liryhmillä, etenkin metyylillä tai etyylillä, tai substi-tuoiduilla C1-C4-alkyyliryhmillä, esim. 2-hydroksietyylil-lä, 3-hydroksi-n-propyylillä, karboksimetyylillä tai 2-karboksietyylillä.
Selluloosan sopivia alempialkyylieettereitä ovat etenkin selluloosajohdannaiset, jotka on substituoitu glukoosiyksikön hydroksimetyyliryhmässä (primaarisessa hydroksiryhmässä) mainituilla C1-C4-alkyyli- tai substituoiduilla C1-C4-alkyyliryhmillä ja toisessa ja mahdollisesti kolmannessa sekundaarisessa hydroksiryhmässä metyyli- tai etyy-liryhmillä.
Selluloosan sopivia alempialkyylieettereitä ovat etenkin metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, metyylihydroksietyy-liselluloosa, metyylihydroksipropyyliselluloosa, etyyli-' hydroksietyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hyd- roksipropyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa (suolan muodossa, esim. natriumsuolana) tai metyylikarboksimetyy-liselluloosa (samoin suolan muodossa, esim. natriumsuolana ) .
Selluloosan edullisia alempialkyylieettereitä ovat metyyliselluloosa (DP: n. 200 - 1000, MS: n. 1,4 - 2,0), etyyliselluloosa (DP: n. 150 - 1000, MS: n. 1,2 - 1,8), esim. Aquacoat® (FMC Corp.), hydroksietyyliselluloosa (DP: n.
120 - 1200, MS: n. 1,2 - 2,5), hydroksipropyyliselluloosa (DP: n. 200 - 3000, MS: n. 1,0 - 3,0) ja metyylihydroksi-propyyliselluloosa (DP: n. 200 - 1000, MS: n. 1,4 - 2,0), esim. Pharmacoat® (Shin Etsu Corp.).
Mahanestettä kestävä, suolinesteessä liukeneva ulkopääl-lyste koostuu kalvomaisesta materiaalista, joka mahanes- tl 9 93169 teen happamissa pH-olosuhteissa ei päästä vettä läpi ja liukenee suolinesteen neutraaleissa - hieman emäksisissä olosuhteissa, etenkin pohjukaissuolessa.
Tämä kalvomainen materiaali voidaan levittää vesidisper-siosta granulaattien tai vast, pellettien päälle, jotka on varustettu edellä hydrofiilisellä, elastisella sisäpääl-lysteellä.
Kalvomaisia materiaaleja, jotka ovat vesiliukoisia neutraaleissa - aikalisissä olosuhteissa, ovat esim. selluloo-sa-asetaatti-esterit, esim. sellyloosa-asetaattiftalaatti (CAP), selluloosa-asetaattitrimellitaatti (CAT) tai metak-ryylihappo-metakrylaatti-1:1- tai -1:2-kopolymeraatti, esim. EUDRAGIT L ja S, esim. EUDRAGIT L 12.5 tai S 12.5.
Kalvomainen materiaali suihkutetaan edullisesti uudelleen-dispergoitavan selluloosa-asetaattiftalaatin - CAP -(Aquateric®: FMC), polyvinyyliasetaattiftalaatin - PVAP -(Coateric®: Colorcon), hydroksopropyylimetyyliselluloosa-ftalaatin - HPMCP - (Aquacoat®: Shin-Etsu) sekä etenkin osittain C-^C^-alkyyliryhmillä esteröidyn akryylihappo-metakryylihappo-kopolymeraatin vesidispersiona.
Etenkin käytetään osittain metyyli- ja/tai etyyliryhmillä esteröityä akryylihappo-metakryylihappo-l:l-kopolymeraat-tia, esim. EUDRAGIT L 30 D tai vesipitoisesti dispergoitu EUDRAGIT L 100-55.
