HU207447B - Method for producing granule of double coating containing 3-amino-1-hydroxy-propane-1,1-diphosphonic acid-disodium salt as active ingredient - Google Patents

Method for producing granule of double coating containing 3-amino-1-hydroxy-propane-1,1-diphosphonic acid-disodium salt as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU207447B
HU207447B HU905812A HU581290A HU207447B HU 207447 B HU207447 B HU 207447B HU 905812 A HU905812 A HU 905812A HU 581290 A HU581290 A HU 581290A HU 207447 B HU207447 B HU 207447B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
coated
coating
pellets
resistant
disodium
Prior art date
Application number
HU905812A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59008A (en
HU905812D0 (en
Inventor
Dagmar Wirth
Christian Bucher
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU905812D0 publication Critical patent/HU905812D0/hu
Publication of HUT59008A publication Critical patent/HUT59008A/hu
Publication of HU207447B publication Critical patent/HU207447B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsav-dinátrium só egy rendkívül előnyös perorális adagolási formájának előállítására. Ezen adagolási fonna a gyógykezelésben a kalcium- és/vagy foszfátanyagcsere zavarok megszüntetésére alkalmazható.
A 2130794 számú NSZK-beli szabadalmi leírás a 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonsavat és sóit, ezek előállítására alkalmas eljárást, valamint kalciumkomplex-képző szerként való alkalmazásúkat ismerteti mosószerekben. A 2 405 254 számú NSZK-beli szabadalmi leírás a nevezett sav és sói gyógyszerhatóanyagként alkalmasságát ismerteti. A dinátrium sót - a továbbiakban dinátrium-pamidronátot (angol szabad neve disodium pamidronate) - mint hiperkalcémia ellenes vegyületet már klinikai vizsgálatnak vetették alá. Számos publikáció bizonyítja ezen vegyület jó hatásosságát olyan, különösen komoly betegségek ellen, mint a csontritkulás, oszteolízis a csontállományban fellépő áttétek következtében és a Paget-kór.
Egy hiperkalcémia ellenes hatású vegyület alkalmas kell hogy legyen hosszú idejű, több hónapig vagy évig tartó terápiára. Ezen hosszú alkalmazási időtartam miatt olyan adagolási forma szükséges, ami lehetővé teszi, hogy a betegek maguknak, idegen segígség nélkül be tudják adni. A perorális adagolási forma, mint a kapszula vagy tabletta, meg kellene hogy feleljen ezeknek az igényeknek. Midazonáltal a British Medical J. 295, 1301-1305 (1987) (lásd 1304. oldal) irodalmi helyen megemlítik az „epigasztrikus panaszokat” klinikai vizsgálatok során a betegeknél dinátrium-pamidronát tabletták vagy kapszulák beadása után. Ezért fennmaradt az igény javítottabb gyomorkompatibilitású orális adagolási formák iránt.
Kicsi átmérőjű, perorálisan beadott granulátumok, különösen körülbelül 1,5 mm-nél kisebb átmérőjű pelletek jellemzője a gyomron való gyorsított áthaladás. Ezek képesek legyőzni a gyomortartalom mértékétől függő pilorus zárófunkciót. Ha a granulátumot, különösen a pelleteket, még egy gyomomedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó réteggel is bevonják, a hatóanyagnak a gyorsabb transzport ellenére a gyomorban esetleg fellépő felszabadulását messzemenően kiküszöbölhetik. A hatóanyag felszabadulása ekkor célzottan a duodenumban megy végbe, ahol jobbak a felszívódási viszonyok. Az emésztőrendszer ezen részében a hatóanyag gyorsabban és nagyobb felületen szívódik fel, mint a gyomorban, így a lokális magaskoncentráció és a fékéiyképződés kockázata kisebb.
Gyomronedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó bevonószerrel bevont dinátrium-pamidronát granulátumok előállítása a szokásos felszórási eljárások alkalmazásával problematikus. Az ilyen eljárásokban alkalmazott szerves oldószerek ökológiai okok miatt kedvezőtlenek. Az előformázott granulátumra vizes diszperzió felszórásakor a víz érintkezésbe lép az alkalikusan reagáló dinátrium-pamidronát hatóanyaggal és bázikussá válik. Ilyen alkalikusan reagáló hatóanyagú granulátum bevonása egy ilyen bevonószerrel víz jelenlétében alkalmatlan, minthogy a bevonószemek a vékonybélnedvben való oldhatóság követelménye miatt alkalikus környezetben oldódnia kell.
