CZ370298A3 - Draselné, sodné a trisoxaprozinové soli farmaceutických formulací - Google Patents

Description

Draselné, sodné a trisoxaprozinové soli farmaceutických formulací

Podstata vynálezu

Vynález se obecně týká nových farmaceutických kompozicí nebo formulací, obsahujících oxaprozinovou sůl, pro orální nebo jinou aplikaci a způsobů léčby, zahrnujících tyto formulace. Formulace, obsahují pouze menšinová množství stearátů kovů, jako například hořečnatá maziva, stearát vápenatý nebo zinečnatý, a pouze menší množství vazebné methylcelulózy. Tyto formulace se rozpouštějí rychleji a aktivní oxaprozinová sůl tak začne působit rychleji než farmaceutické formulace obsahující oxaprozin. Tyto formulace jsou proto využitelné při léčbě bolesti (jako analgetika), stejně jako při léčbě zánětu. Přesněji, vynález se týká farmaceutických formulací, obsahujících draslík, sodík nebo Tris sůl oxaprozinu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, a způsobů léčby bolesti a zánětu, zahrnujících tyto formulace.

Oblast techniky

Oxaprozin je nesteroidní protizánětlivý lék (NSAID) třídy kyseliny propionové, chemicky navržen jako 4,5-difenyl-2-oxazolpropionová kyselina, která je v USA běžně označována farmaceutickou společností G.D.Searle & Co., Skokie, Illinois obchodním názvem DAYPRO®. Chemický vzorec oxaprozinu:

Tablety DAYPRO® (tobolky pro orální aplikaci) obsahují 600 mg oxaprozinu, jako aktivní látky a mají následující formulaci:

Složky mg/l tableta % kompozice

Oxaprozin

Mikrokrystalická celulóza PH-101,NF

600,0 mg 71,0 mg

68,37 % 8,09 %

Kukuřičný škrob, NF

17,5 mg

1,99%

Methylcelulóza A15LVP, USP	26,3 mg	3,00 %
Voda, mg/ltableta, %*pevné látky	291,1 mg	0% (Ztráta během sušení)
Polakrilin draselný IRP-88, NT	26,3 mg	3,00 %
Mikrokrystalická celulóza PH-102, NF	126,0 mg	14,36%
Stearát hořečnatý, NF	10,5 mg	1,20%
Celkem	877,6 mg	100,00%

Pokud je důležitý rychlý počátek působení, fermakokinetika oxaprozinu vyžaduje zahájení léčby jednorázovou dávkou 1200 až 1800 mg (ne více než 26 mg/kg).

Draselná sůl oxaprozinu má rozpustnost 370 mg/ml, sůl TRIS oxaprozinu má rozpustnost 380 mg/ml a sodná sůl oxaprozinu má rozpustnost 260 mg/ml ve srovnání s 1,7 mg/ml u oxaprozinu. Tyto oxaprozinové soli mají proto vyšší rozpustnost a absorpci, vedoucí k rychlejšímu počátku působení a zlepšení akutních analgetických účinků.

Původně se předpokládalo, že stejná farmaceutická formulace oxaprozinu, která je běžně ve Spojených státech označována G.D.Searle & Co. obchodním názvem DAYPRO®, se může použít pro formu draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu. Bylo však zjištěno, že tablety vyrobené v této podobě draselné suli oxaprozinu, se deformovaly a nerozložily se ve vodě, ani nerozpustily v médiu fosfátového pufru, což vedlo k tomu, že se z těchto tablet během první hodiny uvolnilo málo nebo žádná aktivní látka.

Předpokládá se, že hořčík ve stearátu hořečnatém (použitém jako mazivo ve formulaci DAYPRO®), reagoval s draslíkem v tabletách obsahujících draselnou sůl oxaprozinu za vzniku komplexu nerozpustného gelu, který působil proti dezintegraci a rozpouštění tablet.

Následně bylo zjištěno, že stearát hořečnatý obsažen ve formulacích draselné, sodné a Tris oxaprozinové soli není jedinou složkou těchto formulací, která negativně ovlivňuje dezintegraci a rozpouštění tablet obsahujících tyto formulace. Nyní se uvažuje o tom, že dezintegrace a rozpouštění těchto tablet je negativně ovlivněno mazivem stearátu horečnatého a vazebnou methylcelulózou.

Žádoucí je vývoj farmaceutických formulací podle vynálezu, kdy asi 75% aktivní složky (draselné, sodné nebo TRIS soli oxaproxinu) se asi do třiceti minut rozpustí v mediu fosfátového pufru. Charakteristické pro nejlepší farmaceutickou sloučeninu je to, že asi 100% draselné soli oxaprozinu se asi do třiceti minut rozpustí v mediu fosfátového pufru. Pro srovnání, pokud je draselná sůl oxaprozinu původně nahrazena oxaprozinem v běžné sloučenině DAYPRO®, do 30 minut se rozpustí v mediu fosfátového pufru pouze asi 23% draselné soli oxaprozinu.

Formulace tablet obsahující draselnou sůl oxaprozinu se rozpouštějí rychleji a draselná sůl oxaprozinu má výrazně vyšší rozpustnost než oxaprozin, formulace tablet obsahující draselnou sůl oxaprozinu mají proto výrazně rychlejší počátek působení aktivní látky ve srovnání s DAYPRO®. Formy tablet obsahující draselnou sůl oxaprozinu jsou využitelné jako analgetika pro léčbu bolesti, stejně jako protizánětlivé látky při léčbě chorob, například revmatoidní artritidy a osteoartritidy.

Podstata vynálezu

Vynález uvádí farmaceutickou formulaci pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná, a která vyvolá požadovaný terapeutický účinek, v podobě tablet, tobolek nebo jiné stlačené formy, která obsahuje draselnou, sodnou nebo tris sůl oxaprozinu.

Vynález také uvádí farmaceutickou formulaci pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná, a která vyvolá požadovaný terapeutický účinek, v podobě tablet, tobolek nebo jiné stlačené formy, která obsahuje: (a) draselnou, sodnou nebo tris sůl oxaprozinu ve formě aktivní složky; a (b) vhodné mazivo.

Vynález se také týká farmaceutické formulace pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná, a která vyvolá požadovaný terapeutický účinek, v podobě tablet, tobolek nebo jiné stlačené formy, která obsahuje: (a) draselnou, sodnou nebo tris sůl oxaprozinu ve formě aktivní složky; a (b) vhodné mazivo; a (c) vhodnou vazebnou látku.

Vynález dále uvádí způsob odstranění nebo potlačení bolesti u zvřete a způsob léčby zánětu a zánětlivých poruch, například revmatoidní artritidy a osteoartritidy, a podobných poruch a stavů u zvířete, zahrnujících aplikaci farmaceutické formulace podle vynálezu, jak se zde uvádí, zvířeti.

Farmaceutické formulace podle vynálezu mohou obsahovat minoritní množství stearátů kovů (méně než 0,976 % celkových celkové hmotnosti tablety nebo jiné stlačené formy obsahující tuto fromulaci), například mazivo, stearát horečnatý, vápenatý a zinečnatý pro zabránění jakémukoli úbytku v důsledku dezintegrace a/nebo rozpuštěním tablet, tobolek, nebo jiných stlačených forem těchto formulací. Farmaceutické kompozice podle vynálezu s výhodou neobsahují stearáty kovů.

Farmaceutické formulace podle vynálezu mohou obsahovat minoritní množství vazebně methyíceiuiózy (méně než 2% z celkových celkové hmotnosti tablety obsahující takovouto formulaci) pro zabránění jakémukoli úbytku v důsledku dezintegrace a/nebo rozpuštěním tablet, tobolek nebo jiných stlačených forem těchto formulací. Farmaceutické formulace podle vynálezu výhodně neobsahují methylcelulózu.

Pro vysvětlení jsou pojmy a spojení používaná v této přihlášce a přiložených patentových nárocích definovány způsobem uvedeným níže.

Pojem “analgézie”, jak se zde užívá, znamená snížení nebo nepřítomnost citlivosti na bolest, vedoucí zejména k úlevě od bolesti bez ztráty vědomí.

Pojem “zvíře”, jak se zde užívá, zahrnuje savce a nesavce a dále zahrnuje člověka a jiné savce kromě člověka.

Zkratka “AUC”, jak se zde užívá, představuje oblast pod křivkou, která je ukazatelem zvýšení absorpce sloučeniny v těle.

Zkratka “AUC o' “ ”a “AUC (O-nekoneČno)”, jak se zde užívá, představuje oblast pod křivkou závislosti koncentrace plazmy na čase v časovém úseku nula hodin až nekonečno.

Zkratka “Cnux ”, jak se zde užívá, představuje pík koncentrace v plazmě.

Pojem “kompozice”, jak se zde užívá, znamená produkt, který vznikne smícháním více než jedné složky.

Zkratka “konc.”, jak se zde užívá, znamená koncentraci.

Zkratka “CV ”, jak se zde užívá, znamená koeficient variace a je funkcí standardní chyby průměrné hodnoty. Je ukazatelem variability testu a vypočítá se podělením standardní chyby (SE) průměrnou hodnotou naměřené koncentrace a vynásobením 100%.

Zkratka “DMF” jak se zde užívá, znamená dimethylformamid.

Zkratka “DMSO” jak se zde užívá, znamená dimethylsulfoxid.

Zkratka “DSC” jak se zde užívá, znamená diferenciální snímací kalorimetrii.

Spojení “koncentrace ECjq jak se zde užívá, znamená koncentraci sloučeniny nebo léku, která je nezbytná pro vyvolání 50 % maximálního biologického účinku.

Spojení “dávka ED50 jak se zde užívá, znamená sloučeninu nebo lék, který vyvolá biologický účinek, jako například analgézii u 50% zvířat, kterým se sloučenina nebo lék aplikoval.

Zkratka “form. č.”, jak se zde užívá, znamená číslo formulace.

Zkratka “HPLC”, jak se zde užívá, znamená vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii.

Zkratka”RSD”, jak se zde užívá, znamená procento relativní standardní odchylky uvnitř populace vzhledem k průměrné hodnotě stejné populace.

Zkratka”SD” nebo “StdDev”, jak se zde užívá, znamená standardní odchylku průměrné hodnoty.

Zkratky”SEM” a “S_x “, jak se zde užívá, znamenají standardní chybu průměrné hodnoty, která se vypočítá následovně:

kde S je standardní odchylka a N je počet vzorků.

Spojení “oxaprozin sodný ” a “sodná sůl oxaprozinu”, jak se zde užívá, znamená 4,5difenyl-2-oxazolpropanovou kyselinu, sodnou sůl následujícího chemického vzorce:

CH₂CH2COONa* . N

Spojení ” terapeuticky účinné množství ” znamená množství sloučeniny, látky nebo kompozice, která je účinnou dávkou pro odstranění nebo utlumení bolesti u zvířete, pro odstranění nebo redukci zánětu u zvířete nebo má jiný žádaný terapeutický účinek s přiměřeným poměrem účinek/riziko aplikovatelným na jinou medicínskou léčbu.

Zkratka”T_max ”, jak se zde užívá, znamená čas maximální koncentrace v plazmě, jako nalezenou hodnotu odvozenou stanovením času při maximální koncentraci v plazmě, jak je známo odborníkům v této oblasti.

Zkratky”T4 ” a “Up“, jak se zde užívjí, znamenají poločas sloučeniny.

Pojem “TRIS” jak se zde užívá, znamená tris(hydroxymethyl)aminomethan s následujícím chemickým vzorcem:

HO.

HO

NH2

HO

Spojení “Tris oxaprozin” a “Tris sůl oxaprozinu”, jak se zde užívá, znamená 4,5-difenyl-2oxazolpropanovou kyselinu, sůl tris(hydroxymethyl)aminomethanu s následujícím chemickým vzorcem:

Zkratka “UCL”, jak se zde užívá, znamená oblast vyšší spolehlivosti.

Zkratka “USP”, jak se zde užívá, znamená U.S. Pharmacopia.

Z jednoho hlediska vynález uvádí farmaceutickou formulaci pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná, a která má terapeutický účinek v tabletách, tobolkách, nebo jiné stlačené formé, která obsahuje draselnou, sodnou nebo Tris sůl oxaprozinu.

Z jiného hlediska vynález uvádí farmaceutickou formulaci pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná, a která má terapeutický účinek v tabletách, tobolkách, nebo jiné stlačené formě, která obsahuje: (a) draselnou, sodnou nebo Tris sůl oxaprozinu jako aktivní složku; a (b) vhodné mazivo.

Z dalšího hlediska vynález uvádí farmaceutickou formualci pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná, a která má terapeutický účinek v tabletách, tobolkách, nebo jiné stlačené formě, která obsahuje: (a) draselnou, sodnou nebo Tris sůl oxaprozinu jako aktivní složku; a (b) vhodné mazivo; a (c) vhodnou vazebnou látku.

Vynález dále uvádí metodu odstranění nebo potlačení bolesti u zvířete a metody léčby zánětu a zánětlivých poruch, například revmatoidní artritidy a osteoartritidy a podobných poruch a stavů u zvířete zahrnující aplikaci farmaceutické sloučeniny podle vynálezu, jak je zde popsáno, zvířeti.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být speciálně formulovány pro orální aplikaci v pevné dávkové formě, jako například v tabletě, tobolce, nebo jakékoli jiné stlačené formě.

Farmaceutické formulace podle vynálezu mkůze obsahovat menšinové množství stearátú kovů (méně než 0,976 % celkových celkové hmotnosti tablety nebo jiné stlačené formy obsahující takovouto formulaci), jako například horečnaté mazivo, stearát vápenatý a zinečnatý stearát pro zabránění jakémukoli úbytku v důsledku dezintegrace a/nebo rozpuštění tablet, tobolek, nebo jiných stlačených forem těchto formulací. Farmaceutické formulace podle vynálezu výhodně neobsahují stearáty kovů. Pokud fermaceutické formulace podle vynálezu obsahují stearát kovu, hmotnostní procento stearátú kovu by mělo být menší než 0,976% celkové hmotnosti tablety nebo jiné stlačené formy farmaceutické formulace a výhodně by nemělo přesáhnout 0,5% celkové hmotnosti.

Farmaceutické formulace podle vynálezu mohou obsahovat minoritní množství (méně než 2 % celkových celkové hmotnosti tablety obsahující tuto formulaci) vazebné methylcelulózy pro zabránění jakémukoli úbytku v důsledku dezintegrace a/nebo rozpuštění tablet, tobolek nebo jiných stlačených forem těchto formulací. Při vyšších procentech, než je uvedeno, tvoří methylcelulóza na tabletách viditelný gel, který zabraňuje jejímu rozpuštění. Farmaceutické sloučeniny podle vynálezu výhodně neobsahují methylcelulózu.

Sloučeniny podle vynálezu vhodné pro orální aplikaci mohou být ve formě pilulek, tablet, tobolek, nebo v jiných stlačených formách, z nichž každá obsahuje přesně definované množství aktivní složky.

Farmaceutické formulace podle vynálezu (pilulky, tablety, tobolky, a podobně) mohou obsahovat aktivní složku (draselnou, sodnou nebo Tris sůl oxaprozinu) volitelně smíchanou s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, například s citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo s jakoukoli následující příměsí: (1) plnivy a nastavo vadly, například Škroby, laktózou, sacharózou, glukózou, roanitolem, a/nebo kyselinou orthokřemičitou; (2) vazebnými látkami, například karboxymethylcelulózou, alginátem, želatinou, polyvinylpyrrolidonem, sacharózou a/nebo arabskou gumou; (3) zvlhčovadly, například s glycerolem; (4) dezintegračními látkami, například s agar-agarem, uhličitanem vápenatým, rajským nebo maniokovým škrobem, kyselinou alginovou, některými silikáty a uhličitanem sodným; (5) stabilizátory roztoku, například parafinem; (6) urychlovači absorpce, například kvarterní amonnou sloučeninou; (7) smáčedly, například cetylalkoholem a glycerol monostearátem; (8) absorbenty, jako například kaolonovým a bentonitovým jílem; (9) mazivy, jako například mastkem, stearátem vápenatým, malým množstvím stearátú horečnatého, stearátú vápenatého, stearátú zinečnatého, pevným polyethylenglykolem, Iaurylsulfátem sodným, a jejich směsmi; (10) maziva, například koloidním oxidem křemičitým;

(11) antiadhezními látkami, například koloidní oxid křemičitý; (12) barvivý, například potravinář9 skou, lékovou a kosmetickou žlutí Č.6; (13) pufrovacími látkami, například uhličitanem vápenatým; (14) emulgátory, jako například Tween 40; (15) separačními látkami, například acetyl ftalátem vápenatým; (16) potahovacímí látkami, například hydroxypropylmethylcelulózou a Opadry® Blue; (17) sladidly, například cukrem; (20) konzervačními látkami, například butylovaným hydroxyanizolem; (21) antioxidanty, například kyselinou askorbovou nebo ethylendiamin tetraacetátem; (22) krystalizačnúni látkami, například methylcelulózu; a (23) povrchově aktivními látkami, například polyoxyl 40 stearátem, íaurylsulfátem sodným a dalšími podobnými složkami.

Nejlepší farmaceutickou formulací podle vynálezu je následující tabletová formulace dra selné soli oxaprozinu:

Neilepší formulace - tabletová formulace draselné soli oxaprozinu (600 miligramová tabletová formulace)

Složka - jádro tablety	Množství (mg/1 tabletu)	Množství (kg/370,0 kg dávky)	Procento celkové hmotnosti
Draselná sůl oxaprozinu (aktivní látka)	677,91 mg	305,9	82,67 %
Mikrokrystalická celulóza NF 104,4 mg (plnivo)	47,1 kg	12
Preželírovaný kukuřičný škrob NF (vazebná látka)	17,7 mg	8,0 kg	2,16%
Kyselina stearová NF (mazivo)	16,0 mg	7,2 kg	1,95 %
Koloidní oxid křemičitý NF (elidant)	4,0 mg	1,8 kg	0,49 %
Přečištěná voda USP	—	67,02 kg	0%
Celkem:	820,0 mg	437,0 kg	100%

(hmotnost jádra tablety)

Množství

Složka - Množství (kg/370,0 kg Procento potahovací film (mg/1 tabletu) dávky) celkové hmotnosti

Opadry®Blue YS-1-10682	24,0 mg	8,37 kg	2,84 %
Přečištěná voda USP		56,022 kg	0%
Celkem: (hmotnost filmem	844,0 mg	8,37 kg	100%
potažené tablety)

¹ Ekvivalent 600 mg oxaprozinu.

² Ztráta během přípravy.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou také použít ve formě veterinárních formulací.

Složky farmaceutických formulací podle vynálezu a jejich rozsah

Aktivní látka

Aktivní látka (draselná, sodná nebo Tris sůl oxaprozinu) farmaceutických formulací podle vynálezu je složka, která má požadovaný terapeutický účinek, například útlum bolesti, pokud se aplikuje pacientovi. Pokud ve formulaci není dostatečné množství aktivní látky, požadovaného terapeutického účinku se nedosáhne. Pokud je v těchto formulacích naopak příliš mnoho aktivní látky, terapeutický účinek může být příliš silný, což se může projevit jedním nebo více nežádoucími vedlejšími účinky. Farmaceutické sloučeniny podle vynálezu proto obsahují dostatečné množství aktivní sloučeniny pro dosažení požadovaného terapeutického účinku u pacienta, například útlum bolesti nebo ústup zánětu, ale menší množství, než takové, které by vyvolalo příliš silný účinek a/nebo by vedlo k jednomu nebo více nežádoucím vedlejším účinkům.

Procentuální zastoupení aktivní látky v celkové hmotnosti tablety, které je výhodně obsaženo ve farmaceutických formulacích podle vynálezu, se pohybuje asi od 37,14% až do 100%, s výhodou asi od 60% do 99,75%, výhodněji asi od 70% do 90% a nejlépe asi od 80% do 86%.

Vazebné látky

Vazebná složka některých farmaceutických formulací podle vynálezu se přidává k tabletám nebo jiným stlačitelným formám těchto formulací, které se vytvoří pomocí mechanického tabletovacího lisu. Bez vazebné látky by aktivní látka nevytvořila snadno stabilní tabletu, tobolku, nebo jinou stlačenou formu. Pokud se u těchto formulací použije nedostatečné množství vazebné látky, nemusí při výrobě ve velkém měřítku (komerčně) dojít ke kompresibilní granulaci. Pokud se naopak použije příliš mnoho vazebné látky, výsledné tablety mohou být příliš tvrdé a nemusí se během určitého času dostatečně rozložit a/nebo rozpustit. Farmaceutické sloučeniny podle vynálezu, které obsahují dostatečné množstrví vazebné látky, mohou podstoupit kompresibilní granulaci ve velkém (komerčním) měřítku, ale množství, které je menší než uvedené, může vést k tomu, že výsledné tablety nebo jiné kompresibilní formy jsou příliš tvrdé, a proto se během určitého času dostatečně nerozloží nebo nerozpustí.

I. skupina Polymemí vazebné látky.

Rozpustné necelulózové vazebné látky, například polyvinylpyrrolidon, polyvinyl alkohol Celulózové vazebné látky například methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, karboxymethylcelulóza a další.

II. skupina Polysacharidy.

Přírodní gumy.

například arabská guma, alginát sodný, tragant, guma z akátových bobů, guaranová guma, pektin, detarium micrcarpium guma, makrogol stearat, plody baobabu, a podobně.

Cukry & Škroby například sacharóza, fruktóza, dextróza, preželírovaný kukuřičný škrob, metastabilní amylóza, amylodextrin, maltodextrin, cyklodextriny, xylany a podobně.

III. skupina Polyoly například glycerin, sorbitol, mannitol, xytol a podobně.

IV. skupina Proteiny například želatina, kasem a podobně.

Z polymemích vazebných látek prokazuje neomezené použití polyvinylpyrrolidonu a pro výrobu tablet reálné velikosti se může prakticky použít jakéhokoli množství přísady. Polyvinylalkohol vykazuje horní hranici použití při 20% celkové hmotnosti.

Výsledky rozpouštění jsou uvedeny níže:

Formulace obsahující polyvmylpyrrolidon v množství 30% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace Standardní	42,3	57,3	68,9	85,4	96,3	96,9
odchylka	1,1	1,5	1,7	1,6	1,0	0,4

Formulace obsahující polyvinylalkohol v množství 20% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace	37,0	49,2	60,0	77,9	93,5	98,1
Standardní
odchylka	2,8	3,6	3,6	4,2	2,7	0,8

Závěrem vyplývá, že rozpustné necelulózové vazebné látky jsou účinné v rozsahu použití 20 až 30% celkové hmotnosti v draselných oxaprozinovýcxh formulací. Třídu celulózových polymemích vazebných látek charakterizuje hydro xypropyl methylcelulóza a horní hranice byla definována podle následujích rozpustností:

Formulace obsahující hydroxypropylmethylcelolózu v množství 17,5 % celkové hmotnosti 10 MIN 15 MIN 20 MIN 30 MIN 45 MIN 60 MIN

Koncentrace 37,0 50,1 62,0 79,4 91,7 96,6

Standardní odchylka 1,2 1,6

2,1 3,6 2,7

1,0

Formulace obsahující hydroxypropylrnethylcelotózu v m,nopžství 20 % celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace Standardní	27,0	40,9	50,9	67,8	82,5	90,7
odchylka	11,8	4,2	4,2	6,9	5,1	5,6

Horní hranice použití celulózových vazebných látek je v rozsahu 17,5 a 20 % celkové hmonosti.

Jako typická přírodní guma byla vybrána arabská guma. Výsledky rozpouštění jsou uvedeny níže:

Formulace obsahující arabskou gumu v množství 17,5 % celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace	37,3	50,8	62,3	79,5	94,6	98,8
Standardní
odchylka	1,5	1,5	1,8	2,0	1,4	0,5

Formulace obsahující arabskou gumu v množství 17,5 % celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace	31,7	43,7	54,4	71,4	89,3	98,7
Standardní
odchylka	1,7	2,8	3,2	2,8	2,0	0,9

Výsledky ukazují, že přírodní gumové vazebné látky jsou účinné do 17,5 až 20% celkové hmotnosti, ale ne mimo tuto hranici.

Data byla zjištěna pro dvě přísady ze skupiny cukrů a škrobů. Preželírovaný kukuřičný škrob se použil jako základní pro studium. Produkt se předpokládá při doporučené hranici 30% celkové hmotnosti. Studovala se též sacharóza. Přísady byly velmi účiné, pokud se připravovaly při 3,9% celkové hmotnostní hranici za použití granulace na mokré cestě. Pro pokus se použila sacharóza v množství 30 % celkové hmotnosti a granulace na mokré cestě. Granulace na mokré cestě ztuhla v peci během sušení. Tablety obsahující 30% celkové hmotnosti se připravily přídavkem suché sacharózy. Vznikly velmi měkké tablety (0,9 - 2,4 Kp). Tyto tablety se rozpustily na základě úvahy, že kombinací dvou postupů se získají přijatelné tablety 30% a výše. Výsledky rozpouštění pro 30% suchou vazebnou látku v tabletách jsou uvedeny níže:

Formulace obsahující sacharózu v množství 30 % celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace	84,8	99,5	100,7	100,8	100,8	100,8
Standardní
odchylka	2,8	2,6	3,2	3,2	3,2	3,3

Výsledky pro preželírovaný škrob a sacharózu ukazují, že pro cukry a škroby neexistuje žádná maximální hranice pro použití a může se použít prakticky jakékoli množství přísady pro přípravu tablet reálné velikosti.