Mahanestettä kestävän, suolinesteessä liukenevan ulkopääl-lysteen kalvomainen materiaali sisältää edullisesti ylimääräisiä apuaineita, kuten pehmentimiä, esim. trietyyli-sitraattia, esim. Citroflex® (Pfizer), triasetiinia, erilaisia ftalaatteja, esim. dietyyli- tai dibutyyliftalaat-tia, mono- tai di-sekaglyseridejä, esim. Myvacet®-tyyppisiä (Eastman), esim. MYVACET 9-40, edellä mainittuja poly- 10 93169 etyleeniglykoleja, esim. sellaisia, joiden moolimassa on n. 6000 - 8000, sekä etyleenioksidi-propyleenioksidi-loh-kopolymeerejä, esim. Pluronic®- (BASF) tai Synperonic®-(ICI) tyyppisiä, jauhemaisia erotusaineita, esim. titaanidioksidia, talkkia, magnesiumtrisilikaattia, tärkkelystä tai synteettistä, amorfista piihappoa, esim. SYLOID-tyyppistä, esim. SYLOID 244 FP.
Vesidispersio voi lisäksi sisältää vaahdon muodostumisen estämiseksi rajapinta-aktiivisia aineita, esim. ANTIFOAM AF.
Keksinnön kohteena ovat etenkin jauhetun, kiteisen penta-hydraatin pelletit, jotka on päällystetty hydrofiilisella, elastisella sisäpäällysteellä, joka koostuu hydroksipro-pyylimetyyliselluloosasta, ja mahanestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla ulkopäällysteellä, joka koostuu osittain C1-C4-alkyyliryhmillä esteröidystä akryyli-happo-metakryylihappo-1:1-kopolymeraatista, ja jotka si-' sältävät korkeintaan 90 paino-% vaikuttavaa ainetta.
Keksinnön kohteena on samoin pamidronaatti-dinatriumsuo-lan, etenkin kiteisen pentahydraatin käyttö farmaseuttisen, kiinteän antomuodon, etenkin kapseleiden tai pienten pussien valmistamiseksi, jotka sisältävät kaksinkertaisesti päällystettyjä granulaatteja, jotka omaavat ohjatun vapautumisen, sekä itse nämä antomuodot.
Dinatriumpamidronaattia sisältävien granulaattien valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä menetelmiä "rakennus"- tai "hajotus"granulaattien (Aufbau-und Abbaugranulate) valmistamiseksi.
Menetelmät rakennusgranulaattien valmistamiseksi toimivat yhtäjaksoisesti, esim. suihkuttamalla samanaikaisesti ra-keistusmassa rakeistusliuoksen kanssa ja kuivattamalla, lii 11 93169 esim. rakeistusrummussa, rakeistuskattiloissa, rakeistus-lautasilla, leijukerroksessa, sumutuskuivatuksella tai sumutusjähmetyksellä tai ei-jatkuvasti, esim. pyörreker-roksessa, eräsekoittimessa tai sumutuskuivatusrummussa.
Etenkin edullisia ovat menetelmät hajotusgranulaattien valmistamiseksi, jotka voivat tapahtua ei-jatkuvasti siten, että rakeistusmassa muodostaa rakeistusliuoksen kanssa ensin kostean aggregaatin, joka hienonnetaan tämän jälkeen halutun raekoon omaaviksi granulaateiksi, etenkin pelleteiksi, jolloin käytetään tunnettuja suulakepuristus-ja pallojen muodostusmenetelmiä. Suulakepuristimina ja pyöristyslaitteina voidaan käyttää esim. yhtiöiden Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Cale-va jne. laitteita.
Rakeistusmassa koostuu hienonnetusta, etenkin jauhetusta vaikuttavana aineena toimivasta dinatriumpamidronaatista, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on alle 400 ym (yli 90 %), ja edellä mainituista apuaineista, esim. jauhemaisista täyteaineista, kuten AVlCEL-tyyppisestä mikrokiteisestä selluloosasta. Etenkin sopiva on AVICEL PH 105. Rakeistusmassa voidaan esisekoittaa riippuen käytetystä menetelmästä tai se voidaan saada sekoittamalla ADP-Na2 yhden tai useamman esille asetetun apuaineen kanssa tai sekoittamalla apuaineet esille asetetun dinatriumpamidronaatin kanssa .
Etenkin valmistetaan pellettejä, joilla on pallomainen muoto ja joiden raekoko on n. 0,5 - 1,25 mm.
' “ Granulaattien tai vast, pellettien päällystäminen hydro- fiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavanomaisia päällystysme-netelmiä.