A találmány célkitűzése, hogy a dinátrium-pamidronát granulátumot pellet formájában egy gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó bevonószerrel úgy vonjuk be, hogy a bevonószer vizes diszperziója alakjában felszórva a bázikusan reagáló hatóanyaggal való imkompatibilitása ellenére szilárd és egyenletes bevonatot képezzen.
A feladatot úgy oldjuk meg, hogy a dinátrium-pamidronát kristályos pentahidrátját granuláljuk, a granulátumot gömbalakú pelletekké alakítjuk, a pelleteket egy hidrofil, elasztikus belső bevonattal, majd egy gyomomedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonattal vonjuk be, és kívánt esetben a pelleteket kapszulákba töltjük.
Ezzel az eljárással, azaz a pelleteket először egy hidrofil, elasztikus belső bevonattal ellátva, majd az így megvédett pelleteket egy gyomomedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonattal bevonva perorális beadásra alkalmas, kettős bevonatú, irányított hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítményt kapunk.
Egy különösen előnyös megvalósítási módnál a kettős bevonatú, szférikus pelletek részecskenagysága
1,5 mm-nél kisebb.
A kettős bevonatú granulátumok, különösen a pelletek kitűnnek jó gyomortűrőképességükkel. Ezért különösen alkalmasak kapszulában perorális adagolásra és hosszabb időtartamon keresztüli szedésre.
Az előbbiekben és az alábbiakban alkalmazott fogalmak jelentése leírásunkban a következő:
Találmányunk szerint a kettős bevonatú pelletekben a dinátrium-pamidronát hatóanyag kristályos pentahidrátként áll rendelkezésre, amit leírt a 177 443 számú európai szabadalmi bejelentés.
A granulátum szilárd gyógyszerkészítmény, amely dinátrium-pamidronát hatóanyagot és olyan segédanyagokat tartalmaz, amelyek a gyógyszertechnológiában tablettázási eljárásokhoz szokásosak.
Előnyös a szabályosan formázott, például pálcika alakú vagy hengeres alakú, különösen a szférikus, például gömb alakú vagy ellipszoid alakú granulátum, amelyet a megnedvesített granulálandó anyag fúvókán való extrudálásával, lekerekítéssel és szárítással állítunk elő.
Előnyösek a 0,3-1,5 mm, különösen a 0,51,25 mm átmérő közötti gömb alakú szférikus pelletek.
Granulátum, illetve pellet előállítására alkalmas segédanyagok például poralakú töltőanyagok, úgymint mikrokristályos cellulóz, például AvicelR típusok (FMC. Corp.), így Avicel PH 101, 102, 105 vagy RC 581, vagy RC 591, EmcocelR (Mendell Corp.) vagy ElcemaR (Degussa), szénhidrátok, mint cukrok, cukoralkoholok, keményítő vagy keményítőszármazékok, például laktóz, dextróz, szaharóz, glükóz, szorbit, mannit, xilál, burgonya-, kukorica-, rizs-, búzakeményítő vagy amilopektin, trikalcium-foszfát, kalcium-dihidrogén-foszfát vagy magnézium-triszilikát, kötőanyagok, mint cellulóz-éterek, például metil-cellulóz, karboxi2
HU metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz, polietilénglikol, illetve etilén-oxid homopolimer, különösen kb. 2xlO3-l,OxlO5 polimerizációs fokkal és hozzávetően körülbelül Ι,ΟχΙΟ^,ΟχΙΟ6 molekulatömeggel, például a PolyoxR (Union Carbide) elnevezéssel ismert segédanyagok, poli(vinil-pirrolidon), illetve Povidone, különösen körülbelül 10000-360000 közepes molekulatömeggel, poli(vinil-alkohol) körülbelül 95-98% hidrolízisfokkal és körülbelül 500-2500 polimerizációs fokkal, valamint agar vagy zselatin, határfelületaktív anyagok, például alkil-szulfát típusú anionos tenzidek, például nátrium-, kálium- vagy magnézium-n-dodecilszulfát, -n-tetradecil-szulfát, -n-hexadecil-szulfát vagy -n-oktadecil-szulfát, alkil-éter-szulfát, például nátrium-, kálium-, vagy magnézium-n-dodecil-oxi-etil-szulfát, n-tetradecil-oxi-etil-szulfát, -n-hexadecil-oxi-etil-szulfát vagy n-oktadecil-oxi-etil-szulfát, vagy alkán-szulfonát, például nátrium-, kálium- vagy magnézium-ndodecil-szulfonát, -n-tetradecil-szulfonát,
-n-hexadecil-szulfonát vagy -n-oktadecil-szulfonát, zsírsav-polihidroxi-alkohol-észter típusú nemionos tenzidek, mint szorbitán-monolaurát, -oleát, -sztearát vagy -palmitát, szorbitán-trisztearát vagy -trioleát, zsírsav-polihidroxi-alkohol-észterek poli(oxi-etilén) adduktjai, mint poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurát-, -oleát, -sztearát, -palmitát, -trisztearát vagy -trioleát, polietilénglikol-zsírsav-észter, mint poli(oxi-etil)-sztearát, polietilénglikol-400-sztearát, polietilénglikol2000-sztearát, különösen PluronicsR (MWC) vagy SynperonicR (ICI) típusú etilén-oxid-propilén-oxid blokkpolimerek.