Pro studii polyolů byl vybrán glycerin. Limitujícím faktorem pro funkci této přísady nebyla rozpustnost. Lepivost se začala projevovat nad 20% celkové hmotnosti. Mezi 25 a 30% přídavkem se začala tvořit pasta. Pri 30% se pasta vysušila a pomlela. Tablety se vyrobily ručně na rotačním lisu. Studie se prováděla kvůli zjištění, zda je možné lepení překonat, zda existuje horní hranice na základě rozpouštění. Výsledky pro 20% a 30% jsou uvedeny níže.

Formulace obsahující glycerin v množství 20% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace	91,2	103,1	102,5	103,0	102,4	102,6
Standardní
Odchylka	2,2	2,6	0,6	1,7	0,7	0,7

Formulace obsahující glycerin v množství 30% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace Standardní	89,0	101,0	101,5	101,5	101,5	101,5
odchylka	1,7	0,9	0,8	0,8	0,8	0,8

Pro polyofy závěrem platí, že lepivosti je možné předejít, neexistuje žádná hranice pro % množství, které se může prakticky použít ve formulaci. Horní hranice je mezi 20 a 25 %, pokud existuje.

Při studiu proteinových vazebných látek je horní hranice určena množstvím rozpouštědla, které se může přeměnit na lékový substrát při zachování schopnosti granulace. Důvodem je to, že proteinové vazebné látky musí být pro svoji funkci hydratovány. ke studii se použila želatina a horní hranice byla zjištěna 5 %.

Výsledek je přijatelný a je uveden níže.

Formulace obsahující želatinu v množství 5% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace	61,2	79,7	92,1	99,7	99,6	99,7
Standardní
odchylka	1,5	1,4	1,1	0,6	0,6	0,5

Závěrem vyplývá, že vazebné látky proteinového typu se mohou použít ve více než 5% ve formulaci.

Vazebné látky a jejich procentuální rozmezí celkové hmotnosti tablety, která se mohou použít ve formulacích podle vynálezu, zahrnují kukuřičný škrob USP (výhodně asi od 0% do 10%), preželírovaný kukuřičný škrob (výhodně asi od 0% do 99%, výhodněji 0,25-30% a nejlépe 0,5-5%), sacharózu (výhodně asi od 0% do 85%), polyvinylpyrrolidon (výhodně asi od 0% do 20%), methylcelulózu (různé stupně viskozity) (výhodně asi od 0% do 2%), karboxymethylcelulózu sodíku (nízký stupeň viskozity) (výhodně asi od 0% do 2%), a ethylcelulózu (různé stupně viskozity) (výhodně asi od 0% do 2%).

Maziva

Složka maziva některých farmaceutických formulací podle vynálezu se přidá do tablety nebo jiné stlačitelné formy, která se vytvořila v mechanickém lisu, pro schopnost uvolnit se z lisu bez poškození. Pokud se v těchto formulacích použije příliš málo maziva, výsledná sloučenina se dostatečně z lisu neuvolní a výsledkem mohou být rozlámané tablety nebo poškozený tabletační lis. Naopak použití příliš velkého množství maziva ve formulacích může negativně ovlivnit dezintegraci tablet a/nebo jejich rozpouštění, což vede ke snížení účinku aktivní látky. Může také inhibovat vazbu formulací v mechanickém lisu a snížit tak schopnost stlačení tablety. Formulace podle vynálezu proto obsahují mazivo v dostatečném množství, aby tablety a jiné stlačitelné formy formulací bylo možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale v menším množství, než které by naopak mělo negativní vliv na dezintegraci a/nebo rozpuštění tablet, nebo které by inhibovalo vazbu formulací.

Ve vodě nerozpustná maziva jsou obecně výhodnější pro použití podle vynálezu, než ve vodě rozpustná maziva, protože dříve uvedená jsou obecně účinnější jako maziva.

Částečný výčet nerozpustných (nebo pomalu rozpustných) maziv zahrnuje: kyselinu stearovou, stearát sodný, stearát draselný, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, stearát zinečnatý, mastek, polyethylenglykol 6000, glycerylbehenát a podobně.

Ve studii se použila kyselina stearová, která je zde uvedena, maximální hranice pro použití, založena na rozpustnosti, byla nalezena v rozmezí 17,5 a 20%. Studoval se také stearát hořečnatý, jak se zde uvádí, s maximální nalezenou hranicí méně než 1%. Stearát hořečnatý je nerozpustné mazivo a o hořečnatém iontu je známo, že tvoří nerozpustný precipitát s léčivem. Kyselina stearová je považována za pomalu rozpustné mazivo. Stearát sodný a stearát draselný jsou též pomalu rozpustné složky. Stearát vápenatý, stearát zinečnatý, mastek, polyethylenglykol 6000 a glycerylbehenát jsou všechny nerozpustné. Stearát sodný byl vybrán pro studium jako jiný příklad pomalu rozpustného maziva a mastek a stearát vápenatý jako příklady nerozpustných maziv.

Byly připraveny tablety stearátu sodného s vynikajícím vzhledem a tvrdostí. Jediným kritériem byla rozpustnost a maximální hranice pro použití této látky byla nalezena 20%.

Formulace obsahující stearát sodný v množství 20% celkové hmotnosti

MIN 15 MIN 20 MIN 30 MIN 45 MIN 60 MIN

Koncentrace 34,3 45,7 56,9 75,2 89,8 95,2

Standardní odchylka 8,5 14,6 18,8 22,7 18,4 13,8

Horní hranice pro mastek a stearát vápenatý byly nalezeny 15% celkové hmotnosti a respektive 5% celkové hmotnosti. Zjištěným limitujícím faktorem byla stlačitelnost. Rozmezí tvrdosti tablet obsahujících mastek byla 2,5 až 7,0 Kp a u tablet obsahujících stearát vápenatý 2,9 až

4,6 Kp. Získaná data o rozpustnosti byla následující:

Formulace obsahující mastek v množství 15% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace Standardní	59,8	81,0	91,9	96,2	97,5	98,1
odchylka	3,2	3,6	5,3	3,6	2,5	2,0

Formulace obsahující stearát vápenatý v množství 5% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace Standardní	49,2	67,3	80,8	96,4	98,4	98,3
odchylka	2,7	3,3	3,3	1,2	0,6	0,7

Z uvedených výsledků pro pomalu rozpustné látky, například kyselinu stearovou, stearát sodný a draselný závěrem vyplývá, že limitujícím faktorem je rozpustnost, a že v rozmezí 17,5 až 20% celkové hmotnosti tyto látky působí jako dobrá maziva. Pro nerozpustné stearáty závěrem vyplývá, že stearát vápenatý působí jinak než stearát hořečnatý. Limitujícím faktorem pro stearát hořečnatý je rozpustnost. Pro stearát vápenatý je limitujícím faktorem stlačitelnost. Předpokládá se, že stearát zinečnatý bude působit podobně jako stearát vápenatý, a že tyto dvě látky mají horní hranici ve formulaci nižší než 5%. Jiná nerozpustná maziva by měla působit podobně jako mastek se stlačitelnosti lepší než rozpustností, s horní hranicí 15%. Stlačitelnost klesá rychleji u nerozpustných maziv než u rozpustných maziv. Srovnatelná tvrdost je možná při 30% obsahu laurylsulfátu sodného, a steryl fumerátu sodného, která byla nalezena 15% u mastku a 5% u stearátů vápenatého.

Kromě hydrogenovaného ricinového oleje a glycerylbehenátu se může ve farmaceutických formulacích podle vynálezu použít jakékoli ve vodě nerozpustné mazivo. Ve vodě nerozpustná maziva a jejich procentuální rozmezí celkové hmotnosti tablety, která se mohou použít ve formulacích podle vynálezu, zahrnují stearát hořečnatý, vápenatý a zinečnatý (méně než 0,976%, výhodně asi od 0% do 0,25% a nejlépe 0%), kyselinu stearovou (výhodně asi od 0% do 17,5%, výhodněji asi od 1% do 4% a nejlépe asi od 1% do 5%).

Existuje mnoho rozpustných maziv. Výčet zahrnuje některá z nich: kyselina orthoboritá, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sondý, chlorid draselný, DL-leucin HC1, karbowax-4000, oleát sodný, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, glyceryl palmitát stearát, PEG behenát, stearylfumarát sodný, stearyllaktylát sodný a podobně. Tři z uvedených byly vybrány jako charakteristické: chlorid sodný, laurylsulfát sodný, stearylfumarát sodný. U všech tří byla zjištěna přijatelná rozpustnost v množství 30% celkové hmotnosti ve formulaci. S laurylsulfátem sodným a stearylfumarátem sodným mají tablety tvrdost nižší než 5 kp při 30% množství ve formulaci. Výsledky testů ukazují, že tato třída maziv nezpomaluje rozpouštění a může se použít samostatně nebo v kombinaci s jinými mazivy v jakémkoli množství, kdy se získá přijatelná mazivost a tvrdost tablety. Tablety s chloridem sodným vykazují určitou lepivost v rozmezí tvrdosti 7 až 13Kp, která však mizí při tvrdosti 15 a 20 Kp. Tvrdost tablet není problémem v přítomnosti přísady. Pri 30% celkové hmotnostní hranici ve formulaci byly získány následující výsledky rozpustnosti u oxaprozinu draselného; N=6 u všech testů, není-li jinak uvedeno.

Formulace obsahující chlorid sodný v množství 30% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace Standardní	92,3	96,6	98,4*	97,8*	97,7	98,1
odchylka	4,7	4,5	1,6*	2,2	2,4	1,9

* Průměrný výsledek pěti vzorků

Formulace obsahující laurylsulfát sodný v množství 30% celkové hmotnosti

10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace 64,0	81,0	91,8	100,3	100,5	100,4

Standardní odchylka 2,9

3,0 3,4 3,9 4,3 4,2

Formulace obsahující stearylfumarát sodný v množství 30% celkové hmotnosti

	10 MIN	15 MIN	20 MIN	30 MIN	45 MIN	60 MIN
Koncentrace Standardní	37,3	51,9	64,5	83,9	99,3	103,0
odchylka	1,7	1,6	1,5	2,1	1,2	0,7

Z výsledků pro tuto třídu rozpustných maziv je zřejmé, že pokud se použije tabletová formulace oxaprozinu draselného, může se použít jakékoli množství těchto přísad pro přípravu tablety s přijatelným vzhledem, tvrdostí a současně biologickou přijatelností. Limitem pro použití rozpustných maziv je mez velikosti vyrobené tablety. Při dosažitelné hranici 30% množství přísady ve formulaci a splnění kritérií pro rozpustnost se předpokládá, že neexistuje horní hranice použití určitého maziva nebo vazebné látky, a může se tedy použít jakékoli množství přísady pro výrobu tablety reálné velikosti.

Ve vodě rozpustná maziva a jejich procentuální rozmezí celkové hmotnosti tablety, která se mohou použít ve formulaci podle vynálezu, zahrnují laurylsulfát sodný (výhodně así od 0% do 20%, výhodněji asi od 0% do 10% a nejlépe asi od 0% do 50%) a stearylfumarát sodný (výhodně od 0% do 5%, výhodněji asi od 0,25% do 2% a nejlépe asi od 0,5% do 1%).

Je též možné smíchat více než jedno mazivo uvedené výše v příslušných rozmezích, například stearát hořečnatý v množství asi 0,25% s kyselinou stearovou v množství asi 1%. Je dále možné smíchat jedno nebo více maziv uvedených výše a malým množstvím takových maziv, například kyselina boritá, benzoát sodný + octan sodný, chlorid sodný, DL-leucin, karbowax 4000, karbowax 6000, oleát sodný, benzoát sodný, octan sodný, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, glytcerol palmitáte stearát, glycerylbehenáte, parafin, PEG behenát, stearyllaktylát sodný, laurylsulfát hořečnatý, stearát sodný a ucuuba vosk (semena virola surinamensis).

Kluzné látky

Volitelná kluzná složka farmaceutických formulací podle vynálezu se přidává při granulaci v mechanickém lisu, aby se dosáhlo jednotné hmotnosti u každé tablety. Tím se též zabrání adhezi tablety nebo jiné stlačitelné formy formulace k horním nebo spodním stěnám lisu. Pokud je množství kluzné látky příliš nízké, rozdíl hmotnosti jednotlivých tablet může být příliš velký a tablety nejsou jednotné. Pokud je množství kluzné látky naopak příliš vysoké, negativně ovlivní vazebné charaktristiky tablety a fyzikální kvalita tablety se může snížit (stlačitelnost formulace do tablety a/nebo rozpustnost některých tablet může být negativně ovlivněna). Formulace podle vynálezu proto volitelně obsahují dostatečné množství kluzné látky pro zajištění toho, aby probíhající granulace obsahující formulace v mechanickém lisu byla dostatečná pro dosažení jednotné hmotnosti každé tablety, a aby bylo zabráněno adhezi tablet k horním a spodním stěnám lisu, ale množství nižší, než by bránilo vazebným charakteristikám tablety.

Ve formulacích se může volitelně použít jakákoli kluzná látka podle vynálezu. Kluzná látka a jejich procentuální rozmezí celkové hmotnosti tablety, které se může použít ve formulacích podle vynálezu, zahrnuje mastek (výhodně asi od 0% do 10%), kukuřičný škrob USP (výhodně asi od 0% do 10%), preželírovaný kukuřičný Škrob (výhodně asi od 0% do 10%) a oxid křemičitý (výhodně asi od 0% do 0,5%).

Antiadhezivní látky

Antiadhezivní látky farmaceutických formulací podle vynálezu se volitelně přidají při granulaci v mechanickém lisu, aby se dosáhlo jednotné hmotnosti každé tablety. Tím se též zabrání adhezi tablety nebo jiné stlačitelné formulaci k horní a spodní stěně lisu. Pokud je množství antiadhezivní látky příliš nízké, rozdíl hmotnosti jednotlivých tablet může být příliš velký a tablety nejsou jednotné. Pokud je množství antiadhezivní látky naopak opriliŠ vysoké, negativně ovlivňuje vazebné charaktristiky tablety a fyzikální kvalita tablety se může snížit (stlačitelnost formulace do tablety a/nebo rozpustnost některých tablet tím může být negativně ovlivněna). Formulace podle vynálezu proto volitelně obsahují dostatečné množství antiadhezivní látky pro zajištění toho, aby probíhající granulace v mechanickém lisu obsahující formulace byla dostatečná pro dosažení jednotné hmotnosti každé tablety, a aby se zabránilo adhezi tablet k horním nebo spodním stěnám lisu, ale takové množství, které je niší, než by bránilo vazebným charakteristikám tablety.

Ve formulacích se může volitelně použít jakákoli antiadhezivní látka podle vynálezu. Antiadhezivní látky a jejich procentuální rozmezí celkové hmotnosti tablety ve formulacích podle vynálezu, které se může použít ve formulacích podle vynálezu, zahrnuje mastek (výhodně asi od 0%

2i do 10%), kukuřičný škrob USP (výhodně asi od 0% do 10%), preželírovaný kukuřičný škrob (výhodně asi od 0% do 10%), oxid křemičitý (výhodně asi od 0% do 0,5%), DL-leucin (výhodně asi od 0% do 10%), laurylsulfát sodný (výhodně asi od 0% do 10%) a stearáty kovů, například stearát hořečnatý, vápenatý a zinečnatý (méně než 0,976%, výhodně asi od 0% do 0,25%, nejlépe 0%).

Plniva

Funkce plniva jako volitelné složky farmaceutické formulace podle vynálezu je zvětšení objemu. Proto použité procento plniva není kritické, pouze použití nerozpustných plnidel ve vy* sokém množství v tabletě může zpomalit dobu dezintegrace tablety a může tak negativně ovlivnit rozpustnost. Odborníci v této oblasti mohou stanovit toto množství s ohledem na dané plnivo.

Nerozpustná plniva a jejich procentuální rozmezí celkové hmotnosti tablety, které se může volitelně použít ve formulacích podle vynálezu zahrnují Škroby, jako například kukuřičný škrob, rajský škrob, maniokový škrob a rýžový škrob (asi od 0% do 99%, nejlépe 0% až 30%), modifikované škroby, například škrob glykolátu sodného a preželírovaný kukuřičný škrob (asi od 0% do 99%, nejlépe 0% až 30%) a mikrokrystalickou celulózu (asi od 0% do 49,29%, výhodně asi od 0% do 27%, nejlépe asi od 0% do 12,7%).

Ve formulacích podle vynálezu se může použít jakékoli rozpustné plnivo. Rozpustná plniva a jejich procentuální rozmezí celkové hmotnosti tablety, která se mohou použít ve formulacích podle vynálezu, zahrnují laktózu, sacharózu, dextrózu, mannitol a sorbitol, každé asi od 0% do 65%, výhodně asi od 5% do 50%, nejlépe asi od 8% do 15%.

Dezintegrační látky

Funkce volitelných dezintegračních složek farmaceutických formulací podle vynálezu je napomoci dezintegraci tablet (schopnosti tablet rozložit se na malé kousky) stlačené z těchto formulací. Dezintegrační látky a jejich procenuální rozmezí celkové hmotnosti, které se může volitelně použít ve formulacích podle vynálezu, zahrnují kukuřičný škrob, NF čistoty 21, kroskarmelózu Na, mikrokrystalickou celulózu PH-101, mikrokrystalickou celulózu PH-102, polakrilin draselný IRP-88, škrobový glykolát sodný, každou asi od 0% do přibližně 10%, výhodně asi od 1% do 5% a nejlépe asi od 2% do 3%.

(3) Použití

Formulace draselné, sodné a Tris oxaprozinové soli podle vynálezu jsou použitelné jako analgetika pro léčbu bolesti u zvířat a jako protizánětlivé látky při léčbě zánětu a zánětlivých poruch, jako například revmatoidní artritidy a osteoartritidy a podobných poruch a stavů.

Nové farmaceutické formulace podle vynálezu budou použitelné při léčbě zánětu u zvířat a při léčbě jiných zánětlivých poruch, například jako analgetika při léčbě bolesti a bolesti hlavy, nebo jako anipyretika při léčbě horečky. Například, nové farmaceutické formulace podle vynálezu budou využitelné při léčbě artritidy, zahrnující, ale nejsou omezeny na revmatoidní artritidu, spondyloartropatii, artritidu při dně, systémový lupus erythematosus, osteoartritidu a juvenilní artritidu. Takovéto farmaceutické formulace budou využitelné při léčbě gastrointestinálních stavů, například zánětlivého střevního onemocnění, Cronovy choroby, gastritidy, střevní podrážděnosti a ulcerativní kolitidy. Farmaceutické formulace podle vynálezu budou využitelné při léčbě zánětů u takových onemocnění, například u vaskulámho onemocnění, migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditidy, aplastické anemie, Hodgkinsonovy choroby, sklerodermie, revmatické horečky, diabetů I. typu, myasthenia gravis, sarkoidózy, nefrotického syndromu, Bechtěrevovy choroby, polymyositidy, hypersenzitivity, konjunctivitidy, dingivitidy, otoků objevujících se po úraze, ischemie myokardu a podobně.

Farmaceutické formulace podle vynálezu jsou využitelné jako protizánětlivé látky, například při léčbě artritidy s významně méně Škodlivými vedlejšími účinky a dobrou gastrointestinální tolerancí, což jsou další výhody. Při vývoji jakékoli orálně aplikovatelné pevné farmaceutické formulace, která obsahuje aktivní složku pro léčbu bolesti, je výhodné dosáhout vyšších procent rozpuštěné aktivní složky, takto ji aplikovat do krevního řečiště pacienta v co nejkratší době, a tak dosáhnout působení aktivní složky v relativně krátké době, například během jedné hodiny. Farmaceutické formulace podle vynálezu jsou obecně charakterizovány rozpuštěním 75% aktivní složky (draselné, sodné nebo Tris oxaprozinové soli) v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut, u některých z těchto formulací se v tomto médiu rozpustí asi 95 % aktivní složky tomto během asi 30 minut. Experimenty týkající se rozpouštění, popsané níže, ukazují, že tablety farmaceutických formulací podle vynálezu, obsahující pouze aktivní složku (draselnou, sodnou nebo Tris sůl oxaprozinu), jsou charakteristické tím, že asi 80% aktivní složky se rozpustí v médiu fosfátového pufru během 15 minut. Další experimenty týkající se rozpouštění, popsané níže, ukazují, že tablety farmaceutických formulací podle vynálezu obsahující draselnou sůl oxaprozinu a obsahující procentuální zastoupení stearátu hořečnatého rovné nebo vyšší než 0,976%, nesplňují výše popsanou charakteristiku. Tyto experimenty také ukazují, že u výhodné farmaceutické formulace podle vy23 nálezu, která neobsahuje stearát hořečnatý, se obecně 90% aktivní složky rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 15 minut a asi 100% aktivní složky se rozpustí během asi 30 minut.

(4) Metody přípravy

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou připravit obecnými metodami uvedenými v reakčních schématech níže nebo jejich modifikacemi, za použití snadno dostupných výchozích látek, reagencií a běžných postupů syntézy.

Oxaprozin obsahuje kyselou funkční skupinu a je tak schopen tvorby frtrmaceuticky přija- , telné draselné, sodné a Tris soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi. Pojem “farmaceuticky přijatelné soli” v těchto případech představuje netoxické, anoraganické a organické báze dalších draselných, sodných a Tris solí oxaprozinu. Tyto solí se mohou připravit při postupu závěrečné izolace a přečištění oxaprozinu nebo oddělenou reakcí přečištěného oxaprozinu v podobě jeho volné kyseliny s vhodnou bází, například hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem farmaceuticky přijatelného kationtu kovu, s amoniakem nebo s farmaceuticky přijatelným primárním, sekundárním nebo terciálním aminem. Charakteristické alkalické soli nebo soli alkalických zemin zahrnují litné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté, hlinité soli a podobně. Charakteristické organické aminy využitelné pro tvorbu bazických adičních solí zahrnují ethylamin, diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin a podobně. Viz například S. M. Berge a kol., “Pharmaceutical salts,” J. Pharrn. Sci., 66:1-19 (1977), které jsou tímto zde uvedeny v odkazech.

Metody přípravy farmaceutických formulací podle vynálezu zahrnují asociaci aktivní složky (draselné, sodné nebo Tris soli oxaproxinu) s vhodným lubrikantem nebo s vhodným mazivem a vhodnou vazebnou látkou a volitelně s jednou nebo více přídavnými látkami. Formulace se obecně připravují jednotně a aktivní látka se asociuje s dalšími složkami formulací a volitelně s jednou nebo více jinými složkami, s kapalnými nosiči nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči, a pak se vytvaruje produkt, například na mechanickém lisu do pilulek, tablet, tobolek, nebo jiných stlačených forem formulací.

Obecné reakční schéma číslo 1 uvádí syntézu různých solí oxaprozinu, zde popsaných (sodných, draselných a Tris solí oxaprozinu). Oxaprozin ve své kyselé formě je komerčně dostupný, například od Katwijk Chemi BV, Steenbakkerstraat, NV.

Antikorozní ocel nebo skleněná nádoba se naplní oxaprozinem a následně izopropanolem (izopropylalkohol). Směs se zahřeje na asi 70 °C a ke směsi se přidá se příslušný roztok vodné báze (například hydroxidu draselného, hydroxidu sodného nebo Tris hydroxidu) až se pH ustálí na požadované hodnotě (pH asi 9 -13). Pro dosažení úplné přeměny kyseliny na sůl se musí přidat minimálně jedno stechiometricky ekvivalentní množství žíravé látky na ekvivalent oxaprozinu. Malé množství žíravé látky způsobí neúplnou přeměnu části oxaprozinové kyseliny. V takovém případě je výsledný produkt směsí oxaprozinové kyseliny a oxaprozinové soli.

Pro zajištění homogenity produktu se výsledný roztok přefiltruje postupem známým odborníkům v této oblasti. Část objemu rozpouštědla se odstraní destilací při atmosferickém tlaku postupem známým odborníkům v této oblasti. (Destilát je azeotropem izopropanolu a vody. Zbývající voda v reakční směsi způsobí ztrátu produktu způsobenou rozpustností oxaprozinové soli ve vodě. Destilační objem je založen na ekonomické analýze, která uvažuje cenu destilace vzhledem k výtěžku.) Po ukončení destilace se k reakční směsi přidá čistý izopropanol za teploty refluxu. Roztok se zchladí, čímž produkt vykrystalizuje. Produkt se vyizoluje centrifugací postupem známým odborníkům v této oblasti, promyje izopropanolem a vysuší na fluidním loži nebo vakuové sušičce postupem známým odborníkům v této oblasti tak, aby teplota produktu nepřesáhla 120°C.

OBECNÉ REAKČNÍ SCHÉMA 1

produkt (sůl oxaprozinu)

Obecné reakční schéma 2 uvádí výrobu stlačených farmaceutických formulací podle vynálezu.