93 ) 69 12
Esimerkiksi päällystysaine liuotetaan tai suspendoidaan veteen halutussa määräsuhteessa. Mahdollisesti siihen lisätään apuaineita, kuten polyetyleeniglykolia. Tämä liuos tai dispersio suihkutetaan granulaattien tai vast, pellettien päälle muiden apuaineiden, esim. talkin tai piidioksidin, esim. SYLOID 244 FP:n kanssa, esim. käyttämällä tunnettuja menetelmiä, kuten suihkutuspäällystystä pyörre-kerroksessa, esim. yhtiöiden Aeromatic, Glatt, Wurster tai Hdttlin järjestelmissä (kuulapäällystyslaite) sekä kattilassa nimityksellä Accela Cota tai uppoputkimenetelmänä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Edullisesti vesidispersio suihkutetaan hydroksipropyylime-tyyliselluloosan (Cellulose HPM) kanssa.
Edellä hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä päällystettyjen granulaattien tai vast, pellettien päällystäminen mahanestettä kestävällä, suolinesteesssä liukenevalla ulkopäällysteellä voi tapahtua sinänsä tunnetulla * tavalla samojen menetelmien mukaisesti, joita on käytetty edellä granulaattien päällystämiseksi sisäpäällysteellä.
Etenkin suihkutetaan EUDRAGIT L 30 D-tyyppinen akryylihap-po-metakryylihappo-l:1-kopolymeraatti vesidispersiona pyörrekerroksessa lisäämällä pehmentimiä, kuten trietyyli-sitraattia, vaahdonestoaineita ja amorfista piidioksidia, esim. SYLOID 244 FP:tä.
Kaksinkertaisesti päällystetyt granulaatit tai vast, pelletit täytetään tämän jälkeen, mahdollisesti lisäämällä juoksevuudensäätöaineita, kuten talkkia tai amorfista pii-dioksidia, kapseleihin, etenkin kovagelatiinikapseleihin (koko 0). Täyttötapahtuma voidaan suorittaa kaupallisesti saatavilla kapselintäyttökoneilla, esim. koneilla, joiden tyyppi on Höfliger ja Karg, Macofar tai MG2. Kapselit voidaan puolestaan täyttää kalvopakkauksiin tai lasista tai polyetyleenistä valmistettuihin purkkeihin.
ti 13 93169 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille farmaseuttisille kiinteille antomuodoille on tunnusomaista vaikuttavana aineena toimivan dinatriumpamidronaatin erittäin hyvä gast-rointestinaalinen siedettävyys. Antomuodot sopivat sairauksien hoitoon, jotka liittyvät kalsiumaineenvaihdunnan häiriöihin, esimerkiksi nivelten tulehdusprosessien, nivelrustojen degeneratiivisten prosessien, osteoporoosin, periodontiitin, hyperparatyreoidismin ja verisuonten tai proteesi-implantaattien kalsiumkerääntymien hoitamiseksi. Samoin vaikutetaan edullisesti sekä sairauksiin, joissa on todettavissa vaikeasti liukenevien kalsiumsuolojen epänormaalia kerääntymistä, että sellaisiin, jotka kuuluvat art-riitin piiriin, esim. morbus Bechterew, neuriitti, bur-siitti, periodontiitti ja tendiitti, fibrodysplasia, os-teoartroosi tai arterioskleroosi, että myös sellaisiin, joissa esiintyy ensisijaisesti kovien kudosten epänormaalia liukenemista, kuten synnynnäinen hypofosfatasia, nivelrustojen degeneratiiviset prosessit, erilaiset osteoporoosit, morbus Paget ja osteodystrofia fibrosa, samoin tuumorien laukaisemat osteolyyttiset prosessit sekä hyper-kalsemia.