A „dinátrium-pamidronát perorális alkalmazása” fogalom a kettősbevonatú granulátumok, előnyösen pelletek perorális adagolásformájú alkalmazhatóságát határozza meg, amelyekben a kettősbevonatú pelleteket kapszulákba vagy zacskókba töltjük.
A kapszulákat, különösen az összeilleszthető kapszulákat zselatinból (keményzselatinból), adott esetben glicerin vagy szorbit hozzáadásával állítjuk elő, ez a gyomomedv hatására azonnal feloldódik, és ennek következtében a kettősbevonatú pelletek szabaddá válnak. Ezek a piloruszon keresztül a duodenumba jutnak. Az adagolástól függően a megfelelő kapszulaméret 04, előnyösen 0-2. A kapszulák lehetnek átlátszóak, színtelenek vagy színezettek, adott esetben el lehetnek látva felirattal, ez individuális külsőt, azonnali felismerhetőséget kölcsönöz. Az Ely Lilly, Elanco, Capsugel vagy Scherer cégek kereskedelmi árui alkalmasak.
A zacskók, például polietilénből, kasírozott papírból vagy alumíniumból készült tasakok, amelyek a kettősbevonatú pelletet tartalmazzák. Kinyitás után a pellet közvetlenül bevehető.
„Az irányított hatóanyagfelszabadítás” (targeting) fogalom a pamidronát-dinátriumsó hatóanyag szabaddá tételének befolyásolását jelenti, amelynek során a gyomortraktus után a főmennyiség a duodenumban, és adott esetben a maradék mennyiség a jejunumban válik szabaddá.
A kettősbevonatú granulátum hidrofil, elasztikus belső bevonata filmszerű anyagból áll, ami vízre, illet447 B ve bélnedvre áteresztő, és ezekben a folyadékokban megduzzad, és legalább részben oldódik. A belső bevonat megakadályozza a dinátrium-pamidronát hatóanyag alkálikus reakcióját a vékonybélnedvben oldódó, gyomomedveknek ellenálló bevonószer vizes diszperziójával.
Vízáteresztőképességgel rendelkező filmszerű anyagok például a poli(vinil-pirrolidon) hidrofil keverékei, vagy poli(vinil-pirrolidon) és poli(vinil-acetát) kopolimerje hidroxi-propil-metil-cellulózzal, sellak és hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy poli(vinil-acetát) keverékei vagy ezek poli(vinil-pirrolidon)-nal alkotott kopolimerjei, vagy vízoldható cellulózszármazékok, mint hidroxi-propil-metil-cellulóz és vízben oldhatatlan etil-cellulózok keverékei.
Kívánt esetben a tényleges bevonószereket keverékben más segédanyagokkal, mint talkummal vagy szilícium-dioxiddal, például szintetikus amorf kovasavval, így SyloidR (Grace) típusúval, úgymint Syloid 244 FP, vagy nedvesítőszerekkel, például a fent felsorolt polietilénglikolokkal vagy szorbátokkal együtt alkalmazhatjuk.
Az elasztikus, filmszerű anyagok különösen hidrofil, részlegesen éterezett cellulózszármazékok.
Hidrofil, részlegesen éterezett cellulózszármazékok például a kismólekulájú alkil-éterrel éterezett cellulózok, amelyek átlagos moláris szubsztitúciós foka 1nél nagyobb és 3-nál kisebb és átlagos polimerizációs foka kb. 100-5000 közötti.
A szubsztitúciós fok a hidroxilcsoportok helyettesítésének mértékét jelzi rövidszénláncú alkoxicsoportokkal, glükózegységekre vonatkoztatva. Az átlagos moláris szubsztitúciós fok egy középérték, és megadja a rövidszénláncú alkoxicsoportok számát a polimerben glükózegységre vonatkoztatva.
Az átlagos polimerizációs fok szintén egy középérték, és a cellulózpolimerben lévő glükózegységek átlagos számát adja meg.
A cellulózok rövidszénláncú alkil-éterei például olyan cellulózszármazékok, amelyek a cellulózláncot alkotó glükózegységek hidroxi-metil-csoportján (primer hidroxicsoport) és adott esetben a második és harmadik szekunder hidroxicsoportján 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etil-, vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, például 2-hidroxietil-, 3-hidroxi-n-propil-, karboxi-metil- vagy 2-karbóxi-etil-csoport szubsztituenst tartalmaznak.
A cellulóz megfelelő rövidszénláncú alkil-éterei előnyösen olyan cellulózszármazékok, amelyekben a glükózegység hidroxi-metil-csoportján (primer hidroxicsoport) 1-4 szénatomos alkil- vagy helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a második és adott esetben a harmadik szekunder hidroxicsoporton metilvagy etilcsoport szubsztituens van.
A cellulóz megfelelő rövidszénláncú alkil-éterei különösen a metil-cellulóz, etil-cellulóz, metil-hidroxietil-celluíóz, metil-hidroxi-propil-cellulóz, etil-hidroxietil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, karboxi-metilcellulóz (sóformában, például nátriumsóként) vagy metil-karboxi-metil-cellulóz (szintén sóformában, például nátriumsóként).
HU 207 447 Β
A cellulóz előnyös rövidszénláncú alkiléterei a metilcellulóz [átlagos polimerizációs fok (ÁP) körülbelül 200-1000, moláris szubsztitúciós fok (MS) körülbelül 1,4—2,1], etil-cellulóz (ÁP: körülbelül 150-1000; MS: körülbelül 1,2-1,8), például AquacoatR (FMC Corp) típusú hidroxi-etil-cellulóz (ÁP: körülbelül 120-1200; MS: körülbelül 1,2-2,5), hidroxi-propil-cellulóz (ÁP: körülbelül 200-3000; MS: körülbelül 1,0-3,0) és metil-hidroxi-propil-cellulóz (ÁP: körülbelül 200-1000; MS: körülbelül 1,4-2,0), például PharmaéoatR (Shin Etsu Corp.) típusú.
A gyomomedveknek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonat egy filmszerű anyagból áll, amely a gyomomedv savas pH-ján a vizet nem engedi át, és a bélnedv semleges-gyengén lúgos pH-ján, különösen a duodenumban, oldódik.
Ezt a filmszerű agyagot vizes diszperzióból visszük fel a korábban hidrofil, elasztikus belső bevonattal ellátott granulátumra, illetve pelletre.
Semlegestől alkálikusig terjedő pH-η vízoldékony filmszerű anyagok például a cellulóz-acetát-észterek, például a cellulóz-acetát-ftalát (CAP), cellulóz-acetáttrimellitát (CAT), vagy metakrilsav-metakrilát 1:1 vagy 1:2 arányú kopolimerje, például Eudragit L vagy S, így Eudragit L 12,5 vagy S 12,5.
Előnyös olyan filmszerű anyagok felvitele, vizes diszperzió formájában, mint az újradiszpergálható cellulóz-acetát-ftalát (CAP) AquatericR; FMC), poli(vinilacetát)-ftalát (PVAP) (CoatericR; Colorcon), hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP) (AquacoatR; Shin-Etsu), valamint különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal részlegesen észterezett akrilsav-metakrilsav kopolimer.
Különösen előnyös alkalmazni a metil- és/vagy etilcsoporttal részlegesen észterezett akrilsav-metakrilsav 1:1 kopolimert, így az Eudragit L 30 D típusút vagy az Eudragit L 100-55 vizes diszperzióját.
A gyomomedveknek ellenálló, és bélnedvekben oldódó külső bevonat filmszerű anyaga olyan adaléksegédanyagokat tartalmaz, mint lágyítószerek, például trietil-acetát, így CitroflexR (Pfizer), Triacetin, különféle ftalátok, például dietil- vagy dibutil-ftalát, monovagy digliceridek MyvacetR (Eastman) típusú keverékét, például Myvacet 9-40, a korábban említett polietilén-glikolok, például körülbelül 6000-8000 móltömeggel, mint az etilén-oxid-propilén-oxid blokk kopolimer, például PluronicR (BASF) típusú vagy SynperonicR (ICI), poralakú hígítóanyag, például titándioxid, talkum, magnézium-triszilikát, keményítő vagy szintetikus, amorf kovasav, például Sylóid típusú, így Sylóid 244 FP.
A vizes diszperzió ezen kívül tartalmazhat a habképződés megakadályozására felületaktív anyagokat, mint az Antifoam AF-et.
A találmány előnyösen őrölt, kristályos pentehidrátok pelleteire vonatkozik, amelyeket hidrofil, elasztikus, hidroxi-propil-metil-cellulóz belső bevonattal, és egy gyomomedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonattál borítunk, mely utóbbi 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal parciálisán észterezett akrilsav-metakrilsav 1:1 kopolimer; és 90% tömegszázalékig tartalmaznak hatóanyagot.
A találmány vonatkozik a pamidronát-dinátríumsó kristályos pentahidrátját tartalmazó, gyógyszerhatású, szilárd adagolási forma előállítására, továbbá kapszulák előállítására, amelyek irányított hatóanyag felszabadulású kettős bevonatú pelleteket tartalmaznak.
A granulátum felépítését folyamatosan végezzük például a granulátummassza granulálófolyadékkal való bepermetezésével és egyidejű szárításával, például granulálódobban vagy granuláló üstben, granulálótányérokon, fluidágyban porlasztva szárítással vagy porlasztva szilárdítással vagy szakaszosan, például forgórétegzőben, adagolós keverőben vagy porlasztva szárító dobban.
Előnyös a lebontásos granulátumok előállítása, amit szakaszosan lehet végrehajtani, úgy, hogy először a granulátummasszából és a granuláló oldatból egy nedves aggregátumot képezünk, amit kívánt szemcseméretű granulátumokká, különösen pelletekké aprítunk, aminek során ismert extrúziós és gömbölyítéses eljárásokat alkalmazunk. Extruderként és gömbölyítésre például a Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Níca, Caheva cégek berendezései megfelelőek.
A granulátummassza az aprított, előnyösen megőrölt dinátrium-pamidronát hatóanyagból - előnyösen 400 pm-nél (több mint 90%) kisebb átlagos részecskemérettel - és a korábban már említett segédanyagokból, például poralakú töltőanyagokból, mint mikrokristályos cellulózból (Avicel típusú) áll. Különösen megfelelő az Avicel PH 105. A granulátummasszát az alkalmazott eljárás szerint előkeverhetjük vagy az ADP-Na2-t hozzákeverhetjük egy vagy több felsorolt segédanyaghoz vagy a segédanyagokat hozzákeverhetjük a dinátrium-pamidronáthoz.
Előnyösen gömbalakú, kb. 0,5-1,25 mm szemcseméretű szférikus pelleteket állítunk elő.
A granulátumot, illetve pelletet hidrofil, elasztikus belső bevonattal borítjuk önmagában ismert módon, a szokásos bevonási eljárások alkalmazásával.
Például a bevonószert a kívánt keverési arányokban vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Adott esetben segédanyagokat, mint polietilénglikolt adunk hozzá. Ezt az oldatot vagy diszperziót más segédanyagokkal, például talkummal vagy szilícium-dioxiddal, például Syloid 244 FP-vel a granulátumra permetezzük, például önmagában ismert eljárások alkalmazásával, mint forgórétegzőben permetező bevonóval, például Aeromatíc, Glatt, Wuster vagy Hűttlin (gömb bevonó) berendezésben, úgymint üstben, „Acceka Cota” vagy merülőcsöves eljárással.
A vizes diszperziót előnyösen hidroxi-propil-metilcellulózzal (Cellulose HPM) permetezzük fel.
A korábban hidrofil, elasztikus belső bevonattal bevont granulátumot, illetve pelletet gyomomedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonattal borítjuk önmagában ismert módon, ugyanolyan eljárással, mint amit a korábbiakban alkalmaztunk a belső bevonatnál.
Felpermetezünk előnyösen akrilsav-metakrilsav
HU 207 447 Β
1:1 kopolimert (Eudragit L 30 D típusú) vizes diszperzió alakjában forgórétegzőben, lágyítószerként trietilcitrátot, habzásgátló anyagokat, és amorf szilíciumdioxidot, például Syloid 244 FP-t hozzáadva.
A kettős bevonatú granulátumot, illetve pelletet ezután kívánt esetben kapszulába töltjük, adott esetben folyásszabályozóanyag, mint talkum vagy amorf szilíciumdioxid hozzáadásával; előnyösen 0 méretű keményzselatin kapszulákat alkalmazunk. A töltési folyamatot a szokásos kapszulatöltő gépekkel, például'Höfliger és Karg, Macofar vagy MG2 típusú gépekkel hajthatjuk végre. A kapszulákat blisztercsomagba vagy üvegből vagy polietilénből készült tartóba töltjük.
A jelen találmányban szereplő gyógyhatású, szilárd adagolási forma kitűnik a dinátrium-pamidronát hatóanyag különösen jó gasztrointesztinális kompatibilitásával. Az adagolási forma alkalmas kalciumanyagcsere-zavarokkal összefüggésben lévő betegségek kezelésére, mint például ízületi gyulladásos folyamatok, ízületi porcban degeneratív folyamatok, oszteoporozis, periodontitisz, hiperparatireoidizmus, és véredényekben vagy protetikus implantátumokban kalciumlerakódás esetén. Kedvező hatást fejt ki olyan betegségeknél is, amelyek a nehezen oldódó kalciumsók abnormális lerakódásával függenek össze; ilyenek az artritis alakkörökből például a Morbus Bechterew, neuritisz, bursitisz, periodontitisz és tendinitisz, fibrodisplasia, osteoartrosis vagy arteriosclerozis; előnyös továbbá olyan megbetegedéseknél, amelyeknél a kemény testszövet anomális feloldása áll előtérben, mint az örökletes hipofoszfatázis, ízületi porcban degeneratív folyamatok, különböző eredetű oszteoporózis, Morbus Paget és oszteodisztrófia fibrosa, valamint tumorok okozta osteolitikus folyamatok, mint hiperkalcémia.
Következésképpen, a fenti szilárd gyógyszeradagolási forma emberi és állati test gyógyító vagy megelőző kezelésére alkalmas.
Az alábbi példák szemléltetik a találmányt.
Dinátrium-pamidronát rövidítése: APD-Na2.
1. példa
Magpellet:
APD-Na2-pentahidrát (őrölt) (= 150 mg vízmentes hatóanyag) 197,3 mg mikrokristályos cellulóz (AvicelR PH 105 52,7 mg
250,0 mg
Belső bevonat:
cellulóz-HP-M 603 10,0 mg polietilénglikol 2,0 mg talkum 8,0 mg
270,0 mg
Gyomornedvnek ellenálló külső bevonat EudragitR L 30 D (szilárdanyag) 90,0 mg trietil-citrát 21,0 mg
AntifoamRAF 2,0 mg víz talkum 7,0 mg
390,0 mg
Az ADP-Na2 és AvicelR PH 105 keverékét vízzel megnedvesítjük, gyúrjuk, extrudáljuk, és gömbölyítjük. A megszárított pelletet végül forgórétegzőben egymás után bevonjuk a Cellulose-HP-M-603-ból, polietilénglikol (PAEG) 8000-ből és talkumból álló belső bevonattal és Eudragit® L30D-ből, trietilcitrátból és Atifoam® AF-ből álló gyomomedvnek ellenálló lakkal. A lakkozott pelletet talkumrnal bepúderozzuk, és egy szokásos kapszulatöltőgéppel pl. Höfliger és Karg alkalmazásával kapszulákba töltjük (0 kapszulaméret).
2. példa
Magpellet
ADP-Na2 pentahidrát (őrölt) 197,3 mg mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 105) 52,7 mg
250,0 mg
Belső bevonat
Cellulóz-HP-M 603 10,0 mg
PAEG 8000 2,0 mg talkum 8,0 mg
270,0 mg
Gyomornedvnek ellenálló külső bevonat Eudragit L30D (szilárdanyag) 90,0 mg trietileitrát 21,0 mg
Antifoam® AF 1,0 mg
Syloid® 244 FP 9,0 mg
Víz
Talkum 4,0 mg
395,0 mg
Az 1. példával analóg módon járunk el, a külső bevonathoz' amorf szilíciumdioxidot Syloidot adunk hozzá.
3. példa
Magpellet
ADP-Na2 pentahidrát/WS 197,3 mg mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH 105 52,7 mg
250,0 mg
Belső bevonat
Cellulose-HP-M 603 10,0 mg
PAEG 8000 2,0 mg
Syloid® 244 FP 8,0 mg
270,0 mg
Gyomornedvnek ellenálló külső bevonat EudragitL30 D (szilárdanyag) 90,0 mg trietileitrát 21,0 mg
Antifoam® AF 1,0 mg
Syloid® 244 FP 9,0 mg
Víz
Talkum 4,0 mg
395,0 mg
Az 1. példa szerint járunk el, a belső bevonatnál a talkumot Syloiddal helyettesítjük, ezenkívül a külső bevonathoz is Syloidot adunk.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás dinátrium-3-amino-l-hidroxi-propán-í,ldifoszfonát (dinátrium-pamidronát) kristályos pentahidrátjának perorális beadására alkalmazható, kettős bevonatú, irányított hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a dinátrium-pamidronát kristályos pentahidrátját granuláljuk, adott esetben a granulátumot gömbalakú pelletekké alakítjuk, a pelleteket egy hidrofil, elasztikus belső bevonattal, majd egy gyomomedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonattal vonjuk be, és kívánt esetben a pelleteket kapszulákba vagy zacskókba töltjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumot 0,3-1,5 mm átmérőjű gömbalakú pelletekké alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a granulátumot 0,5-1,25 mm átmérőjű gömbalakú pelletekké alakítjuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gömbalakú pelleteket egy cellulóz-étert tartalmazó hidrofil, elasztikus belső bevonattal vonjuk be.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gömbalakú pelleteket egy hidroxi-propil-metilcellulózt tartalmazó hidrofil, elasztikus belső bevonattal vonjuk be.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gömbalakú pelleteket egy 1-4 szénatomos alkilcsoportokkal részlegesen észterezett akrilsav-metakrilsav kopolimert tartalmazó, gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonattal vonjuk be.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gömbalakú pelleteket egy metil- és/vagy etilcsoportokkal részlegesen észterezett akrilsav-metakrilsav kopolimert tartalmazó, gyomornedvnek ellenálló, bélnedvben oldódó külső bevonattal vonjuk be.
HU905812A 1989-09-07 1990-09-06 Method for producing granule of double coating containing 3-amino-1-hydroxy-propane-1,1-diphosphonic acid-disodium salt as active ingredient HU207447B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH324589 1989-09-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU905812D0 HU905812D0 (en) 1991-03-28
HUT59008A HUT59008A (en) 1992-04-28
HU207447B true HU207447B (en) 1993-04-28

Family

ID=4251793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU905812A HU207447B (en) 1989-09-07 1990-09-06 Method for producing granule of double coating containing 3-amino-1-hydroxy-propane-1,1-diphosphonic acid-disodium salt as active ingredient

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5096717A (hu)
EP (1) EP0421921B1 (hu)
JP (1) JP3009713B2 (hu)
KR (1) KR910005852A (hu)
AT (1) ATE104856T1 (hu)
AU (1) AU623036B2 (hu)
CA (1) CA2024631C (hu)
DD (1) DD298049A5 (hu)
DE (1) DE59005517D1 (hu)
DK (1) DK0421921T3 (hu)
ES (1) ES2052228T3 (hu)
FI (1) FI93169C (hu)
HU (1) HU207447B (hu)
IE (1) IE63668B1 (hu)
IL (1) IL95558A (hu)
MX (1) MX22254A (hu)
NO (1) NO176646C (hu)
NZ (1) NZ235187A (hu)
PH (1) PH27186A (hu)
PT (1) PT95209B (hu)
ZA (1) ZA907100B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0520119A1 (de) * 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
US6764697B1 (en) * 1991-06-27 2004-07-20 Alza Corporation System for delaying drug delivery up to seven hours
JPH06511237A (ja) * 1991-07-24 1994-12-15 コ、トーマス　サイ　イーング 治療用組成物およびその製造方法
SK279589B6 (sk) * 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
EP0550385A1 (de) * 1991-12-19 1993-07-07 Ciba-Geigy Ag Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5580578A (en) * 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US7070806B2 (en) * 1992-01-27 2006-07-04 Purdue Pharma Lp Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
FR2687291B1 (fr) * 1992-02-17 1994-06-03 Sfbd Vivis Aliment pour sportif et son procede de fabrication.
TW237386B (hu) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
US5286495A (en) * 1992-05-11 1994-02-15 University Of Florida Process for microencapsulating cells
IT1260505B (it) * 1992-06-01 1996-04-09 Poli Ind Chimica Spa Sistemi farmaceutici orali a cessione ritardata per il rilascio specifico nel colon
DE4236090C1 (de) * 1992-10-26 1994-01-05 Asta Medica Arzneimittel Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung
US5993860A (en) * 1993-06-17 1999-11-30 Venture Lending NSADI delivery employing a powdered hydrocolloid gum obtainable from higher plants
US5431920A (en) * 1993-09-21 1995-07-11 Merck Frosst, Canada, Inc. Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US5766623A (en) * 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19637082A1 (de) 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
KR100400053B1 (ko) * 1997-06-11 2003-09-29 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US6197331B1 (en) 1997-07-24 2001-03-06 Perio Products Ltd. Pharmaceutical oral patch for controlled release of pharmaceutical agents in the oral cavity
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
US6794536B1 (en) 1998-12-10 2004-09-21 Aesqen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
US6160165A (en) 1998-12-10 2000-12-12 Aesgen, Inc. Method for preparation of disodium pamidronate
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
WO2001032185A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
CA2440641A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Anand R. Baichwal Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US8168170B2 (en) * 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) * 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
NZ545921A (en) * 2003-09-19 2009-09-25 Penwest Pharmaceuticals Co Delayed released dosage forms
US20050118267A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-02 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US20050152884A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
SI21637A (sl) * 2003-12-23 2005-06-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
EP1781258A1 (en) * 2004-08-20 2007-05-09 Mepha AG Formulations of bisphosphonates
JP4938006B2 (ja) * 2005-05-31 2012-05-23 ザ・アイムス・カンパニー ネコ科動物プロバイオティク・ビフィドバクテリア
AU2006253006B8 (en) * 2005-05-31 2011-09-15 Alimentary Health Ltd Feline probiotic Lactobacilli
US7473684B2 (en) 2005-09-16 2009-01-06 Selamine Limited Bisphosphonate formulation
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
EP2124966B1 (en) 2007-02-01 2015-09-09 IAMS Europe B.V. Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetabolites, avocado or avocado extracts
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
DE102009033621A1 (de) 2009-07-17 2011-01-20 Add Technologies Ltd. Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
US8663671B2 (en) 2009-11-05 2014-03-04 Philip Morris Usa Inc. Methods and compositions for producing hydrogel capsules coated for low permeability and physical integrity
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7813246L (sv) * 1978-12-22 1980-06-23 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt
PH18946A (en) * 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings

Also Published As

Publication number Publication date
AU6228390A (en) 1991-03-14
PT95209B (pt) 1998-06-30
PT95209A (pt) 1991-05-22
CA2024631A1 (en) 1991-03-08
NO176646B (no) 1995-01-30
NO903892L (no) 1991-03-08
ES2052228T3 (es) 1994-07-01
FI904341A0 (fi) 1990-09-03
EP0421921B1 (de) 1994-04-27
JPH0399016A (ja) 1991-04-24
IE63668B1 (en) 1995-05-31
IL95558A (en) 1995-08-31
HUT59008A (en) 1992-04-28
DE59005517D1 (de) 1994-06-01
AU623036B2 (en) 1992-04-30
FI93169C (fi) 1995-03-10
ZA907100B (en) 1991-05-29
JP3009713B2 (ja) 2000-02-14
FI93169B (fi) 1994-11-30
EP0421921A1 (de) 1991-04-10
ATE104856T1 (de) 1994-05-15
NO903892D0 (no) 1990-09-06
NO176646C (no) 1995-05-10
NZ235187A (en) 1992-03-26
KR910005852A (ko) 1991-04-27
PH27186A (en) 1993-04-16
DK0421921T3 (da) 1994-05-30
MX22254A (es) 1993-12-01
HU905812D0 (en) 1991-03-28
US5096717A (en) 1992-03-17
IE903239A1 (en) 1991-03-13
DD298049A5 (de) 1992-02-06
CA2024631C (en) 2000-11-21
IL95558A0 (en) 1991-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207447B (en) Method for producing granule of double coating containing 3-amino-1-hydroxy-propane-1,1-diphosphonic acid-disodium salt as active ingredient
JP4605221B2 (ja) キレート剤を含有するビスホスホネートの腸溶性で固形の経口剤形
AU604849B2 (en) Sustained release matrix formulations
KR100307786B1 (ko) 이온교환제를포함하는메탄디포스폰산조성물
JP2004501186A (ja) アレンドロン酸塩及び／又はその他のビスホスホン酸塩の遅延型胃内放出のための組成物及び製剤
JPS601128A (ja) 作用持続型セフアクロル製剤
JP2008285500A (ja) イバンドロネートを含む経口薬理製剤
EP0932404A1 (en) Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
MXPA06003602A (es) Formulaciones de microparticulas de pantoprazol.
US20040161460A1 (en) Enteric coated formulation for bisphosphonic acids and salts thereof
KR100531065B1 (ko) 활성제 방출이 제어된 의약 제제
CN101808665A (zh) 阿利吉仑和缬沙坦的药物组合
US20030129236A1 (en) Multiple pulse extended release formulations of clindamycin
NZ202140A (en) Delayed release nitrofurantoin tablets
EP0751771A1 (en) Pharmaceutical formulations containing beta-lactam antibiotics and an alkyl sulphate surfactant
JP2004507487A (ja) 腸疾患治療薬
WO2001032185A1 (en) A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof
AU745681B2 (en) A process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
US20100080846A1 (en) Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same
CN107205942A (zh) 包含富马酸二甲酯的药物基质制剂
JPH0873345A (ja) 医薬製剤
JPS62263124A (ja) 経口投与製剤
WO2009047800A2 (en) Oral controlled release composition of carvedilol

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG, CH