Granulace (přeměna surové látky, která je v práškové formě, na stlačitelnou granulaci) se muže provádět v jakémkoli mixéru vysoké otáěky/vysoký střih, vybaveném rozstřikovací vanou a sekáčem. Suchý oxaprozin draselný, oxaprozin sodný nebo Tris oxaprozin se přidá do mixéru a mixuje se pomocí hlavního poháněče a sekáče při nízké rychlosti po dostatečnou dobu pro odstranění všech hrudek, které mohou být přítomny v surové látce. Farmaceutické formulace podle vynálezu, které obsahují vazebnou látku, suspenzi vazebné látky, například preželírovaný kukuřičný škrob, se připraví v mixéru s vrtulí, s dostatečným množstvím přečištěné vody, za vzniku rozprašovatelného roztoku suspenze. Vazebná látka by se měla přidávat pomalu, aby se zabránilo vzniku hrudek v suspenzi. Je výhodné přidat do směsi navíc 5% vazebné látky, která zůstane po skončení procesu na dně mixéru, jak je známo odborníkům v této oblasti. Suspenze vazebné látky se zahřeje ve vhodné zahřívací jednotce, například v kotli s topnou párou v plášti, kde se ponechá při 53°C. Mixér a sekáč se nastaví na nízkou rychlost a suspenze vazebné látky se rozstnká do surové látky za použití bezvzdušného rozstřikovacího systému způsobem známým odborníkům v této oblasti. Po použití celé kapaliny se mixér nechá běžet až do proběhnutí granulace. Pokud je na konci granulačního kroku produkt hrudkovitý, celá granulace se může před sušícím krokem provést na mokré cestě za použití oscilačního granulátoru nebo mlýnu způsobem známým odborníkům v této oblasti.

Sušení se po granulačním kroku může provést za použití jakéhokoli sušiče vhodné velikosti s fluidním ložem způsobem známým odborníkům v této oblasti. Granulace na mokré cestě se umístí do nádoby a vysuší na fluidním loži. Teplota vzduchu při sušení se pohybuje kolem 75°C. Granulace se vysuší na obsah vlhkosti nižší než 2 % celkové hmotnosti (méně než 2 g vody na každých 100 g výsledné granulace). Při správném obsahu vlhkosti se granulace upraví pomocí filtru o velikosti č. 12 nebo jiného vhodného filtru, postupem známým odborníkům v této oblasti. Může se použít jakéhokoli vhodného zařízení pro mletí s úpravou pomocí filtru o velikosti č. 12.

Suchá směs se může připravit v jakémkoli V mísidle postupem známým odborníkům v této oblasti. Vysušená granulace se správnou velikostí částic se umístí do mísidla a ke směsi se přidá patřičné množství všech volitelných složek, například kluzných látek a antiadhezivních látek. Mixér se zapne a mixování probíhá asi 10 minut. U těch farmaceutických formulací podle vynálezu, které obsahují lubrikant, se lubrikant, například kyselina stearová upraví pomocí filtru o velikosti otvorů 30 nebo pomocí jiného vhodného filtru, způsobem známým odborníkům v této oblasti, a přidá se do mísidla. Po asi 7 minutovém mixování se směs z mtchadla odstraní.

Stlačení výsledné formulace do tablet, tobolek, nebo jiných stlačitelných orálně aplikovatelných forem se může provést na jakémkoli vhodném tabletovacím lisu postupem, známým odborníkům v této oblasti,například pomocí rotačního stroje na tablety vybaveného nástroji “0,3261 x 0,7480”. Produkt granulace se umístí do sekáče tabletovacío stroje a stroj se nastartuje za výroby tablet, tobolek, nebo jiných stlačitelných orálně aplikovatelných forem, které mají požadované fyzikální vlastnosti výsledného produktu. Tyto vlastnosti zahrnují přijatelnou schopnost dezintegrace, rozpustnost, tvrdost, velikost, hmotnostní variabilitu a drolivost.

Volitelné potažení výsledných tablet, tobolek, nebo jiných stlačitelných forem formulace poíahovacím filmem, například Opadry®, který lze získat od Colorcon, lne. (West roiní, PA), se může provést postupem známým odborníkům v této oblasti v jakékoli perforované míse s bočním odvzdušněním za použití vzdušného rozstřikovacího systému. Toto potažení umožňuje snadnější polykání tablet a zlepšuje jejich farmaceutický vzhled. Tablety se umístí do stroje a zapne se zahřívání tabletového lože. Potahovací postup se provádí s výhodou při teplotě alespoň 50°C. Vodný potahovací roztok se připraví a aplikuje na tablety při rychlosti mísy asi 7 otáček za minutu. Pokud je vzhled tablet přijatelný (má požadovaný farmaceutický vzhled) a spotřebovalo se přiměřené množství roztoku, potahovací proces je ukončen.

Obecné reakční schéma 2

potažení

Podmínky postupu u jednotlivých kroků obecných reakčnich schémat, uvedených výše, jsou běžné, obecně známé a variabilní.

Jiné známé metody v této oblasti se mohou pro přípravu draselných, sodných a Tris oxaprozinových solí také použít.

Oxaproiznové soli jsou fotosenzitivní látky, které se na intenzivním světle rozkládají. Proto by chemické látky během procesu výroby farmaceutických preparátů podle vynálezu neměly být vystaveny intenzivnímu světlu.

Kromě inertních ředidel mohou formulace aplikované orálně také obsahovat přísad, například zvlhěující látky, emulgační a suspendující látky, sladidla, ochucovadla, barviva, aromatizační a konzervační látky.

f 51 Dávkování a způsob aplikace

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou využitelné při léčbě bolesti, zánětu a/nebo zánětlivých poruch u zvířat. Lékaři nebo veterinární lékaři působící v této oblasti snadno určí, zda pacient trpí bolestí, zánětem a/nebo zánětlivou poruchou.

Farmaceutické kompizice podle vynálezu, které běžně obsahují draselnou, sodnou nebo Tris sůl oxaprozinu, jako svoji aktivní složku ve směsi s farmaceuticky přijatelným lubrikantem a farmaceuticky přijatelnou vazebnou látkou, a volitelně s jednou nebo dvěma dalšími sloučeninami, léky, přísadami, nebo jinými terapeutickými nebo neterapeutickými látkami, se používají terapeuticky, a jsou proto obecně využitelné pod dohledem lékaře. Každá složka farmaceutické formulace podle vynálezu musí být “přijatelná” ve smyslu kompatibility s jinými složkami formulací a nesmí být škodlivá pro pacienta.

Příslušná dávka a forma aplikace farmaceutických kompozic podle vynálezu se vhodně stanoví pomocí metod, keré jsou v souladu s běžnými farmaceutickými postupy.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se mohou speciálně upravit pro orální aplikaci do pevné, stlačitelné formy a do farmaceuticky přijatelných dávkových forem běžnými metodami známými odborníkům v této oblasti.

Aktuální dávkové množství aktivních složek ve farmaceutických kompozicích podle vynázu (draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu) se může měnit pro dosažení takového množství aktivní látky, které je účinné pro požadovaný terapeutický účinek u daného pacienta, v určité kompozici a způsobu aplikace bez toxických účinků na pacienta.

Stanovené množství dávky závisí na různých faktorech zahrnujících aktivitu určité oxaprozinové soli, způsob aplikace, dobu aplikace, rychlost vylučování určité oxaprozinové soli, míru bolesti, zánětu nebo zánětlivé poruchy, dobu léčby, jiné složky, léky, sloučeniny, přídavné látky a/nebo látky použité v kombinaci s určitou oxaprozinovou solí, věk, pohlaví, hmotnost, podmínky, celkový zdravotní stav, předchozí léčbu pacienta a obdobné faktory známé odborníkům v medicínské oblasti.

Lékaři nebo veterinární lékaři s běžnou praxí v této oblasti mohou snadno stanovit a předepsat účinné množství požadované farmaceutické kompozice pro zmírnění nebo ústup určité bolesti, zánětu nebo zánětlivé poruchy u pacienta. Lékaři nebo veterinární lékaři například mohou začít dávkou sloučeniny podle vynálezu farmaceutické kompozice v množství nižším než doporučeném, pro dosažení požadovaného terapeutického účinku a dávku postupně zvyšovat až po dosažení požadovaného účinku.

Vhodná denní dávka farmaceutické formulace podle vynálezu je obecně takové množství farmaceutické formulace, které je nejnižší dávkou účinnou pro dosažení terapeutického účinku. Tato účinná dávka obecně závisí na faktorech popsaných výše. Savčímu pacientovi se obecně aplikuje dávka v rozmezí asi od 0,001 mg až do 10 g, výhodně asi od 1 mg až do 3000 g, ještě lépe asi od 1000 mg do 2000 mg a nejlépe asi od 1200 mg až do 1800 mg farmaceutické formulace denně. Celková denní dávka farmaceutické formulace podle vynálezu se však stanoví za dohledu lékaře nebo veterinárního lékaře v rozsahu uvedeného medicínského posouzení.

Účinná denní dávka aktivní sloučeniny (draselné, sodné nebo Tris oxaprozinové soli) se může aplikovat ve dvou, třech, čtyřech, pěti, šesti nebo více menších dávkách ve vhodných intervalech během dne, volitelně v jednotkových dávkových formách.

Formulace podle vynálezu jsou vhodné pro orální aplikaci. Formulace mohou být běžně přítomny v jednotkové dávkové formě. Množství aktivní složky (draselné, sodné nebo Tris oxaprozinové soli), které se může smíchat s nosičem nebo jinou látkou za vzniku jednotkové dávkové formy, závisí na léčeném pacientovi, způsobu aplikace a všech dalších faktorech popsaných výše. Množství aktivní složky, které se může smíchat s nosičem nebo jinou látkou za vzniku jednotkové dávkové formy, je obecně takové množství sloučeniny, které je nejnižší dávkou, účinnou pro dosažení terapeutického účinku. Ze sta procent se toto množství obecně pohybuje v rozmezí asi od 1 procenta do 100 procent účinné složky, výhodně asi od 50 procent do 95 procent, nejlépe asi od 70 procent do i 90 procent, s výhodou asi 83%.

Zatímco jsou zde různé aspekty podle vynálezu popsány s některými podrobnostmi, odborníci v této oblasti rozpoznají množství modifikací a obměn, které jsou v rozsahu předmětu vynálezu. Tyto modifikace a obměny jsou v rozsahu vynálezu jak je zde popsáno a nárokováno.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady popisují a ilustrují metody přípravy formulací podle vynálezu, stejně jako další aspekty podle vynálezu, zahrnující neúspěšné experimenty popsané výše, a takto dosažené výsledky s dalšími podrobnostmi. Jsou uvedena příslušná vysvětlení a popsány různé aspekty aktuálních postupů podle vynálezu. Tyto příklady by měly být spíše ilustrativní a neměly by omezovat rozsah a zaměření vynálezu. Odbornici v této oblasti snadno pochopí obměny podmínek a procesů přípravných postupů popsaných v těchto příkladech, které se mohou použít pro přípravu farmaceutických formulací podle vynálezu.

V těchto příkladech jsou uvedeny všechny složky v hmotnostech, pokud není jinak uvedeno.

Všechna použitá zařízení v příkladech jsou komerčně dostupná.

Pokud není u daného příkladu jinak uvedeno, všechny výchozí látky jsou komerčně dostupné. Zdroje těchto výchozích látek a součásti použitého zařízení v příkladech zahrnují Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), Aldrich Chemical Co. (Mílwaukee, MI), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Fisher Scientific (Pittsaburgh, PA), Boehringer Mannhaim Biochemicals (Indianopolis, IN), Fluca Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY), Chemical Dynamics Corp. (South Plainfield, NJ), Pfaltz & Bauer (Waterbury, CT), G.D. Searle & Co. (Augusta, GA), Degussa (Ridgefield, NJ), Witco Corp. (Greenwich, CT), Colorcon (West Point, PA), FMC Corp. (Philadelphia, PA), Speciality Minrals lne. (Easton, PA), National Starch (Bridgewater, NJ), Cabot Corp. (Tuscola, IL), W.R.Grace (Baltimore, MD), Tanabe USA (San Diego, CA), Henkel Corp. (LaGrange, IL), Mallinckrodt (St. Louis, MO), Karlshamns (Karshamn, Sweden), US Borax (Valencia, CA), Niacet Corp. (Niagra Falls, NY), Cargill lne. (Eddyville, IA), Morton Salt (Chicago, IL), Union Carbige (Danbury, CT), Strahl & Pritsch (West Babylon, NY), DGF Stoess (Sioux City, IA), Chart Corp. (Paterson, NJ), ISP Corp. (Wayne, NJ), Aqualon (Wilmington, DE), Mendell (Paterson, NY), Quest International (Norwich, NY), Archer Daniel Midland (Decatur, IL), Roquette (Keokuk, IL), Wyckoff Chemical Company, lne. (South Haven, MI), Solchem Italiana spa (Milan, Italy), Katwijk Chemie BV (Steenbakkerstraat, The Nethherlands), Irotec Laboratories (Little Island, Cork, Ireland), Sumita Fine Chemicals Co., Ltd. (Osaka, Japan), Niro lne., AeromaticFielder Division (Columbia, MD), Lee Industries, lne. (Philipsburg, PA), Paul A. Mueller lne.

(Springfield, MO), DCI, lne. (St. Paul, MN), Quatro, lne. (Millbum, NJ), Fitzpatrick & Co. (Elmhurst, IL), Glatt Air Techniques (Ramsey, NJ), Patterson-Kelly (Stroudsberg, PA), Gemco lne. (Middlesex, NJ), Manesty Tablet Presses - Thomas Engineering (Hoffinan Estates, IL), Cadmac Tablet Press - Key International lne. (Engíichtown, N J), Stokes Tablet Press (Philadelphia, PA), Thomas Engineering (Hoffinan Estates, IL), Natoli Engineering Co. (Chesterfield, MO), Vector Corp. (Marion, IA), O’Hara Manufacturing (Toronto, Ontario, Canada), Graco lne. (Minneapolis, MN), Watson-Marlow (Wilmington, MA) a Spraying Systems Co. (Wheaton, IL). Postupy syntézy u výchozích látek, použité v příkladech, které nejsou komerčně dostupné, jsou popsány u příkladů.

Všechny patenty a publikace, které jsou uvedeny v příkladech a v popisu, jsou zahrnuty v odkazech bez přiznání dosavadního stavu techniky.

Přikladl

Počáteční neúspěšné experimenty prováděné za účelem výroby formulace draselné soli oxaprozinu (1) První experiment

V tomto experimentu draselná sůl oxaprozinu přímo substituovala kyselou formou oxaprozinu v DAYPRO® za vzniku výsledné formulace:

678 mg tabletová formulace draselné soli oxaprozinu

Složkv Draselná sůl oxaprozinu Mikrokrystalická celulóza PH-101,NF	me/1 tableta 677,9 mg 80,7 mg	% kompozice 68,3 % 8,1 %
Kukuřičný škrob, NF	19,8 mg	2,0 %
Methylcelulóza A15LVP, USP	29,7 mg	3,0 %
Voda, mg/ltab	291,2 mg
Polakrilin draselný	29,7 mg	3,0 %
IRP-88, NF
Mikrokrystalická celulóza	142,4 mg	14,4 %
PH-102, NF
Stearát hořečnatý, NF	11,8 mg	1,2%
Celkem	992,0 mg	100,0%

V granulátoru typu Niro Fielder PMA 1200 vysoká rychlost/rychlý střih (Niro, lne., Aeromatic - Fielder Dívision, Columbia, MD) se připravilo 12 kg dávky granulace způsobem popsaným níže.

Do zařízení se přidal oxaprozin draselný, mikrokrystalická celulóza PH 101 a kukuřičný škrob a roztok methylcelulózy ve vodě se rozstříkal do této směsi. Po dokončení granulace se granulovaná směs vysušila na sušiči s fluidním ložem (Niro Fielder aeromatic Division, Columbia, MA). U vysušené směsi se upravila velikost částic pomocí filtru a smíchala se se zbývajícími složkami. Směs se vyrobila v míchadle Crossflo V (Patterson-Kelly, Stroudsberg, PA). Tablety se vyrobily na rotačním tabletovém lisu (Kilián & Co., Horsham, PA). Tablety se z granulace dobře netvořily, protože granulace se lepila na povrch raziče. Množství stearátu hořečnatého se zvýšilo z 1,2 % na 2,0 % celkové hmotnosti a problém s lepením se tím odstranil. Experimenty týkající se dezintegrace se prováděly v souladu s United Sates Pharmacopia (USP) s tabletami obsahujícími výše uvedenou formulaci, v 900 ml vody (přečištěné reverzní osmózou) jako medium s aparaturou bez disku při 37°C. V každém experimentu týkajícím se dezintegrace se testovalo šest tablet v jedné dávce. Vizuálně se zjistil časový interval do okamžiku úplného rozpuštění poslední tablety. Tablety výše uvedené formulace se rozpustily maximálně za 45 minut.

Zbytek granulace se odstranil z tabletovacího srtoje a rozdělil se na dvě stejné části. K první části se přidala kroskarmelóza sodná jako dezintegrační látka, v množství 3 % celkové hmotnosti, a k druhé části se přidala jiná dezintegrační látka, Škrob glykolátu sodného v množství 3 % celkové hmotnosti. Pak se opět provedlo smísení ve výše uvedeném V mísidle. Tyto dvě formulace se stlačily na výše popsaném tabletovacím rotačním lisu.

Experimenty, týkající se dezintegrace, se provedly v souladu s USP, s tabletami obsahujícími výše uvedené formulace, stejně jako s Daypro®, v 1000 ml fosfátového pufru s pH 7,4, jako médiu v aparatuře 2 (lopatkové) při 75 otáčkách za minutu při 37°C. V každém experimentu týkajícím se dezintegrace se testovalo šest tablet v šesti různých nádobách. Získala se procenta rozpuštěných tablet za určitou dobu a metodami známými odborníkům v této oblasti se vypočetla střední hodnota a standardní odchylka.

Jak je zřejmé z tabulky uvedené níže, tablety stlačené z dvou výše popsaných formulací vykazují slabou rozpustnost ve srovnánní s Daypro®.

Hodnoty rozpouštění pro počáteční formulace draselné soli

Čas Procenta rozpuštěné látky

Minuty

Draselná sůl oxaprozinu (1,2% stearátu hořečnatého

Draselná sůl Draselná sůl oxaprozinu oxaprozinu (2% stearátu hořečnatého (2% stearátu hořečnatého a 3% kroskarmelózy sodné) a 3% škrobový glykolát sodný Daypro®.,

0	0	0	0	0
15	14,6	13,6	13,8	79,8
30	22,5	22,9	21,6	93,6
45	35,4	38,5	32,6	96,8
60	54,9	49,1	59,8	98,4
75	74,6	76,4	50,9	98,4
90	96,2	90,5	67,5	98,4

(2) Druhý experiment

V druhém experimentu se jako dezintegrační látka přidala kroskarmelóza sodná, vazebná látka se změnila na hydroxymethyl celulózu za vzniku následující formulace:

678 mg tabletová formulace draselné soli oxaprozinu

Složka	mg/1 tableta	% Kompozice
Draselná sůl oxaprozinu	677,9 mg	67,8 %
Mikrokrystalická celulóza PH-101,NF	95,0 mg	9,5 %
Kroskarmelóza Na, AcDiSol	22,0 mg	2,2 %
Polyoxyl 40 stearát Myq-52S	4 ,0 mg	0 ,4 %
Hydroxypropylcelulóza	20,0 mg	2,0 %

KlucelEF

Voda	111,5 mg
Ethanol	89,4 mg
Croscarmellosa Na, AcDiSol	22,0 mg	2,2 %
Mikrokrystalická celulóza PH-102,NF	143,1 mg	14,3 %
Stearát hořečnatý, NF	16,0 mg	1,6 %

Celkem 1000,0 mg 100,0%

Fuji granulátor (Fuji Sangyo Co LTD, Osaka, Tokyo, Japan) se naplnil oxaprozinem draselným, mikrokrystalickou celulózou PH 101 a kroskarmelózou sodnou. Rotor se zapnul a složky se promíchaly. Granulační roztok hydroxypropyl celulózy, polyoxyl 40 stearátu, vody a ethanolu se připravil v oddělené nádobě z nerez oceli za stálého míchání. Výsledný roztok se rozstříkal do suché směsi během 12 minut pomocí poháněče a sekáče. Výsledný granulační produkt se vysušil v peci s nucenou cirkulací horkého vzduchu (Blue M, Blue Island, IL). U výsledné granulace se upravila velikost částic pomocí filtru s velikostí otvorů 14. Takto upravená granulace kroskarmelózy sodné, mikrokrystaklické celulózy PH 101 a stearátu hořečnatého se promíchala ve V mísidle. Granulace se odstranila z mísidla a stlačila na rotačním tabletačním stroji. Tablety se stlačily, aniž by se lepily na povrch raziče.

Experimenty týkající se dezintegrace se provedly výše popsaným postupem. Čas dezintegrace u tablet byl delší než 1 hodina.

Pro zvýšení schopnosti dezintegrace tablet bylo rozhodnuto přidat více mikrokrystalické celulózy. Granulace se smíchala s 50% celkové hmotnosti mikrokrystalické celulózy ve V mísidle. Hmotnost tablety se zvýšila z 1000 mg na 1500 mg. U jiných pokusů výroby tablet není možné na stroji dosáhnout požadované hmotnosti tablety. Tablety se stlačily na 1300 mg. Rozpouštěcí časy u této druhé formulace tablet činily asi 45 minut.

(3) Třetí experiment

V tomto experimentu se jako dezintegrační látka přidal krospovidon, za vzniku následující formulace:

678 mg tabletová formulace draselné soli oxaprozinu

Složky	ma/1 tableta	% KomDOzice
Draselná sul oxaprozinu	677, 9 mg	83,5 %
Kukuřičný škrob, NF	80,1 mg	9,9 %
Krospovidon, Polyplasdon XL-10	42,0 mg	5,2 %
Voda	147,4 mg
Stearát hořečnatý, NF	Π, 8 mg	1,5 %

Celkem 811,0 mg 100,0 %

Oxaprozin draselný se smíchal s kukuřičným škrobem a krosprovidonem ve Fuji granulátoru. Do míchané směsi se během 12 minut rozstříkala voda a proběhla granuiace. Granuiace se vysušila v peci. Vysušená granuiace se upravila pomocí filtru o velikosti otvorů 14. Výsledná granuiace se smíchala se stearátem hořečnatým ve V mísidle. Směs se odstranila a přemístila do rotačního tabletačního lisu. Výroba tablet byla neúspěšná kvůli přilepování na povrch raziče tabletačního lisu. Tablety se navíc rozlamovaly (rozlamovaly se při vyjímání z mechanického lisu ).

Pro zlepšení tohoto experimentu se k formulaci přidala mikrokiystalická celulóza, další krospovidon a stearát hořečnatý následovně:

	ma/1 tableta	% Kompozice
Základní granulační formulace přesně popsané výše	811,8 mg	67,6 %
Mikrokrystalická celulóza NF	338,0 mg	28,2 %
Krospovidon	42,0 mg	3,5 %
Stearát hořečnatý	8,2 mg	0,7 %
	1200,0 mg	100,0 %

Granuiace se smíchala s mikrokiystalickou celulózou, krosprovidonem a stearátem hořečnatým ve V mísidle. Směs se odstranila z míchadla a zahájila se výroba tablet. Tablety se nelepily ani nepřilepovaly k lisu, ale hmotnosti tablety 1200 mg se nedosáhlo. Tablety se stlačily na maximální hmotnost 1100 mg.

Experimenty s tabletami, týkající se dezintegrace, se provedly postupem popsaným výše. Rozpouštěcí časy se u tablet pohybovaly od 45 minut do 1 hodiny.

(4) Čtvrtý experiment

V tomto experimentu se přidala dezintegrační látka krospovidon a lubrikant laurylsulfát sodný a vazebná látka se zaměnila za povidon K-90 za vzniku výsledné formulace:

678 mg tabletová formulace draselné soli oxaprozinu

Složky	me/ltableta	% Komnozice
Draselná sůl oxaprozinu	677,9 mg	94,4 %
Laurylsulfát sodný	10,1 mg	1,4 %
Krospovidon, Polyplasdone XL-10	17,0 mg	2,4 %
Ethanol
PVP, Povidon K-90	13,0 mg	1,8%
Celkem	718,0 mg	100,0 %

Ve Fuji granulátoru se smíchal oxaprozin draselný, laurylsulfát sodný a krospovidon. Granulační roztok se připravil v oddělené nádobě smícháním polyvinylpyrrolidonu a vody. Granulační roztok se vmísil do směsi pomalým rozprášením. Tímto postupem nedošlo ke granulaci. Vznikla těsto vitá hmota a tím byl proces zakončen.

(5) Pátý experiment

V tomto experimentu se přidal škrob jako dezintegrační látka a mastek jako kluzná látka a vazebná látka se zaměnila za povidon K-90 za vzniku výsledné níže uvedené formulace:

678 mg tabletová formulace draselné soli oxaprozinu Složky mg/1 tableta % Kompozice

Draselná sul oxaprozinu 677, 9 mg 95,2 %

Krospovidon

21,4 mg

3,0 %

Polyplasdone XL-10

Voda 188,5 mg

PVP, Povidon K-90 13.0 mg 1.8%

Celkem 712,3 mg 100,0%

Ve Fuji granulátoru se smíchal oxaprozin draselný a krospovidon. Granulační roztok polyvinylpyrrolidonu a vody. Granulační produkt se vysušil v peci a velikost částic se upravila pomocí filtru velikosti otvorů 14. Granulační produkt se použil v následující formulaci

Složkv	me/l tableta	% KomDOzice
Základní granulace	712,3 mg	71,2 %
Krospovidon Polyplasdone XL	88,2 mg	8,8 %
Mikrokrystalická celulóza PH-102, NF	70,0 mg	7,0 %
Preželírovaný škrob, Škrob 1500	100,0 mg	10,0 %
Mastek	20,0 mg	2,0 %
Stearát hořečnatý	10,0 mg	1,0%
Celkem	1000,0 mg	100,0%

Ve V mísidle se smíchala granulace, krospovidon, mikrokrystalická celulóza PH 102, preželírovaný kukuřičný škrob, mastek a stearát hořečnatý. Výsledná směs se přemístila do rotačního tabletovacího stroje. Výroba tablet byla úspěšná a tablety se nelepily na pracovní části stroje.

Dezintegrační experimenty se u tablet provedly způsobem popsaným výše. Dezintegrační časy u tablet byly 29 až 35 minut.

Šestv experiment

V tomto experimentu se přidala bezvodá laktóza DTG za vzniku výsledné formulace:

Draselná sůl o xaprozinové formulace

Složkv	me/l tableta	% Kompozice
Základní granulace	712,3 mg	71,2%
Krospovidon, Polyplasdone XL	88,2 mg	8,8 %
Bezvodá laktóza DTG	70,0 mg	7,0 %
Preželírující Škrob, škrob 1500	100,0 mg	10,0%
Mastek	20,0 mg	2,0 %
Stearát hořečnatý	10,0 mg	1,0%
Celkem	1000,0 mg	100,0 %

Ve V mísidle se smíchala granulace, krospovidon, bezvodá laktóza DTG, preželírující kukuřičný škrob, mastek a stearát hořečnatý. Výsledná směs se přemístila do rotačního stroje pro výrobu tablet a zahájila se výroba. Výroba tablet byla úspěšná a tablety se nelepily na povrch pracovních částí stroje.

Dezintegrační experimenty se u tablet prováděly postupem popsaným výše. Dezintegrační časy u této formulace byly delší než 1 hodina.

(7) Sedmý experiment

V tomto experimentu, který byl prvním úspěšným, se odstranilo mazivo - stearát hořečnatý a jako vazebná látka se použil kukuřičný škrob za vzniku výsledné formulace:

677.9 mg tabletová formulace draselné soli oxaprozinu

Složkv	me/l tableta	% Komnozice
Draselná sůl oxaprozinu	677,9 mg	95,3 %
Kukuřinčý škrob, USP	15,4 mg	2,2 %
Voda	173,4 mg
Oxid křemičitý, Aerosil	3,5 mg	0,5 %

200

Kyselina stearová

14,2 mg

2,0 %

Celkem

711,0 mg 100,0%

Fuji granuiátor se naplnil oxaprozinem draselným. V oddělené nádobě se připravila Škrobová pasta za použití vody. Škrobová pasta se přidala do mixující směsi rozstříkáním během 12 minut. Výsledná granulace se vysušila a upravila pomocí filtru o velikosti otvorů 12, Takto upravená granulace se smíchala s oxidem křemičitým a kyselinou stearovou ve V míchadle. Směs se přemístila do rotačního stroje pro výrobu tablet, která byla úspěšná.

Dezintegrační experimenty se prováděly s tabletami postupem popsaným výše. Dezintegrační časy u této formulace byly 8 až 10 minut. Tato formulace se také testovala na rozpustnost postupem popsaným výše a výsledky jsou uvedeny níže.

Rozpouštěcí výsledky u první úspěšné formulace oxaprozinu draselného

Čas v minutách

Formulace draselné soli oxaprozinu

0,0

82,6

Netestováno

101 ,0

101 ,1

101 ,1

101 ,1

Příklad 2

600 mg tablety draselné soli oxaprozinu

Filmem potažené 600 mg tablety draselné soli oxaprozinu se vyrobily postupem popsaným výše. Nádoba o (2000 galon) z nerez oceli s fixovanými tlumiči (dostupná od AUoy Fab, South Plainfield, NJ), vybavená multi-tychlostní míchací jednotkou (dostupná od Pťaudler, Rochester, NY), se naplnila 688 kg (2,35 k-mol) oxaprozinu (G.D. Searle & Co., Augusta, GA) a následně 3689 kg izopropanolu. Výsledná směs se zahřála na 70°C (pomocí 180°C proudu procházejícího částečným vinutím reaktoru) rychlostí 1,5 až 2 °C (kontrolováno pomocí regulátoru Fisher Pro40 vox, dostupného od Fisher Controls, Marshalltown, IA). Ke směsi se během doby, než se dosáhlo konečného pH 10-14, přidalo asi 292 kg 45% kapalného hydroxidu draselného (2,35 k-mol; 1 molámí ekvivalent vzhledem k oxaprozinu). pH měření se použilo pro potvrzení správného dosažení stechiometrie (měřící přístroj od Bailey TBI, Carson City, NV). Výše uvedený roztok se přefiltroval (pomocí několikavrstevného Niagra filtru, dostupného od AMETEK, Paoli, PA a opatřeným porézním papírem 5-10 mikronů, dostupného od Customs Paper Group, Rochester, MI) do jiné 7570,82 1 nádoby (2000 galon) (jak je popsáno výše) a následně se promyl 275 kg izopanolu pro zajištění konzervace produktu. Výsledný produkt se zahřál (opět za pomocí 180°C proudu procházejícího částečným vinutím reaktoru) na refluxní teplotu a asi 1750 litrů azreotropní směsi * izopropanol/voda se odstranilo destilací na konečnou teplotu asi 83°C. (Azeotrop kondenzoval v primárním chladiči za použití vody o teplotě asi 7°C a sekundárním chladiči za použití směsi methanol/voda “solanka” při -35°C.) Po skončení destilace se k výsledné směsi přidalo 1106 kg izopropanolu při zachování refluxní teploty asi 83°C.

Výše uvedená směs se zchladila na 5°C. Výsledný produkt vykrystalizoval a vyizoloval se centrifugací (za použití bubnové centrifugy typu Tolhurst nebo Delaval “48”, dostupné od AMETEK, Paoli, PA s otáčkami rotoru 700-800 rpm a pláštěm s průměrnou pórovitostí 5-10 mikronů, dostupné od KETEMA, El Cajon, CA), promyl asi 50 kg izopropanolu na náplň centrifugy a vysušil (při -60 kPa a 60°C za použití rotační vakuové sušičky, dostupné od PattersonKelley, East Stroudsburg, PA, nebo za použití Fitzairovy sušičky s fluidním ložem, dostupné od Fitzpatrick, Elmhurst, IL se vstupní teplotou nastavenou na 212°C a výstupní teplotou 225°C). Tímto postupem se získalo asi 700 kg draselné soli oxaprozinu.

Vysokorychlostní/vysokoobrátkový granulátor Niro Fielder PMA 1200 (Niro, lne., supra.) se naplnil 305,9 kg draselné soli oxaprozinu a 3 minuty se mixovala při 70 rpm se sekáním při nízké rychlosti. Po vytvoření směsi se v plášťovém směsném tanku (Lee Industries, lne., Philipsburg, PA) z nerez oceli smíchala suspenze 8,4 kg preželírovaného kukuřičného škrobu, NF a 68,8 * kg přečištěné vody, míchala se při 100% rychlosti lopatek 10 minut, a pak se zahřála na 53°C homogenizérem při 60%. (Pro zabránění tvorby hrudek v suspenzi se pomalu přidal preželírovaný kukuřičný škrob). Horká suspenze se rozsříkala do směsi draselné soli oxaprozinu pomocí pumpy typu Graco #954-383 vybavené rozstřikovací tryskou #95/10 (Graco lne., Minneapolis, MN). Výsledná směs se pomlela na mokré cestě pomocí mlýnu Quatro Comil Model 198 S s velikostí filtru “1”. Směs se vysušila na sušičce s fluidním ložem (Quatro, lne., supra.) v systému proudícího vzduchu 5000 CFM (kubická stopa za minutu-30,5 cm^J/min), při 37% vstupu vzduchu a vstupní teplotě 75°C. Obsah vlhkosti byl asi 2% (a neměl by být větší). K této směsi se přidalo 1,8 kg koloidního oxidu křemičitého, NF a výsledná směs se pomlela na fluidním vzduchovém mlýnu model 007 s 0,094 filtrem při 50% šnekovém vstupu a 60% rychlostí rotoru (Quatro, lne. Millbum, NJ). Směs se přemístila do V mísidla s příčným tokem (Patterson-Kelly, supra.) a předmíCxmmm SC xv minut, xxS sm^si SS pi±v»-«iO t/_s± n.£ miivrOiCrj^SiailCxC^ Cciuióz»y, TvF* ΰ smcs sc iinCíRUcl 10 minut. Ke směsi se pak přidalo 7,2 kg kyseliny stearové, NF a míchala se 7 minut.

Výsledná látka se stlačila do jader tablet za použití tabletovacího lisu Manesty Model MK4 (Manesty Tablet Presses, Thomas Engineering, Hoffinan Estates, IL), postupem známým odborníkům v této oblasti. Výsledná jádra tablet byla bílá ve tvaru tobolky a velikosti “0,3261 x

0,7480”.

Jádra tablet se potahovala filmem vodného roztoku Opadry® (Colorcon, West Point, PA) při rychlosti 400 ml za minutu za použití zařízení pro potahování filmem Thomas Engineering Accela Cota model 60 DXL (Thomas Engfineering, Hoffinan Estates, IL), postupem známým odborníkům v této oblasti. Zařízení pro potahování filmem se nastavilo na objem 2600 CFM, rychlost mísy 4,0 otáček za minutu a vstupní teplotu 50°C s frekvencí potahování 3 sekundy každých 30 sekund. Výstupní teplota, ketrá by neměla být nikdy nižší než 35°C, byla udržována při 35°C a vstupní teplota, která by neměla být nikdy nižší než 43°C, byla udržována při 43°C. Výsledné tablety byly modré barvy.

Draselná sůl oxaprozinu je fotosenzitivní látka, proto po dobu výše popsaného výrobního procesu nebyla vystavována účinkům intenzivního světla.

Postup popsaný výše vedl k výrobě 350 000 tablet s následujícím složením a obsahovým množstvím:

Množství

Složka	me/1 tableta	% Komnozice
Draselná sůl oxaprozinu	677,9 mg	82,67 %
Preželírující kukuřičný škrob, NF	17,7 mg	2,16%
VodaJJSP	159,3 mg	0%
Koloidní oxid křemičitý, NF	4,0 mg	0,49 %
Mikrokrystalická celulóza, NF	104,4 mg	12,73 %

Kyselina stearová, NF 16,0 mg

1,95%

Celkem

820,0 mg 100,0%

Údaje o rozpustnosti této formulace jsou popsány spolu s dalšími údaji o rozpustnosti u příkladu 5 níže. Experimenty týkající se rozpouštění se prováděly způsobem popsaným v příkladu 1.

Příklad 3

Sůl oxaprozinu sodného litrová 3 hrdlová nádoba s kulatým dnem (3NRB), opatřená míchadlem (veškeré vybavení dostupné od společností pro standardní laboratorní dodávky,například Fisher nebo Scientific Products) se naplnila 293,1 g (1 mol) oxaprozinu (Searle Chemical, August, GA) a následně se přidalo 2,05 litru izopropanolu. Výsledná směs se zahřála na 70°C (za použití elektrického ohřívacího pláště), a pak se přidalo asi 495 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, připraveného rozpuštěním 80,0 g hydroxidu sodného (ACS Reagent Grade získaného od Aldrich Chemical Co.) v 1 litru roztoku 15% voda t 85 % methanol (normalita hydroxidu sodného se ověřila titrací.)

Výše uvedená směs se během 1 hodiny zchladila na 40°C. Za použití ledové lázně se pak směs zchladila na 3°C, přefiltrovala za vakua v Buchnerově nálevce přes filtrační papír Whatman č.4, dvakrát promyla 100 ml izopropanolu a vysušila při 65°C v laboratorní vzduchové sušičce. Tímto postupem se získalo 311,5 g sodné soli oxaprozinu.

Analýza vypočtená pro Ci8H]4NaNO₃. IH2O:

C, 64,88; H, 4,84; N, 4,20; O, 15,22; Na, 7,29 (ze zbytku po vyžíhám)

C, 64,97; H, 4,98; N, 4,18; Na, 6,88 (ze zbytku po vyžíhání)

Nalezené hodnoty:

Příklad 4

Tris sůl oxaprozinu litrová 3 NRB nádoba opatřená míchadlem (veškeré vybavení dostupné od společností pro standardní laboratorní dodávky, jako například Fisher nebo Scientific Products), se naplnila

366,7 g (1,25 mol) oxaprozinu (Searle Chemical, Augusta, GA), a následně se přidal roztok 154,5 g TRIS v 700 ml vody. Výsledná směs se zahřála na 60°C (za použití elektrického ohřívacího pláště), a pak se přidalo 1,75 litrů izopropanolu. Při zachování stálého objemu se postupně přidalo 6,5 litru izopropanolu jako ekvivalentní objem kapaliny, která se ze systému oddestilovala. Tímto postupem se azeotropickou destilací odstranila z nádoby voda. Směs se následně ochladila na 10°C, a pak se 30 minut míchala. Směs se přefiltrovala za vakua v Buchnerově nálevce přes filtrační papír Whatman č.4, dvakrát promyla 250 ml izopropanolu a vysušila při 60°C v laboratorní vzduchové sušičce. Tímto postupem se získalo 499,2 g TRIS soli oxaprozinu.

Analýza vypočtená pro C22H26Na₂O₆ :

C, 63,75; H, 6,32; N, 6,76; O, 23,17

Nalezené hodnoty: C, 63,61; H, 6,34; N, 6,76

Příklad 5

Rychlost rozpouštění nejlepší tabletové formulace draselné soli oxaprozinu při použití různého množství stearátu hořečnatého

I, Formulace zahrnuté v dezintegračních experimentech

A. Kontrolní formulace - Kontrolní formulace byla nejlepší tabletová formulace draselné soli oxaprozinu (neobsahující stearát hořečnatý).

	me/1 dávka*	% komoozice
Draselná sůl oxaprozinu	1356,42 mg	82,71 %
Preželírovaný kukuřičný škrob	34,78 mg	2,12 %
Mikrokrystahcká celulóza, NF	208,8 mg	12,73 %
Kyselina stearová, NF	32,0 mg	1,95 %
Koloidní oxid křemičitý, NF	8,0 mg	0,49 %
Celkem	1640,0 mg	100,0%

* (2000 tablet, 820 mg/1 tableta

B. Testované formulace - T-l, T-2, Τ-3 a Τ-4 jsou čtyři různé tabletové formulace draselné soli oxaprozinu, které se liší v množství obsaženého stearátu hořečnatého, jak je uvedeno níže.

T-l

Draselná sůl oxaprozinu 1 356,42 g

Preželírovaný kukuřičný 34,78 g škrob

Mikrokrystalická 236,8 g celulóza, NF

Stearát hořečnatý 4,0 g

Koloidrú oxid 8,0 g křemičitý, NF _

Celkem 1640,0 g (2000 tablet,

820 mg/1 tableta)

T-2 T-3 T-4

356,42 g 1 356,42 g 1 356,42 g 34,78 g 34,78 g 34,78 g

232,8 g 224,8 g 208,8 g

8,0 g 16,0 g 32,0 g

8,0 g 8,0 g 8,0 g

1640,0 g 1640,0 g 1640,0 g % množství stearátu hořečnatého 0,244 % z celkové hmotnosti

0,488% 0,976% 1,952%

II. Dezintegrační experimenty

Dezintegrační experimenty se prováděly způsobem popsaným v příkladu 1 pro zjištění procent rozpuštěné tabletové formulace (kontrola, T-l, T-2, T-3 nebo T-4) za určitou dobu (10, 15, 20, 30, 45 nebo 60 minut), za použití vlnové délky 286 nm a koncentrace 0,6 mg/ml. Každý experiment se prováděl šeskrát. Údaje uvedeny pro každý dezintegrační experiment ukazují procenta rozpuštěných tablet za určitý časový interval.

A. Výsledky kontrolního vzorku (bez obsahu stearátu hořečnatého)

Hodnoty rozpustnosti u kontroly v procentech (%)

Standardní

NÁDOBA č.	1	2	3	4	5	6 Průměr	odchylka	%RSD
ČAS
(minuty)
10	71,0	67,6	71,5	69,9	72,5	69,1 70,3	1,8	2,5
15	91,1	87,6	90,8	89,9	91,8	89,1 90,1	1,5	1,7
20	101,2	98,4	100,2	99,7	101,1	99,1 99,9	1,1	1,1
30	103,0	101,5	101,6	102,0	102,5	100,7 101,9	0,8	0,8
45	103,0	101,6	101,7	102,1	102,7	100,9 102,0	0,8	0,7
60	102,9	101,6	101,3	101,8	102,7	100,7 101,8	0,8	0,8

Výše uvedené údaje ukazují, že asi 70% kontrolních tablet (bez obsahu stearátu hořečnatého) se rozpustilo po 10 minutách a k úplnému rozpuštění tablet došlo po asi po 20 minutách.

B. Výsledky vzorku T-l (obsahujícího 0,244 % stearátu horečnatého)

Údaje o rozpustnosti u t-1 v procentech (%)

NADOBA č. 1

Standardní

Průměr odchylka %RSD

ČAS (minuty)

10	37,8	40,3	37,6	37,9	36,4 34,4	37,4	1,9	5,2
15	55,1	53,8	52,9	55,2	53,8 49,7	53,5	2,1	3,9
20	70,0	63,2	67,4	70,2	68,8 64,7	67,4	2,9	4,2
30	89,4	80,7	88,1	90,1	89,2 85,4	87,2	3,6	4,1
45	100,2	98,1	100,1	100,1	101,0 99,2	99,8	1,0	1,0
60	100,4	100,3 100,5	100,2	100,7 99,3	100,2	0,5	0,5

Výše uvedené údaje ukazují, že pouze 37,4 % tablet T-l (obsahujících 0,244 % stearátu hořečnatého) se rozpustilo po 10 minutách a k úplnému rozpuštění tablet nedošlo ani po více než 45 minutách.

c. Výsledky vzorku T-2 (obsahujícího 0,488 % stearátu hořečnatého)

Údaje o rozpustnosti u t-2 v procentech (%)

NÁDOBA č, 1

ČAS (minuty)

Standardní

Průměr odchylka %RSD

10	26,6	32,5	30,4	30,1	28,1	30,9	29,8	2,1	7,1
15	38,1	46,6	45,7	45,2	43,2	47,2	44,3	3,1	7,5
20	49,3	63,2	60,6	60,9	59,2	61,4	59,1	4,9	8,4
30	72,0	85,7	82,9	84,4	83,1	85,1	82,2	5,1	6,2
45	95,7	100,6	97,7	99,6	98,8	100,4	98,8	1,9	1,9
60	100,2	102,2	98,7	101,1	99,8	101,0	100,5	1,2	1,2

Údaje uvedené výše ukazují, že pouze 29,8 % tablet T-2 (obsahujících 0,488 % stearátu hořečnatého) se rozpustilo po 10 minutách a k úplnému rozpuštění tablet nedošlo ani po více než 45 minutách.

D. Výsledky vzorku T-3 (obsahujícího 0,976 % stearátu hořečnatého)

Údaje o rozpustnosti u t-3 v procentech (%j

Standardní

NADOBA č.	1	2	3	4	5	6_	Průměr	odchylka	%RSD
ČAS
(minuty)
10	17,6	18,8	19,5	18,9	19,4	17,6	18,6	0,8	4,5
15	23,8	26,2	28,1	26,5	27,7	24,8	26,1	1,6	6,3
20	31,5	35,4	36,8	36,5	36,4	35,1	35,3	2,0	5,6
30	50,2	60,5	56,7	56,9	58,7	60,9	57,3	3,9	6,8
45	81,9	86,7	85,0	85,2	81,0	87,0	84,5	2,5	2,9
60	97,5	99,3	98,9	97,9	98,6	99,0	98,5	0,7	0,7

Údaje uvedené výše ukazují, že pouze 18,6 % tablet T-3 (obsahujících 0,976 % stearátu hořečnatého) se rozpustilo po 10 minutách a k úplnému rozpuštění tablet nedošlo ani po více 1 hodině.

E. Výsledky vzorku T-4 (obsahujícího 1,952 % stearátu hořečnatého) Údaje o rozpustnosti u t-4 v procentech (%)

Standardní

NADOBAČ. 1	2	3	4	5	6_	Průměr	odchvlka	%RSD
ČAS
(minuty)
10	16,6	13,6	15,1	15,8	15,1	15,6	15,3	1,0	6,5
15	21,2	17,1	19,3	20,4	19,2	20,1	19,5	1,4	7,2
20	29,2	25,3	29,5	32,5	34,6	35,2	31,0	3,8	12,1
30	38,7	32,0	38,9	39,5	37,8	38,6	37,6	2,8	7,5
45	63,9	50,2	68,3	67,1	66,3	65,0	63,5	6,7	10,5
60	86,1	70,7	86,9	86,1	86,4	85,1	83,5	6,3	7,6

Údaje uvedené výše ukazují, že pouze 15,3 % tablet T-4 (obsahujících 1,952 % stearátu hořečnatého) se rozpustilo po 10 minutách a k úplmému rozpuštění tablet nedošlo ani po více než 1 hodině.

Příkladó

Změna aktivní koncentrace

V tomto experimentu se použily tablety různé velikosti, obsahující stejné složky a stejná % množství celkové hmotnosti tablety. Rozpouštění těchto tablet se pak provádělo stejně jako v příkladu 1. Složky tablet a % množství celkové hmotnosti tablety jsou uvedeny níže. Šest různých velikostí tablet o různé hmotnosti je uvedeno níže v tabulce ve sloupci týkajícího se celkové hmonosti tablety.

Není-Ii uvedeno jinak, tablety v této studii se připravily stejným způsobem jako ve výše uvedeném příkladu 2. Tablety se stlačily způsobem známým odborníkům v této oblasti na šest různých hmotností tablet za vzniku tablet o různých aktivních koncentracích uvedených níže.

Formulace jader tablet (nepotažených) oxaoprozinu draselného

Složka % celkové hmotnosti tablety

82,67 %

2,16%

0%

Drasená sůl oxaprozinu Preželírovaný kukuřičný škrob, NF Voda, USP

Koloidní oxid křemičitý, NF 0,49 %

Mikrokrystalická celulóza, NF 12,73 %

Kyselina stearová 1,95%

Celkem 100,00%

CELKOVÁ HMOTNOST TABLETY

273,4 mg/ 1 tabletu 546,7 mg/ 1 tabletu 820,0 mg/1 tabletu 1093,5 mg/ ltabletu 1366,9 mg/ ltabletu 1640,0 mg/ ltabletu

OBSAH OXAPROZINU

200,0 mg aktivní látky 400,0 mg aktivní látky 600,0 mg aktivní látky 800,0 mg aktivní látky 1000,0 mg aktivní látky 1200,0 mg aktivní látky

Získané údaje z tohoto experimentu, týkající se rozpustnosti, jsou uvedena níže, a ukazují procenta rozpuštěných tablet v různých časových intervalech. Rozpouštění tablet se provádělo stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 1.

Hodnoty rozpustnosti (Průměrné hodnoty rozpustnosti, n = 6)

			10 min	15 min	20 min	30min	45min	60 min
200 mg	Konc.	%	81,5 %	95,2%	97,4 %	97,2 %	97,1 %	97,0 %
aktivní 1.	stand. odch.		3,028	1,460	1,099	0,673	0,808	0,887
400 mg	Konc.	%	69,8 %	87,5 %	96,8 %	99,4 %	99,4 %	99,4 %
aktivní 1.	stand. odch.		3,885	3,983	3,482	2,709	2,748	2,846
600 mg %	Konc.	%	69,0 %	88,0 %	97,4 %	99,3 %	99,4 %	99,4
aktivní 1.	stand. odch.		1,726	1,569	1,065	1,250	1,294	1,295
800 mg %	Konc.	%	66,4 %	84,6 %	95,4 %	100,2 %	100,4%	100,4
aktivní 1.	stand. odch.		1,563	1,741	1,569	1,256	1,384	1,129
1000 mg	Konc. %		57,6 %	76,1 %	88,5 %	90,3 %	98,0 %	97,9 %
aktivní 1.	stand. odch.		2,874	2,706	1,848	7,886	1,328	1,284

1200 mg Konc. % aktivní 1. stand. odch.

53,5 % 3,134

70,5 % 82,7 %

2,483 2,098

95,4 % 96,9 % 96,9 %

1,775 1,385 1,543

Z výše uvedených údajů je zřejmé, že všech šest formulací o různé hmotností tablet, uvedených výše, se úspěšně rozpustilo v rozpouštěcím médiu. Ačkoli se formulace stlačily dobře a nepřilepovaly se k mechanickému lisu, se vzrůstající celkovou hmotností tablety bylo třeba vyššího tlaku pro zabránění lepivosti tablet. To znamená, že se vzrůstající velikostí tablety se zvyšuje a

její tvrdost. Tato souvislost pravděpodobně nebyla významná, protože všech šest typů tablet mělo přijatelnou dezintegraci (7 až 18 minut). Všechny testy na rozpouštění vykazovaly přijatelné výsledky (průměrně více než 90 % během 30 minut).

Příklad 7

Změna koncentrace přísady

V tomto experimentu se měnilo množství všech složek formulace jader tablet oxaprozinu draselného, popsaných v příkladu 2 a rozpouštěcí experimenty se prováděly pro všech 30 formulací. Všechny formulace se připravily způsobem popsaným v příkladu 2, a přidaly se různé přísady v množství uvedeném v tabulce níže. Testovalo se 30 formulací v malém množství (asi 2 kilogramy).

Procentuální množství použité složky z celkové hmotnosti tablety pro 30 nižných formulací

Hmotnost

Formulace č. tablety (mg) % K OXA % MC %CS %SA %CD

Cekem

7 β

11 12

21 22

722.9 eg

779.9 ng

1183.4 kg

1193.8 ng

608.9 ng

1738.8 ng

1070.4 ng 873.8 ng

1002.9 ng

1164.3 ng

1297.3 ng

1059.9 ng

1173.8 ng

1126.3 ng

1221.3 ng

1587.8 ng

1324.8 ng

1473.8 ng

1173.8 ng

750.4 ng

1173.8 ng

1577.3 ng

1644.8 ng

1153.8 ng

1267.8 ng

1173.8 ng 1032:4 ng

1335.3 ng

1615.3 ng

712.4 ng

70.441

65.28*

66.83*

66.24*

37.14*

77.98*

47.54*

90.50*

50.75*

67.92*

82.73*

48.02*

67.37*

70.22*

64.84*

67.60*

81.16*

53.66*

67.37*

67.85*

67.37*

68.05*

65.25*

68.54*

84.66*

67.37*

49.29*

80.38*

66.45*

71.37*

20.78*

19.26*

25.35*

25.13*

49.29*

17.25*

42.08*

0.0*

44.92*

25.76*

11.56*

42.50*

25.56*

26.63*

24.60*

28.34*

11.34*

40.71*

25.56*

20.02*

25.56*

28.53*

27.36*

26.00*

11.83*

25.56*

43.64*

11.23*

27.85*

21.05*

3.82*

9.65*

4.44*

4.40*

8.55*

3.02*

7.03*

6.01*

2.76*

4.51*

2.22*

7.10*

4.47*

0.44*

8.06*

1.81*

5.59*

3.56*

4.47*

10.03*

4.47*

1.82*

4.64*

4.55*

2.27*

4.47*

2.68*

5.71*

4.72*

4.04*

4.16*

3.85*

1.69*

3.35*

3.29*

1.15*

2.81*

2.29*

1.0*

1.72*

2.31*

0.94*

1.70*

1.78*

1.64*

1.89*

0.76*

1.36*

1.70*

1.33*

1.70*

0.63*

1.82*

0.00*

0.79*

1.70*

2.91*

2.25*

0.62*

1.40*

0.80*	100.0*
1.96*	100.0*
1.69*	100.0*
0.88*	100.0*
1.73*	100.0*
0.60*	100.0*
0.54*	100.0*
1.20*	100.0*
0.57*	100.0*
0.09*	100.0*
1.18*	100.0*
1.44*	100.0*
0.90*	100.0*
0.93*	100.0*
0.86*	100.0*
0.36*	100.0*
1.15*	100.0*
0.71*	100.0*
0.90*	100.0*
0.77*	100.0*
0.90*	100.0*
0.97*	100.0*
0.93*	100.0*
0.91*	100.0*
0.45*	100.0*
0.90*	100.0*
1.48*	100.0*
0.43*	100.0*
0.36*	100.0*
2.14*	100.0*

Údaje o rozpustnosti získané na základě testů 30 formulací jsou uvedeny níže a ukazují procenta tablet rozpuštěných v různých Časových intervalech. Rozpustnost se testovala způsobem popsaným v příkladu 1.

Hodnoty rozpustnosti (PrúměmC U-OdliOLy ίυΔρΠ^ιιιν^ίΐ. íi Vf

formulace í.	SQ	lUil	S8	20 Min	a	Ufl	a	45 Min	a	60 Min	£&
1	57.34	0.996	77.24	1.436	91.64	1.849	102.54	2.370	101.44	2.247	102.24	2.214
2	49.74	0.714	69.44	1.096	84.94	0.995	101.44	1.092	102.04	1.303	102.04	1.356
3	43.74	2.032	61.94	1.788	76.34	1.865	94.14	1.725	99.24	1.746	99.14	1.693
4	42.94	2.037	60.44	2.331	75.04	1.904	93.24	0.480	99.24	1.828	99.24	1.786
S	32.24	1.893	48.34	2.318	65.14	2.752	95.84	4.059	106.94	4.322	107.14	4.168
6	4B.34	0.911	65.04	1.316	78.04	1.525	93.54	1.496	98.44	0.631	98.54	0.789
7	36.84	1.859	53.84	2.868	68.74	2.929	92.14	3.894	100.24	1.898	99.74	1.931
8	66.64	2.025	85.64	1.186	95.94	0.611	98.44	0.880	98.34	0.952	98.44	1.028
9	32.04	2.132	39.24	1.812	53.54	4.366	69.14	1.318	92.44	1.928	101.64	1.359
10	47.54	1.754	65.94	1.620	80.24	1.352	97.24	1.288	99.64	1.408	99.54	1.460
11	61.84	2.147	79.74	1.755	91.04	1.550	97.84	1.383	97.84	1.530	97.84	1.562
12	31.64	1.744	47.34	1.897	61.64	2.199	84.34	2.562	100.24	1.189	100.44	1.280
13	43.94	2.122	61.24	2.850	74.94	2.593	93.04	2.117	101.94	1.140	102.14	1.047
14	55.14	1.055	74.64	0.869	88.64	0.551	100.54	1.171	100.44	1.352	100.34	1.321
15	47.44	2.299	63.44	1.880	78.84	1.650	97.94	1.765	103.24	1.194	103.34	1.037
16	35.54	1.306	49.74	1.235	61.74	1.252	79.44	2.003	95.24	1.852	98.44	2.167
17	59.94	2.736	79.54	2.353	91.94	1.256	99.74	0.965	99,74	1.005	99.54	0.933

Hodnoty rozpustnosti - pokračování

formalaceč. 10 MU	52	On	52	Wfl	50	Hub	SB	líto	&	MHU	32
16	íi.n	1.319	27,56	1.156	35.81	1.269	51.36	2.299	73.16	3.279	84.96	3.457
15	12.0	1.796	58,76	1.902	72,36	2.027	91.36	1.507	100.86	0,939	100.86	1.015
20	65.61	1.762	87.26	2.460	100.46	2,904	104.16	2,769	104.36	2,651.	103.96	2.969
21	42.36	1.904	58.36	2,366	71.76	2.509	90,36	2.923	99,76	1,114	100.06	1.481
22	32.»	1.625	46,36	2,129	57,76	2,456	75,46	3,647	91,86	3.(44	95.76	2.485
23	26.76	2.205	40,36	2.605	$1.26	3.141	69,56	4.540	87,16	4.219	96.36	4.058
21	53.36	3.284	71.56	2,694	83.16	2.032	99,56	2,273	100.36	2,491	100.46	2,463
25	63.96	5.212	82.66	4,495	93.56	2,963	98.46	1,035	98,56	0.997	98.36	0.911
26	40.76	1.072	56,96	1,296	69.86	1,449	88.56	1.420	97,36	0.117	97.46	0.646
2?	25.66	1.362	36,76	1.936	17.76	2,499	67.76	1,551	90.46	4,036	99.16	1.593
26	59.76	3,272	78.96	3.090	91.36	2.610	100,26	1,268	100,46	1.236	100.46	1.241
26	32.96	2,386	46.06	2.586	57.76	3,055	75.66	3,895	92,86	3,909	97.16	4.191
30	61.56	1.010	82.16	1,090	95,26	1,273	100,66	1.600	100.36	1.522	100,26	1,635

Během tohoto experimentu se zjistilo, že tablety zcela nedezintegrovaly, ale bylo zřejmé, že se pomalu narušují nebo rozpouštějí.

Během experimentu se také ukázalo, že pokud je množství kyseliny stearové nižší než i %, výroba formulace je obtížnější, protože na bočních stěnách vznikají rýhy a formulace se obtížněji uvolňují z mechanického lisu. Tento jev je nejlépe zřejmý u formulace číslo 24, kde kyselina stearová nebyla vůbec přítomna, a u formulace číslo 22 a 29. Výroba formulace číslo 24 se ukončila po získání dostatečného množství tablet pro testování. Důvodem byl vznik rýh na bočních stěnách a problémy s uvolňováním tablet z mechanického lisu. Závěrem je možné říci, že výše uvedené testované formulace podle vynálezu, které obsahují méně než 1% kyseliny stearové, jsou pro výrobu v komerčním měřítku méně žádoucí.

Příklad 8

Náhrada aktivní složky

V tomto experimentu se nahradila aktivní složka oxaprozin draselný dvěma různými aktivními sloučeninami, oxaprozinem sodným a tris oxaprozinem.

Tyto formulace se samostatně připravily v malém měřítku a dále se postupovalo podle popisu u příkladu 2.

Jednotlivé formulace vyrobené v tomto experimentu jsou uvedeny níže:

OXAPROZIN SODNÝ

Oxaprozin sodný Kuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Oxid křemičitý Kyselina stearová	me/1 tabletu 645,2 mg 17,7 mg 104,4 mg 4,0 mg 16,0 mg	% celkové hmotnosti tabletv 82,0 % 2,2 % 13,3% 0,5 % 2,0 %
Celkem	787,3 mg	100,00%
	TRIS OXAPROZIN
Tris oxaprozin Kuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Oxid křemičitý Kyselina stearová	me/1 tabletu 847,9 mg 17,7 mg 104,4 mg 4,0 mg 16,0 mg	% celkové hmotnosti tabletv 85,6 % 1,8% 10,6% 0,4 % 1,6%
Celkem	990,0 mg	100,00%

Granulace a stlačení tablety bylo u obou výše uvedených formulací úspěšné.

Tris oxaprozin byl zřejmě mnohem rozpustnější než oxaprozin sodný. Tím byl granulační krok obtížnější, protože bylo potřeba menší množství vody. Granulace byla příliš vlhká a ulpívala na bočních stěnách granulátoru. Problém se odstranil použitím Friewittova oscilačního granulátoru (Key International, lne., Englishtown, NJ), na mokré cestě, postupem známým odborníkům v této oblasti, před sušením na fluidním loži. Při stlačování tablet se projevila mírná lepivost. Toto je možné upravit zvýšením tlaku při kompresi nebo mírnou úpravou formulace přídavkem většího množství maziva nebo anti-adhezivní látky.

Granulace oxaprozinu sodného vyžadovala také mokrou cestu, ale výroba nebyla tak obtížná. Příliš velká vlhkost se taky projevila. Výroba tablet oxaprozinu sodného byla v pořádku. Tablety se tvořily dobře a neprojevila se žádná známka lepivosti při mírném tlaku. Kontrola hmotnosti jednotlivých tablet nebyla obtížná.

Rozpouštění dvou výše uvedených formulací se testovalo způsobem popsaným v příkladu 1 a výsledky uvádí procenuální množství rozpouštěných tablet v různých časových intervalech. Hodnoty rozpustnosti při nahrazení oběma aktivními složkami jsou uvedeny níže. Z těchto hodnot je zřejmé, že více než 95% tablet obou formulací se rozpustilo během 30 minut.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n = 6)

	10 min 15 min	20min	30min	45 min	60min
Tris	Konc.	51,4% 69,7%	83,4 %	95,6 %	96,0 %	96,0 %
oxaprozin	Stand. odch.	2,286 3,035	3,072	1,909	1,899	1,834
Oxaprozin	Konc.	59,5 % 81,4 %	93,3 %	96,3 %	96,3 %	96,4 %
sodný	Stand.	8,149 9,220	6,555	0,612	0,660	0,612

odch.

Příklad 9

Náhrada přísady

U tohoto experimentu se použité přísady u formulace oxaprozinu draselného, popsané v p říkladu 2, nahradily přísadami z jiné funkční třídy. Testované třídy přísad byly následující:

(1) Kluzné látky (2) Antíadhezivní látky (3) Vazebné látky (4) Plniva (ve vodě nerozpustná a ve vodě rozpustná) (5) Maziva (ve vodě nerozpustná a ve vodě rozpustná)

Jiné změny u formulace nebyly provedeny.

Výsledky tohoto experimentu jsou shrnuty do dvojic, protože každá přísada, který je přítomna ve formulaci popsané v příkladu 2, se nahradila dvěma alternativními přísadami ze stejné třídy. Ve všech případech byly formulace v tomto experimentu vyrobeny způsobem, popsaným v příkladu 2. Hodnoty rozpustnosti získané testováním těchto rozdílných formulací jsou uvedeny pro různé tablety níže, a ukazují procenta tablet rozpuštěných v různých časových intervalech. Rozpouštění se testovalo způsobem popsaným v příkladu 1.

(1) Kluzné látky

U prvních ze dvou pokusů odstranila kluzná látka, koloidní oxid křemičitý a nahradil se mastkem nebo kukuřičným Škrobem. Formulace vyrobené v těchto pokusech byly následující:

Nahrazení koloidního oxidu křemičitého mastkem

Složka	msz/1 tabletu	% komDozice
Oxaprozin draselný	677, 9 mg	79,2 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,0 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,2 %
Kyselina stearová	16,0 mg	1,9%
Mastek	40,3 mg	4,7 %
	856,0 mg	100,0 %
Nahrazení koloidního oxidu křemičitého kukuřičným škrobem
Složka	Me/1 tabletu	% komnozice
Oxaprozin draselný	677, 9 mg	77,3 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,0 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	11,9%
Kyselina stearová	16,0 mg	1,8 %
Kukuřičný škrob	61,3 mg	7,0 %

877,0 mg

100,0 %

Mastek zaujímal 4,7 hmotnostních % (4,7 % celkové hmotnosti tablety) a kukuřičný škrob 7,0 hmotnostních %. Oba pokusy bylky úspěšné při výrobě tablet splňujících kritéria uvedená výše. Při použití mastku se hmotnosti tablet kontrolovaly obtížněji a průběh granulace v tabletačním stroji byl brzděn. Kukuřičný škrob působil lépe a problémy spojené s mastkem se neprojevily.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n = 6)
	10 min	15 min	20 min	30 min	45 min	60min
Mastek Konc.	68,5 %	86,7 %	96,9 %	98,6 %	98,8 %	98,8 %
Stand.	1,166	1,195	1,222	1,444	1,510	1,474
odch.
Kukuřičný Konc.	71,8 %	90,7 %	99,2 %	100,3 %	100,5 % 100,5 %
škrob Stand.	1,388	0,773	0,536	0,669	0,583	0,537
odch.

Výsledky testování rozpustnosti ukazují, že nahrazení koloidního oxidu křemičitého mastkem nebo kukuřičným škrobem nemá nepříznivý vliv na rychlost rozpouštění. Experimenty týkající se rozpustnosti, provedené s každou z těchto formulací, prokazují více než 98 % rozpustnost tablet během 30 minut.

(2) Antiadhezivni látky

Ve druhém z pokusů se odstranil koloidní oxid křemičitý jako antiadhezivni látka a nahradil se stearátem hořečnaýtm nebo laurylsulfátem sodným. Vzniklé formulace v těchto pokusech byly následující:

Nahrazení koloidního oxidu křemičitého stearátem hořečnatým

Složka

Oxaprozin draselný	677, 9 mg	82,7 %
Prežeíírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,7 %
Kyselina stearová	16,0 mg	2,0 %
Stearát hořečnatý	4,3 mg	0,5 %
	820,0 mg	100,0%

Nahrazení koloidního oxidu křemičitého laurylsulfátem sodným

Složky	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677, 9 mg	82,6 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,7 %
Kyselina stearová	16,0 mg	2,0 %
Laurylsulfát sodný	4,3 mg	0,5 %
	820,0 mg	100,0 %

V obou případech činilo nahrazení antiadhezivní látky 0,5 % celkové hmotnosti (0,5 % celkové hmotnosti tablety). V těchto pokusech nebyly shledány žádné problémy, hmotnost tablety se snadno upravovala a proces zpracování granulace v tabletovacím stroji byl vpořádku. Lepivost tablet při mechanickém lisu se neprojevila.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n = 61

10 min	15 min	20 min	30 min	45 min	60 min
Stearát Konc. 50,1 %	69,2 %	83,7 %	97,5 %	98,5 %	98,3 %
hořečnatý Stand. 1,112	1,297	1,291	0,772	0,296	0,179
odch.
Laurylsulfát Konc. 69,4 %	88,8 %	97,8%	99,2 %	99,2 %	99,2 %
sodný Stand. 1,180	1,059	0,987	0,678	0,745	0,753

odch.

Výsledky testování rozpustnosti ukazují, že výše uvedené nahrazení nemělo nepříznivý vliv na rozpustnost. Experimenty týkající se rozpustnosti, provedené s každou z těchto formulací prokazují téměř 100 % rozpustnost tablety během 30 minut.

(3) Vazebné látky

Ve třetí dvojici pokusů se odstranila vazebná látka kukuřičný škrob a nahradila se sacharózou nebo polyvinylpyrrolidonem (PVP). Výsledné formulace v těchto pokusech byly následující:

Nahrazení kukuřičného škrobu sacharózou

Složky	me/1 tabletu	% komDozice
Oxaprozin draselný	677, 9 mg	81,2%
Sacharóza	31,9 mg	3,8 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,5 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %

Kyselina stearová	16,0 mg	2,0 %
	834,2 mg	100,0%

Nahrazení kukuřičného škrobu PVP
Složkv	me/l tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677,9 mg	82,8 %
PVP (polyvinylpyrolidin)	16,7 mg	2,0 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,7 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Kyselina stearová	16,0 mg	2,0 %
	819,0 mg	100,0%

Množství sacharózy činilo 3,8 % hmotnosti (3,8 % celkové hmotnosti tablety) a množství PVP 2,0 % hmotnosti (2 % celkové hmotnosti tablety). V obou případech probíhala granulace bez problémů, stejné jako stlačení v tabletačním lisu, hmotnost tablety i proces výroby tablet ve stroji proběhl v pořádku a bez projevů lepivosti.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti n = 6)

Sacharóza Konc. Stand. odch.	10 min 75,1 % 3,874	15 min 92,5 % 2,624	20min 97,3 % 1,554	30min 97,3 % 1,543	45 min 97,4 % 1,568	60min 97,4 % 1,550
PVP	Konc. Stand. odch.	70,6 % 1,601	89,7 % 1,456	98,7 % 1,240	99,6 % 1,022	99,7 % 1,021	99,7 % 1,048

Výsledky testování rozpustnosti ukauzjí, že nahrazení kukuřičného škrobu PVP nebo sacharózou nemělo nepříznivý vliv na rozpustnost. Množství rozpuštěných tablet během 30 minut u obou nahrazení činilo více než 97,0 %.

(4) Plniva (a) Ve vodě nerozpustná plniva

Ve čtvrté dvojici pokusů se odstranilo ve vodě nerozpustné plnivo mikrokrystalická celulóza a nahradila se fosforečnanem vápenatým nebo uhličitanem vápenatým, dvěma jinými ve vodě nezorpustnými plnivy. Výsledné formulace v těchto pokusech byly následující:

Nahrazení mikrokrystalické celulózy uhličitanem vápenatým

Složky	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677,9 mg	82,7 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Uhličitan vápenatý	104,7 mg	12,7 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Kyselina stearová	16,0 mg	2,0 %
	820,0 mg	100,0%

Nahrazeni mikrokrystalické celulózy fosforečnanem divápenatým

Složkv	mg/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677, 9 mg	82,7 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Fosforečnan divápenatý	104,7 mg	12,7 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Kyselina stearová	16,0 mg	2,0 %
	820,0 mg	100,0 %

V obou případech bylo nahrazení 1:1 (použilo se stejné mg množství ve vodě nerozpustného plniva). Každá formulace se jednoduše stlačila v tabletovacím lisu a nebyly zaznamenány žádné známky lepivosti v lisu.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n = 6)

Fosforečnan vápenatý	Konc. Stand odch.	10 min 1,2% 0,160	15 min 1,7% 0,139	20min 3,1 % 1,806	30min 4,5 % 0,494	45 min 12,0% 2,196	60min 27,2 % 8,374
Uhličitan	Konc.	24,8 %	31,4%	36,7 %	46,9 %	57,8 %	65,5 %
vápenatý	Stand.	2,202	2,275	4,591	7,807	11,595	13,251

odch.

Výsledky testování rozpustnosti ukauzují, že nahrazení mikrokrystalické celulózy difosforečnanem vápenatým nebo uhličitanem vápenaýtm nesplňuje kritéria popsaná výše.

(b) Ve vodě rozpustná plniva

V páté dvojici pokusů se odstranilo ve vodě nerozpustné plnivo mikrokrystalická celulóza a nahradila se saharózou nebo laktózou, dvěma ve vodě rozpustnými plnivy. Výsledné formulace v těchto pokusech byly následující:

Nahrazení mikrokrystalické celulózy laktózou

Složkv	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677, 9 mg	82,7 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Laktóza	104,7 mg	12,7 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Kyselina stearová	16,0 mg	2,0 %
	820,0 mg	100,0 %
	Nahrazení mikrokrystalické celulózy sacharózon
Složkv	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677, 9 mg	83,9 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,2 %
Sacharóza	104,7 mg	12,9 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Kyselina stearová	4,3 mg	0,5 %

820,0 mg

100,0%

V obou případech bylo nahrazení 1:1. Každá formulace se jednoduše stlačila v tabletovacím lisu a vzhled obou druhů tablet se kontroloval kvůli lesku, který se objevil. Hmotnosti tablet a výroba formulace v tabletovacím stroji byla v pořádku a nebyly zaznamenány žádné známky lepivosti v tabletovacím lisu.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n = 61

Sacharóza	Konc. Stand odch.	10 min 76,7 % 2,808	15 min 94,3 % 1,869	20min 99,3 % 0,376	30min 99,5 % 0,699	45 min 99,9 % 0,653	60min 99,8 % 0,631
Laktóza vápenatý	Konc. Stand. odch.	72,5 % 1,719	92,5 % 1,369	99,8 % 0,743	100,0% 0,337	99,9 % 0,539	100,1 % 0,232

Výsledky testování rozpustnosti ukazují, že v obou případech nahrazení se rozpustnost mírně zvýšila. Procenta rozpuštěných tablet za tři minuty byla v obou případech větší než 99,5 %.

(6) Maziva

Nahrazení složky maziva probíhalo ve čtyřech pokusech. Pokusy se ve všech případech prováděly u formulace, kde byla odstraněna kyselina stearová a nahrazena ve vodě nerozpustným mazivem nebo ve vodě rozpustným mazivem.

(a) Ve vodě nerozpustná maziva

V prvním pokusu při použití ve vodě nerozpustného maziva se odstranila kyselina stearová a nahradila se ve vodě nerozpustným mazivem, stearátem vápenatým. Výsledná formulace v těchto pokusech byla následující:

Nahrazení kyseliny stearové stearátem vápenatým

Složkv	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677,9 mg	89,9 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,2 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,9 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Stearát vápenatý	4,3 mg	0,5 %
	808,0 mg	100,0%

Ačkoli se při tomto složení získalo dostatečné množství tablet pro experimentální účely, objevilo se zdrsnění bočních stěn (problémy s odstraňováním tablet ze stlačovacího lisu). Aby se tabletovací zařízení nepoškodilo, do tablet se stlačovalo pouze 230 g formulace. Množství stearátu vápenatého činilo 0,5% hmotnosti (0,5 % celkové hmotnosti tablety).

Při druhém pokusu s nerozpustným mazivem se odstranila kyselina stearová a nahradila se ve vodě nerozpustným mazivem, hydrogenovaným ricinovým olejem. Výsledná formulace v tomto pokusu byly následující:

Nahrazení kyseliny stearové hydrogenovaným ricinovým olejem

Složky

Oxaprozin draselný Preželírovaný kukuřičný škrob Koloidní oxid křemičitý mg/ί tabletu

677, 9 mg

17,4 mg 4,0 mg % kompozice

82,7 %

2,1 % 0,5 %

Míkrokrystalická celulóza 104,4 mg 12,7%

Hydrogenovaný ricinový olej 16,3 mg 2,0 %

820,0 mg 100,0%

Tento pokus se ukončil kvůli přilepování granulace k horní a spodní stěně raziče tabletovacího stroje. Množství hydrogenovaného ricinového oleje činil 2,0 % hmotnosti (2% celkové hmotnosti tablety). Pro zlepšení tohoto pokusu se k formulaci přidalo další mazivo (ve vodě nerozpustné), 2,0% celkové hmotnosti glycerol behenát (Gattefosse, St. Priest, France). Tato formulace však stále prokazovala extrémní lepivost k tabletovacímu stroji. U této formulace se proto neprováděly testy na rozpustnost.

Při třetím pokusu s nerozpustným mazivem se odstranila kyselina stearová a nahradila se ve vodě nerozpustným mazivem, mastkem. Výsledná formulace v tomto pokusu byla následující:

Nahrazení kyseliny stearové mastkem

Složky	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677,9 mg	80,3 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Mikrokrystahcká celulóza	104,4 mg	12,3 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Mastek	40,3 mg	4,8 %
	844,0 mg	100,0%

Množství použitého mastku činilo 4,8 % hmotnosti (4,8% celkové hmotnosti tablety). V tomto pokusu se hmotnosti tablety kontrolovaly snadno. Projevilo se určité přilepování na razící plochy tabletačního stroje, ale jakmile se na razících plochách vytvořil voskový film v důsledku toho, že granulace měla tendenci přilepovat se na razící plochy, přilepování se dále nezhoršovalo.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n - 6)

	10 min	15 min	20min	30min	45 min	60min
Stearát Konc.	61,3 %	80,7 %	92,6 %	96,1 %	96,7 %	96,8 %
vápenatý Stand	2,850	2,820	2,259	0,893	1,014	0,949

odch.

Mastek Konc. 93,8% 99,8% 100,3% 100,2%

Stand. 1,851 1,036 1,028 0,918 odch.

100,3 % 100,1 % 0,522 0,881

Výsledky testování rozpustnosti, uvedené výše, ukazují, že při nahrazení ve vodě nerozpustnými mazivy, stearátem vápenatým i mastkem ve formulacích, se více než 96% tablet obsahujících tyto dvě formulace rozpustilo za 30 minut. Vzhledem k určité obtížnosti při výrobě tablet u formulace obsahující stearát vápenatý je použití mastku ve formulaci podle vynálezu výhodnější než použití stearátu vápenatého.

(b) Ve vodě rozpustná maziva

V posledních třech experimentech se odstranila kyselina stearová a nahradila se ve vodě rozpustnými mazivy.

V prvním experimentu se odstranila kyselina stearová a nahradila se laurylsulfátem sodným v množství 4,0 % hmotnosti (4% celkové hmotnosti tablety). Výsledná formulace v tomto pokusu byla následující:

Nahrazení kyseliny stearové laurylsulfátem sodným

Složky	me/l tabletu	% komix
Oxaprozin draselný	677,9 mg	81,1 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,5 %
Oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Laurylsulfát sodný	32,3 mg	3,8 %

836,0 mg

100,0%

První tablety se přilepily k razícím plochám tabletovacího stroje, ale toto přilepení bylo následkem zvýšeného tlaku při stlačování, použitého v tabletovacím stroji.

V následujícím experimentu se odstranila kyselina stearová a nahradila se ve vodě rozpustným mazivem, polyethylenglykolem 4600. Výsledná formulace v tomto pokusu byla následující:

Nahrazení kyseliny stearové PEG 4600

Složkv	me/l tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	677,9 mg	81,1 %
Preželírovaný škrob	17,4 mg	2,1 %
Koloidní oxid křemičitý	4,0 mg	0,5 %
Mikrokrystalická celulóza	104,4 mg	12,5 %
PEG 4600	32,3 mg	3,8 %
	836,0 mg	100,0 %

Produkt tohoto pokusu se lepil na stěny raziče tabletovacího stroje. Do formulace se pro snížení lepivosti přidal polyethylenglykol 8000. Množství obou použitých polyethylen glykolů činila 4,0 % hmotnosti (4% celkové hmotnosti tablety). Problém se opakoval, proto se pokus ukončil a rozpouštěcí experimenty se u této formulace neprováděly.

V posledním experimentu se odstranila kyselina stearová a nahradila se ve vodě rozpustným mazivem, stearyl fumerátem sodným. Výsledná formulace v tomto pokusu byla následující:

Nahrazení kyseliny stearové stearyl fumerátem sodným

Složky

Oxaprozin draselný Preželírovaný škrob Mikrokrystalická celulóza Oxid křemičitý Stearyl fumerát sodný

me/l tabletu	% kompozice
677,9 mg	82,7 %
17,4 mg	2,1 %
104,4 mg	12,7 %
4,0 mg	0,5 %
16,3 mg	2,0 %

820,0 mg 100,0%

Množství použitého stearylfumarátu sodného činilo 2,0 % hmotnosti ( 2% celkové hmotnosti tablety). Stlačovací sílu tabletovacího stroje bylo nutné mírně zvýšit, aby se zbránilo lepivosti, ale hmotnosti tablet a proces zpracování formulace ve stroji proběhl v pořádku.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n = 6)

		10 min	15 min	20 min	30 min	45 min	60 min
Lauryl	Konc.	76,3 %	93,9 %	99,9 %	99,9 %	100,1 %	99,8 %
sulfát	Stand	2,265	1,690	1,072	1,080	1,004	0,995

sodný odch.

Stearyl Konc. 75,7 % 94,1 % fumerate Stand. 2,570 2,249 sodný odch.

101,1% 101,6% 1,962 1,869

102,0% 102,1% 1,703 1,756

Výsledky testování rozpustnosti, uvedené výše, ukazují, že při použití Iaurylsulfátu sodného a stearyl fumerátu sodného se zvýšila rozpustnost. U obou těchto experimentů se více než

99,9 % tablet těchto formulací rozpustilo za 30 minut.

Příklad 10

Odstranění přísady

V tomto experimentu se při výrobě tablet použil pouze oxaprozin draselný.

Oxaprozin draselný (aktivní látka) se zvážil a ručně se umístil do razící dutiny. Tabletový lis se poháněl ručně pomocí ručního kola. Aktivní látka se stlačila na tobolku “0,3261 x 0,7480”, která se upravila do tvaru tablety. Nejprve docházelo k přilepování aktivní látky na horní a spodní stěny raziče, ale při zvýšeném tlaku při stlačování vznikaly tablety, které se nelepily. Ruční vážení a plnění pokračovalo, stejně jako otáčení tabletovacího stroje pomocí ručního kola, až se vyrobilo asi 70 tablet. Vyrobené tablety se pak testovaly na rozpouštění v laboratoři. U tablet se také provedlo hodnocení fyzikálních charakteristik - rozdílů hmotnosti, tloušťky, tvrdorti a dezintegrace.

Tablety vykazovaly přijatelné hmotnostní rozdíly a správnou tloušťku. Tvrdost byla velmi nízká (1,3 kp ave.). Dezintegrační časy byly velmi krátké (4 až 5 minut).

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, η = 6Ί

Koncentrace	10 min 99,9 %	15 min 99,8 %	20min 99,9 %	30min 99,9 %	45 min 100,0 %	60 min 100,0%
Standardní	0,7	0,7	0,7	0,8	0,7	0,7

odchylka

Z tohoto experimentu závěrem vyplývá, že z tabletové formulace, která obsahuje pouze aktivní látku oxaprozin draselný, vznikne formulace tablety s přijatelnou rozpouštěcí charakteristikou.

Příklad 11

Stanovení maximálního množství kyseliny stearové

Následující experimenty se prováděly za účelem stanovení maximálního množství kyseliny stearové, které je možné použít jako lubrikant v určité formulaci oxaprozinu draselného bez nagativního vlivu na rozpustnost.

Maximální množství kyseliny stearové, které je možné použít jako lubrikant v určité formulaci oxaprozinu draselného, se stanovilo následujícím postupem. Malá množství se míchala ve V míchadle a stlačila na rotačním tabletovacím lisu. Výsledné tablety se testovaly na dezintegraci a dezintegrační Časy se použily jako kritérium, zda se tablety mohou rozpustit. Jediným rozdílem ve formulacích bylo použité procentuální množství kyseliny stearové. Použila se tato množství kyseliny stearové: 5,7, 10, 15, 17,5 a 20 % celkové hmotnosti. Aktuální formulace byly následující.

5.7 % kyseliny stearové

Složkv	me/1 tabletu	% komoozice
Oxaprozin draselný	678, 0 mg	94,3 %
Kyselina stearová	41,0 mg	5,7 %
Celkem	719,0 mg	100,0 %
	10,0 % kyseliny stearové
Složkv	me/1 tabletu	% komoozice
Oxaprozin draselný	678,0 mg	90,0 %
Kyselina stearová	75,0 mg	10,0%
Celkem	753,0 mg	100,0 %
	15,0 % kvselinv stearové
Složkv	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	678, 0 mg	85,0 %
Kyselina stearová	120,0 mg	15,0%
Celkem	798,0 mg	100,0%
	17,5 % kvselinv stearové
Složkv	me/1 tabletu	% komoozice
Oxaprozin draselný	678, 0 mg	82,5 %
Kyselina stearová	144,0 mg	17,5 %
Celkem	822,0 mg	100,0%

20.0 % kyseliny stearové

Složkv	mg/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	678,0 mg	80,0 %
Kyselina stearová	170,0 mg	20,0 %
Celkem	848,0 mg	100,0 %

Dezintegrační časy byly následující:

Kyselina stearová	5,7 %	10-11 minut
Kyselina stearová	10,0%	13-15 minut
Kyselina stearová	15,0%	22-24 minut
Kyselina stearová	17,5%	24-28 minut
Kyselina stearová	20,0 %	36-39 minut

Podle dezintegračních časů u různých formulací se formulace obsahující 17,5% a 20% kyseliny stearové testovaly dále v laboratoři na rozpustnost.

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti, n = 6j

17,5 % kyseliny	10 min	15 min	20 min	30 min	45 min	60 min
stearové
Koncentrace	34,9 %	47,1 %	58,0 %	77,0 %	96,8 %	101,3 %
Standardní odchylka	1,0	1,2	1,2	1,0	1,7	4,2

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti n = 6)

20,0 % kyseliny	10 min	15 min	20 min	30 min	45 min	60 min
stearové
Koncentrace	28,7 %	39,0 %	48,3 %	64,3 %	84,0 %	97,2 %
Standardní	1,2	1,3	1,5	1,8	2,6	1,9

odchylka

Z výše uvedeného experimentu závěrem vyplývá, že maximální množství kyseliny stearové, které je možné použít ve formulaci tablety s přijatelnou charakteristikou rozpustnosti, je mírně vyšší než 17,5%, ale nižší než 20,0 %.

Příklad 12

Experimenty týkající se stanovení maximálního množství vazebné látky

Následující experimenty se prováděly za účelem stanovení maximálního množství preželírovaného kukuřičného škrobu, který se může použít jako vazebná látka v aktuální formulaci oxaprozinu draselného bez negativního vlivu na rozpustnost.

Všechny pokusy se prováděly stejným způsobem, za použití stejného vybavení. Složky granulovaly ve vertikálním granulátoru Fuji, vysušily se ve vzduchové peci, a tabletace se provedla na rotačním tabletovém lisu Kilián. Jediným rozdílem bylo procentuální množství škrobu, použitého v každé formulaci. Množství preželírovaného kukuřičného škrobu byla následující: 5, 10, 12,5, 15 a 30 % celkové hmotnosti. U stlačených tablet následně proběhlo laboratorní testování na rozpustnost.

Jednotlivé formulace byly následující:

% škrobu

Složky Oxaprozin draselný Preželírovaný kukuřičný škrob Kyselina stearová	me/1 tabletu 678,0 mg 36.5 mg 14.5 mg	% kompozice 93,0 % 5,0 % 2,0 %
	729,0 mg	100,0%
10 % škrobu
Složky	me/1 tabletu	% komnozice
Oxaprozin draselný	678, 0 mg	88,0 %
Preželírovaný kukuřičný škrob	77,0 mg	10,0%
Kyselina stearová	15,0 mg	2,0 %
	770,0 mg	100,0 %
	12.5 % škrobu
Složky	me/1 tabletu	% kompozice
Oxaprozin draselný	678, 0 mg	85,5 %
Preželírovaný kukuřičný škrob	99,0 mg	12,5 %

Kyselina stearová

16,0 mg

2,0%

793,0 mg

100,0 % % škrobu

Složky

Oxaprozin draselný Preželírovaný kukuřičný škrob Kyselina stearová mg/1 tabletu

678, 0 mg

122,0 mg 16,0 mg

816,0 mg % kompozice

83,0 % 15,0%

2,0 %

100,0%

30% škrobu

Složky mg/1 tabletu

Oxaprozin draselný 678,0 mg

Preželírovaný kukuřičný škrob 299,0 mg

Kyselina stearová 20,0 mg % kompozice

68,0 %

30,0 %

2,0 %

997,0 mg

100,0%

Hodnoty rozpustnosti (průměrná hodnota rozpustnosti % rozpuštěné l./RSD)

10 min	15 min	20min	30min	45 min	60min
5 % škrobu
Koncentrace 85,1 %	97,7 %	98,4 %	98,5 %	98,4 %	98,6 °/
Standardní odch. 1,6	0,4	0,8	0,7	0,9	0,8
10% škrobu
Koncentrace 80,0 %	97,6 %	98,6 %	98,7 %	98,8 %	98,8 °/
Standardní odch. 16,6	1,2	0,9	1,0	1,0	0,8
12,5 % škrobu
Koncentrace 81,3 %	96,2 %	98,4 %	98,6 %	98,4 %	98,6 %
Standardní odch. 4,8	2,1	1,1	1,3	1,2	1,3
15 % škrobu
Koncentrace 81,6%	96,2 %	99,8 %	99,8 %	99,7 %	99,9 %

Standardní odch. 5,0	2,2	1,0	1,3	1,0	1,2
30 % Škrobu Koncentrace 64,9 % Standardní odch. 4,0	83,9 % 3,2	95,4 % 2,5	99,7 % 1,4	99,7 % 1,3	99,7 % 1,5

Výsledky testů na rozpustnost ukazují, že přítomnost preželírovaného kukuřičného škrobu, i v množství 30%, nemá negativní vliv na rozpustnost. Je tedy možné předpokládat, že jakékoli použité množství preželírovaného kukuřičného škrobu nebude pravděpodobně negativně ovlivňovat rozpustnost.

Předcházející příklady byly uvedeny pro možnost praktického využití vynálezu odborníkem v této oblasti. Příklady jsou však pouze ilustrativní, a neměly by omezovat rozsah vynálezu, jak je nárokován v přiložených patentových nárocích.

(7) Popis klinických pokusů (A) Studie na biologickou přijatelnost

Farmakokinetika, studie na biologickou přijatelnost formulace draselné soli oxaprozinu, popsané v příkladu 2, jsou popsané níže, a zahrnují studii jednorázové a vícenásobné dávky ve srovnání s plazmatickou koncentrací celkového a volného oxaprozinu, získané s Daypro® (kyselá forma oxaprozinu) a s draselnou sok' oxaprozinu, popsanou v příkladu 2.

Studie jednorázové dávky

Během dvanácti dnů se prováděla open label, náhodná, paralelní studie jednorázové dávky u 36 zdravých osob (na 12 léčených) ve věku 19-44 let (27 mužů a 9 žen) v Evanstonově nemocnici v Evanstonu, Illinois v březnu a dubnu 1995 na stanovení rychlosti absorpce (jak rychlé je proniknutí ze žaludku do krevního oběhu, pod termínem c_max ) a biologické přijatelnosti (procentuální množství formulace, která se absorbuje z gastrointestinálního traktu) oxaprozinu u sledovaných osob od jednorázové 1200 mg orální dávky (dvě 600 mg tobolky) tří formulací oxaprozinu: (1) 100 % kyselina (Daypro®); (2) 60 %/40% kombinace draselná sůl/kyselina; a (3) formulace 100% soli oxaprozinu draselného, popsaná v příkladu 2. Každý pacient dostal jednorázovou dávku jedné z těchto tří formulací. Vzorky krve na analýzu oxaprozinu se odebíraly v předem stanovených intervalech v desetidenní periodě po aplikaci dávky. V plazmě se stanovovaly tyto parametry pro oxaprozin: AUC, AUC o‘, Cm», T^, MRT a Ti /2 pro volný oxaprozin i celkový oxaprozin (volný oxaprozin plus oxaprozin vázaný na plazmatický protein albumin). (NSAIDs jako skupina vykazující značnou plazmatickou vazbu na proteiny, zejména na albumin).

Plazmatické koncentrace celkového a volného oxaprozinu se vynesly v závislosti na čase u každé osoby. Střední hodnota plazmatické koncentrace celkového a volného oxaprozinu se navíc vynesla v závislosti na čase pro každou léčenou skupinu.

Pro každou křivku plazmatická koncentrace-čas se pro celkový i volný oxaprozin vypočetly následující farmakokinetické parametry:

ο™*, maximální zjištěná koncentrace celkového oxaprozinu;

Tmaxj aktuální čas zjištění maximální koncentrace celkového oxaprozinu;

AUC(o-t), oblast pod křivkou závislosti plazmatická koncentrace oxaprozinu - čas, stanovená za použití lineární lichoběžníkové metody:

n-1

AUC (o-T)⁼ Σ Cj+i + Cj (t i+i - ti) i-. 2 kde T = 240 hodin pro celkový oxaprozin a 48 hodin pro volný oxaprozin_; C; je koncentrace oxaprozinu i-tého vzorku plazmy, ti je aktuální čas i-tého vzorku plazmy a n je počet zbylých vzorků oxaprozinu po T hodinách po léčbě;

AUC(o- ®), oblast pod křivkou závislosti plazmatická koncentrace oxaprozinu-čas v čase 0 až nekonečno, vypočtená následovně:

AUC(o-«) = AUC (o-TLQC) + LQC β kde tlqc je čas zjištění nejnižší detekované koncentrace, LQC je nejnižší detekovaná koncentrace oxaprozinu v plazmě a β je rychlostní konstanta posledního vyloučení, stanovená jako negativní hodnota směrnice jednoduché lineární regrese křivky závislosti log_c (koncentrace oxaprozinu v plazmě) na čase (počet časových bodů použitých pro regresní křivku, stanovený po zjištění směrnice křivky závislosti plazmatická koncentrace oxaprozinu - čas);

- MRT(o- ®), střední hodnota času v křivce závislosti plazmatická koncentrace oxaprozinu - čas v čase 0 až nekonečno, vypočtená následovně:

AUMQo-«)

MRT(o.«) — _

AUC₍₀ - QO) kde AUMC(o- je oblast pod křivkou vynesení závislosti plazmatické koncentrace oxaprozinu na čase od O do nekonečna, a to v oblasti (prvního) momentu zakřivení, vypočtená následovně:

i-1

Ti/2 : poločas posledního vyloučení pro hladinu oxaprozinu v plazmě, vypočtený jako T1/2 = loge 2 /β.

Pro celkový í volný oxaprozin byly farmakokinetické parametry porovnávány ve třech skupinách: AUC, MRT, Cmax a Tm» a T1/2 V těchto srovnáních je kyselina oxaprozinová považována za srovnávací formulaci a další dvě formulace jako testované. AUC, MRT a ο,μ_Χ byly před analýzou převedeny na loge. U každého transformovaného parametru na loge se vypočetl 90 % interval spolehlivosti pro rozdíl (test - kontrola) mezi průměrnými hodnotami. Koncové body tohoto intervalu se umocnily a získal se přibližný 90 % interval spolehlivosti pro poměr odpovídajících geometrických průměrů (test/kontrola).

Výsledky výše uvedené studie vzhledem k Daypro® a formulaci 100% draselné soli oxaprozinu jsou zhmuty v tabulce 1 níže.

Ve srovnání s Daypro® vykazuje formulace 100% soli rychlejší absorpci. Píky plazmatických koncentrací (cmax) celkového a volného oxaprozinu se při léčbě 100% draselnou sob' oxaprozinu zvýšily o 26% a respektive 49%. Plazmatické koncentrace formulace soli se lišily méně [AUC (0-240) pro celkové léčivo: CV = 14% (sůl) ve srovnání s 26% (Daypro®)]. Tato střední hodnota plazmatických koncentrací léčiva u pacientů by se spíše očekávala u pacientů, kterým byla aplikována formulace draselné soli oxaprozinu, než u pacientů kterým byla aplikováno DaypTi

Studie vícenásobné dávky

Provedla se open label, náhodná, paralelní, vícenásobná studie 40 (u 36 byla studie dokončena) zdravých jedinců (na 12 léčených) pro stanovení biologické přijatelnosti celkového a volného oxaprozinu 1200 mg vícenásobných dávek oxaprozinu, aplikovaných jednou denně po dobu osmi dnů, ve formě tablet kyseliny oxaprozinové (Daypro®), směsi sůl/ kyselina v poměru 60% / 40% nebo formulace 100% draselné soli oxaprozinu, popsané v příkladu 2. Koncentrace celkového a volného oxaprozinu se měřily pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) ze vzorků krve odebraných v několika časových periodách během 24 hodin, po aplikaci dávky, 1,5 a 8. den, a v době před dávkou, (ze) vzorků odebraných 3., 4. a 7. den.

Plazmatické koncentrace celkového a volného oxaprozinu se vynesly oproti Času u každé osoby, 1., 5. a 8. den studie. Střední hodnota koncentrace celkového a volného oxaprozinu se navíc vynesla oproti času u každé léčené skupiny. Koncentrace celkového a volného oxaprozinu se sečetly v každém časovém bodě léčby.

Pro každou křivku plazmatická koncentrace - čas se vypočetly následující farmakokinetické parametry pro celkový i volný oxaprozin, pro 1., 5., a 8. den studie:

Cm** : maximální zjištěná koncentrace celkového oxaprozinu,

Cmin : koncentrace oxaprozinu v plazmě před dávkou,

Tmm : čas stanovení maximální koncentrace celkového oxaprozinu, a AUC₍o-24), oblast pod křivkou závislosti plazmatická koncentrace oxaprozinu - čas, stanovená za použití lineární lichoběžníkové metody:

n-l

AUC (0-24) ⁼ Σ Cfrl + Cj_ (tj+i-tj) i-¹ 2 kde Cí je koncentrace oxaprozinu u i- tého vzorku plazmy, t, je aktuální čas i-tého vzorku plazmy a n je počet zbylých oxaprozinových vzorků do 24 hodin po léčbě.

Následující farmakokinetické parametry se navíc vypočetly pro celkový i volný oxaprozin, 5. a 8. den studie:

(Cmax - Cmin) l Cmin

Pokud 1. den studie nebylo množství v plazmě stanoveno, použila se při výpočtu farmakokinetických parametrů nula. Pokud nebylo množství v plazmě 5. nebo 8. den studie stanoveno, pro výpočet farmakokinetických parametrů se použila hodnota před dávkou z předchozího dne.

Farmakokinetické parametry celkového a volného oxaprozinu tři léčených skupin, 1., 5. a 8. den studie, se sečetly za použití standardní statistiky pro součet, AUC, Cmax» Cmin U Tmax74

Poměry AUC 8. dne studie vzhledem k AUC 1. dne studie se porovnaly mezi třemi skupinami za použití proměnného modelu jednosměrné amalýzy pro celkový a nevázaný oxaprozin. Poměry se před analýzou převedly na log.

U každé léčby se srovnaly následující parametry mezi 5. dnem a 8. dnem studie za použití, 90% intervalu spolehlivosti pro poměr průměrných hodnot:

AUC, Cntaxj Cmin, Tnul 3 (C max ” Cmin) l Cmin.

U každého z těchto srovnání byl 5. den studie považován za kontrolní a 8. den studie za testovaný.

Mezisrovnání bylo při léčbě provedeno u AUC, ο_ΜΧ a 1. den studie a pro AUC, c^, Cmin, Tmax a (Cmax - Cmin) / Cmin. pro 8. den studie za použití 90% intervalu spolehlivosti pro poměr průměrných hodnot. Tato srovnání byla provedena pro 100% sůl oxaprozinu (test) oproti 100% kyselině oxaprozinu (kontrola) a pro směs 60% sůl oxaprozinu/ 40% kyselina (test) oproti 100% kyselině oxaprozinu (kontrola).

U obou srovnání po léčbě a v průběhu léčby se před analýzou převedly parametry AUC, Cmax, Cmin a (Cmax - Cmn) / Cmin. na logaritmus. U každého převedeného parametru se vypočítal 90% interval spolehlivosti pro rozdíl (test-kontrola) mezi aritmetickými průměry. Krajní body intervalu se umocnily, aby se získal asi 90% interval spolehlivosti pro poměr odpovídajících geometrických průměrů (test/kontrola).

Pro nepřevedené parametry se 90% interval spolehlivosti získal následujícím způsobem. Přibližný 90 % interval spolehlivosti se nejprve získal pro rozdíl (test-kontrola) mezi aritmetickými průměry. Požadovaný přibližný 90% interval pro poměr aritmetických průměrů se získal podělením krajních bodů intervalu aritmetickým průměrem kontroly a přidáním 1 ke každému výsledku.

Získané parametry různých formulací (nebo různých dnů studie) se uvažovaly ekvivalentní, pokud vypočtený 90% interval spolehlivosti byl v rozsahu (0,8, 1,25) pro parametry transformované na log a v rozsahu (0,8, 1,2) pro netransformované parametry.

Výsledky studie vícenásobné dávky jsou shrnuty v tabulce 2. Srovnání ustálených farmakokinetických parametrů celkového nebo volného oxaprozinu s Daypro® a s formulací oxaprozinu draselného, popsané v příkladu 2, dává podobné výsledky v případě použití hodnot koncentrace 5. nebo 8. den. Z tohoto důvodu jsou v diskuzi uvedeny pouze hodnoty 5. dne.

Menší rozdíly byly také shledány v plazmatických koncentracích u osob s aplikovanou formulací draselné soli oxaprozinu ve srovnání s osobami s aplikovanou Daypro® v ustáleném stavu [% CV pro AUC (0-24) celkový oxaprozin = 15% (sůl) ve srovnání s 36% (Daypro®)]. Srovnání ustálených parametrů 5. dne ukazuje, že vzhledem k Daypro® vykazuje sůl o 12% a 4% vyšší c™, a respektive AUC (0-24) pro celkové léčivo. U volného léčiva bylo 23% zvýšení v c™» a nulové zvýšení u AUC (0-24) (tabulka 2).

Závěr

Výsledky studií biologické přijatelnosti u jednorázové a vícenásobné dávky, popsané výše, dokazují následující závěry:

(1) U formulace soli oxaprozinu draselného, popsané v příkladu 2 byla absorpční rychlost oxaprozinu vyšší a méně variabilní než u tablet Daypro®.

(2) Po ekvivalentní 1200 mg dávce aplikované jako Daypro® nebo formulaci soli oxaprozinu draselného nepřesáhla expozice soli celkového nebo volného oxaprozinu v usáleném stavu expozici kyselinou oxaproxinu o více než 10%.

(3) Formulace draselné soli oxaprozinu vykazuje menší variabilitu než tablety Daypro® nebo tabletová kombinace sůl/kyselina).

Tabulka IA

Nerozlišené farmakokinetické parametry jednorázové dávky celkového a volného oxaprozinu

Celkový oxaprozin: průměrná hodnota (% CV)

Farmakokinetický parametr jednorázové dávkv	Daypro® 1200 mg N = 12(e)	Oxaprozin draselný 1200 mg N = 12(a>	Daypro® 1800 mg N = 35(b)
AUC (0-240) (hod pg/ml)	8708 (26%)	8649 (14%)	10290 (24%)
AUC (0- oo) (h μg/ml)	9240 (28%)	9079 (16%)	___
MRT (hod)	169 (16%)	149 (14%)
Cmax (pg/ml)	125 (15%)	157(15%)	175 (16%)
tmax (h)	3,20 (49%)	2,04 (43%)	3,09 (27%)
t,« P(h)	62,8 (33%)	52,6 (19%)

-----* průměrná hodnota nevypočtena (a) Hodnoty 5. dne první studie vícenásobné dávky, uvedené výše.

(b) Hodnoty 5. dne druhé studie vícenásobné dávky, uvedené výše.

Volny oxaprozin: průměrná hodnota (% CV)

Farmakokinetický parametr jednorázové dávkv(N=12)	Daypro® 1200 mg N = 12 00	Oxaprozin draselný 1200 mg N = 12<e)	Daypro® 1800 mg N = 35 (b)
AUC (0-48) (hod ng/ml)	5999 (44%)	6977 (26%)	11258(30%)
AUC (0- oo) (hod ng/ml)	9153 (49%)	8931 (21%)
MRT(h)	71,0(13%)	59,9(11%)
Cmx (ng/ml)	268 (54%)	401 (40%)	573 (33%)
tmax (hod)	3,00 (32%)	2,83 (107%)(c)	3,11 (34%)
ti/2 P(h)	30,7(23%)	22,6 (19%)

(a) Hodnoty 5. dne první studie vícenásobné dávky, uvedené výše.

0)) Hodnoty 5. dne druhé studie vícenásobné dávky, uvedené výše.

Tabulka 2 A

Nerozlišené farmakokinetické parametry celkového a volného oxaprozinu v ustáleném stavu

Celkový oxaprozin: průměrná hodnota (% CV)

Farmakokinetický parametr ustáleného stavu	Daypro® 1200 mg QD N= 12 00	Oxaprozin draselný 1200 mg QD N = 12 (a)	Daypro® 1800 mg QD N = 24(b)
AUC (0-24) (hod pg/ml)	4125 (36%)	4289(15%)	5143 (23%)
Cmax (pg/ml)	236 (27%)	266(10%)	295 (18%)
tmax (hod)	3,1 (80%)	1,7 (59%)	3,2 (39%)

Volný oxaporzin; průměrná hodnota (% CV)

Oxaprozin

Farmakokinetický parametr ustáleného stavu	Daypro® 1200 mg QD N= 12	draselný 1200 mg QD N = 12(a)	Daypro® 1800 mg QD N = 24(b)
AUC (0-24) (hoď ng/ml)	14808 (74%)	14794 (30%)	36274 (51%)
Cnux (ng/ml)	1163(62%)	1435 (27%)	2600 (39%)
tmu (hod)	2,9 (65%)	1,5 (46%)	3,2 (48%)

(a) Hodnoty 5. dne první studie vícenásobné dávky uvedené výše.

(b) Hodnoty 5. dne druhé studie vícenásobné dávky uvedené výše.

(B) Studie analgézie

Testovaly se dvě formulace soli oxaprozinu draselného jednoduchým slepým pokusem, placebem kontrolované studii analgézie jednorázové dávky u pacientů vyžadujících léčbu postchirurgické bolesti zubů, jako následek zubní extrakce. Dvě sledované formulace tvořila 100% sůl oxaprozinu draselného, popsaná v příkladu 2, a kombinace tablet obsahujících stejné složky a jejich procentuální zastoupení, na rozdíl od aktivní složky, která obsahovala 60% oxaprozinu draselného a 40% kyseliny oxaprozinu. Jako kontrolní produkt bylo do studie zahrnuto Daypro®. Pozitivní kontrolou pro studii byl Nuprin (Ibuprofen, Bristol-Mayers, New York, NY) a placebo bylo do studie zahrnuto jako negativní kontrola. Záměrem studie bylo získat hodnoty analgézie těchto dvou draselných formulací.

Studie byla navržena jako jednoduchý slepý pokus, s jednorázovou dávkou a paralelními skupinami z 282 pacientů náhodně rozdělenými do pěti následujích léčených skupin:

(1) Daypro® 1200 mg jednorázové dávky (2600 mg tablet) - 5 7 pacientů.

(2) Formulace 100% draselné soli oxaprozinu, popsaná v příkladu 2, 1200 mg jednorázové dávky (2600 mg tablet) - 58 pacientů.

(3) Kombinace 1200 mg jednorázové dávky, kombinace oxaprozin draselný/oxaprozinová kyselina 60% /40% (2600 mg tablet) - 56 pacientů.

(4) Nuprin 400 mg jednorázové dávky (2600 mg tablet) - 56 pacientů (5) Placebo (2 tablety) - 55 pacientů

Měřily se a srovnávaly různé následující proměnné účinku: (1) rozdíl v intenzitě bolesti (PID) za použití obou kategorizačních měřítek (tabulka 1 a 2) a VAS (vizuální analogické měřítko) (tabulka 3 a 4); (2) útlum bolesti hodnocený za použití kategorizačního měřítka (tabulka 5 a 6); (3) kategorizační útlum bolesti a měření kombinace rozdílu intenzity bolesti (PRID) (tabulka 7 a 8); a (4) procento pacientů s 50% útlumem bolesti (tabulka 9 a 10). U všech proměnných se měřila základní linie (čas těsně před aplikací studovaného léčiva a poté, co pacient pocítil úlevu bolesti) a v 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, a 8. hodině. Vizuální analogické měřítko vyjadřuje míru bolesti v mm na 100 mm označené ose, která probíhá od bezbolestného stavu 0 mm ke zhoršení bolesti při 100 mm. Kategorizačm měřítko vyjadřuje rozdíl intenzity bolesti (PID) jako výsledek na 4 bodovém měřítku, který je následující: 0=žádná, l=mímá, 2= střední a 3=silná.

Výsledky pro statistickou analýzu, provedené na základě různých proměnných účinku, popsaných výše, jsou uvedeny v tabulkách 1-10 níže.

V tabulkách 1-4 je rozdíl intenzity bolesti (PID) měřením změny bolesti vzhledem k základní linii. Vypočítá se následovně: (základní linie bolesti) mínus (míra bolesti v čase H). Pozitivní hodnoty indikují zeslabení bolesti (úlevu bolesti vzhledem k základní linií). SPID1 je součet rozdílu intenzity bolestí každého pacienta (PID) v čase 0,25, 0,50, 0,75 a 1,00 hodina. Tmax (PID) je čas, kdy rozdíl intenzity bolesti pacienta (PID) dosahuje své maximální hodnoty (maximální útlum bolesti) v Časovém intervalu 8 hodin.

V tabulkách 5 a 6 je měřítko útlumu bolesti vyjádřeno jako výsledek na 4 bodovém měřítku, které je následující: 0= žádná, l=mímá, 2=střední, 3=silná, 4=naprostá. Výsledek úlevy bolesti se používá k výpočtu průměrné hodnoty útlumu bolesti v každém časovém okamžiku. Vyšší hodnoty jsou známkou většího útlumu bolesti. TOTPAR1 je součet výsledku útlumu bolesti každého pacienta v časech 0,25, 0,50, 0,75 a 1,00 hodina. Tmax (PAR) je čas, kdy výsledek úlevy bolesti dosahuje své maximální hodnoty v časovém intervalu 8 hodin.

V tabulkách 7 a 8 je PRID jako součet PID (kategorizační měřítko) a hodnota útlumu bolesti v každém časovém bodě. Vyšší hodnoty jsou známkou lepšího útlumu bolesti. SPRID 1 je součet PRID každého pacienta v čase 0,25, 0,50, 0,75 a 1,00 hodin. Tmax (PRID) je čas, kdy PRID dosahuje své maximální hodnoty (maximální útlum bolesti) v časovém intervalu 8 hodin.

V tabulkách 9 a 10 je počet hodin s 50% útlumem bolesti vypočten jako součet všech časových intervalů u pacienta s 50% útlumem bolesti. Hraniční hodnota (standardní počet použitý v rovnici pro pacienty, kteří nepocítili 50% úlevu bolesti po 3 hodinách, a kterým byl pro útlum aplikován lék) byla 8,1. (Lékem pro útlum bolesti je jakýkoli bolest utišující lék, jako například ibuprofen nebo vicodin). “****” znamená, že čas, kdy pacient pocítil první, nejméně 50% úlevu bolestí, je více než 8 hodin. 95% interval spolehlivosti pro střední hodnotu se vypočítá za použití neparametrického znaménkového testu, jak popisuje R. Brookmeyer a kol., “A Confidence Interval for the Medián Survival Time”, Biometrics, 38, 29-41 (1982), což je zde zahrnuto v odkazu.

V tabulce jsou uvedené 10 P-hodnoty (pravděpodobnostní hodnota statistického významu mezi dvěma srovnávanými hodnotami) vzhledem k počtu hodin s 50% útlumem bolesti, získané z SAS PROČ GLM contrast statements (standardní statistické počítačové programy známé odborníkům v této oblasti, které jsou dostupné od SAS Institute, lne., Cary, NC, a které jsou zahrnuty zde v odkazu). P-hodnoty jsou vzhledem k prvnímu pocitu 50% úlevy bolesti získány z LOG RANK testu, který popisuje R.G. Miller, Survival Analysis (John Wiley & Sons, New York, NY, 1981), což je zde zahrnuto v odkazech.

Tablety 100% oxaprozinu draselného, popsané v příkladu 2, dokazují statisticky významné zrychlení účinku oxaprozinové kyseliny, a jsou Číselně přijatelnější, než tabletová kombinace oxaprozin drsaselný/oxaprozinová kyselina v každém parametru účinku.

Nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl mezi oxaprozinem draselným a oxaprozinovou kyselinou, nebo oxaprozinem draselným a kombinací oxaprozin draselný/oxaprozinová kyselina v první hodině u měření PID (p > 0,055). Byly však nalezeny statisticky významné rozdíly mezi formulací soli oxaprozinu draselného, popsané v příkladu 2, ve srovnání s DAYPRO® u výsledku útlumu bolesti v první hodině (počínaje 0,5 hodinou, pravděpodobnost (p) = 0,017), součtem rozdílu intenzity bolesti a útlumu bolesti (počínaje 0,5 hodinou, (p) = 0,042) a procentem pacientů pociťujících nejméně 50% útlum bolesti (počínaje 0,75 hodinou, (p) = 0,043). Formulace soli oxaprozinu draselného, popsaná v příkladu 2, byla nejúčinnější z hlediska sledování v průběhu první hodiny a času maximální hodnoty účinku proměnných.

Shrnutí

Formulace soli oxaprozinu draselného, popsaná v příkladu 2, vykazuje statisticky významné zrychlení účinku ve srovnání s DAYPRO® s rozdílem projevujícím se od 0,5 do 0,75 hodin po aplikaci. Formulace soli oxaprozinu draselného, popsaná v příkladu 2, je navíc číselně lepší, než kombinace oxaprozin drsaselný/ oxaprozinová kyselina ve všech parametrech účinku v první hodině po aplikaci. (Projev analgetického účinkuje definován jako čas, kdy se parametr účinku formulace soli oxaprozinu draselného signifikantně odliší od placeba, a objeví se do (před) 1 hodinou po léčbě).

Tabulka 1

Rozdíl Intenzity Bolesti (PID) Kategorizační měřítko

Průměrná hodnota (standardní odchylka)

Hodiny	placebo (n=55)	oxaprozinová DAYPRO® sul 1200 mg 1200 mg (n=57) (n=58)	oxaprozinová sul / kyselina 1200 mg (n=56)	NUPRIN 400 mg (n=56)
Základní 2,20 (0,40)	2,18 (0,38) 2,17 (0,38)	2,14 (0,35)	2,13 (0,33)
linie
0,25	0,00 (0,47)	-0,09 (0,34)	0,05 (0,35)	-0,05 (0,30)	0,11 (0,45)
0,50	-0,02 (0,56)	-0,04 (0,42)	0,07 (0,53)	0,04 (0,50)	0,34 (0,58)
0,75	-0,02 (0,68)	0,11 (0,59)	0,26 (0,71)	0,09 (0,58)	0,70 (0,76)
1,00	-0,02 (0,73)	0,18(0,68)	0,36 (0,77)	0,27 (0,70)	0,95 (0,75)
1,50	-0,16(0,81)	0,42 (0,84)	0,60 (0,86)	0,57 (0,85)	1,16(0,83)
2,00	-0,18(0,82)	0,47 (0,87)	0,71 (0,92)	0,68 (0,86)	1,20 (0,84)
3,00	-0,22 (0,79)	0,65 (1,04)	0,71 (0,97)	0,77 (0,89)	1,27 (0,86)
4,00	-0,15 (0,93)	0,67(1,06)	0,66 (1,00)	0,79 (0,95)	1,29 (0,87)
5,00	-0,15(0,93)	0,67 (1,07)	0,66(1,04)	0,73 (0,90)	1,02 (0,88)
6,00	-0,13 (0,98)	0,67(1,06)	0,60 (0,99)	0,75 (0,96)	0,91(0,88)
7,00	-0,15 (0,93)	0,65 (1,04)	0,57(0,99)	0,77 (0,99)	0,79 (0,91)
8,00	-0,15(0,93)	0,68 (1,07)	0,53 (0,98)	0,77(1,01)	0,71 (0,87)
SPID1	-0,05 (2,19)	0,16 (1,75)	0,74 (2,00)	0,34 (1,71)	2,09 (2,18)
Tmax	0,74 (1,24)	1,52(1,80)	1,31 (1,27	1,87(1,90)	1,37(1,10)

Tabulka 2

Rozdíl Intenzity Bolesti (PID)

Kategorizační měřítko

P-hodnoty podle SAS PROČ GLM srovnávacího stanovení

Hodiny	oxaprozinová sul 1200 mg	oproti DAYPRO ® 1200 mg	oxaprozinová sůl / kyselina oproti DAYPRO ®
1200 mg	1200 mg
Základní		0,965	0,642
linie
0,25		0,055	0,640
0,50		0,285	0,471
0,75		0,220	0,899
1,00		0,170	0,500

SPID1 0,114

Tmax (PID) 0,460

0,626

0,213

Tabulka 3

Rozdíl Intenzity Bolesti (PID) Vizuální analogické měřítko

Průměrná hodnota (standardní odchylka) oxaprozinová oxaprozinová

Hodiny	placebo (n=55)	DAYPRO® sůl 1200 mg 120< (n=57) (df	sul / kyselina NUPRIN
3 mg =58)	1200 mg 400 mg (n=56) (n=56)
Základní 59,42 (12,30) 57,51 (13,86)	54,24 (14,49)	58,51 (10,93)	54,88 (13,05)
linie
0,25	-1,27(11,69)	-2,77 (10,08)	-0,33 (9,41)	-2,91 (11,01)	1,88 (12,67)
0,50	-1,78 (15,26)	-3, 95(11,68)	0,41 (14,55)	-1,11 (15,48)	9,32 (18,75)
0,75	-1,27(19,59)	-1,09(17,68)	4,07 (22,16)	2,55(18,68)	19,55 (22,21)
1,00	-2,00 (21,77)	2,05 (19,55)	8,21 (25,40)	8,11 (21,18)	25,84 (22,57)
1,50	-5,78 (24,56)	10,54 (26,44)	14,93 (27,66)	17,22 (25,15)	32,88 (24,05)
2,00	-7,40 (24,72)	12,58 (28,29)	17,34 (29,63)	21,71 (26,91)	34,39 (25,78)
3,00	-7,64 (25,26)	16,56 (31,61)	17,93 (31,93)	25,18(30,29)	36,98 (26,33)
4,00	-6,40 (27,91)	18,26 (33,18)	17,17 (32,84)	25,98 (31,67)	36,52 (26,95)
5,00	-6,38 (27,91)	18,56 (33,70)	15,72 (32,95)	26,13 (31,75)	31,61 (27,42)
6,00	-6,20 (28,37)	18,05 (33,43)	15,52 (32,68)	25,76 (32,57)	27,91 (27,81)
7,00	-6,33 (28,14)	18,39 (33,77)	14,79 (33,16)	25,45 (32,48)	24,18(28,85)
8,00	-6,16(28,41)	18,95 (34,36)	14,48 (33,20)	25,02 (32,87)	23,38 (28,52)
SPID1	-6,33 (64,24)	-5,75 (53,98)	12,36 (65,85)	6,64 (59,15)	56,59(69,24)
Tmax	1,22(1,65)	2,35 (2,54)	2,20 (2,00)	3,46(2,61)	2,37 (1,88)

Tabulka 4

Rozdíl Intenzity Bolesti (PID)

Vizuální ananlogické měřítko

P-hodnoty podle SAS PROČ GLM srovnávacího stanovení oxaprozinová oxaprozinová sul oproti DAYPRO ® sůl / kyselina oproti DAYPRO *

Hodiny	1200 mg 1200 mg	1200 mg 1200 mg
Základní	0,179	0,685
linie
0,25	0,235	0,948
0,50	0,128	0,327
0,75	0,171	0,341
1,00	0,138	0,150
SPID1	0,123	0,297
Tmax(PID)	0,707	0,007

Tabulka 5
placebo Hodiny (n=55)	Výsledky útlumu bolesti (PAR) Průměrná hodnota (standardní odchylka)	NUPRIN 400 mg (n=56)
oxaprozinová DAYPRO® sůl	oxaprozinová sůl / kyselina 1200 mg (n=56)
1200 mg 1 (n=57)	200 mg (n=58)
0,25	0,25 (0,55)	0,19(0,52)	0,34 (0,55)	0,18(0,51)	0,34 (0,84)
0,50	0,44 (0,69)	0,32 (0,57)	0,66 (0,71)	0,50 (0,69)	0,98 (1,05)
0,75	0,58 (0,83)	0,54 (0,78)	1,02 (1,03)	0,80 (0,72)	1,70(1,25)
1,00	0,67 (0,90)	0,72 (0,82)	1,29 (1,26)	1,02 (0,88)	2,05 (1,24)
1,50	0,60 (0,99)	1,32(1,31)	1,67(1,44)	1,52(1,10)	2,48(1,32)
2,00	0,62(1,03)	1,49(1,42)	1,79(1,50)	1,82 (1,21)	2,63 (1,32)
3,00	0,62 (1,06)	1,77 (1,66)	1,90(1,56)	2,02 (1,36)	2,79 (1,37)
4,00	0,71 (1,27)	1,86(1,69)	1,84(1,62)	2,05 (1,43)	2,79 (1,44)
5,00	0,71 (1,27)	1,88(1,72)	1,84(1,67)	2,04 (1,37)	2,48(1,48)
6,00	0,75 (1,34)	1,84(1,69)	1,81 (1,63)	2,05 (1,42)	2,32 (1,47)
7,00	0,71 (1,27)	1,82(1,69)	1,76(1,65)	2,09 (1,47)	2,14(1,52)
8,00	0,71 (1,27)	1,86(1,72)	1,67(1,63)	2,11(1,49)	2,07 (1,46)
TOTPAR1 1,95(2,69) 1,77(2,40)	3,31(3,11)	2,50 (2,37)	5,07 (3,83)
Tmax(PAR) 0,91 (1,41) 1,87(1,91)	1,69(1,52)	2,40(2,13)	1,54(1,13)

Tabulka 6

Výsledek intenzity bolesti (PAR)

P-hodnoty podle SAS PROČ GLM kontrastního stanoveni oxaprozinová oxaprozinová sůl oproti DAYPRO * sůl / kyselina oproti DAYPRO ®

Hodiny 1200 mg 1200 mg 1200 mg 1200 mg

0,25	0,179	0,899
0,50	0,017	0,199
0,75	0,008	0,145
1,00	0,003	0,128
TOTPAR1	0,005	0,188
Tmax (PAR)	0,555	0,092

Tabulka 7

Součet rozdílu intenzity bolesti a útlumu bolesti (PRID) Průměrná hodnota (standardní odchylka) oxaprozinová oxaprozinová

placebo Hodiny	DAYPRO® sůl	sůl / kyselina 1200 mg (n=56)	NUPRIN 400 mg (n=56)
1200 mg (n=55)	1200 mg (n=57)	1200 mg (n=58)
0,25	0,25 (0,93)	0,11 (0,72)	0,40 (0,79)	0,13 (0,69)	0,45 (1,25)
0,50	0,42 (1,13)	0,28 (0,86)	0,72 (1,09)	0,54(1,08)	1,32(1,56)
0,75	0,56(1,41)	0,65 (1,27)	1,28 (1,67)	0,89(1,20)	2,39 (1,94)
1,00	0,65 (1,54)	0,89(1,40)	1,66(1,96)	1,29(1,50)	3,00(1,93)
1,50	0,44(1,73)	1,74(2,09)	2,28 (2,25)	2,09 (1,86)	3,64 (2,07)
2,00	0,44(1,77)	1,96(2,23)	2,50 (2,36)	2,50 (2,00)	3,82 (2,10)
3,00	0,40(1,77)	2,42 (2,66)	2,60 (2,48)	2,79 (2,20)	4,05 (2,18)
4,00	0,56 (2,14)	2,53 (2,71)	2,50 (2,58)	2,84 (2,33)	4,07 (2,26)
5,00	0,56 (2,14)	2,54 (2,76)	2,50 (2,66)	2,77 (2,23)	3,50 (2,30)
6,00	0,62 (2,26)	2,51 (2,71)	2,41 (2,57)	2,80 (2,33)	3,23 (2,29)
7,00	0,56 (2,14)	2,47 (2,68)	2,33 (2,59)	2,86 (2,42)	2,93 (2,37)
8,00	0,56(2,14)	2,54(2,75)	2,21 (2,55)	2,88 (2,45)	2,79 (2,26)
SPRID1	1,89 (4,57)	1,93 (3,84)	4,05 (4,88)	2,84 (3,78)	7,16(5,84)

Tmax 0,91 (1,41) 1,87(1,91) 1,71 (1,51) 2,40(2,13) 1,55(1,13) (PRID)

Tabulka 8

Součet rozdílu intenzity bolesti a útlumu bolesti (PRID)

P-hodnoty podle SAS PROČ GLAM kontrastního stanovení oxaprozinová oxaprozinová sůl oproti DAYPRO ® sul / kyselina oproti DAYPRO ®

1200 mg 1200 mg 1200 mg 1200 mg

Hodiny

0,25	0,083	0,907
0,50	0,042	0,246
0,75	0,029	0,397
1,00	0,016	0,218
SPRID1	0,015	0,299
Tmax (PRID)	0,602	0,091

Tabulka 9

Procentuální počet pacientu pocťujících nejméně 50% útlum bolesti

Hodiny	placebo (n=55)	DAYPRO® 1200 mg (n=57)	oxaprozinová sul 1200 mg (n=58)	oxaprozinová sul / kyselina 1200 mg (n=56)	NUPRIN 400 mg (n=56)
0,25	5,5	1,8	3,4	1,8	5,4
0,50	7,3	1,8	8,6	7,1	21,4
0,75	10,9	8,8	24,1	10,7	46,4
1,00	14,5	10,5	37,9	25,0	60,7
1,50	16,4	36,8	51,7	46,4	73,2
2,00	16,4	43,9	55,2	55,4	78,6
3,00	16,4	47,4	58,6	60,7	78,6
4,00	16,4	49,1	51,7	57,1	75,0
5,00	16,4	47,4	50,0	58,9	67,9
6,00	16,4	49,1	50,0	58,9	62,5
7,00	16,4	47,4	48,3	57,1	55,4
		oxaprozin	oxaprozin
8,00	16,4	47,4	46,6	57,1	55,4

Průměrná hodnota (SD) počtu hodin s 50% útlumem bolesti 1,24(2,74) 3,34(3,41) 3,77(3,44) 4,12(3,33)

5,04 (2,97))

Čas prvního projevu

50% útlumu bolesti Tmax (PAR)

Prům.hodnota **** 6:00 1:30 (LCL, UCL) (****, ***♦) (2:00, *♦**) (1:00, ***♦)

2:00 (1:30,3:00)

1:00

1:30)

Tabulka 10

Procentuální počet pacientu pociťujících nejméně 50% útlum bolesti P-hodnoty podle Fisherova exaktního testu

Hodiny	oxaprozinová sul 1200 mg	oxaprozinová oproti DAYPRO® sůl/kyselina oproti DAYPRO
1200 mg	1200 mg	1200 mg
0,25		1,000		1,000
0,50		0,206		0,206
0,75		0,043		0,762
1,00		< 0,001		0,051
Počet hodin
s 50% útlumem bolesti	0,467		0,194
Čas prvního pocitu 50% útlumu bolesti	0,083		0,068

Ačkoli je vynález popsán s některými specifičnostmi a s odkazy na určitá výhodná provedení, odborníkům v této oblasti budou jasné mnohé variace, modifikace a substituce, které byly popsány, a mohou být provdedeny, a které jsou v rozsahu a záměru vynálezu. Mohou se například použít jiné účinné dávky, než které zde byly uvedené jako výhodné, v závislosti na reakci léčeného zvířete, dávky odvozené od negativního účinku, pokud se projeví, a jiné podobné úvahy. V této souvislosti mohou nastat specifické farmakologické projevy, v závislosti na výběru určité aktivní složky, nebo pokud je přítomen určitý farmakologický nosič, stejně jako použitý typ formulace a způsob aplikace. Tyto očekávané variace a/nebo rozdíly ve výsledcích jsou uvažovány v souvislosti s předmětem a postupem podle vynálezu. Všechny tyto modifikace a variace v rozsahu vynálezu jsou zde popsány a nárokovány, vynález je omezen pouze rozsahem následujících nároků, a tyto nároky mohou být interpretovány v takovém rozsahu, jak je třeba.

Jakákoli složka uvedené formulace může být zařazena do více než jedné skupiny složek, množství těchto složek v celku by mělo být v rozsahu těch komponent, které jsou popsány s ohledem na jejich použtití jako vazebné látky nebo maziva.

Claims (81)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozice v pevné dávkové formě pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná a která obsahuje aktivní látku v podobě terapeuticky účinného množství draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu, uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut,
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde aktivní látkou je draselná sůl oxaprozinu.
3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde aktivní látkou je sodná sůl oxaprozinu.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde aktivní látkou je Tris sůl oxaprozinu.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 0,001 mg do 10 g.
6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 0,001 mg do 10 g.
7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 0,001 mg do 10 g.
8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 0,001 mg do 10 g.
9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1 mg do 3000 mg.
10. 10. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1 mg do 3000 mg.
11. 11. Farmaceutická kompozice podle nároku 7, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1 mg do 3000 mg.
12. 12. Farmaceutická kompozice podle nároku 8, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1 mg do 3000 mg.
13. 13. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1000 mg do 2000 mg.
14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 10, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1000 mg do 2000 mg
15. 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1000 mg do 2000 g
16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1000 mg do 2000 g.
17. 17. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1200 mg do 1800 mg.
18. 18. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1200 mg do 1800 g.

    *
19. 19. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1200 mg do 1800 g. ^J
20. 20. Farmaceutická kompozice podle nároku 16, kde množství uvedené aktivní látky se pohybuje v rozmezí asi od 1200 mg do 1800 g.
21. 21. Farmaceutická kompozice nároku 1, kde pevná dávková forma je v podobě tablety nebo tobolky.
22. 22. Farmaceutická kompozice nároku 2, kde pevná dávková forma je v podobě tablety nebo tobolky.
23. 23. Farmaceutická kompozice nároku 3, kde pevná dávková forma je v podobě tablety nebo tobolky.
24. 24. Farmaceutická kompozice nároku 4, kde pevná dávková forma je v podobě tablety nebo tobolky.
25. 25. Farmaceutická formulace v pevné dávkové formě pro orální aplikací, která je farmaceuticky přijatelná a která obsahuje:

    a) terapeuticky účinné množství draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu jako účinné látky; a

    b) lubrikant vybraný ze skupiny sestávající z ve vodě nerozpustných maziv jiných než hydrogenovaný ricinový olej a glycerylbehenat a ve vodě rozpustných maziv, kde je uvedený lubrikant přítomný v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo nebo které by inhibovalo vazbu formulace;

    uvedená farmaceutická formulace je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
26. 26. Farmaceutická formulace podle nároku 25, kde se procentuální rozmezí celkové formulace uvedené aktivní látky pohybuje asi od 80% do 99,75% a procentuální rozmezí celkové formulace uvedeného maziva asi od 0,25% do 20%.
27. 27. Farmaceutická formulace podle nároku 25, kde uvedeným ve vodě nerozpustným mazivem je stearát hořečnatý, vápenatý a zinečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný ricinový olej nebo mastek.
28. 28. Farmaceutická formulace podle nároku 25, kde uvedeným ve vodě rozpustným mazivem je laurylsulfát sodný nebo stearylfumerát sodný.
29. 29. Farmaceutická formulace podle nároku 27, kde stearát hořečnatý, vápenatý nebo zinečnatý je přítomen v množství menším než 0,976% celkové hmotnosti tablety nebo tobolky obsahující výše uvedenou formulaci.
30. 30. Farmaceutická formulace v pevné dávkové formě pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná a která se sestává z:

    a) terapeuticky účinného množství draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu jako účinné látky;

    b) lubrikantu vybraného ze skupiny, sestávající z ve vodě nerozpustných maziv, jiných než hydrogenovaný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustných maziv, kde je uvedený lubrikant přítomný v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu stlačovacího stroje bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění, nebo které by inhibovalo vazbu formulace; a

    c) vazebná látka je vybrána ze skupiny sestávající z kukuřičného škrobu USP, preželírovaného kukuřičného škrobu, sacharózy, polyvinylpyrrolidonu, methylcelulózy, karboxymethylcelulózy sodíku a ethylcelulózy, kde je uvedená vazebná látka přítomna v množství dostatečném pro tvorbu stlačitelné granulace ve velkém měřítku, ale v množství, které je menší než takové, které by vedlo ke stlačitelné formě uvedené formulace, která by měla takovou tvrdost, že by se nerozložila;

    uvedená farmaceutická formulace je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
31. 31. Farmaceutická formulace podle nároku 30, kde uvedeným mazivem je stearát horečnatý, vápenatý a zinečnatý, kyselina stearová, hydrogenovaný rostlinný olej nebo mastek.
32. 32. Farmaceutická formulace podle nároku 30, kde uvedeným ve vodě rozpustným mazivem je laurylsulfát sodný nebo stearylfumerát sodný.
33. 33. Farmaceutická formulace podle nároku 31, kde stearát hořečnatý, vápenatý nebo zinečnatý je přítomen v množství menším než 0,976% celkové hmotnosti tablety nebo tobolky, obsahující výše uvedenou formulaci.
34. 34. Farmaceutická formulace podle nároku 30, kde uvedenou vazebnou látkou je methylcelulóza.
35. 35. Farmaceutická formulace podle nároku 34, kde je methylcelulóza přítomna v množství, které je menší než 2% celkové hmotnosti tablety nebo tobolky, obsahující uvedenou formulaci.
36. 36. Farmaceutická formulace podle nároku 30, kde se procentuální rozmezí celkové formulace uvedené aktivní látky pohybuje asi od 50% do 99,50%, procentuální rozmezí celkové formulace uvedeného maziva asi od 0,25% do 20% a procentuální rozmezí celkové formulace uvedené vazebné látky od asi 0,25% do 30%.
37. 37. Farmaceutická formulace v pevné dávkové formě pro orální aplikaci, která je farmaceuticky přijatelná a která sestává z:

    a) terapeuticky účinného množství draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu jako účinné látky;

    b) lubrikantu vybraného ze skupiny sestávající z ve vodě nerozpustných lubrikantů jiných než hydrogenovaný ricinový olej a glycerylbehenat a ve vodě rozpustných lubrikantů, kde je uvedený lubrikant přítomný v množství dostatečném k docílení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického stlačovacího stroje bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění stlačitelné formy, nebo které by inhibovalo vazbu formulace;

    c) vazebná látka je vybrána ze skupiny sestávající z kukuřičného škrobu USP, preželírovaného kukuřičného škrobu, sacharózy, polyvinylpyrrolidonu, methylcelulózy, karboxymethylcelulózy a ethylcelulózy, kde je uvedená vazebná látka přítomna v množství, které je dostatečné pro tvorbu stlačitelné granulace ve velkém měřítku, ale v množství, které je menší než takové, které by vedlo ke stlačitelné formě uvedené formulace, která by měla takovou tvrdost, že by se nerozložila;

    d) plnivo; a

    e) kluzná látka vybraná ze skupiny sestávající z rozpustných plniv, škrobů, modifikovaných škrobů a mikrokrystalické celulózy, kde uvedená kluzná látka je přítomena v množství, které je dostatečné pro zajištění vzniku jednotné hmotnosti u každé formulace z granulace v mechanickém lisu obsahující formulaci a pro zabránění adheze formulace k horní a spodní stěně

    Oi uvedeného lisu, ale v množství, které je menší než takové, které by negativně ovlivňovalo vazebné charakteristiky formulace;

    uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
38. 38. Farmaceutická formulace podle nároku 37, kde je kluznou látkou mastek, kukuřičný škrob nebo oxid křemičitý.
39. 39. Farmaceutická formulace podle nároku 37, kde je plnivem kukuřičný škrob, bramborový škrob, maniokový škrob, rýžový Škrob, škrob glykolátu sodného, preželírující kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulóza, laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol nebo sorbitol.
40. 40. Farmaceutická formulace podle nároku 37, kde asi 82,67% celkové hmotnosti tvoří draselná sůl oxaprozinu, asi 1,95 % celkové hmotnosti kyselina stearová NF, asi 2,16% celkové hmotnosti preželírovaný kukuřičný Škrob NF, asi 12,73% celkové hmotnosti mikrokrystalická celolóza NFa asi 0,49% celkové hmotnosti koloidní oxid křemičitý NF.
41. 41. Farmaceutická formulace podle nároku 37, kde asi 82,71% celkové hmotnosti tvoří draselná sůl oxaprozinu, asi 1,95 % celkové hmotnosti kyselina stearová NF, asi 2,12% celkové hmotnosti preželírovaný kukuřičný škrob NF, asi 12,73% celkové hmotnosti mikrokrystalická celolóza NF a asi 0,49% celkové hmotnosti koloidní oxid křemičitý NF.
42. 42. Farmaceutická formulace podle nároku 40, kde farmaceutickou formulaci tvoří 820,0 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 677,9 mg draselné soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi 17,7 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NFa asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
43. 43. Farmaceutická formulace podle nároku 41, kde farmaceutickou formulaci tvoří 820,0 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 678,21 mg draselné soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi 17,39 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NF a asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
44. 44. Farmaceutická formulace nároku 41, kde farmaceutickou formulaci tvoří 711,0 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 677,9 mg draselné soli oxaprozinu, asi 14,2 mg kyseliny stearové NF, asi 15,4 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, a asi 3,5 mg oxidu křemičitého.
45. 45. Farmaceutická formulace podle nároku 41, kde farmaceutickou formulaci tvoří 787,3 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 645,2 mg sodné soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi 17,7 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NF a asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
46. 46. Farmaceutická formulace podle nároku 41, kdy farmaceutickou formulaci tvoří 990,0 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 847,9 mg Tris soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi 17,7 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NFa asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
47. 47. Farmaceutická formulace podle nároku 37, která dále zahrnuje potažení filmem.
48. 48. Farmaceutická formulace podle nároku 47, kde potahujícím filmem je Opadiy® Blue YS-110682.
49. 49. Farmaceutická formulace nároku 48, kde Opadry® Blue YS-1-10682 tvoří asi 2,84% celkové hmotnosti uvedené fromulace.
50. 50. Farmaceutická formulace podle nároku 40, která dále zahrnuje potažení filmem.
51. 51. Farmaceutická formulace podle nároku 50, kde potahujícím filmem je Opadry® Blue YS-110682.
52. 52. Farmaceutická formulace podle nároku 51, kde Opadry® Blue YS-1-10682 tvoří asi 2,84% celkové hmotnosti uvedené fiomulace.
53. 53. Farmaceutická formulace podle nároku 41, která dále zahrnuje potažení filmem.
54. 54. Farmaceutická formulace podle nároku 53, kde potahujícím filmem je Opadry® Blue YS-110682.
55. 55. Farmaceutická formulace podle nároku 54, která obsahuje 24,0 mg uvedené Opadry® Blue YS-1-10682.
56. 56. Způsob odstranění nebo potlačení bolesti u savce, vyžadujícího tuto léčbu, způsob zahrnuje aplikaci účinného množství farmaceutické kompozice v pevné dávkové formě uvedenému savci, kde zmíněná kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství draselné, sodné nebo tris soli oxaprozinu jako aktivní látky, uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
57. 57. Způsob podle nároku 56, kde aktivní látkou je draselná sůl oxaprozinu
58. 58. Způsob odstranění nebo potlačení bolesti u savce, vyžadující tuto léčbu, způsob zahrnuje aplikaci účinného množství farmaceutické formulace v pevné dávkové formě, kde zmíněná formulace obsahuje:

    A

    a) terapeuticky účinné množství draselné, sodné nebo tris soli oxaprozinu jako aktivní látky; a

    b) mazivo vybrané ze skupiny obsahující ve vodě nerozpustná maziva jiná než hydrogenovaný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustná maziva, kdy uvedené mazivo je přítomno v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění, nebo které by inhibovalo vazbu formulace; uvedená farmaceutická formulace je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
59. 59. Způsob podle nároku 58, kde aktivní látkou je draselná sůl oxaprozinu.
60. 60. Způsob odstranění nebo potlačení bolesti u savce vyžadujícího tuto léčbu, způsob zahrnuje aplikaci účinného množství farmaceutické formulace v pevné dávkové formě, kde se uveděná formulace sestává z:

    a) terapeuticky účinného množství draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu jako aktivní látky;

    b) maziva vybraného ze skupiny sestávající z ve vodě nerozpustných maziv jiných než hydrogenovaný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustných maziv, kde je uvedené mazivo přítomné v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického stlačovacího stroje bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění stlačitelné formy, nebo které by inhibovalo vazbu formulace;

    c) vazebnou látku vybránou ze skupiny sestávající z kukuřičného Škrobu USP, preželírovaného kukuřičného Škrobu, sacharózy, polyvinylpyrrolidonu, methylcelulózy, karboxymethyl celulózy a ethylcelulózy, kde je uvedená vazebná látka přítomna v množství, které je dostatečné pro tvorbu stlačitelné granulace ve velkém měřítku, ale v množství, které je menší než takové, které by vedlo ke stlačitelné formě uvedené formulace, která by měla takovou tvrdost, že by se , nerozložila;

    , d) plnivo; a

    e) kluzná látka vybraná ze skupiny sestávající z rozpustného plniva, škrobů, modifikovaných škrobů a mikrokrystalické celulózy, kdy uvedená kluzná látka je přítomena v množství, které je dostatečné pro zajištění jednotné hmotnosti formulací vzniklých z granulace obsahující formulaci v mechanickém lisu a pro zabránění adheze formulace k horní a spodní stěně uvedeného lisu, ale v množství, které je menší než takové množství, které by negativně ovlivňovalo vazebné charakteristiky formulace;

    uvedená farmaceutická formulace je charakteristická tím, že asi 75% uvdené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
61. 61. Způsob podle nároku 60, kde farmaceutická formulace obsahuje asi 82,67% celkové hmotnosti draselné soli oxaprozinu, asi 1,95 % celkové hmotnosti kyseliny stearové NF, asi 2,16% celkové hmotnosti preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 12,73% celkové hmotnosti mik_t rokrystalické celolózy NF a asi 0,49% celkové hmotnosti koloidního oxidu křemičitého NF.

    «
62. 62. Způsob podle nároku 60, kde asi 82,71% hmotnosti farmaceutická formulace tvoří draselná sůl oxaprozinu, asi 1,95 % hmotnosti kyselina stearová NF, asi 2,12% hmotnosti preželírovaný kukuřičný škrob NF, asi 12,73% hmotnosti mikrokrystalická celulóza NFa asi 0,49% hmotnosti koloidní oxid křemičitý NF.
63. 63. Způsob podle nároku 61, kde farmaceutickou formulaci tvoří 820,0 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 677,9 mg draselné soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi 17,7 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NF a asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
64. 64. Způsob podle nároku 62, kdy farmaceutickou formulaci tvoří 820,0 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 678,21 mg draselné soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi 17,39 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NFa asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
65. 65. Způsob podle nároku 64, kde farmaceutická formulace dále zahrnuje potažení filmem.
66. 66. Způsob podle nároku 65, kde potahujícím filmem je Opadry® Blue YS-1-10682.
67. 67. Způsob podle nároku 60, kde se farmaceutická formulace v pevné dávkové formě projeví analgetickým účinkem během následující hodiny po aplikaci.
68. 68. Způsob léčby zánětu a zánětlivých poruch u savce vyžadujícího tuto léčbu, způsob zahrnuje aplikaci účinného množství farmaceutické kompozice v pevné formě, kdy zmíněná kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství draselné, sodné nebo tris soli oxaprozinu jako aktivní látky, uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvdené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
69. 69. Způsob podle nároku 68, kde aktivní látkou je draselná sůl oxaprozinu
70. 70. Způsob léčby zánětu a zánětlivých poruch u savce vyžadujícího tuto léčbu, způsob zahrnuje aplikaci účinného množství farmaceutické kompozice v pevné dávkové formě uvedenému zvířeti, kdy zmíněná formulace obsahuje:

    (a) terapeuticky účinné množství draselné, sodné nebo tris soli oxaprozinu jako aktivní látky; a

    b) mazivo vybrané ze skupiny obsahující ve vodě nerozpustná maziva jiná než hydrogenovaný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustná maziva, kdy je uvedené mazivo přítomné v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění stlačitelné formy, nebo které by inhibovalo vazbu formulace;

    uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvdené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
71. 71. Způsob podle nároku 70, kde aktivní látkou je draselná sůl oxaprozinu.
72. 72. Způsob léčby zánětu a zánětlivých poruch u savce vyžadující tuto léčbu, způsob zahrnuje aplikaci účinného množství farmaceutické kompozice v pevné dávkové formě uvedenému zvířeti, kde zmíněná formulace obsahuje:

    (a) terapeuticky účinné množství draselné, sodné nebo tris soli oxaprozinu jako aktivní látky; a

    b) mazivo vybrané ze skupiny obsahující ve vodě nerozpustná maziva jiná než hydrogenovaný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustná maziva, kde je uvedené mazivo přítomné v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění stlačitelné formy, nebo které by inhibovalo vazbu formulace;

    c) vazebnou látku, která je vybrána ze skupiny obsahující z kukuřičný škrob USP, preželírovaný kukuřičný škrobý, sacharózu, polyvinylpyrrolidon, methylcelulózu, karboxymethyl celulózu a ethylcelulózu, kde je uvedená vazebná látka přítomna v množství, které je dostatečné pro tvorbu stlačitelné granuiace ve velkém měřítku, ale v množství, které je menší než takové, které by vedlo ke stlačitelné formě uvedené formulace, která by měla takovou tvrdost, že by se nerozložila;

    d) plnivo; a

    e) kluzná látka vybraná ze skupiny obsahující rozpustná plniva, škroby, modifikované Škroby a mikrokrystalickou celulózu, kde uvedená kluzná látka je přítomena v množství, které je dostatečné pro zajištění vzniku formulací; jednotné hmotnosti z granulačního produktu obsahujícího formulaci v mechanickém lisu a pro zabránění adheze formulace k horní a spodní stěně uvedeného lisu, ale v množství, které je menší než takové, které by negativně ovlivňovalo vazebné charakteristiky formulace;

    uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.
73. 73. Způsob podle nároku 72, kde asi 82,71% celkové hmotnosti farmaceutické formulace tvoří draselná sůl oxaprozinu, asi 1,95 % celkové hmotnosti kyselina stearová NF, asi 2,12% celkové hmotnosti preželírovaný kukuřičný škrob NF, asi 12,73% hmotnostních procent mikrokrystalická celolóza NFa asi 0,49% hmotnostních procent koloidní oxid křemičitý NF.
74. 74. Způsob podle nároku 72, kde asi 82,71% celkové hmotnosti fermaceutické formulace tvoří draselná sůl oxaprozinu, asi 1,95 % celkové hmotnosti kyselina stearová NF, asi 2,12% celkové hmotnosti preželírovaný kukuřičný škrob NF, asi 12,73% celkové hmotnosti mikrokrystalická celolóza NFa asi 0,49% celkové hmotnosti koloidní oxid křemičitý NF.
75. 75. Způsob podle nároku 73, kde farmaceutickou fommulaci tvoří 820,0 mg tableta nebo * tobolka, obsahující asi 677,9 mg draselné soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi

    Λ

    17,7 mg preželírováného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NFa asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
76. 76. Způsob podle nároku 74, kde farmaceutickou formulaci tvoří 820,0 mg tableta nebo tobolka, obsahující asi 678,21 mg draselné soli oxaprozinu, asi 16,0 mg kyseliny stearové NF, asi 17,39 mg preželírovaného kukuřičného škrobu NF, asi 104,4 mg mikrokrystalické celolózy NFa asi 4,0 mg koloidního oxidu křemičitého NF.
77. 77. Způsob podle nároku 75, kde farmaceutická formulace obsahuje navíc potažení filmem.
78. 78. Způsob podle nároku 77, kde potahujícím filmem je Opadry® Blue YS-1-10682.
79. 79. Způsob výroby farmaceutické formulace podle nároku 25, který zahrnuje formulaci (a) terapeuticky účinného množství draselné, sodné nebo tris soli oxaprozinu jako aktivní látky; a

    b) maziva vybraného ze skupiny obsahující ve vodě nerozpustná maziva jiná než hydrogeno váný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustná maziva, kde je uvedené mazivo přítomno v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění stlačitelné formy, nebo které by inhibovalo vazbu formulace;

    uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut
80. 80. Způsob výroby fermaceutické formulace podle nároku 30, který zahrnuje formulaci (a) terapeuticky účinného množství draselné, sodné nebo tris soli oxaprozinu jako aktivní látky; a

    b) maziva vybraného ze skupiny obsahující ve vodě nerozpustná maziva jiná než hydroge* novaný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustná maziva, kdy je uvedené mazivo přítomno v množství dostatečném k dosažení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění stlačitelné formy, nebo které by inhibovalo vazbu formulace;

    c) vazebné látky vybrané ze skupiny obsahující kukuřičný Škrob USP, preželírovaný kukuřičný Škrob, sacharózu, polyvinylpyrrolidon, methylcelulózu, karboxymethyl celulózu a ethylcelulózu, kdy je uvedená vazebná látka přítomna v množství, které je dostatečné pro tvorbu stlačitelné granulace ve velkém měřítku, ale v množství, které je menší než takové, které by vedlo ke stlačitelné formě uvedené formulace, která by měla takovou tvrdost, že by se nerozložila;

    uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvedené draselné, sodné nebo Tris soE oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.

    fc
81. 81. Způsob výroby farmaceutické formulace podle nároku 37, který zahrnuje formulaci a

    (a) terapeuticky účinného množství draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu jako aktivní látky; a

    b) maziva vybraného ze skupiny obsahující ve vodě nerozpustná maziva jiná než hydrogenovaný ricinový olej a glycerol behenat a ve vodě rozpustná maziva, kdy je uvedené mazivo přítomno v množství dostatečném k docílení stlačitelné formy formulace, kterou je možné odstranit z mechanického lisu bez poškození, ale které je menší než takové množství, které by negativně ovlivnilo dezintegraci a/nebo rozpouštění stlačitelné formy, nebo které by inhihovalo vazbu formulace; .

    c) vazebné látky vybrané ze skupiny obsahující kukuřičný Škrob USP, preželírovaný kukuřičný škrobý, sacharózu, polyvinylpyrrolidon, methylcelulózu, karboxymethyl celulózu a ethylcelulózu, kde je uvedená vazebná látka přítomna v množství, které je dostatečné pro tvorbu stlačitelné granulace ve velkém měřítku, ale v množství, které je menší než takové, které by vedlo ke stlačitelné formě uvedené formulace, která by měla takovou tvrdost, že by se neroziožila;

    d) plniva; a

    e) kluzná látka vybraná ze skupiny obsahující rozpustná plniva, Škroby, modifikované škroby a mikrokrystalickou celulózu, kdy uvedená kluzná látka je přítomena v množství, které je dostatečné pro zajištění vzniku formulací jednotné hmonosti z granulace v mechanickém lisu, obsahující formulaci, a pro zabránění adheze formulace k horní a spodní dtěně uvedeného lisu, ale v množství, které je menší než takové, které by negativně ovlivňovalo vazebné charakteristiky formulace;

    uvedená farmaceutická kompozice je charakteristická tím, že asi 75% uvdené draselné, sodné nebo Tris soli oxaprozinu se rozpustí v médiu fosfátového pufru během asi 30 minut.