Siten tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja farmaseuttisia, kiinteitä antomuotoja käytetään ihmisen tai eläimen terapeuttisessa tai profylaktisessa menetelmässä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Dinatriumpamidronaatin lyhenne: APD-Na2· 14 93169
Esimerkki 1 Ydinpelletti: APD-Na2-pentahydraattia (jauhettuna) 197,3 mg ( = 150 mg vedetöntä vaikuttavaa ainetta) mikrokiteistä selluloosaa 52,7 mg (Avicel® PH 105) _ 250.0 mg
Sisäpäällyste:
Cellulose-HP-M 603:a 10,0 mg polyetyleeniglykolia 2,0 mg talkkia 8,0 mg 270.0 mg
Mahanestettä kestävä ulkopäällyste:
Eudragit® L 30 D (kiintoaine) 90,0 mg trietyylisitraattia 21,0 mg
Antifoam® AF 2,0 mg vettä talkkia 7,0 mg 390.0 mg APD-Na2:n ja Avicel® PH 105:n seos kostutetaan vedellä ja vaivataan, suulakepuristetaan ja muodostetaan palloiksi. Kuivatut pelletit päällystetään tämän jälkeen pyörreker-roksessa peräkkäin sisäpäällysteellä, joka koostuu Cellu-lose-HP-M 603:sta, polyetyleeniglykoli (PAEG) 8000:sta ja talkista, ja vesipitoisella mahanestettä kestävällä lakalla, joka koostuu Eudragit® L 30 D:stä, trietyylisitraatis-ta ja Antifoam® AF:stä. Lakatut pelletit puuteroidaan talkilla ja täytetään kaupallisesti saatavalla kapselintäyt-tökoneella (esim. Höfliger ja Karg) kapseleihin (koko 0).
Il: 15 931 69
Esimerkki 2 Ydinpelletti: APD-Na2-pentahydraattia (jauhettuna) 197,3 mg mikrokiteistä selluloosaa 52,7 mg (Avicel® PH 105) _ 250.0 mg
Sisäpäällyste:
Cellulose-HP-M 603:a 10,0 mg PAEG 8000:ta 2,0 mg talkkia 8,0 mg 270.0 mg
Mahanestettä kestävä ulkopäällyste:
Eudragit® L 30 D (kiintoaine) 90,0 mg trietyylisitraattia 21,0 mg
Antifoam® AF 1,0 mg
Syloid® 244 FP 9,0 mg vettä talkkia 4,0 mg 395.0 mg
Toimitaan esimerkin 1 mukaisesti ja ulkopäällysteeseen lisätään amorfista piidioksidia SYLOID.
Esimerkki 3
Ydinpelletti: APD-Na2-pentahydraattia/WS 197,3 mg mikrokiteistä selluloosaa 52,7 mg (Avicel® PH 105) _ 250.0 mg 16 93Ί69
Sisäpäällyste:
Cellulose-HP-M 603:a 10,0 mg PAEG 8000:ta 2,0 mg
Syloid® 244 FP 8,0 mg 270.0 mg
Mahanestettä kestävä ulkopäällyste:
Eudragit® L 30 D (kiintoaine) 90,0 mg trietyylisitraattia 21,0 mg
Antifoam® AF 1,0 mg
Syloid® 244 FP 9,0 mg vettä talkkia 4,0 mg 395.0 mg
Toimitaan esimerkin 1 mukaisesti, sisäpäällysteen talkki korvataan SYLOIDilla ja lisäksi SYLOIDia lisätään ulko-päällysteeseen.
Il

Claims (10)

961 69
1. Menetelmä granulaattien valmistamiseksi dinatrium-3-amino-l-hydroksipropaani-1,1-difosfonaatin (dinatriumpa- 5 midronaatin) peroraalista antoa varten, joissa granulaa-teissa on kaksinkertainen päällystys ja jotka omaavat ohjatun vapautumisen, tunnettu siitä, että gra-nulaatit on päällystetty hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä ja mahanestettä kestävällä, suolines-10 teessä liukenevalla ulkopäällysteellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä granulaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nämä on muodostettu pallomaisiksi pelleteiksi ja päällystetty 15 hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä ja maha- nestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla ulkopäällysteellä .
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä granulaattien 20 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nämä on muodostettu pallomaisiksi pelleteiksi, joiden läpimitta on n. 0,3 - 1,5 mm.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä granulaattien 25 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nämä on • muodostettu pallomaisiksi pelleteiksi, joiden läpimitta on n. 0,5 - 1,25 mm.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä 30 granulaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nämä on päällystetty hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä, joka koostuu selluloosaeetteristä.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä 35 granulaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nämä on päällystetty hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä, joka koostuu hydroksipropyylimetyyli- 93169 selluloosasta .
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä granulaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, 5 että nämä on päällystetty mahanestettä kestävällä, suoli-nesteessä liukenevalla ulkopäällysteellä, joka koostuu osittain C-L-CJj-alkyyliryhmillä esteröidystä akryylihappo-metakryylihappo-kopolymeraatista.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä granulaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nämä on päällystetty mahanestettä kestävällä, suoli-nesteessä liukenevalla ulkopäällysteellä, joka koostuu osittain metyyli- ja/tai etyyliryhmillä esteröidystä ak-15 ryylihappo-metakryylihappo-kopolymeraatista.
9. Menetelmä farmaseuttisen, kiinteän antomuodon valmistamiseksi dinatriumpamidronaatin kiteisen pentahydraatin peroraalista antoa varten kapseleiden tai annospussien 20 muodossa, jotka sisältävät kaksinkertaisesti päällystettyjä, ohjatun vapautumisen omaavia granulaatteja, tunnettu siitä, että granulaatit on muodostettu pallomaisiksi pelleteiksi ja päällystetty hydrofiilisel-lä, elastisella sisäpäällysteellä ja mahanestettä kestä-25 väliä, suolinesteessä liukenevalla ulkopäällysteellä. • ·
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä granulaattien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että di-natriumpamidronaatti granuloidaan, granulaatit varuste- 30 taan hydrofiilisellä, elastisella sisäpäällysteellä ja päällystetään mahanestettä kestävällä, suolinesteessä liukenevalla ulkopäällysteellä. 35 s · ¥ · I II 931 69
FI904341A 1989-09-07 1990-09-03 Menetelmä kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien valmistamiseksi FI93169C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH324589 1989-09-07
CH324589 1989-09-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI904341A0 FI904341A0 (fi) 1990-09-03
FI93169B true FI93169B (fi) 1994-11-30
FI93169C FI93169C (fi) 1995-03-10

Family

ID=4251793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI904341A FI93169C (fi) 1989-09-07 1990-09-03 Menetelmä kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5096717A (fi)
EP (1) EP0421921B1 (fi)
JP (1) JP3009713B2 (fi)
KR (1) KR910005852A (fi)
AT (1) ATE104856T1 (fi)
AU (1) AU623036B2 (fi)
CA (1) CA2024631C (fi)
DD (1) DD298049A5 (fi)
DE (1) DE59005517D1 (fi)
DK (1) DK0421921T3 (fi)
ES (1) ES2052228T3 (fi)
FI (1) FI93169C (fi)
HU (1) HU207447B (fi)
IE (1) IE63668B1 (fi)
IL (1) IL95558A (fi)
MX (1) MX22254A (fi)
NO (1) NO176646C (fi)
NZ (1) NZ235187A (fi)
PH (1) PH27186A (fi)
PT (1) PT95209B (fi)
ZA (1) ZA907100B (fi)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520119A1 (de) * 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
US6764697B1 (en) 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
WO1993001800A1 (en) * 1991-07-24 1993-02-04 Thomas Sai Ying Ko Therapeutic compositions and methods
CZ282760B6 (cs) * 1991-11-22 1997-09-17 Procter And Gamble Pharmaceuticals, Inc. Risedronátové prostředky se zpožděným uvolňováním
EP0550385A1 (de) * 1991-12-19 1993-07-07 Ciba-Geigy Ag Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
FR2687291B1 (fr) * 1992-02-17 1994-06-03 Sfbd Vivis Aliment pour sportif et son procede de fabrication.
TW237386B (fi) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
IT1260505B (it) * 1992-06-01 1996-04-09 Poli Ind Chimica Spa Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon
DE4236090C1 (de) * 1992-10-26 1994-01-05 Asta Medica Arzneimittel Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung
US5993860A (en) * 1993-06-17 1999-11-30 Venture Lending NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US5766623A (en) * 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19637082A1 (de) 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
HUP0004625A1 (hu) * 1997-06-11 2001-06-28 The Procter & Gamble Co. Az emésztőcsatorna felső szakaszának fokozott biztonságot nyújtó filmbevonatos tabletta
DE69834195T2 (de) 1997-07-02 2007-03-29 Euro-Celtique S.A. Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US6197331B1 (en) 1997-07-24 2001-03-06 Perio Products Ltd. Pharmaceutical oral patch for controlled release of pharmaceutical agents in the oral cavity
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
IL125336A0 (en) 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6160165A (en) 1998-12-10 2000-12-12 Aesgen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
US6794536B1 (en) 1998-12-10 2004-09-21 Aesqen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
WO2001032185A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
IL157634A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Penwest Pharmaceuticals Co Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
US10517883B2 (en) * 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
JP2007519608A (ja) * 2003-09-19 2007-07-19 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー 時間治療用剤形
KR100782918B1 (ko) * 2003-09-19 2007-12-07 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 지연 방출성 제형
US8877178B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
SI21637A (sl) * 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
EP1781258A1 (en) * 2004-08-20 2007-05-09 Mepha AG Formulations of bisphosphonates
AU2006253007B2 (en) * 2005-05-31 2012-12-20 Alimentary Health Ltd Feline probiotic Bifidobacteria
EP2270131A1 (en) * 2005-05-31 2011-01-05 The Iams Company Feline probiotic lactobacilli
US7473684B2 (en) * 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
PL2124966T3 (pl) 2007-02-01 2016-01-29 Iams Europe B V Sposób zmniejszania reakcji zapalnej i stresu u ssaków za pomocą antymetabolitów glukozy, awokado lub ekstraktów awokado
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
DE102009033621A1 (de) 2009-07-17 2011-01-20 Add Technologies Ltd. Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8663671B2 (en) 2009-11-05 2014-03-04 Philip Morris Usa Inc. Methods and compositions for producing hydrogel capsules coated for low permeability and physical integrity
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7813246L (sv) * 1978-12-22 1980-06-23 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings

Also Published As

Publication number Publication date
IL95558A0 (en) 1991-06-30
HUT59008A (en) 1992-04-28
NO903892L (no) 1991-03-08
ATE104856T1 (de) 1994-05-15
NZ235187A (en) 1992-03-26
DD298049A5 (de) 1992-02-06
PT95209B (pt) 1998-06-30
IE63668B1 (en) 1995-05-31
IL95558A (en) 1995-08-31
CA2024631C (en) 2000-11-21
NO176646B (no) 1995-01-30
DE59005517D1 (de) 1994-06-01
HU905812D0 (en) 1991-03-28
FI904341A0 (fi) 1990-09-03
KR910005852A (ko) 1991-04-27
PT95209A (pt) 1991-05-22
EP0421921B1 (de) 1994-04-27
NO903892D0 (no) 1990-09-06
DK0421921T3 (da) 1994-05-30
AU623036B2 (en) 1992-04-30
IE903239A1 (en) 1991-03-13
HU207447B (en) 1993-04-28
AU6228390A (en) 1991-03-14
US5096717A (en) 1992-03-17
JPH0399016A (ja) 1991-04-24
MX22254A (es) 1993-12-01
JP3009713B2 (ja) 2000-02-14
CA2024631A1 (en) 1991-03-08
PH27186A (en) 1993-04-16
FI93169C (fi) 1995-03-10
ZA907100B (en) 1991-05-29
NO176646C (no) 1995-05-10
ES2052228T3 (es) 1994-07-01
EP0421921A1 (de) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93169B (fi) Menetelmä kaksinkertaisesti päällystettyjen granulaattien valmistamiseksi
CA1172570A (en) Orally administrable pharmaceutical compositions
EP0466566B1 (en) Coated solid medicament form having releasebility in large intestine
KR100307786B1 (ko) 이온교환제를포함하는메탄디포스폰산조성물
KR0155563B1 (ko) 대장 붕괴성 경질 캡슐
DK169987B1 (da) Oralt indgiveligt farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel indeholder en syrelabil forbindelse eller et alkalisalt heraf, samt en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet
US7011847B2 (en) Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof
JPH06505246A (ja) 腸疾患治療用の遅延放出性経口投与製剤
CZ302888B6 (cs) Orální farmaceutický prípravek obsahující rivastigmin a použití rivastigminu
CN101808665A (zh) 阿利吉仑和缬沙坦的药物组合
US20030129236A1 (en) Multiple pulse extended release formulations of clindamycin
NZ202140A (en) Delayed release nitrofurantoin tablets
CZ370298A3 (cs) Draselné, sodné a trisoxaprozinové soli farmaceutických formulací
WO2001032185A1 (en) A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof
US20210106560A1 (en) Duloxetine sprinkles
AU2004251439A1 (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
US20140079775A1 (en) Agents to treat/prevent amoebiasis
Asif Design and Characterization of Colon Targeted Nimesulide Double Coated Tablets for the Prophylaxis of Colon Cancer

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG