TW586929B

TW586929B - Potassium, sodium and tris oxaprozin salt pharmaceutical formulations

Info

Publication number: TW586929B
Application number: TW086106729A
Authority: TW
Inventors: Mark E Adams; Kalidas Paul; Subhash Desai; Douglas J Schaaf; Aziz Karim
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1996-05-20
Filing date: 1997-05-20
Publication date: 2004-05-11
Also published as: JP2001503734A; CA2255064A1; IL126998A0; EP0901372B1; AU3059797A; KR20000015865A; CN1129429C; ATE299699T1; CN1225580A; AU718030B2; CA2255064C; CZ370298A3; NO985414D0; NO985414L; RU2197244C2; PL330145A1; DE69733752T2; NZ332861A; IL126998A; ES2248850T3

Description

586929 A7 _ B7五、發明説明（1 ) 發明背景 (1)發明本發明通常有關新穎之醫藥組合物或調製物，具口服或其他用途之苯噚丙酸之鹽，及採用此些調製物之治療方法。此些調製物僅含少量之金屬硬脂酸鹽如潤滑劑硬脂酸鑊、#弓或鋅及僅少量之結合劑甲基纖維素。此些調製物更快速溶解及較含苯嘮丙酸之醫藥調製物造成活性苯吟丙酸鹽劑之更快開始。因此，此些調製物可用於治療疼痛（作爲止痛劑），以及於治療發炎。更特別地，本發明係有關含苯嘮丙酸之鉀、鈉或·三鹽與在醫藥上可接受之載體組合之醫藥調製物，及採用此些調製物治療疼痛和發炎之方法。苯。亏丙敗爲丙酸族之非類固醇消炎藥物（NSAID)，化學命名爲4,5 -二苯基-2-气嗤丙酸，其目前在美國由醫藥公司 G. D· Searle氏公司，史柯奇（Skokie)，伊利諾州，在商標名DAYPRO®下銷售。苯号丙酸之化學式係：丨.丨,—--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

"Y-CH2CH2 N

COOH DAYPRO®錠劑（口月艮膠錠）含600毫克苯口咢丙酸作爲活性劑及具以下配方： -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（2 ) 組份苯吟丙酸微晶纖維素PH-101，NF 玉米澱粉，NF 微晶纖維素A15LVP，USP 水，毫克/錠，％*固形物波拉克里林（Polacrilin)钾 IRP-88，NF 微晶纖維素PH-102，NF 硬脂酸鎂，NF 合計毫克/錠 600.0毫克 71.0毫克 17.5毫克 26.3毫克 291.2毫克 26.3毫克 126.0毫克 10.5毫克 877.6毫克 %組成 68.37% 8.09% 1.99% 3.00% 0% (在乾燥期間散失） 3.00% 14.36% 1.20% 100.00% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在其中作用之快速開始是很重要的例中，苯哼丙酸之藥理動力學允許療法以1次裝載劑量之1200至1 800毫克開始 (不超過26毫克/公斤）。苯嘮丙酸之鉀鹽具370毫克/毫升之溶解度，苯嘮丙酸之 TRIS鹽具380毫克/毫升之溶解度，及苯嘮丙酸之鈉鹽具 260毫克/毫升之溶解度，相較於苯噚丙酸之1.7毫克/毫升。因此，此些苯崎丙酸鹽使更快解離及吸收速率，導致更快作用之開始及改進之急性上痛作用。原來想的是苯噚丙酸之相同調製物，其係目前在美國由 G· D. Searle氏公司，在商標名DAYPRO⑧下銷售，可採用 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 苯吟丙酸之鉀、鈉或三鹽形式。然而，頃發現自苯嘮丙酸鉀鹽（如此調製物製成之錠劑會變形及不在水中分解或溶於磷酸鹽緩衝媒液中，其結果是少許或無活性劑在第1個小時期間自此些錠劑釋出。當然地’在硬脂酸鎂（採用作爲daYPRO®調製物之潤滑劑）中之鎂與在含苯唠丙酸鉀鹽之錠劑中之鉀交互作用及 Q而Φ成產生不4性膠之複合物，其防止錠劑分解和溶解。其後測定出在苯嘮丙酸之鉀、鈉和三鹽調製物中採用之硬脂酸鎂不是此些調製物之惟一組份不利地影響含此些調製物之錠劑之分解和解離。現經理論化的是此些錠劑之分解和解離係由潤滑劑硬脂酸鎂和結合劑甲基纖維素兩者所不利地影響。想要的在發展本發明之醫藥調製物，其中約75%活性組份（苯吟丙酸之鉀、鈉或三鹽）在約3 0分鐘内變成溶於磷酸鹽緩衝媒液中。最佳之醫藥調製物具以下特徵，即約100〇/〇苯4丙酸之鉀鹽在30分鐘内變成溶於磷酸鹽緩衝媒液。相較地，當苯噚丙酸之鉀鹽原來取代在目前DAYPRO®調製物中之笨噚丙酸時，僅約23%苯噚丙酸之鉀鹽在30分鐘内變成溶於磷酸鹽緩衝媒液。因爲含苯嘮丙酸鉀鹽之錠劑調製物溶解更快速及苯嘮丙酸之鉀鹽較苯嘮丙酸具顯著更高之溶解度，含苯嘮丙酸鉀鹽之錠劑調製物與DAYPRO®比較下具活性劑作用之更快速開始。結果，含苯嘮丙酸鉀鹽之錠劑調製物可作爲止痛 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 586929 五、發明説明（4 ) =治療疼痛，以及消炎劑以治療如風濕性關節炎和骨關即犬之疾病。發明簡要 :發明係提供口服施用之醫藥調製物，其在醫藥上是可接文的，及其以錠劑、膠錠或其他壓縮形式產生所要之治療反應，其包括苯噚丙酸之鉀、鈉或三鹽。 σ 本發明亦提供口服施用之醫藥調製物，其在醫藥上是可，党的’及其以錠劑、膠疑或其他壓縮形式產生治療反 "/、匕括·（a)苯％丙酸之鉀、鈉或三鹽作爲活性組份；及（b)合適之潤滑劑。本發明進一步提供口服施用之醫藥調製物，其在醫藥上是可接受的，及其以錠劑、膠錠或其他壓縮形式產生治療 ^應’其包括··⑷苯心酸之#、納或三鹽作爲活性組伤，（b)合適之潤滑劑；及（c)合適之結合劑。本發明再進一步提供在動物中消除或改善疼痛之方法，及在動物中治療發炎和發炎相關障礙如風濕性關節炎和骨關節炎及有關障礙和病狀之方法，包括施用如在此所述之本發明醫藥調製物至動物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之醫藥組合物可含少量金屬硬脂酸鹽（少於 0曰976%含如此調製物之錠劑或其他壓縮形式之總百分重量）’如潤滑劑、硬脂酸鎂、約和鋅，以期防止在此些調製物之錠劑、膠錠或其他壓製形式之分解和/或解離時任何有害作用。較佳地，本發明之醫藥調製物不含任何金硬脂酸鹽。本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格 (210X297公釐經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 _________ B7_ 五、發明説明（5 ) 、本發明之醫藥組合物亦可含少量結合劑甲基纖維素（少於2〇/〇含如此調製物之錠劑之總百分重量），以期防止在此些凋製物之錠劑、膠錠或其他壓製形式之分解和/或解離時任何有害作用。較佳地，本發明之醫藥調製物不含任何甲基纖維素。曼詳細説明 ⑴定義馬闡明（目的’在本説明書和隨附之中請專利範圍全程所用足名詞和片語係以直接説明於下之方式界定。 •，止痛”一詞，如在此所用，指降低或缺乏對疼痛之敏感性’特別指疼痛消除而未喪失意識。 ••動物” 一詞，如在此所用，包括哺乳類和非哺乳類，及進一步包括人和非人之哺乳類。 ’’ AUC”簡寫，如在此所用，指在曲線下之面積，其爲化合物在體内吸收程度之預測者。，’AUC 〇-°°”、”AUC (〇-無限），，及"AUC (O-Inf·)”簡寫，如在此所用，指在時間點〇小時至無限間之血漿濃度時間曲線下之面積。 ’•cmaxM簡寫，如在此所用，指波峰血漿濃度。 π組合物”一詞，如在此所用，指自合併多於i種組份形成之產物。 nConcn簡寫，如在此所用，指濃度。 nCV”簡寫，如在此所用，指變異係數，及爲平均値標準差之函數。其指示試驗之變異性，及由標準差（SE)除以測 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------·1_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ---〜— B7 五、發明説明（6 ) 足之平均濃度，再乘以100%而計算。 DMF簡寫，如在此所用，指二甲基甲酿胺。 ’•DMSO”簡寫，如在此所用，指二甲基亞颯。 DSC"簡寫，如在此所用，指示差掃描熱板法。 MEC5〇濃度”片語，如在此所用，指引出5〇0/〇最大生物反應所必須之化合物或藥物濃度。 •’EDw劑量”片語，如在此所用，指在5〇0/〇施用化合物或藥物之動物中，產生生物作用，如產生止痛之化合物或藥物劑量。调製物琥’’簡寫，如在此所用，指調製物號碼。 MHPLC"簡寫，如在此所用，指高壓液相層析法。 ’’K-莫耳”和”千莫耳”等詞如在此所用，指一千莫耳。 LCL簡寫，如在此所用，指低自信範圍。 nMin"或”min”簡寫，如在此所用，指分鐘。 nMPLC"簡寫，如在此所用，指中壓液相層析法。 "MRT"簡寫，如在此所用，指平均滯留時間，及測定化合物在體内之時間長度。 πηΜ或"N"簡寫，如在此所用而與數據相關，指在特別實驗中測試之項目或病人數目。，’NF"簡寫，如在此所用，指國家配方規格。 "苯嘮丙酸”一詞，如在此所用，指4,5-二苯基哼唑丙 ---.--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（7 ) M°/〇CDn簡寫，如在此所用，指％膠體二氧化珍。 n°/〇CSM簡寫，如在此所用，指％玉米澱粉。 π°/〇Κ OXAn簡寫，如在此所用，指％苯吟丙酸舞。 n°/〇MCn簡寫，如在此所用，指％微晶纖維素。”％SAf’簡寫，如在此所用，指％硬脂酸。 π在醫藥上可接受的”片語，在此採用指該等化合物、物質、組合物和/或劑量形式，其在合理醫藥判斷之範轉中，係適宜用於與動物之組織接觸，而無過度之毒性、刺激、過敏反應，或其他問題或併合症，相對應著合理之利益/冒險比値。 ’’苯噚丙酸鉀，，和，，苯噚丙酸之鉀鹽”片語，如在此所用，指4,5-二苯基-2-呤唑丙酸，鉀鹽，其具以下之化學結構：

^(|c H2C H2c 〇〇·κ+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’•QDn簡寫，如在此所用，指每天1次。 ’’RPM”或”rpm”簡寫，如在此所用，指每分鐘轉數。 ’’RSD”簡寫，如在此所用，指百分相對標準偏差，其爲在相對於相同族群之平均値之族群内之變異。，，SD"或"StdDev"簡寫，如在此所用，指平均之標準偏差。 ” SEM”和”簡寫，如在此所用，指平均値之標準誤差， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 586929 A7 _______B7_ 五、發明説明（8 ) 及係計算如下： S-=—『-， x Vn 其中S爲標準偏差及N爲樣品數。 π苯唠丙酸鈉”和”苯吟丙酸之鈉鹽”片語，如在此所用，才曰4,5-一豕基-2-苯吟丙酸，鈉鹽，其具以下之化學結構：

••治療有效量”片語，如在此所用，指化合物、物質或組合物之量’其爲在動物中消除或改善疼痛，在動物中消除或降低發炎，或產生一些其他想要治療效果之有效量，在可施至任何醫藥治療之合理利益/冒險比値。 •’Tmax’’簡寫，如在此所用，指在血漿中最大濃度之時間，及爲由測定得到最大血漿濃度之時間衍生之視値，如熟諳此技藝者所知。和簡稱，如在此所用，指化合物之半生期。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "TRIS”一詞，如在此所用，指三（羥基甲基）胺基甲烷，其具以下之化學結構：

__ -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（9 ) 苯％丙酸二鹽”和”苯噚丙酸之三鹽"片語，如在此所用，指4,5-二苯基-2-嘮唑丙酸，三（羥基甲基）胺基甲烷鹽，其具以下之化學結構：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,’UCL”簡寫，如在此所用，指高自信範圍。 nUSPn簡寫，如在此所用，指美國藥典。 (2)發明描述在個要素中，本發明係提供口服施用之醫藥調製物， ^在醫椠上疋可接受的，及其以錠劑、膠錠或其他壓縮形式產生治療反應，其包括苯呤丙酸之蛘、鈉或三鹽。在進步之要素中，本發明係提供口服施用之醫藥調製物，其在醫藥上是可接受的，及其以鍵劑、膠鍵或其他壓鈿形式產生治療反應，其包括：⑷苯嘮丙酸之鉀、鈉或三風作爲活性組份；及（b)合適之潤滑劑。在另個要素中，本發明係提供口服施用之醫藥調製物其在醫藥上是可接受的，及其以鍵劑、膠鍵或其他壓，形式產生治療效果，其包括：⑷苯呤丙酸之鉀、鈉或三詹作爲活性組份；（b)合適之潤滑劑；及（c)合適之結合 -10

1T· 586929 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑。，在再進一步之要素中，本發明係提供在動物中消除或改善疼痛（方法’及在動物中治療發炎和發炎相關之障礙，如^濕性關節炎和骨關節炎及有關障礙和病症之方法，包括犯用如在此所述之本發明醫藥調製物至動物。本發明之醫藥組合物可以固體劑量形式特別調製供口服施用，如錠劑、膠錠或任何其他壓縮形式。本發明之醫藥調製物可含少量金屬硬脂酸鹽（少於 0.976 /〇含如此調製物之錠劑或其他壓縮形式之總百分重量），如潤滑劑硬脂酸鎂、鈣和鋅，以期防止在此些調製物之錠劑、膠錠或其他壓製形式之分解和/或解離時任何 ”作用。較佳地，本發明之醫藥調製物不含任何金屬硬脂酸鹽。若本發明之醫藥調製物含金屬硬脂酸鹽時，金屬硬脂酸鹽之百分重量應少於〇·976%醫藥調製物之錠劑或其他壓製形式之總重量，及更佳地應不大於總量之〇5%。/、本發明之醫藥調製物可含少量（少於2%含如此調製物之錠劑之總百♦重量），、结合劑甲基纖料，以㈣止在此些剩製物之錠劑、膠錠或其他壓製形式之分解和/或解離時任何有|作用。在大於此之百分率下，甲基纖維素在鍵劑中形成膠，其係可見的，及其防止錠劑溶解。較佳地，本發明之醫藥凋製物不含任何甲基纖維素。適於口服施用之本發明調製物可爲丸、#、膠錠或其他壓縮形式之形式，各含預測量之活性組份。本發明之醫藥調製物（丸、鍵、膠錠及其類似物）可具活 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 χ297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 586929 A7 B7 五、發明説明（ή ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 性組份（苯嘮丙酸之鉀、鈉或三鹽），視情況與/或多種在醫藥上可接受之載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/ 或與任何以下之賦形劑混合：（1)填充劑或展延劑，如澱粕、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或碎酸；（2)結合劑’如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡洛淀酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；（3)保濕劑，如甘油；（4)分解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或樹薯澱粉、褐藻酸、某矽酉父鹽及碳酸鈉；（5)溶液延遲劑，如石蟻；（6)吸收加速劑，四級銨化合物；（7)濕潤劑，例鯨醇和甘油單硬脂酸醋；（8)吸附劑，如高嶺土和皀土粘土；（9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、少量之硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；（丨〇)滑動劑，如膠體二氧化矽；（11)抗粘著劑，如膠體二氧化矽；（12) 著色劑，如食品、藥品和化粧品黃色#6 ; (13)緩衝劑，如碳酸#5 ; (14)乳化劑，如吐溫40 ; (15)釋出劑，如酞酸乙酸鈣；（16)塗布劑，如羥基丙基甲基纖維素和〇padry@藍； (17)甜味劑，如糖；（18)香味劑，如薄荷或綠薄荷；（2〇)防腐劑，如乙基化羥基苯甲醚；（21)抗氧化劑，如抗壞血酸或乙二胺四乙酸鹽；（22)粒化劑，如甲基纖維素；及（23) 界面活性劑，如聚氧基40硬脂酸酯、月桂基硫酸鈉及其他類似之組份。本發明之最佳醫藥剩製物爲以下苯气丙酸卸鹽鍵劑調製物： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 x297公釐） 586929 A7 B7五、發明説明（12 )最佳之調製物-苯嘮丙酸鉀鹽錠劑調製物 (600毫克錠劑調製物）組份-核心錠劑數量 (毫克/錠劑）數量 (公斤/370公斤批）總量之百分比苯崎丙酸钾鹽(活性組份） 677.91毫克 305.9公斤 82.67% 微晶纖維素NF(填充劑） 104.4毫克 47.1公斤 12.73% 預膠化玉米澱粉NF(結合劑） 17.7毫克 8.0斤 2.16% 硬脂酸NF(潤滑劑） 16.0毫克 7.2公斤 1.95% 膠體二氧化矽NF(滑動劑） 4.0毫克 1.8公斤 0.49% 純化水USP 67.02公斤 0% 總量： 820.0毫克 437.0公斤 100% (錠劑核心重量）組份- 數量數量總量之膜塗布 (毫克/錠劑） (公斤/370.0公斤批）百分比 Opadry® 藍YS-10682 24.0毫克 8.37公斤 2.84% 純化水USP ___ 56.022公斤 0% 總量：（膜塗布錠劑重量） 844.0毫克 8.37公斤 100% ---*----—----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製相當於600毫克苯噚丙酸。在加工期間除去。 -15· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —— ...............................................................................- - _B7__________ 五、發明説明（13 ) 〜 '~~~--- 本發明之醫藥組合物亦可以獸醫調製物之形式使用。調製物成份及jt 活性劑本發明醫藥調製物之活性劑成份（苯噚丙酸之鉀、鈉三鹽）爲給予所要治療反應之組份，如在施至病人時之^ 痛消除。若在此些調製物中存在不足量之活性劑時，將得不到所要之治療反應。另一方面，若在此些調製物中太多之活性劑時，治療反應會太大，或此會形成_或多種不想要的副作用。因此，本發明之醫藥調製物含足夠量之活性劑，以在病人中產生想要之治療反應，如疼痛消發炎降低，但少於此之量將造成太大之反應和/或將造成一或多種不想要的副作用。活性劑之總錠劑量之百分範圍，其較佳地在本發明之醫藥調製物中採用的，係自約37· 14%至約1〇〇%，更佳地自約 60%至99.75%，再更佳地自約70%至約90%，及最佳地自約 80%至約 86%。結合劑本發明之一些醫藥凋製物之結合劑成份幫助此些調製物由機械錠壓機形成錠劑或可壓縮形式。無結合劑，活性劑將不易製成穩定之錠劑、膠錠之形式或其他壓縮形式。若在此些調製物中採用不足量之結合劑時，大（商業）量之可壓縮粒化不能形成。另一方面，若採用太多結合劑時，生成之錠劑會太硬，及因此在特定時間外不含分解和/或適當地溶解。因此，含結合劑之本發明醫藥調製物含足夠量 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------,丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 586929 A7 B7 五、發明説明（14 ) 結合劑，以大（商業）量形成可壓縮之粒化，但少於此之量將造成錠劑或其他可壓縮形式太硬，及因此在特定時間内不會分解或適當地溶解。第I群聚合性結合劑可溶性非纖維素結合劑即聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙晞醇纖維結合劑即甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素等第11群多醣類天然膠即阿拉伯膠、褐藻酸鈉、黃蓍膠、刺槐豆膠、關華且膠、果膠、微體（detarium micrcarpium) 膠、巨可醇（macrogol)硬脂酸酯、猢猻麵樹果等糖和澱粉經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 即蔗糖、果糖、葡萄糖、預糊化玉米澱粉、介穩直鏈澱粉、澱粉糊精、麥芽糊精、環糊精、木聚糖等第ΪΙΙ群多醇類即甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等第I V群蛋白質即明膠、酪蛋白等在探討聚合性結合劑中，聚乙烯基P比洛淀酮似乎在使用上並無限制及僅可能多之賦形劑可實際用於製造可使用之 17- 取我張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（15 ) 眞實大小之錠劑。聚乙烯醇似乎有在2〇〇/。w/w之使用上限。解離結果經提供於下：具30% w/w聚乙晞基吡咯啶酮之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分璧一濃度 42.3 57.3 68.9 85.4 96.3 96.9 標準偏差 1.1 1.5 1.7 1.6 1.0 0.4 具 20% w/ w聚乙晞醇之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分笔一濃度 37.0 49.2 60.0 77.9 93.5 98.1 標準偏差 2.8 3.6 3.6 4.2 2.7 0.8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可自可溶之纖維素結合劑得到之結論係其在苯呤丙酸钾配方中有效多至20至30% w/w之使用最大限度。爲纖維素聚合性結合劑，羥基丙基甲基纖維素經選定以代表此群及上限係由以下解離所界定： 1T- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製具17.5% w/w羥基丙基甲基纖維素之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 37.1 50.1 62.0 79.4 91.7 96.6 標準偏差 1.2 1.6 2.1 3.6 2.7 1.0 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 五、發明説明（16 ) 具20% w/w#基丙基甲基維素之配方

纖維素結合劑使用之上限係在17·5至2〇0/〇 w/w間。阿拉伯膠經選定典型之天然膠代表。解離結果經示於下： ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具20% w/w阿拉伯膠之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘濃度 31.7 43.7 54.4 71.4 89.3 98.7 標準偏差 1.7 2.8 3.2 2.8 2.0 0.9 • . 具17.5 % w/w阿拉伯膠之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 37.3 50.8 62.3 79.5 94.6 98.8 標準偏差 1.5 1.5 1.8 2.0 1.4 0.5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製結果顯示天然膠結合劑將有效多至17·5至2〇% w/w，但不超過範圍。數據爲自糖和澱粉群之2個賦形劑生成。預糊化之玉米澱粉在基質專利内覆蓋。可製成之產物達成3〇〇/() w/w程度之需求。蔗糖亦經研究。當以3.9% w/w量，使用濕式粒化製備時，賦形劑係非常有效。 -19 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 i 明説明（17 ) — ~~~ 30% w/w蔗糖嘗試使用濕式粒化，濕粒化在乾燥期間在烘箱中凝結。具乾添加30% w/w蔗糖之錠劑經製備。生成極軟之錠劑（0.9-2.4 Kp)。此些錠劑經接受解離，因爲以下之邏輯，即合併兩種方法將得到可接受之錠劑多至3〇%及以上。30%乾結合劑錠劑之解離結果經提供於下： 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘濃度 84.8 99.5 100.7 100.8 100.8 100.8 標準偏差 2.8 2.6 3.2 3.2 3.2 3.3 具3 0% w/w蔗糖之配方 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 預糊化之殿粉和廉糖之結果指出’爲糖和殿粉，無使用之取大限度存在及僅可能多之賦形劑可實際地用於製成可使用之眞實大小之錠劑。甘油經選定爲研究之多醇。此賦形劑官能性之限制因子不是解離。枯稠開始發生在20% w/w以上。在2 5至30%間之添加，糊在剛加入甘油時開始發生。在3〇%時，糊經乾燥及研磨。錠劑由手旋轉壓錠機製成。此需註記是否粘稠可以克服，是否基於解離之上限。20%和30%兩者經報導於下。具20% w/w甘油之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 91.2 103.1 102.5 103.0 102.4 102.6 標準偏差 2.2 2.6 0.6 1.7 0.7 0.7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適财國國家檬準（CNS ) A4胁（210X297公釐） 586929 A7 ---- ---B7 五、發明説明（18 ) 具30% w/w甘油之酉己方 10分鐘 ---- 1 5分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 89.0 101.0 101.5 101.5 101.5 101.5 標準偏差 1.7 0.9 0.8 0.8 0.8 0.8 多醇之結論係若粘稠可以克服，可實際地用於調製物中之 %程度並無限制。若無，則上限在2〇至25〇/。間。在研％蛋白質結合劑中，上限由溶劑量決定，其可轉至藥受質及再能製成粒化。理由係蛋白質結合劑需要經水合以作用爲結合劑。明膠經研究及上限經觀察爲5 0/〇。結果是可接受的及給定於下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具5% w/w明膠之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 61.2 79.7 92.1 99.7 99.6 99.7 標準偏差 1.5 1.4 1.1 0.6 0.6 0.5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製結論係蛋白質型結合劑可以使用多至在配方中之5 〇/〇。結合劑及其總錠劑重量之百分範圍，其可用於本發明之調製物，包括玉米澱粉（較佳地自約〇 %至約丨〇%)，預糊化玉米澱粉（較佳地自約〇 %至約99%，更佳地0.25-30%及最佳地0.5-5%)，蔗糖（較佳地自約〇〇/0至約μ%)，聚乙晞基吡咯啶酮（較佳地自約〇〇/〇至約20%)，甲基纖維素（不同之粘度級）（較佳地自約0%至約2%)，羧基甲基纖維素鈉（低粘度級）（較佳地自約0 %至約2 % )，及乙基纖維素（不同之 -21 - —本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） " -- - 586929 A7 B7 五、發明説明（19 ) 粒度級）（較佳地自約〇 %至約2 % )。本發明之一些醫藥調製物之潤滑劑組成幫助在壓錠機中形成之錠劑或其他可壓縮形式，於其自壓錠機排出之能力，而不破裂。若太少之潤滑劑採用於調製物中，生成之调製物不會自壓錠機適當地釋出，及結果可爲破裂之錠劑或文抽之錠劑壓錠機。另一方面，若太多之潤滑劑應用於此些調製物中，其可不利地改變錠劑分解和/或溶解之方式’及因此降低活性劑之效果。其亦可在機械壓錠機中抑制調製物之結合/使壓縮錠劑之能力消弱。因此，含潤滑劑之本發明調製物含足夠量之潤滑劑，以允許錠劑或其他可壓縮形式之調製物自機械壓錠機排出，而不破裂，但少於此之量將不利地影響錠劑分解和/或溶解之方式，或將抑制調製物之結合。通常，水不溶性潤滑劑較水溶性潤滑劑更佳地用於本發明’因爲前者通常更有效作爲潤滑劑。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —— — — —---,丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 部分表列之不溶性（或慢溶性）潤滑劑包括以下：硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石、聚乙二醇6000、甘油基二十二酸酯等。硬脂酸經探討及在此報告及基於解離之使用最大量經發現在17.5至20%間。如在此報告地，硬脂酸鎂亦經探討及發現具少於1 %之最大量。硬脂酸鎂爲不溶性潤滑劑及鍰離子已知與藥物形成不溶性沉澱。硬脂酸可認爲是慢溶性潤滑劑。硬脂酸鈉和硬脂酸鉀亦爲慢溶性組份。硬脂酸 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（20 ) 鈣、硬脂酸鋅、滑石、聚乙二醇6000及甘油基二十二酸醋皆爲不溶性。硬脂酸鈉經選定爲探討之另一個慢溶性候選物及滑石和硬脂酸鈣則選定爲探討之不溶性候選物。具優良外觀和硬度之硬脂酸鈉經製備。解離爲惟一之限制要件及此物質用途之最大量經發現爲20%。具20% w/w硬脂酸鈉之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 34.3 45.7 56.9 75.2 89.8 95.2 標準偏差 8.5 14.6 18.8 22.7 18.4 13.8 滑石和硬脂酸鈣之上限經發現分別爲15% w/w和5% w/w。限制因子經發現爲可壓縮的。以滑石製成錠劑之硬度範圍爲2.5至7.0 Kp及含硬脂酸鈣之錠劑爲2.9至4.6 Kp。所得之解離數據係如下： ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製具5% w/w硬脂酸鈣之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 49.2 67.3 80.8 96.4 98.4 98.3 標準偏差 2.7 3.3 3.3 1.2 0.6 0.7 具1 5 % w/w滑石之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 11111111 --*----1 30分鐘 45分鐘濃度 59.8 81.0 91.9 96.2 97.5 98.1 標準偏差 3.2 3.6 5.3 3.6 ^5 2.0 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） 586929 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（21 ) 可自慢溶性物質即硬脂酸、硬脂酸鈉和鉀得到之結論係解離爲限制因子及多至17·5至20% w/w，此些物質^ :潤滑劑作用良好。可自不溶性硬脂酸鹽得到之結論係硬脂酸轉與硬脂酸鎂不同地作用。爲硬脂酸鎂，限制因子爲解離。爲硬脂酸鈣，可壓縮性變成限制因子。可假定地，硬脂酸鋅將與硬脂酸鈣同樣地作用及此兩種物質在配方中具少於5 %之上限。其他不溶性潤滑劑與滑石同樣地作用，而在上限爲15%時，可壓縮性在解離前變成主題。可壓縮性在不溶性潤滑劑較在可溶性潤滑劑更快地降下。相容之硬度在30%下對月桂基硫酸鈉和硬脂醯基延胡索酸鈉爲可能的，對滑石可見爲15%而對硬脂酸鈣爲5 %。而氫化E麻油和甘油二十二酸酯之例外，任何水不溶性潤滑劑可採用於本發明之醫藥調製物中。水不溶性潤滑劑及其總錠劑重量之百分範圍，其可用於本發明之調製物中，包括硬脂酸鎂、鈣和鋅（少於〇 976%，較佳地自約〇% 至約0.25%，最佳地0%)，硬脂酸（較佳地自約〇%至約 17.5 /〇，更佳地自約i %至約4 %，最佳地自約$ %至約 2 % )，氫化植物油（較佳地自約〇 %至約5 %，更佳地自約 0.25%至約2%)，滑石（較佳地自約〇%至約1〇%，更佳地自約1 %至約5 % )。有許多可溶性潤滑劑。以下爲部分表列··硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氣化鈉、氣化鉀、DL_白胺酸HC1、碳蠟_ 4000、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、甘油基棕櫚酸酯硬脂酸酯、PEG二十二酸g旨、硬脂醯基延胡索酸 24- 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 586929 A7 B7 五、發明説明（22 ) 鈉、硬脂醯基乳醯酸鈉等。此些之三種經挑選以代表其他者：氯化鈉、月桂基硫酸鈉及硬脂醯基延胡索酸鈉。所有二種在配方中經發現在30% w/w量下給予可接受之解離側析圖。月桂基硫酸鈉和硬脂醯基延胡索酸鈉在配方中在此 3 0% w/w量下提供錠劑低於5 Kp之硬度。提供之結果顯示此群之潤滑劑並不延遲解離及單獨或與其他潤滑劑組合可在任何量下使用’其中可得到可接受之潤滑和錠劑硬度。氣化鈉錠展現一些粘稠在7至13 Kp之硬度範園，但此消失在1 5至20 Kp硬度間。錠劑之硬度不是與此賦形劑之問題。在配方中在30% w/w量下，得到以下之苯号丙酸鈉之解離結果：所有測試皆N=6，除非另有說明。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具30% w/w氯化鈉之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 ---- 濃度 92.3 96.6 98.4* 97.8 97.7 98.1 標準偏差 4.7 4.5 1.6* 2.2 2.4 1 0 * 結果爲5個樣品之平均値。

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具3 0 % w/w月桂基硫酸鈉之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 ------- 45分鐘濃度 64.0 81.0 91.8 100.3 100.5 100.4 標準偏差 2.9 3.0 3.4 3.9 4.2 ""----J -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格（210^^97公釐） ' ---— 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _____B7 五、發明説明（23 ) 务3 0% w/w硬脂醯基延胡索酸鈉之配方 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘承度 37.3 51.9 64.5 83.9 99.3 103.0 #準偏差 1.7 1.6 1.5 2.1 1.2 0.7 可自此群可溶性潤滑劑得到之結論，當用於調製苯嘮丙酸鉀錠劑時，係任何量之此些賦形劑將得到在外觀和硬度兩者上可接受之錠劑，亦將提供可接受之生物獲得性及可用於此產品之用途。在可溶性潤滑劑之用途限制爲要形成錠劑大小之壓迫感。若30%量之賦形劑可在配方中達成及符合解離要件，則假定地特別潤滑劑或結合劑之使用並無上限，及在此僅可能多賦形劑之調製物可實際地用於製成可用之眞實大小之錠劑。水溶性潤滑劑及其總錠劑重量之百分範圍，其可用於本發明之調製物，包括月桂基硫酸鈉（較佳地自約〇 %至約 20%，更佳地自約0%至約10%，最佳地自約〇%至約5%)及硬脂醯基延胡索酸鈉（較佳地自約0 %至約5 %，更佳地自約 0.25%至約2%，最佳地自約0.5%至約1%)。亦可能地合併多於一種上述之潤滑劑，以其所述之範圍，例如硬脂酸鎂在約0.25%與硬脂酸在約1 %。再者，可能地合併一或多種上述之潤滑劑與少量之其他潤滑劑，如硼酸、苯甲酸鈉+乙酸鈉、氣化鈉、DL-白胺酸、碳蠟 4000、碳蠟6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、甘油棕搁酸酯硬脂酸酯、甘油二十二酸酯、石蠟、PEG二十二酸酯、硬脂醯基乳醯酸鈉、月 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 續· '訂- 586929 A7 B7 五、發明説明（24 ) 桂基硫酸鎂、硬脂酸鈉及優古巴(ucuuba)蠟（優古巴籽 (virola surinamensis))。滑動劑，明醫藥調製物之視情況滑動劑組成幫助粒化在機械壓鍵機中之流動，使其足以維持自錠至錠之均—重量控制。其亦幫助防止錠劑或其他可签縮形式之調製物免於枯著至壓錠機之上和下衝模。若滑動劑之量太低時，自錠至錠之重量變異會太大，及錠劑不會均_。另_方面，若滑動劑I量太高時，其將阻礙錠劑之結合特性及錠劑之物理品質會開始降低（調製物之可壓縮成錠劑和/或任何生成錠劑之解離會不利地影響）。因此，本發明之調製物視情況 έ足夠量之/目動劑，以確保在機械壓錠機中含調製物之粒化泥動足以維持自錠至錠之均一重量控制，及防止錠劑免於粘著至壓錠機之上和下衝模，但少於此之量將阻礙錠劑之特性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 任何滑動劑可視情況用於本發明之調製物中。滑動劑及其總錠劑重量之百分範圍，其可用於本發明之調製物，包括滑石（較佳地自約0%至約1〇%)，玉米澱粉usp(較佳地自約〇%至約ίο%)，預糊化玉米澱粉（較佳地自約〇%至約1〇%) 及一氧化珍（較佳地自約〇 %至約〇 5%)。抗粘著劑本發明醫藥凋製物之視情況抗枯著組成幫助在機械壓錠中粒化之流動’使其足以維持自錠至旋之均一重量控制。其亦幫助防止錠劑或其他可壓縮形式之調製物免於枯著至 -27- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明b ) 壓叙機（上和下衝模。若抗粘著劑之量太低時，但錠至錠之重量變異會太大，及錠劑會不均一。另一，若抗著劑之量太高時，其將阻礙錠劑之結合特性，及鍵劑之物理品質會開士台降低（調製物之可壓縮成鍵劑和/或任何生成鍵劑之解離會不利地影響）。因此，本發明之調製物視情況含足夠量之抗粘著劑，以確保在機械壓錠機中含調製物，粒化流動足以維持自錠至錠之均一重量控制，及防止錠釗免於粘著至壓錠機之上和下衝模，但少於此之量將阻礙錠劑之結合特性。任何抗粘著劑可視情況用於本發明之調製物中。抗粘著劑及其總錠劑重量之百分範圍，其可用於本發明之調製物，包括滑石（較佳地自約0%至約10%)，玉米澱粉usp(較佳地自約0%至約10%)，預糊化玉米澱粉（較佳地自約0〇/〇至約10%) ’二氧化矽（較佳地自約〇〇/〇至約0 5%)，DL•白胺 ife (較佳地自約0 %至約1 〇%)，月桂基硫酸鋼（較佳地自約 0 %至約10%)及金屬硬脂酸酯如硬脂酸鎂、鈣和鋅（少於 0.976%，較佳地自約〇 %至約〇·25%，更佳地〇 %)。填充劑經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *·-'-m 丨 — (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) I . 本發明醫藥_製物之視情況填充劑組成之功能在佔有空間。因此，填充劑所有之百分比並不重要，例外的是使用太大量之不溶性填充劑於錠劑中會延遲錠劑分解所需之時間，及因此會不利地影響解離。熟諳此技藝者將能決定關於特別填充劑之此量。不落性填充劑及其總鍵劑重量之百分範圍，其可視情況 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 _____ B7 五、發明説明（26 ) 用於本發明之調製物，包括殿粉如玉米殿粉、馬铃薯澱粉、樹薯澱粉及米澱粉（自約〇 %至約99%，最佳地〇 %至 30%)，修飾澱粉如澱粉乙醇酸鈉和預糊化玉米澱粉（自約 0 %至約99%，最佳地〇 %至30%)及微晶纖維素（自約〇 %至約49.29%，較佳地自約〇 %至約27%，最佳地自約〇 %至約 12.7%) 〇任何可溶性填充劑可視情況用於本發明之調製物。可溶性％充劑及其總鍵重量之百分範圍’其可用於本發明之調製物’包括乳糖、庶糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，各自約0至約65%，較佳地自約5 %至約50%，最佳地自約 8% 至約 15〇/〇。分解劑本發明醫藥調製物之視情況分解劑組成之功能在幫助自此些調製物壓縮之錠劑之分解（錠劑破裂成小片之能力）。分解劑及其總重量之百分範圍，其可視情況用於本發明之調製物，包括玉米澱粉、NF純度2 1、交焦糖Na、微晶纖維素PH-101、微晶纖維素ph-102、波拉克里林鉀IRP-88、玉米乙醇酸鈉，各自約〇 %至約1 〇%，較佳地自約1 %至約 5 %，最佳地自約2 %至約3 %。 (3)利用本發明苯嘮丙酸鉀、鈉和三鹽調製物係可用爲止痛劑，以治療在動物之疼痛，及爲消炎劑，以治療發炎和發炎有關之障礙，如風濕性關節炎和骨關節炎，及有關之障礙和病症。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ^ In —^1 發明説明（27 本發明（新穎醫藥調製物可用於治療動物之發炎，及治療其他發炎有關之障礙如止痛劑以治療疼痛和頭痛，或退 k 4以治療發燒。例如，本發明之新穎醫藥調製物應可用於治療關節炎，包括但不限於風濕性關節炎、脊椎關節病、痛風關節炎、系統性紅斑性狼瘡、骨關節炎及青年關即炎。如此之醫藥調製物應可用於治療胃腸病症如腸炎徵候群、克隆氏病、胃炎、刺激腸徵候群及潰瘍性結腸炎。本發明之醫藥調製物應可用於治療在如此疾病之發炎，如血官疾病、偏頭痛、關節周圍炎、甲狀腺炎、成形不全性貧血、惡性肉芽腫、硬化症、風濕性發燒、第〗糖尿病、重症肌無力、肉狀瘤病、腎病徵候群、貝色茲氏徵候群、多肌炎、過敏性、結膜炎、齒齦炎、受傷發生之膨大、心肌局邵缺血及其類似病症。本發明之醫藥調製物可作爲消炎劑，如治療關節炎，具附加之好處爲顯著較低之有害副作用及良好之胃腸耐性。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^wwi 在發展任何口服施用之固體醫藥調製物中，其含治療疼痛之活性組份，較佳之目標在最短之時段中，有溶解及因此進入病人血流之最大百分率之活性組份，及結果在極短之時段中如1小時，有活性組份作用之開始。本發明之醫藥調製物通常具以下之特性，即有約75%活性組份（苯呤丙酸之鉀、鈉或三鹽）在約3 0分鐘内變成溶於磷酸鹽緩衝媒液’而一些此些調製物在約3 0分鐘内有約9 5 %活性組份溶於如此媒液。在此下述之解離實驗顯示本發明之錠劑醫藥碉製物，僅含活性組份（苯崎丙酸之4甲、鈉或三鹽），具以 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（28 ) -——— 下之特性，即約80%活性組份在15分鐘内變成溶於磷酸鹽緩衝媒液。在此下述之其他解離實驗顯示具苯嘮丙酸鉀鹽和具等於或大於0.976%總錠劑重量百分率之硬脂酸鎂之本 1明醫藥凋製物不具上述之特性。此些實驗亦顯示不具硬脂酸鎂之本發明較隹醫藥調製物通常在約15分鐘内有約 90%活性組份溶於磷酸鹽缓衝媒液，而在約3〇分鐘内有約 1 〇〇%活性組份溶解。 11L製備之方法二、，通常，本發明之醫藥組合物可由在下示一般反應圖式中説明之方法，或其修飾法製備，使用易得之起始物、試劑和傳統合成程序。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ή丙酸含酸官能基，及因此能與在醫藥上可接受之驗形成在I藥上可接受之冑、納和三鹽。”在醫藥上可接受之鹽"-詞在此些财，指相對非毒性、無機和有機驗加成（苯噚丙酸鉀、鈉和三鹽。此些鹽可在苯噚丙酸之最後分離和純化之過程中製備’或由純化之苯吟丙酸以其游離酸形式與合適驗如在醫藥上可接受之金屬陽離子之氯氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，與氨，或與在醫藥上可接受之有機初級、二級或三級胺分開地反應。代表性驗或驗力成_ ί ‘弓鎂和銘鹽及其類似物。可用於形成驗加成紅代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、胺、二乙醇胺、六氫及其類似物㈣e等人，"醫藥鹽”，J.Pharm.Sci.，66: =· 在此併入供參考。，其 -31 - 586929 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（烈）氣備本發明醫藥調製物之方法包括將活性組份（苯嘮丙酸之鉀、鈉或三鹽）與合適之潤滑劑，或與合適之潤滑劑和口適之結合劑’及視情況與一或多種可得之組份聯合之步囅。通常，調製物由均一和緊密地將活性組份與調配物之八他組份，及視情況與一或多種其他組份，與液體載 ^或細分之固體載體聯合，及然後例如以機械壓錠機將產物毛型成丸、艘、膠錠或其他壓縮形式之調製物而製備。一般反應圖式1顯示在此所述之不同苯嘮丙酸鹽之合成 (苯咢丙酸之鈉、鉀和三鹽）。苯嘮丙酸以其酸形式商業可得’例如自 Katwijk Chemi BV，Steenbakkerstraat，NV。在不銹鋼或玻璃襯墊之容器中，裝入苯嘮丙酸，接著異丙醇（異丙基醇）。混合液經熱至約7(rc，及適當之水性鹼溶液（例如，氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化三鹽）經加入混合液中，直至到達所要之pH終點（約9_13之pH)。爲達成酸70王轉換成鹽，最小丨計量化學量之苛性劑必須加每當量之苯呤丙酸。苛性缺乏造成丨部分苯嘮丙酸之非轉換: 在如此之例中，生成之產物將爲苯P号丙酸和苯4丙酸鹽之混合物。生成之溶液以熟諳此技藝者所知之方式過濾，以確保無粒子產物。1部分溶劑體積由蒸餾在常壓下以熟諳此技藝者所知之方式除去。（蒸餾物爲異丙醇和水之共蒸餾物: 在反應混合液中剩餘之水造成產量損失，因爲苯唠丙酸鹽在水中之溶解度。蒸餾體積係基於經濟分析，其平衡對: -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ,*訂” 586929 A 7 B7 五、發明説明（30 ) 量之蒸餾成本。）在完成蒸餾時，新鮮異丙醇在迴流溫度下加入反應混合液。溶液經冷卻以導致產物結晶。產物由離心在熟諳此技藝者所知之方式下分離，以異丙醇清洗及在流體床或眞空乾燥器中在熟諳此技藝者所知之方式下乾燥至產物溫度不超過120°C。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（31 ) 一般反應圖式1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(苯哼丙酸之幾) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 五、發明説明（32 經濟部中央標準局員工消費合作社印製一般反應圖式2顯示本發明壓縮之醫藥調製物之製備。 ::粒化（轉換粉末形式之原料成可壓縮之粒化）可在裝有喷 j T和切碎片而能高速/高剪力之任何混合機中進行。乾苯号丙酸_、苯p号丙酸鈉或苯$丙酸三鹽經置入混合機中及以王要葉輪和切碎片在低速中混合一段時間，其足以破裂=何結塊，其可存在原料中。爲含結合劑之本發明該等醫藥調製物，結合劑之懸浮液如預糊化之玉米殿粉係在螺旋漿型混合機中心足夠量之純水製備，以製成可噴灑之懸洋溶液。結合劑應緩慢加入以期防止懸浮液中結塊。其較佳地包括附加約5 %結合劑於混合液中，其將在此方法之最後維持在混合機中，以熟諳此技藝者所知之方式。結合劑懸浮液在合適之加熱單元中加熱，如夾套蒸氣釜，及保持在約5 3 °C。混合機和切碎片轉至低速及結合劑懸浮液噴至原料上，利用在熟爾此技藝者所知之方式下之無空氣噴灑系統。一旦施用所有液體，混合器允許進行至粒化形成。在粒化步驟之末期，若產物似乎結塊時，全部粒化物可以振盪粒化器或研磨機，在熟諳此技藝者所知之方下，在乾燥步驟前濕篩選。粒化物之乾燥可在任何合適尺寸之流動床乾燥機中在請此技藝者所知之方式下進行。濕粒化物經放入產物容及床、纟ik流動化。乾燦之風溫舄約7 5 C。粒化物經乾至少 2% w/w之水分含量（每1〇〇克終粒化產物有少於2克水）。一旦水分含量正確，粒化物在熟諳此技藝者所知之方式下自 #12或其他合適之篩板篩過。任何能裝入#12筛板之研磨裝式熟器於 —.1 -------看 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂“ * n HI ϋ— -35- 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（於）置應是合適的。乾掉合可在任何v拌合機中在熟諳此技藝者所知之方式下進行。乾、過篩之粒化物經載入拌合物，及適當量之所有視情況組份如滑動劑和抗粘著劑經加入此混合物。混合機經開啓及混合約1 〇分鐘。爲含潤滑劑之本發明該等醫藥調製物，潤滑劑如硬脂酸在熟諳此技藝者所知之方式下經 30篩目或其他合適之篩子過篩及加入摔合機。使用約7分鐘之最後混合時間，然後混合物自拌合機撤出。生成之碉製物壓縮成錠劑、膠錠或其他可壓縮之口服形式了在任何之錠壓機在熟識此技藝者所知之方式下進行，如能保持0.3261吋X 0.7480吋壓型之旋轉錠機。粒化物經載入錠機投入口，及機器開始生產錠劑、膠錠或其他可壓縮之口服形式，其具終產物所要之物理規格。此些規格包括可接受之分解、解離、硬度、尺寸、重量變異及脆度。具膜塗布之生成鍵劑、膠錠或其他可壓縮形式之調製物之視情況塗布，如Opadry®，其可獲自c〇l〇rcon公司（西點’囔州）’可在熟識此技藝者所知之方式下在裝有噴氣系統之任何側通氣、穿孔之盤中完成。如此之塗布使錠劑容易吞食，及增強其醫藥優雅。錠劑經載入機器及熱經開啓以加溫錠床。塗布過程在較佳地至少5 〇之溫度下進行。水性塗布溶液經製備及在約7 RPM(每分鐘轉速）之盤速下施至錠劑。當錠劑之外觀係可接受的（達成所要之醫藥優雅），及施用適當量之溶液時，塗布過程是完全的。 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ------------ %丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 586929 A7 B7 五、發明説明（34 ) 一般反應圖式2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ....... — B7 五、發明説明（35^ ' 進行在上示之各一般反應圖式中個別步驟之條件係傳統、熟知的及能廣變異。在技藝t已知之其他方法亦可心合成苯吟丙酸之抑、納和三鹽。因馬苯％丙酸之鹽爲光敏感物質，所以其可由暴露至過量光線而降解。因此，化學物在製造本發明醫藥製備物之過程期間不應暴露至過量光線。除惰性稀釋劑外’口服組合物亦可包括佐藥如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味、香味、著色、香氣及防腐劑。 (5)劑量和施用形尤本發明之組合物可用於治療在動物中疼痛、發炎和/或發炎有關足障礙。熟諳此技藝之醫師或獸醫師可輕易決定是否特殊病人在疼痛中，或具發炎或發炎有關之障礙。本發明之醫藥組合物，其將典型地包括苯啰丙酸之鉀、鈉或三鹽本身作爲活性組份，與在醫藥上可接受之潤滑劑混合，或與在醫藥上可接受之潤滑劑和在醫藥上可接受之結合劑混合，及視情況具一或多種其他化合物、藥物、賦形劑或其他治療或非治療之物質，經治療地採用，及因此通常在醫師之指導下使用。本發明醫藥調製物之各組份必須是”可接受的”，在意義上相容於調製物之其他組份及不傷害病人。本發明醫藥組合物之適當劑量和施用型式將由與傳統醫藥實施一致之方法適當地選定。、本發明之醫藥組合物可以固體、可壓縮形式特定地調製 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） "---- -----------------—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂. 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 --------- B7_ 五、發明説明（36 ) — " — ，口服施用及由熟諳此技藝者所知之傳統方法調製成樂上可接受之劑量形式。貧哎在本&發明之醫藥組合物中活性組份之眞實劑量程度（苯 %丙酸之卸、納或三鹽）可經改變以得到活性組份之量，其有效於對特別病人、組合物和施用型式達成所要之治療反應，而對病人無毒性。 *、選定之劑量程度將依多種因子而定，包括採用之特殊笨 7丙酸鹽之活性'施藥途徑、施藥時間、採用特殊苯η号丙故鹽（排出速率、疼痛、發炎、發炎有關障礙之嚴重性、治療之持續期間、與採用之特殊吟丙酸鹽合併使用之其他組份、藥物、化合物、賦形劑和/或物質、要治療病人之年齡、性別、重量、狀態、-般健康和先前醫學歷史及在醫學技藝中熟知之類似因子。 | ，热請此技藝之醫師或獸醫師可#易地決^和處分所需以 k和或改善特殊病人疼痛、發炎或發炎有關障礙之醫藥組〇物之有效量。例如，醫師或獸醫師可以較低於醫藥組合物中所用量之本發明化合物劑量開始，以期達成所要之治療效果及逐漸增加劑量直至達成所要之效果。通系，本發明醫藥調製物之合適每曰劑量將爲有效產生治療效果之最低劑量之該醫藥調製物量。如此有效劑量將通常依上述之因子而^。通常，劑量範園在自約&刪毫克至約10克，更佳地自約1毫克至約3000毫克，再更佳地自約1000毫克至約2000毫克，及最佳地自約12〇〇毫克至約 1800¾克每天之醫藥調製物經施至哺乳類病患。然而，本 ___39 咖 i氏張尺度適财關家縣(CNS ) A4規格(21GX297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} I-訂 586929 A7 ----------B7 _____ 五、發明説明（於）發明之醫藥組合物之總每日用量將由主治醫師或獸醫師在合理醫學判斷之範疇内決定。在需要時，活性化合物（苯噚丙酸之鉀、鈉或三鹽）之有效每日劑量可视情況以單位劑量形式，在全天之適當間隔中以2、3、4、5、6或更多之施用次劑量施用。本發明之調製物係該等適於口服施用者。調製物可方便地以單位劑量形式呈現。活性組份（苯噚丙酸之鉀、鉀或二鹽）之量.，其可與載體或其他物質合併以產生單劑量形式，將依要治療之宿主、施藥之特別型式及所有上述之其他因子而定。活性組份之量，其可與載體或其他物質合併以產生單劑量形式，通常將爲有效以產生治療效果之最低劑量之化合物量。通常，在1〇〇%中，此量將範圍自約工％至約100%活性組份，較佳地自約5〇%至約95%，最佳地自約70%至約90%，較佳地約83%。雖然本發明之不同要素在此所述的具一些特殊性，但熟滑此技藝者將認知維持在本發明之精神内之多種修飾法和變異法。此些修飾法和變異體係如在此所述和申請專利範圍之本發明之範疇内。 (6)實施例以下之實施例描述和説明製備本發明調製物之方法，以及本發明之其他要素，包括其上所述之不成功實驗，及因而達成進一步詳細之結果。本發明之不同要素之解釋和眞實程序兩者在適當時經描述。此些實施例意在僅説明本發明，及不限制其範疇或精神。熟諳此技藝者將輕易地瞭解 -40- 本紙張尺度適财國國家鱗（CNsTIiii： ( 21GX297公釐） ^^1 —ϋ ϋ— —ϋ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂~ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 五、發明説明（泌）在此些實施中所述製備程序之條件和過程之已知變異可用以製備本發明之醫藥調製物。、在實施例中，所有部分爲重量比，除非另有説明。在實施例中所用之所有設備爲商業獲得的。除非在特殊實施例^有説明，在實施例中所用之所有起始物是商業獲得的。在實施例中所用之此些起始物和設備件〈來源包括Sigma化學公司（聖路易士，蒙他拿州）、、ch化予么司（米渥奇’威斯康辛州）、蘭徹斯特合成 (雲漢姆，新罕布夏州）、Fisher科學（匹茲堡，賓州）、 Boehdnger Mannheim生化品（印第安那波里斯，印第安那州）、Fluka化學公司（Ronkonkoma，紐約州）、化學動力學公司（南平田，紐澤西州）、Pfaltz和Bauer(水巴里，康乃= 克州）、G. D· Searle氏公司（奥古斯塔，喬治亞州）、 Degussa(脊田，紐澤西州）、Witc〇公司（格林威治，康乃狄克州）、柯羅控（西點，賓州）、FMC公司（費城，賓州）、專長礦物公司（伊士頓，賓州）、國家澱粉（橋水，紐澤西州）、柯波特公司（吐斯可拉，伊利諾州）、w· R.格蕾絲（巴地莫爾，馬里蘭州）、他那畢美國（聖地牙哥，加州）、 Henkel公司（拉格拉志，伊利諾州）、Mallinckr〇dt(聖路易士’蒙他拿州）、Karlshamns (Karshamn，瑞士）、美國 Borax (瓦蘭西亞’加州）、Niacet公司（尼加拉瀑布，紐約州）、 Cargill公司（Eddyville，愛俄華州）、莫頓鹽（芝加哥，伊利語州）、聯合卡拜（Danbury，康乃狄克州）、Strahl和Pritsch (西巴比侖，紐約州）、DGF Stoess(蘇族市，愛俄華州）、 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .................... — I —II 1..................... I— In —I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂，· 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製用實 A7 B7 五、發明説明（39 ) 查特公司（巴特生，紐澤西州）、ISP公司（溫尼，紐澤西州）、又克命（威明頓，德拉威爾州）、門德爾（巴特生，紐澤西州）、探索國際（諾威治，紐澤西州）、亞瑟丹尼爾米蘭（备卡特’伊利諾州）、Roquette (Keokuk，伊利諾州）、 Wyckoff化學公司（南天堂，密西根州）、8〇1心现義大利那廣泉（米蘭義大利）、Katwijk化學 BV (Steenbakkerstraat，何蘭）、Irotec實驗室（小島，霍克，愛爾蘭）、Sumita Fine 化學公司（大阪，日本）、尼若公司，氣動田間部（哥倫比亞’馬里蘭州）、李工業公司（菲力甫斯堡，賓州）、保羅A 米拉公司（春田，蒙他拿州）、DCI公司（聖保羅，明尼蘇達 H ) Quadr〇 Α 司（Millburn，紐澤西州）、Fitzpatrick 氏公司（Elmhurst，伊利諾州）、格拉特空氣技術（拉姆西，紐澤西川）巴特生矶剁（Stroudsberg，賓州）、基姆可公司 (Middlesex，紐澤西州）、Manesty錠壓機-湯姆斯工程（何夫芰不動產，伊利諾州）、Cadmac錠壓機_關鍵國際公司 (英格里治鎮，紐澤西州）、St〇kes錠壓機（費城，賓州）、苟姆斯工程（何夫曼不動產，伊利諾州）、那托里工程公司 (徹斯特田，蒙他拿州）、向量公司（馬里翁，愛俄華州）、歐哈那製造（多倫多，歐塔里歐，加拿大）、格拉可公司 (明尼拿波里斯，明尼蘇達州）、華特生_馬羅（威明頓，麻州）及噴灑系統公司（衛頓，伊利諾州）。在實施例中所之任何起始物之合成程序，其非商業可得的，係描述於施例中。在實施例中及在申請書全程所引之所有專利和出版物在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-42- 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __ _____ _B7_ __ 五、發明説明（4〇 ) 此併入供參考，而未承認如此爲先前技藝。實施例1 复^試製備笨噚丙酸鈉鹽之調配物時進杆之聂初不成功之實驗 ⑴IXiBi實驗在本實驗中，苯噚丙酸之鉀鹽以DAYPRO®直接取代酸形式之苯呤丙酸，具以下之生成之調製物：苯嘮丙酸鉀鹽678毫克錠劑調f物組份毫克/錠 °/〇組成苯吟丙酸神鹽 677.9毫克 68.3% 微晶纖維素PH-101，NF 80.7毫克 8.1% 玉米澱粉，NF 19.8毫克 2.0% 甲基纖維素A15LVP，USP 29.7毫克 3.0% 水，毫克/錠 291.2毫克波拉克里林鉀IRP_88，NF 29.7毫克 3.0% 微晶纖維素PH-102，NF 142.4毫克 14.4% 硬脂酸鍰，NF 11.8毫克 1.2% 合計 992.0毫克 100.0% 1 2公斤批之粒化物在尼若用間pma 1200高速/高剪力粒化機（尼若公司，氣動田間部，哥倫比亞，馬里蘭州）在下述之方式下製備。苯4丙酸鉀、微晶纖維素PH 101和玉米澱粉經載入機器 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 Α7 Β7 五、發明説明（41 ) 及水和甲基纖維素之溶液噴至物質上。一旦粒化物形成，粒化物質在流動床乾燥機（尼若田間氣動部，哥倫比亞，麻州）° 一旦乾物質經篩過篩子，其與剩餘之組份合併。混合在Crossflo V拌合機（巴特生-凱莉，Stroudsberg，賓州）中元成。錠化道在旋轉鍵壓機（Kilian氏公司，Horsham，賓州）中嘗試。粒化物並不成錠完全，因爲粒化物嚴重粘至沖模面。硬脂酸鎂之量自1.2%增至2.0% w/w及粘著問題經修正。分解實驗與美國藥典（usp) 一致地進行，以具以上調製物之錠劑，在900毫升水（由逆滲透法純化）作爲媒液中，在無碟之裝置上，在37 Ό下。在各分解實驗中，每藍測試6片錠劑。由目視觀察，當最後1錠完全消失時，得到給定之時段。在以上調製物中之錠劑有超過4 5分鐘之分解時間。剩餘之粒化物自錠機器取出及分成2個相同部分。第1部分具助分解劑，以3 % w/w加入之交焦糖鈉，第2部分使用另一個助分解劑，以3% w/w之澱粉乙醇酸鈉。此再在上述之V拌合機中進行。2種調製物在上述之旋轉錠壓機中壓縮。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I!-.---售丨丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 解離實驗與USP —致地進行，以具以上調製物之錠劑，以及以Daypro®，在1000毫升ΡΗ 7·4磷酸鹽缓衝液作爲媒液中，在裝置2(槳）上在每分鐘75轉（rpm)，在3 7 °C下。在各解離實驗中，6片錠劑在6個不同容器中測試。錠劑在給定時段下溶解之百分率經得到，及平均値和標準偏差以熟諳此技藝者所知之方式計算。 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η)χ297公釐） 586929 A 7 B7 五、發明説明（42 ) 如在下示之表中所示，自2種上述調製物壓縮之錠劑當與Daypro@比較時，顯示不良之解離結果。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最初钾鹽調製物之解離結果時間分 _ 百分溶解_ 苯嘮丙酸鉀鹽 (1.2%硬脂酸鑊）苯嘮丙酸鉀鹽 (2%硬脂酸鎂）和3%交焦糖鈉）苯崎丙酸鉀鹽 (2%硬脂酸鎂和 3%澱粉乙醇酸鈉） Davpro ㊣ 0 0 0 0 0 15 14.6 13.6 13.8 79.8 30 22.5 22.9 21.6 93.6 45 35.4 38.5 32.6 96.8 60 54.9 49.1 59.8 98.4 75 74.6 76.4 50.9 98.4 90 96.2 90.5 67.5 98.4 (2)第2個實驗在本實驗中，加入分解劑交焦糖鈉，及結合劑換成幾基丙基纖維素，具以下之生成之調製物：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 Α7 Β7 五、發明説明（奶）苯嘮丙酸鉀鹽678毫克錠劑調製物組份毫克/錠 %組成苯号丙酸_鹽 677.9毫克 67.8% 微晶纖維素ΡΗ-101，NF 95.0毫克 9.5% 交焦糖Na，AcDisol 22.0毫克 2.2% 多氧基40硬脂酸酯Myrj_52S 4.0毫克 0.4% 羥基丙基纖維素，Klucel EF 20.0毫克 2.0% 水 111.5毫克乙醇 89.4毫克交焦糖Na，AcDisol 22.0毫克 2.2% 微晶纖維素PH-101，NF 143.1毫克 14.3% 硬脂酸鎂，NF 16.0毫克 1.6% 合計 1000.0毫克 100.0% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ---訂一經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯吟丙酸鉀、微晶纖維素PH 1〇1和交焦糖鈉經置入富士粒化機（富士 Sangyo公司，大阪，東京，日本）。輪葉經開啓以混合組份。羥基丙基纖維素、多氧基4 〇硬脂酸酯、水和乙醉之粒化物溶液在分開之不銹鋼容器中以持續混合製備。生成之溶液在1 2分鐘内在輪葉和切片葉開啓下喷至乾物質。生成之粒化物在強熱風烘箱（藍Μ，藍島，伊利諾州）中乾燥。生成之粒化物經1 4篩目篩子篩過。篩過之粒化物、交焦糖鈉、微晶纖維素PH ι〇1和硬脂酸鎂在ν拌合機中混合。粒化物自拌合機中取出及在旋轉錠機器中壓 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 586929 A7

、、§。疑劑經壓縮，而不粘至沖模面。刀解實驗在錠劑上以上述之方式進行。錠劑之分解時間大於1小時。 " 在I喊中決定加入更多微晶纖維素以改進錠劑之分解。現有之粒化物與50% w/w微晶纖維素在V拌合機中混合。叙劑重自1〇〇〇毫克增至1500毫克。另一個錠化嘗試經製成’但所要之鍵劑重不能在機器中保持。鍵劑在1 3 〇〇毫克下壓縮。此第2種調製物錠劑之分解時間爲約4 5分鐘。 (3)星i個實驗在本實驗中，交甫威酮（crospovidone)經加入，具以下之生成之调製物：苯噚丙酸鉀鹽678毫克錠劑調製物 ---------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組份毫克/錠 %組成苯号丙酸抑鹽 677.9毫克 83.5% 玉米澱粉，NF 80.1毫克 9.9% 交甫威酮，聚塑酮 42.0毫克 5.2% (Polyplasdone) XL-10 水 147.4毫克硬脂酸鎂，NF 11.8毫克 1.5% 合計 811.8毫克 100.0% • 47- "本紙張尺度適用+國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐) 586929

笨唠丙酸鉀、玉米澱粉及交甫威酮在富士粒化機中混合。水在1 2分鐘噴至混合物質以形成粒化物。粒化物在洪箱中乾燥。乾燥之粒化物經1 4篩目篩子篩過。生成之筛過粒化物在V摔合機與硬脂酸鎂合併。拌合物經取出及轉至旋轉錠壓機。在錠化之嘗試並不成功，因爲嚴重粘至錠壓機之沖模面上。此外，錠劑破裂（在機械壓錠機彈出時破開）。在嘗試搶救本實驗中，其決定微晶纖維素和附加之交甫威酮和硬脂酸鎂可加入調製物如下：自直接上述調製物之基質粒化物微晶纖維素交甫威酮硬脂酸鎂耄克/錠： %組成 811.8亳克 67.6% 338.0毫克 28.2% 42.0毫克 3.5% 8.2亳克 0.7% 1200.0毫克 100.0% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

ii 經濟部中央標準局員工消費合作社印製粒化物、微晶纖維素、交甫威酮和硬脂酸鐵在V拌合機中混合。拌合物自拌合機取出及錠化試驗經嘗試。錠劑不粘著或破碎，但1200毫克之錠劑重不能維持。錠劑在最大重量1100毫克下壓縮。分解實驗在錠劑上以上述之方式進行。錠劑之分解時間爲4 5分鐘至1小時。 •48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 、發明説明（46 (4)第4次實驗在本實驗中，分解劑交甫威酮和 λ Α 潤滑劑月桂硫酸鈉細I 入，及結合劑換成甫威酮K-90，且以下、*丄、、 ^ ^ 八以下（生成碉製物：毫克/鐘 %組成苯今丙酸钾鹽 · 677.9亳克 94.4% 月桂基硫酸鈉 10.1亳克 1.4% 交甫威酮，聚塑酮XL-10 17.0亳克 2.4% 乙醇 PVP，甫威酮K-90 13.0亳克 1.8% 合計 718.0毫克 100.0%

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J .trl· 苯嘮丙酸鉀、月桂硫酸鈉和交甫威酮在富士粒化機中合。聚乙烯基吡洛啶酮和水之粒化溶液在分開之容岑中叱混合製備。粒化物溶液由緩慢喷灑施至混合之物 ^ 貝。此過程不形成粒物。形成麵狀物質及試驗終止，而無進— 作。 * (5) 5次實驗在本實驗中，分解劑澱粉和滑動劑滑石經加入，及、纟士合劑經換成甫威酮K-90，具生成之調製物呈現於下。 49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 9 6 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ------- B7 五、發明説明（47 ) 鹽678毫克錠劑調製物 lug：毫克/錠 %組成号丙酸却鹽 677.9毫克 95.2% 交甫威酮，聚塑酮XL 21.4毫克 3.0% 水 188.5毫克 pVP，甫威酮K-90 13.0毫克 1.8% 合計 712.3毫克 100.0% 苯唠丙酸鉀和交甫威酮在富士粒化機中混合。聚乙烯基咐咯啶酮和水之粒化溶液在分開容器中製備。粒化物在烘箱中乾燥及然後經1 4篩目篩子篩過。此完成之粒化物經用於以下之調製物。組份毫克/錠 %組成基質粒化物 712.3毫克 71.2% 交甫威酮，聚塑酮XL 88.2毫克 8.8% 微晶纖維素PH-102，NF 70.0毫克 7.0% 預糊化澱粉，澱粉1500 100.0毫克 10.0% 滑石 20.0毫克 2.0% 硬脂酸鎂 10.0毫克 1.0% 合計 1000.0亳克 100.0% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --，訂 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Κ)Χ297公釐） 586929 A7 ———______B7 五、發明説明（48 ) 粒化物、父甫威嗣、微晶纖維素PH 1 〇2、預糊化玉米澱粉、滑石和硬脂酸鎂在v拌合機中拌合。生成之拌合物經轉至旋轉鍵機器。鍵化嘗試是成功的及錠劑不粘至沖模或在機器中破碎。分解貫驗在錠劑上以上述之方式進行。錠劑之分解時間爲29至35分鐘。 (6)第6次實驗在本貫驗中，乳糖無水DTG經加入，具以下之生成調製物：丙酸鉀鹽詷物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組份毫克/錠 %組成基質粒化物 712.3毫克 71.2% 交甫威酮，聚塑酮XL 88.2毫克 8.8% 乳糖無水DTG 70.2毫克 7.0% 預糊化澱粉，澱粉1500 100.0毫克 10.0% 滑石 20.0毫克 2.0% 硬脂酸鎂 10.0毫克 1.0% 合計 1000.0毫克 100.0% 丨‘訂一經濟部中央標準局員工消費合作社印製粒化物、交甫威酮、乳糖無水DTG、預糊化玉米澱扮、滑石和硬脂酸鎂在V拌合機中混合。拌合物經轉至旋轉錠機器。錠化試驗經嘗試。錠化是成功的及錠劑不粘至沖模面或在機器中破碎。分解實驗在錠劑上以上述之方式進 -51 - 本紙張尺度適用t關家縣（CNS ) A4規格（21G X297公釐) 586929 A7 B7 五、發明説明（49 ) 行。此調製物之分解時間係大於1小時 ⑺簋7次實驗在本實驗中，其爲第1個成功之實驗，潤滑劑硬脂酸鎂經除去及玉米澱粉經作爲結合劑，具以下生成之調製物：苯嘮丙酸鉀鹽677.9毫齊iii_製物臺克/錠 %組成苯”号丙酸奸鹽 677.9毫克 95.3% 玉米澱粉，USP 15.4毫克 2.2% 水 173.4毫克一氧化石夕，Aersosil 200 3.5毫克 0.5% 硬脂酸鎂 14.2毫克 2.0% 合計 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T· 711.0毫克 100.0% 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製苯4丙酸鉀經放入富士粒化機中。在分開容器中，澱糊使用水製備。澱粉糊由喷灑12分鐘施至混合物質。生 =粒化物經乾燥及自1 2篩目篩子篩過。篩過之粒化物與一氧化碎和硬脂酸在V拌合機中混合。拌合物經轉至旋轉錠機器以錠化試驗，其是成功的。刀解實驗在錠劑上以上述之方式進行。此調製物之分解時間爲8至10分鐘。此調製物亦以上述之方式測試解離結果呈現於下。粉成及本紙張 -52- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 -------.__El 五、發明説明（50 ) 丙酸鉀調製物萎今丙酸鉀鹽物 0 0.0 10 82.6 15 未測試 20 101.0 30 101.1 45 loi.i 60 101.1 實施例2 ^13酸鉀鹽600毫克錠劑 600毫克膜塗布苯噚丙酸鉀鹽錠劑以下述之方式製迕。在具固定阻板（獲自合金Fab，南平原，紐澤西州），裝有多速攪動器驅動單元（獲自Pfaudler，洛徹斯特，紐澤西州）之2000加侖不銹鋼容器中，加入688公斤（2 35升莫耳）苯噚丙酸（G· D. Seade氏公司，奥古斯塔，喬治亞州），接著3689公斤異丙醇。生成之混合液以之速率（由 Fisher Provox控制器控制，獲自Fisher控制，馬歇爾鎮，愛俄華州）加熱至70。(：（使用18(TC蒸氣管經反應器之半管蛇管）。約292公斤45%液體氫氧化鉀（2.35千莫耳；相對噚丙酸之1莫耳當量）經加入混合液直至達到最後pH】〇 Η。pH測定（計獲自Baiiey TB][，卡生市，紐約州）經用以 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 ______ B7 五、發明説明（51 ) 確認達成適當之計量化學。以上之溶液經過濾（經多板尼加拉過滤器，獲自AMETEK，寶里，賓州及固定以5_1〇微米孔性濾紙，獲自慣例紙群，洛徹斯特，密西根州）至另一個2000加侖不銹鋼容器（如前述），接著以275公斤異丙醇之澗洗，確保產量保留。生成之批之加熱（再使用18〇<>c 蒸氣管經反應器蛇管）至迴流及約1750升異丙醇/水共滞蒸餾物由蒸镏除去至約8 3 °C之末溫。（共沸蒸餾物在第i個冷凝管中使用水在約7 °C下冷凝及第2個冷凝管使用甲醇/ 水”鹽水”在-35°C。）在完成蒸餾後，11〇6公斤異丙醇經加入產物混合物，而維持在約8 3 之迴流溫度。以上之混合液經冷至5 C。生成之結晶化產物由離心分離（使用Tolhurst或Delaval 48对藍離心機，獲自AMETEK，寶里，賓州，具在700-800 rpm之藍轉速，固定以具平均孔性5-10微米之布，獲自KETEMA, m Caj〇n，加州），每離心機量以約5 0公斤異丙醇清洗及乾燥（在_6〇kpa和6 〇 i，使用旋轉眞空翻轉乾燥機，獲自巴特生_凱莉，西史壯斯堡，賓州或使用Fitzair流動床乾燥機，獲自Fitzpatdck， Elmhurst，伊利諾州，具入口溫度設在21fC及切斷溫度設在225C)。約700公斤苯号丙酸钟鹽由本程序獲得。 305.9公斤之苯噚丙酸鉀鹽經置入尼若田間pMA 12〇〇高速/同男力粒化機（尼若公司，如前），及以切碎片在低速在70 RPM下混合3分鐘。在此混合發生時，8·4公斤預糊化玉米澱粉，NF和68.8公斤純化水之懸浮液不銹鋼夾套混合槽（李工業公司，菲力斯堡，賓州）中合併，在100%葉速下 -54- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Ai^ ( ηοχ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A 7 B7 五、發明説明（52 ) 混合1 0分鐘及然後以均質機在60%下溫至5 3 °C。（預糊化玉米澱粉緩慢加入以期防止懸浮液中結塊。）溫懸浮液以格拉可型號#954-383泵，裝有#95/10喷嘴噴霧器（格拉可公司，明尼波里斯，明尼蘇達州）噴至混合之苯噚丙酸鉀鹽。生成之混合液經裝以1吋篩子之Quadro Comil型號198 S濕磨機濕磨。混合液在流動床乾燥機（Quadro公司，如前）乾燥，其具5000 CFM(每分鐘立方呎）之系統風速，37%入口風口及75 °C之空氣入口溫度。水分含量爲約2 %(及應不大於此）。1.8公斤膠體二氧化矽，NF經加入此混合物，及生成之混合物經裝以0.094篩子在50%螺旋速和60%轉子速之流動空氣研磨機型號007 (Quadro公司，Millbixrn，紐澤西州）研磨。混合物轉至交流V拌合機（巴特生-凱.莉，如前），及預拌合10分鐘。47.1公斤微晶纖維素NF經加入混合物，及混合物經拌合1 0分鐘。7.2公斤硬脂酸NF經加入混合物及混合物經拌合7分鐘。生成之物質經壓縮成核心錠劑，使用Manesty型號MK4錠壓機（Manesty鍵壓機，湯姆斯工程，何夫曼不動產，伊利諾州），以熟諳此技藝者所知之方式。生成之核心錠劑爲白色、膠錠狀及0.3261吋X 0.7480吋大小。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 核心錠劑以Opadry® (柯羅控，西點，賓州）之水溶液，在每分鐘400毫升之速率下膜塗布，使用湯姆斯工程Acceta Cota型號60 DXL膜塗布機（湯姆斯工程，何夫曼不動產，伊利諾州），以熟諳此技藝者所知之方式。膜塗布機設在 2600 CFM風量，每分鐘4.0轉乙盤速及50 °C入口溫度，而 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 ---- B7__ 五、發明説明（53 ) 每3 0秒輕推膜塗布機3秒。廢氣溫度，其不應低落3 5 t，維持在3 5 C，及入口溫度，其不應低落4 3 〇c，維持在* 3 °C。生成之錠劑爲藍色。因爲苯崎丙酸之鉀鹽爲光敏感物質，此化學物在上述之整個製造過程期間經保護對抗過量暴露。上述之方法生成製備具以下組成和量之35〇,〇〇〇個錠劑：成份量（毫克/錠） %組成苯p号丙酸钾鹽 677.9毫克 82.67% 預糊化玉米澱粉，NF 17.7毫克 2.16% 水，USP 159.3毫克 0% 膠體二氧化矽，NF 4.0毫克 0.49% 微晶纖維素，NF 104.4毫克 12.73% 硬脂酸，NF 16.0毫克 1.95% 合計 820.0毫克 100.00% 此。周製物之解離數據係與其他解離數據描述於以下之實施例5。解離實驗以在實施例1中所述之方式進行。實施例3 苯噚丙酸鈉鹽在3升，3頸圓底（3NRS)燒瓶中，具攪動器（所有設備獲自標準實驗室供應屋如Fisher或科學產物），載入293.1克 (1莫耳）苯嘮丙酸（Searle化學，奥古斯特，喬治亞州）及接 __ -56· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A7 B7 五、發明説明（54 ) 著2.05升異丙醇。生成之混合液加熱至7〇 Ό (使用電熱包）及然後加入約495亳升之2當量濃度氫氧化鈉溶液，由溶解 8〇·〇克氫氧化鈉（ACS試藥級，獲自AldHch化學公司）於及以15%水/85%甲醇之溶液稀釋至1升體積製備。（氫氧化鈉之當量數經滴定確認。）以上之混合液在1小時之時段内允許冷至4 0 °C。混合液經冷至3 Ό，使用冰浴，在裝上Whatman #4濾紙之布赫納漏斗上眞空過濾，以1〇〇亳升異丙醇清洗2次，然後在65 C下在實驗室強風乾燥機中乾燥。此程序產生3115克苯崎丙酸鈉鹽。 C18H14NaN03 · 1H20之分析理論値： C，64.88; H，4.84; N，4.20; 0, 15.22;

Na，7.29(由燃燒之殘留物）實驗値：C，64.97; H，4.98; N，4.18;

Na，6.88(由燃燒之殘留物）實施例4 苯嘮丙酸三饞經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在3升裝有攪動器之3NRS燒瓶中（所有設備獲自標準實驗室供應屋如如Fisher或科學產物），載入366 7克（1 25莫耳）苯噚丙酸（Searle化學，奥古斯塔，喬治亞州），及接著 1 5 4.5克TRIS在700愛升水之溶液。生成之混合液加熱至6 〇 C(使用電熱包）’及加入1.75升異丙醇。在維持固定體積下’ 6.5升異丙醇逐漸加入在等量體積液體自系統蒸餾時。本過程自燒瓶共沸蒸餾除去水。其後，混合液允許冷 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 586929 五、發明説明（55 至l〇°C，然後攪拌3 0分鐘。、、田人涂.继L & w合履在裝上Whatman #4濾、·氏之布赫納漏斗上眞空過遽，以25〇毫升異丙醇清洗2次，及在6(TC下在實驗室強風乾燥機中乾燥。此程序產生 499.2克苯嘮丙酸TRIS鹽。 C22H26N206之分析理論値： C，63.75; H，6.32; N，6.76; 0, 23.17 貫驗値：C，63.61;H，6.34;>j 6 76 复座例5 复鱼！吟邑座，使用不同量硬脂酸鎂之解龜速率 1 ·在解離實驗中採用之詷 a · Μ Μ钽靈製物-採用之控制組調製物爲最佳苯嘮丙酸鉀鹽錠劑調製物（不具硬脂酸鎂）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製苯号丙酸钾鹽克/批* 1356.42 克 %組成 82.71% 預糊化玉米澱粉 34.78 克 2.12% 微晶纖維素NF 208.8 克 12.73% 硬脂酸NF 32.0 克 1.95% 膠體二氧化矽NF 8.0克 0.49% 合計 1，640.0 克 100.00% * (2000個錠劑 820毫克/錠） -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 586929 A 7 B7 五、發明説明（56 ) B .測試調製物-T-1、T-2、T-3和T-4爲4種不同之苯嘮丙酸鉀鹽調製物，其改變在調製物中採用之硬脂酸鎂量，如下示。 Τ-1 Τ-2 Τ-3 Τ-4 苯嘮丙酸鉀鹽 1，356.42克 1，356.42 克 1，356.42 克 1，356.42 克預糊化玉米澱粉 34.78 克 34.78 克 34.78 克 34.78 克微晶纖維素NF 236·8 克 232.8 克 224.8 克 208.8 克硬脂酸鎂 4.0克 8.0克 16.0 克 32.0 克膠體二氧化矽NF 8.0克 8.0克 8.0克 8.0克合計 (2000個錠劑， 820毫克/錠） 1，640.0 克 1，640.0 克 1，640.0克 1，640.0 克 %總量之硬脂酸鎂 III.解離常數 0.244% 0.488% 0.976% 1.952% 解離常數以實施例1中所述之方式進行，以期測在給定時段（1 0、1 5、2 0、3 0、4 5或6 0分鐘）下錠劑調製物（控制組、T-1、T_2、T-3或T-4)溶解之百分率，使用286毫微米經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之波長和0.6毫克/毫升之濃度。各實驗進行6次。在此些解離實驗中各示之數據顯示在給定時段下錠劑溶解之百分率。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 586929 A 7 ___B7_ 五、發明説明⑻） A.控制組樣品結果（無採用硬脂酸鎂）控制組之％溶解數據（％ ) 標準容量號時間 (分） 1 2 3 4 5 6 平均偏差 %RSD 10 71.0 67.6 71.5 69.9 72.5 69.1 70.3 1.8 2.5 15 91.1 87.6 90.8 89.9 91.8 89.1 90.0 1.5 1.7 20 101.2 98.4 100.2 99.7 101.1 99.1 99.9 1.1 1.1 30 103.0 101.5 101.6 102.0 102.5 100.7 101.9 0.8 0.8 45 103.0 101.6 101.7 102.1 102.7 100.9 102.0 0.8 0.7 60 102.9 101.6 101.3 101.8 102.7 100.7 101.8 0.8 0.8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上示之數據顯示約70%之控制組錠劑（不含硬脂酸鎂）在 1 〇分鐘後溶解，及錠劑在約2 0分鐘後完全溶解。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（58 ) B .T-1樣品結果（採用0.244%硬脂酸鎂）丁-1之％溶解數據（％)標準容量號時間 (分）丄 2 3 4 5 6 平均偏差 %RSD 10 37.8 40.3 37.6 37.9 36.4 34.4 37.4 1.9 5.2 15 55.1 53.8 52.9 55.5 53.8 49.7 53.5 2.1 3.9 20 70.0 63.2 67.4 70.2 68.8 64.7 67.4 2.9 4.2 30 89.4 80.7 88.1 90.1 89.2 85.4 87.2 3.6 4.1 45 100.2 98.1 100.1 101.0 101.0 99.2 99.8 1.0 1.0 60 100.4 100.3 100.5 100.2 100.7 99.3 100.2 0.5 0.5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上示之數據顯示僅37.4%之T-1錠劑（具0.244%硬脂酸鎂）在1 0分鐘後溶解，及錠劑並不完全溶解直至多於4 5分鐘後。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（59 ) C .T-2樣品結果（採用0.488%硬脂酸鎂） T-2之％溶解數據（％) 標準容器號時間 (分） 1 2 3 4 5 6 平均偏差 %RSD 10 26.6 32.5 30.4 30.1 28.1 30.9 29.8 2.1 7.1 15 38.1 46.4 45.7 45.2 43.2 47.2 44.3 3.3 7.5 20 49.3 63.2 60.6 60.9 59.2 61.4 59.1 4.9 8.4 30 72.0 85.7 82.9 84.4 83.1 85.1 82.2 5.1 6.2 45 95.7 100.6 97.7 99.6 98.8 100.4 98.8 1.9 1.9 60 100.2 102.2 98.7 101.1 99.8 101.0 100.5 1.2 1.2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上示之數據顯示僅29.8%之T_2錠劑（具0.488%硬脂酸鎂）在1 0分鐘後溶解，及錠劑並不完全溶解直至多於4 5分鐘後。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（60 ) D . T-3樣品之結果（採用0.976%硬脂酸鎂) 丁-3之％溶解數據（％) 標準容器號時間 (分）丄 2 3 4 5 6 平均偏差 %RSD 10 17.6 18.8 19.5 18.9 19.4 17.6 18.6 0.8 4.5 15 23.8 26.2 28.1 26.5 27.7 24.8 26.1 1.6 6.3 20 31.5 35.4 36.8 36.5 36.4 35.1 35.3 2.0 5.6 30 50.2 60.5 56.7 56.9 58.7 60.9 57.3 3.0 6.8 45 81.9 86.7 85.0 85.2 81.0 87.0 84.5 2.5 2.9 60 97.5 99.3 98.9 97.9 98.6 99.0 98.5 0.7 0.7 上示之數據顯示僅18.6%之丁_3錠劑（具0.976%硬脂酸鎂）在1 0分鐘後溶解，及錠劑並不完全溶解直至多於1小時後0 -63· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A7 ^_______B7_ 五、發明説明（61 ) E· 111樣品結果（採用1.952%硬脂酸鎂) 丁-4之％溶解數據（％) 時間 (分） 1 2 3 4 5 6 平均標準偏差 %RSD 10 16.6 13.6 15.1 15.8 15.1 15.6 15.3 1.0 6.5 15 21.2 17.1 19.3 20.4 19.2 20.1 19.5 1.4 7.2 20 29.2 25.3 29.5 32.5 34.6 35.2 31.0 3.8 12.1 30 38.7 32.0 38.9 39.5 37.8 38.6 37.6 2.8 7.5 45 63.9 50.2 68.3 67.1 66.3 65.0 63.5 6.7 10.5 60 86.1 70.7 86.9 86.1 86.4 85.1 83.5 6.3 7.6 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製上示之數據顯示僅15.3%之T-4錠劑（具1.952%硬脂酸鎂）在1 0分鐘後溶解，及錠劑並不完全溶解直至多於1小時後。實施例6 活性濃詹之轡異在本實施例中，具相同組份或相同總錠重之％重量之不同大小錠劑經製備，及然後該等錠劑之解離以在實施例1 中所述之方式評估。錠劑各含下列之組份及總錠重之％重量。6種不同大小之錠劑含在總錠重之表標題下之下列毫克數。除非另有説明，在本研究採用之錠劑係以在以上實施例 2中所述之方式製備。錠劑係以熟諳此技藝者所知之方式 -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^97公釐）~ ' —- 586929 A7 B7 五、發明説明（设）壓縮成6種不同之總錠重，以生成下述不同活性濃度之錠劑0 丙酸鉀核心錠劑之調製物（未塗布）成份 "咖丨 »—I 苯嘮丙酸卸鹽預糊化玉米澱粉，N F 水，USP 膠體二氧化矽，N F 微晶纖維素，N F 硬脂酸，N F 合計總錠之％重量 82.67% 2.16% 0% 0.49% 12.73% 1.95% 100.00% 總錠重經濟部中央標準局員工消費合作社印製 273.4毫克/錠 546.7毫克/錠 820.0毫克/錠 1093.5毫克/錠 1366.9毫克/錠 1640.0毫克/錠笨崎丙酸含量 2 0 0.0毫克活性 400.0毫克活性 600.0毫克活性 800.0毫克活性 1000.0毫克活性 1200.0毫克活性自本實驗所得之解離數據係係呈現於下，及顯示在不同時段下錠劑溶解之百分率。錠劑之解離以在實施例1中所述之方式測試。 -65 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（63 ) 解離數據 (平均解離數據，n=6) 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘 200毫克濃度％ 81.5% 95.2% 97.4% 97.2% 97.1% 97.0% 活性標準偏差 3.028 1.460 1.099 0.673 0.808 0.887 400毫克濃度％ 69.8% 87.5% 96.8% 99.4% 99.4% 99.4% 活性標準偏差 3.885 3.983 3.482 2.709 2.748 2.846 600毫克濃度0/〇 69.0% 88.0% 97.4% 99.3% 99.4% 99.4% 活性標準偏差 1.726 1.569 1.065 1.250 1.294 1.295 800毫克濃度％ 66.4% 84.6% 95.4% 100.2% 100.4% 100.4% 活性標準偏差 1.563 1.746 1.569 1.256 1.384 1.129 1000毫克濃度％ 57.6% 76.1% 88.5% 90.3% 98.0% 97.9% 活性標準偏差 2.874 2.706 1.848 1.886 1.328 1.284 1200毫克濃度％ 53.5% 70.5% 82.7% 95.4% 96.9% 96.9% 活性標準偏差 3.134 2.483 2.098 1.775 1.385 1.543 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂* 麵66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 ---—_____B7 五、發明説明（64 ) 如上示之數據顯示，所有上述之6種不同重量錠調製物成功地溶於解離溶媒。雖然調製物壓縮良好，及並無證據枯至機械壓錠機，同時總錠重增加，但是更多之壓力需要以壓縮錠劑而防止粘著。結果，較大之錠劑，變成更硬之 1疋劑。此可能並不顯著，因爲所有6型錠劑具可接受之分解（7至ί 8分鐘）。所有解離測試給予可接受之結果（在3 〇分鐘下平均大於9 0 %)。實施例7 賦形劑濃度之變異在本實驗中，在實施例2中所述之苯嘮丙酸鉀核心錠劑調製物之各組份量經變化，及然後3〇種製成之調製物各進行解離測試。所有此些調製物以在實施例2中之述之方式製備，及不同之賦形劑以在下示表中所示之量添加。3〇種測試之調製物以少量（約2公斤）製成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

586929 A7 B7 五、發明説明（65 ) 并并抑并抑并於*****抑4ΦΦΦ抑抑抑抑抑抑〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇

抑抑并*於挿*****抑*******你##绅抑 O|〇\〇0icono_or^cyi〇o^r〇<*i 边卜 cnr^ifioeormuj^f» Cj|oocr»^〇co 卜*ujincjiii〇r"!_oio^«nHi^oif^cn0^c^0^_0^^ii«'(iinfH

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CSJ n ID VD -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • _______*曇--I............................- .............—Jr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A 7 B7 五、發明説明（66 ) 自此些3 0種調製物之測試所得之解離數據係呈現於下，及顯示在不同時段内錠劑溶解之百分率。解離以在實施例 1中所述之方式測試。 -69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A7 B7 五、發明説明（67 ) εε6·0 SI ts τεε 50 οαιε ειοιο Sr 6sr Qos Icn6 51 SI ε2 边αιε 301 If %srs _·006 ε.εοτ ε·οοτ Ι·8τ rooI ω·16 ιιι·66 9·τοτ .S «·00访 •ει rs O.SI «•SI 輕令09 ιηοο zlfleo ZU SI SI 0€S «of coc>l6 S6 C0S I £9 se Qos los εοε

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_ ___________-J-___________ ...................................... -_____________________________________醒 I 586929 A7 B7 五、發明説明（68 ) £61 ts es to嘟 9 ε9嚤 i ICX3畤 irlTO 0 5ε9·Ι %1rooI %ftm %KOS %气卜6 %ε·δ wool 3·00τ 鞾6·εοτ δ·οοτ s-s S09 60σι 边3 los i 13 Sr m 冰LL S9 m€6 scl S5 ε

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观929 Α7

笔喝丙酸三鹽苯气丙酸三鹽玉米搬粉微晶纖維素二氧化矽硬脂酸合計 t克/錠 847.9毫克 17.7亳克 104.4毫克 4.0毫克 16.0毫克 990.0毫克毽錠之％重I 85.6% 1.8% 10.6% 0.4% 1.6% 100.0% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ::上2種凋製物之粒化和錠劑壓縮是成功的。冬4丙酸二鹽物質似乎較苯崎丙酸鉀更加可;容化步驟更困難’因爲需要更少量的水。粒化物變成過濕及卡在粒化機（側邊。問題由經FHewiu振盪粒化機（關鍵國際a司’英格史鎮，紐澤西州），以熟請此技藝者所知之万式，在流動床乾燥前濕篩調製物而克服。錠劑之壓縮顯不一些粘著足現象。此可由增加壓縮力量或由添加潤滑劑或抗粘著劑而略調整調製物而修正。苯’丙酸鈉粒化物亦需要濕篩，但不那麼困難製備。一些過度潤濕亦發生。苯嘮丙酸鈉試驗之錠化部分是良好的。錠劑進行良好，及在低壓縮力量下無粘著現象。個別錠劑之重量不困難控制。 2種上述調製物之解離以在實施例1中所述之方式測試，及顯示在不同時段下錠劑溶解之百分率。進行2種活性組份置換之解離結果係呈現於以下之表。其可見大於95%之此使粒 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（η ) 2種不同調製物錠劑在3 〇分鐘内溶解。解離數據 (平均解離數據，n=6) 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘苯呤丙酸三鹽濃度 51.4% 69.7% 83.4% 95.6% 96.0% 96.0% 標準偏差 2.286 3.035 3.072 1.909 1.899 1.834 苯气丙酸鈉濃度 59.5% 81.4% 93.3% 96.3% 96.3% 96.4% 標準偏差 8.149 9.220 6.555 0.612 0.660 0.612 實施例9 賦形劑置換在本實施例中，在實施例2中所述之苯噚丙酸鉀調製物中將採用之賦形劑以其他功能群之賦形劑置換。檢視之賦形劑群係如下： 0)滑動劑 (2) 抗粘著劑 (3) 結合劑 (4) 填充劑（水不溶性和水溶性） (5) 潤滑劑（水不溶性和水溶性）對調製物並無其他之改變。本實驗之結果係配對簡述，因爲在實施例2中所述之調製物中存在之各賦形劑係以自相同群之2種可替代賦形劑置換。在所有群中，在本實驗中製成之調配物以在實施例 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂ί ί 586929 A7 B7 五、發明説明（72 ) 2中所述之方式製成。自此些不同調製物之測試所得之解離數據係呈現於以下出現之不同表中，及顯示在不同時段内錠劑溶解之百分率。解離以在實施例1中所述之方式測試。 (1)滑動劑最初2次試驗除去滑動劑膠體二氧化矽及以滑石或玉米澱粉將其置換。在此些試驗中產生之調製物係如下：膠體二氧化矽以滑石置換 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組份毫克/錠 %組成苯0号丙酸1甲 677.9毫克 79.2% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.0% 微晶纖維素 104.4毫克 12.2% 硬脂酸 16.0毫克 1.9% 滑石 40.3毫克 4.7% 合計 856.0毫克 100.0% 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 __B7 五、發明説明（73 ) 膠體二氧化矽以玉米澱粉置換 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 組份毫克/錠 %組成苯$丙酸卸 677.9毫克 77.3% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.0% 微晶纖維素 104.4毫克 11.9% 硬脂酸 16.0毫克 1.8% 玉米殿粉 61.3毫克 7.0% 合計 877.0毫克 100.0% 滑石量爲4.7% w/w (4·7%總錠重）及玉米澱粉量爲7.0% w/w。2種試驗成功地製成旋劑，其達到上述之要件。當使用滑石時，錠重較控制組更硬，及粒化物在錠機器中之流動似乎阻礙的。玉米澱粉表現較佳，及以滑石遭遇之問題並未見到。解離數據 (平均解離數據，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘滑石濃度 68.5% 86.7% 96.9% 98.6% 98.8% 98.8% 標準偏差 1.166 1.195 1.222 1.444 1.510 1.474 玉米澱粉濃度 71.8% 90.7% 99.2% 100.3% 100.5% 100.5% 標準偏差 1.388 0.773 0.536 0.669 0.583 0.537 ____ -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇x297公釐） 586929 A7 ____B7_ 五、發明説明（74 ) 解離測試之結果顯示以滑石或玉米澱粉置換膠體二氧化矽並不相反地影響解離速率。以此些調製物各進行之解離實驗顯示在30分鐘時段下大於98%錠劑解離。 (2)抗粘著劑 * 第2次2個試驗除去抗粘著劑膠體二氧化矽及以硬脂酸鎂或月桂硫酸鈉將其置換。在此些試驗中產生之調製物係如下：膠體二氧化矽以硬脂酸鎂置換組份毫克/錠 %組成苯号丙酸奸 677.9毫克 82.7% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 微晶纖維素 104.4毫克 12.7% 硬脂酸 16.0亳克 2.0% 硬脂酸鎂 4.3毫克 0.5% 820.0 毫克 100.0% (請先聞讀背面之注意事項再填寫本耳」 -訂、

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 77 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（75 ) 膠體二氧化矽以月桂硫酸鈉置換組份毫克/錠 %組成苯呤丙酸鉀 677.9毫克 82.6% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 微晶纖維素 104.4亳克 12.7% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 月桂硫酸鈉 4.3毫克 0.5% 820.0 毫克 100.0% 在兩例中，抗枯著劑之置換量爲0.5% w/w (0.5%總錠重）。以此些試驗之任一並無遭遇問題，錠重容易控制及粒化物在錠機器中之流動良好。無錠劑粘著至機器壓錠機之現象。解離數據 (平均解離數據，n=6) 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘硬脂酸鎂濃度 50.1% 69.2% 83.7% 97.5% 98.5% 98.3% 標準偏差 1.112 1.297 1.291 0.772 0.296 0.179 月桂硫酸鈉濃度 69.4% 88.8% 97.8% 99.2% 99.2% 99.2% 標準偏差 1.180 1.059 0.987 0.678 0.745 0.753 -78- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A7 B7 五、發明説明（76 ) 解離測試之結果顯示上述之置換並不相反地影響解離。以此些調製物之任一進行之解離實驗顯示在3 0分鐘時段下近乎100.0%錠劑解離。 (3)結合劑第3次2個試驗除去結合劑玉米澱粉及以蔗糖或聚乙缔基吡咯啶酮（PVP)將其置換。在此些試驗中產生之調製物係如下：玉米澱粉以蔗糖置換 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組份毫克/錠 %組成苯0号丙酸鉀 677.9毫克 81.2% 蔗糖 31.9毫克 3.8% 微晶纖維素 104.4毫克 12.5% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 834.2毫克 100.0% 訂.1------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（77 ) 玉米澱粉以PVP置換組份毫克/錠 %組成苯崎丙酸奸 677.9毫克 82.8% P VP(聚乙晞基吡咯啶酮） 16.7 克 2.0% 微晶纖維素 104.4毫克 12.7% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 819.0 毫克 100.0% 蔗糖量爲3.8% w/w (3.8%總錠量）及PVP量爲2.0% w/w (2%總錠量）。有關2種置換，試驗粒化良好，在錠壓機中壓縮良好，錠重和調製物經錠機器流動良好及無粘著現象。解離數據 (平均解離數據，n=6) 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘蔗糖濃度 75.1% 92.5% 97.3% 97.3% 97.4% 97.4% 標準偏差 3.874 2.624 1.554 1.543 1.568 1.550 PVP •濃度 70.6% 89.7% 98.7% 99.6% 99.7% 99.7% 標準偏差 1.601 1.456 1.240 1.022 1.021 1.048 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明b ) 解離測試之結果顯示以PVP或蔗糖置換玉米澱粉不相反地影響解離。兩次置換在3 〇分鐘下錠解離値係超過 97.0% 〇 (4)填充劑 (a) 水不溶性塡充杳丨第4次2個試驗除去水不溶性填充劑微晶纖維素及以磷酸二鈣或碳酸鈣二種其他之水不溶性填充劑將其置換。在此些試驗中產生之調製物係如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製藍_ 纖維素以瑞醢鈣署婊組份毫克/錠 %組成苯吟丙酸钾 677.9毫克 82.7% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 碳酸鈣 104.7毫克 12.7% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 820.0毫克 100.0% -訂' -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐) 586929 A7 B7 五、發明説明（79 ) 微晶纖維素以磷酸二鈣置換組份毫克/錠 %組成苯嘮丙酸鉀 677.9毫克 82.7% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 磷酸二鈣 104.7毫克 12.7% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 820.0 毫克 100.0% 在各例中，置換爲1:1(採用相同毫克之水不溶性填充劑）。各調製物在錠壓機中容易地壓縮，及無粘著至壓鍵機現象。解離數據 (平均解離數據，n=6) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

磷酸二鈣經濟部中央標準局員工消費合作社印製碳酸鈣 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 1.2% 1.7% 3.1% 4.5% 12.0% 27.2% 標準偏差 0.160 0.139 1.806 0.494 2.196 8.374 濃度 24.8% 31.4% 36.7% 46.9% 57.8% 65.5% 標準偏差 2.202 3.275 4.591 7.807 11.595 13.251 解離測試之結果顯示以磷酸二鈣或碳酸鈣置換微晶纖維 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 ____ B7 五、發明説明（δ〇 ) 素不達到上述之要件。 (b) 水溶性填充劑第5次2個試驗除去水不溶性填充劑微晶纖維素及以蔗糖或乳糖將其置換，其兩者爲水溶性填充劑。在此些試驗中產生之調製物係如下·· 纖錐素以乳糖置換組份毫克/錠 %組成苯1"号丙酸钟 677.9毫克 82.7% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 乳糖 104.7毫克 12.7% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 820.0毫克 100.0% 微晶爐維素以蔗糖置換組份毫克/錠 %組成苯嘮丙酸鉀 677.9毫克 82.7% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 蔗糖 104.7毫克 12.7% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 820.0 毫克 100.0% _— -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（81 ) 在兩例中，置換爲丨：；！。錠劑在錠壓機中容易壓縮，及2 組錠劑之各例外觀皆改進，因爲存在亮劑。錠重和調製物經錠機器之流動良好，及並無任何錠劑粘著至錠壓機之現象。解離數據 (平均解離數據，n=6) 10分鐘 15分鐘20分鐘30分鐘45分鐘60分鐘庚、糖濃度 76.7% 94.3% 99.3% 99.5% 99.9% 99.8% 標準偏差 2.808 1.869 0.376 0.699 0.653 0.631 礼糖濃度 72.5% 92.2% 99.8% 100.0% 99.9% 1 〇〇.!〇/〇標準偏差 [719 1.369 0.743 0.337 0.539 0.232 此些調製物兩者之解離結果顯示解離由兩型置換略爲增強。各型置換在3〇分‘鐘時段下錠劑溶解之百分率爲大於 99.5%。 ' (6)潤滑劑本研咒潤滑劑置換部分包括4個試驗。在所有例中，試驗以調製物進行，其中硬脂酸經除去及以水不溶性潤滑劑或水溶性潤滑劑置換。 ⑷主王第1個水不落性潤滑劑置換試驗除去硬脂酸及以水不溶性潤滑劑硬脂酸鈣將其置換。在此試驗中產生之調製物係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-84- 2 9 6 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 如下：磓脂酸以硬脂酸鈣置逸組份毫克/錠_ %組成苯号丙酸钾 677.9毫克 83.9% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.2% 微晶纖維素 104.4毫克 12.9% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂酸鈣 4.3毫克 0.5% 808.0毫克 100.0% 雖然此調製物產生爲實驗目的之足夠錠劑，但是發生側壁刮痕（與錠壓機器之模彈出問題）。爲防止傷害錠機器，僅230克調製物經壓縮成錠劑。硬脂酸鈣之量爲ο」％ w/w (0.5%總錠重）。第2個水不溶性潤滑劑置換試驗除去硬脂酸及以水不溶性潤滑劑氫化蓖麻油將其置換。在本試驗中產生之調製物係如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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586929 A7 B7 五、發明説明（83 ) 魏脂酸以氫化蓖獻油署Μ 亳克/錠 %組成苯呤丙酸鉀 677.9亳克 82.7% 預糊化玉米澱粉 17.4毫克 2.1% 膠體二氧化矽 4-0亳克 0.5% 微晶纖維素 104.4毫克 12.7% 氫化蓖麻油 16.3毫克 2.0% 820.0毫克 100.0% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本試驗經中止，因爲粒化物粘著至錠機器之上和下沖模面。氫化蓖麻油之量爲2.2% w/w (2%總鍵量）。在改進本試驗之嘗試中，附加之2.0% w/w甘油二十二酸酯 (Gattefosse，聖甫利里特，法國）潤滑劑經加入本調製物。此調製物再造成過度粘著至錠機器。因此，此調製物並無進行解離測試。第3個水不溶性潤滑劑置換試驗除去硬脂酸及以水不溶性潤滑劑滑石將其置換。在此試驗中產生之調製物係如下： -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 B7 五、發明説明（84 ) 硬脂酸以滑石置換組份毫克/錠 %組成苯吟丙酸鉀 677.9毫克 80.3% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 微晶纖維素 104.4毫克 12.3% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 滑石 40.3毫克 4.8% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 844.0 毫克 100.0% 使用之滑石量爲4.8% w/w (4.8%總錠重）。在本試驗中，錠重容易控制。有一些粘著至錠機器之沖模面，但一旦在沖模面上形成蠟狀膜，因而粒化物傾向粘著至沖模面，粘著並不更差。解離數據 (平均解離數據，n=6) 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘硬脂酸鈣濃度 61.3% 80.7% 92.6% 96.1% 96.7% 96.8% 標準偏差 2.850 2.820 2.259 0.893 1.014 0.949 滑石濃度 93.8% 99.8% 100.3% 100.2% 100.3% 100.1% 標準偏差 1.851 1.036 1.028 0.918 0.522 0.881 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（85 ) 上示之解離數據顯示，在各硬脂酸鈣和滑石水不溶性潤滑劑置換調製物中，大於96%具此些兩種調製物之錠劑在 3 0分鐘内溶解。因爲以硬脂酸鈣製成之配製物在錠化上經歷一些困難，所以在本發明之調製物中使用滑石係較佳於使用硬脂酸鈣。 (b) 水溶性潤滑劑最後3個置換實驗除去硬脂酸及以水溶性潤滑劑將其置換。第1個實驗除去硬脂酸及以月桂硫硫鈉在4.0%量w/w (4% 錠重）下將其置換。在此試驗中產生之調製物係如下： i脂酸以月祛硫酸鋼置換 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂組份毫克/錠 %組成苯哼丙酸鉀 677.9毫克 81.1% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 微晶纖維素 104.4毫克 12.5% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 月桂硫酸鈉 32.3毫克 3.8% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 100.0% 836.0毫克最初產生之錠劑粘至錠機器之沖模，但如此粘著以使用錠機器之增加壓縮力量中止發生。 -88- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7

下一個置換實驗除去硬脂酸及以水溶性潤滑劑聚乙_醇 4600將其置換。在此試驗中產生之調製物係如下：硬脂酸以PEG 4600置換組份亳克/錠苯4丙酸卸 677.9毫克 81.1% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 膠體二氧化矽 4.0毫克 0.5% 微晶纖維素 104.4毫克 12.5% PEG 4600 32.3毫克 3.8% C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

836.0毫克 100.0% 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製此試驗造成粘著至錠機器之沖模面。在消除此枯著之營試中，聚乙二醇8000經加入調製物。兩種嘗試之聚乙二醇量爲4.0% w/w (4%錠重）。因爲相同的問題，此試驗經中止，及此調製物並未進行解離實驗。最後置換實驗除去硬脂酸及以水溶性潤滑劑硬脂醯基延胡索酸鈉將其置換。在此試驗中產生之調製物係如下： 89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（87 ) 硬脂酸以硬脂醯基延胡索酸鈉置換組份毫克/錠 %組成苯崎丙酸钾 677.9毫克 82.7% 預糊化澱粉 17.4毫克 2.1% 微晶纖維素 104.4毫克 12.7% 二氧化矽 4.0毫克 0.5% 硬脂醯基延胡索酸鈉 16.3毫克 2.0% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 820.0 毫克 100.0% 硬脂醯基延胡索酸鈉使用量爲2.0% w/w (2%錠重）。錠機器之壓縮力量必須輕微增加，以防止粘著，但錠重和調製物經機器之流動良好。解離數據 (平均解離數據，n=6) 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘月桂硫酸鈉濃度 76.3% 93.9% 99.9% 99.9% 100.1% 99.8% 標準偏差 2.265 1.690 1.072 1.080 1.004 0.995 硬脂醯基濃度 75.7% 94.1% 101.1% 101.6% 102.0% 102.1% 延胡索酸鈉標準偏差 2.570 2.249 1.962 1.869 1.703 1.756 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 ________B7 五、發明説明（88 ) 解離測試之結果顯示’爲月桂硫酸鈉和硬脂醯基延胡索酸鈉置換，解離經增強。兩個置換實驗顯示大於99.9%由此些調製物製成之錠劑在3 0分鐘時段下溶解。實施例1 0 賦形劑消除在本實驗中，键劑製成僅使用苯崎丙酸4甲。苯嘮丙酸鉀（活性劑）經稱重及手工送入模穴中。錠壓機由手輪手工地轉動。活性劑在0.3261 X 0.7480吋膠錠形具上壓縮至形成錠劑之點。活性劑最初枯至上和下沖模，但具增加壓縮力量下，產生不粘著之錠劑。手工稱重及模填充繼續以及由手輪轉動錠機器直至產生約7 0個錠劑。產生之錠劑送至實驗室供解離測試。錠劑亦評估重量變異、厚度、硬度和分解之物理特性。錠劑展現良好之重量變異，及保持厚度良好。硬度極低 (平均1 ·3 Kp)。分解時間極快（4至5分鐘）。解離數據 (平均解離數據，η=6) 10分鐘 15分鐘20分鐘30分鐘45分鐘60分鐘濃度 99.9°/。99.8% 99.9% 99.9% 100.0% 100.0% 標準偏差 0.7 0.7 0.7 0.8 0.8 0.7 可自本實驗得到之結論是僅採用活性劑苯嘮丙酸鉀之錠 _ -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A7 B7 五、發明説明（89 ) 劑調製物造成具可接受解離測析圖之錠劑之形成。實施♦l-LL 要一大量^酸丨以下之實驗經進行以測定最大量之硬脂酸，其可在笨噚丙酸鉀之目前配方中作爲潤滑劑，而不相反地影響解離。τ 最大量之硬脂酸，其可用於含笨呤丙酸鉀之調製物中，在以下之方式下測定。小批在ν拌合機中混合及然後在旋轉錠壓機中壓縮。生成之錠劑測試分解及分解時間作爲是否錠劑含通過解離之指標。在調製物中惟一差異爲採用硬脂酸之百分率。硬脂酸使用之量爲：5.7、10、15、17 5和 20% w/w。眞實配方係如下：硬脂酸5.7% —^—κ.................... I一______1 l·— —-i- HI n ιϋ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂組份苯噚丙酸鉀硬脂酸毫克/錠 678.0毫克 41.0毫克 %組成 94.3% 5.7% 合計 719.0毫克 100.00% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組份苯崎丙酸I甲硬脂酸硬脂酸10.0% 毫克/錠 ^ 678.0毫克 75.0毫克 %組成 90.0% 10.0% 合計 753.0毫克 100.00% -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（90 ) 硬脂酸15.0% 組份苯嘮丙酸鉀硬脂酸合計毫克/錠 678.0毫克 120.0毫克 798.0毫克 %組成 85.0% 15.0% 100.00% 硬脂酸17.5% 組份苯哼丙酸鉀硬脂酸合計毫克/錠 678.0毫克 144.0毫克 822.0毫克 %組成 82.5% 17.5% 100.00% 硬脂酸20.0% 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組份苯今丙酸卸硬脂酸合計毫克/錠 678.0毫克 170.0毫克 848.0毫克 %組成 80.0% 20.0% 100.00% -93- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（91 ) 進行之分解時間爲：硬脂酸 5.7% HM1分鐘硬脂酸 10.0% 13-15分鐘硬脂酸 15.0% 22-24分鐘硬脂酸 17.5% 24-28分鐘硬脂酸 20.0% 36-39分鐘基於不同調製物之分解時間，17.5%和20%硬脂酸調製物送至實驗室供解離測試。解離數據 (平均解離數據，n=6) 17.5%硬脂酸 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 34.9% 47.1% 58.0% 77.0% 96.8% 101.3% 標準偏差 1.0 1.2 1.2 1.0 1.7 4.2 解離數據 (平均解離數據，n=6) 20.0%硬脂酸 10分鐘 15分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘濃度 28.7% 39.0% 48.3% 64.3% 84.0% 97.2% 標準偏差 1.2 1.3 1.5 1.8 2.6 1.9 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A 7 ______B7 五、發明説明（92 ) 可自以上實驗得到之結論係最大量硬脂酸，其可用於具可接受之解離側析圖之錠劑調製物中，爲略大於17.5%，但少於20.0%。實施例1 2 結金劑最大濃度實驗以下之實驗經進行以測定最大量之預糊化玉米澱粉，其可在苯嘮丙酸鉀之目前配方中作爲結合劑，而不相反地影響解離。所有試驗以相同方式採用相同設備製造。組份在富士垂直粒化機中粒化，在強風烘箱中乾燥，及在奇連（Kilian) 旋轉錠壓機中錠化。惟一差異爲各調製物中採用之澱粉百分率。預糊化玉米澱粉之量爲：5、10、12.5、1 5和30% w/w。在錠劑壓縮後，其經送至實驗室供解離測試。個別配方係如下：澱粉5 % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製組份毫克/錠 _ %組成苯吟丙酸钟 678.0毫克 93.0% 預糊化玉米澱粉 36.5毫克 5.0% 硬脂酸 14.5毫克 2.0% 729.0毫克 100.0% -95- 本紙張尺度適财關家標準（CMS ) A4規格（210X 297公釐) 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93 ) 澱粉1 0 % 組份毫克/錠 %組成苯噚丙酸鉀 678.0毫克 88.0% 預糊化玉米澱粉 77.0毫克 10.0% 硬脂酸 15.0毫克 2.0% 770.0毫克 100.0% 澱粉12.5% 組份毫克/錠 %組成苯崎丙酸钾 678.0毫克 85.5% 預糊化玉米澱粉 99.0毫克 12.5% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 793.0毫克 100.0% 澱粉1 5 % 組份毫克/錠 %組成苯崎丙酸钾 678.0毫克 83.0% 預糊化玉米澱粉 122.0毫克 15.0% 硬脂酸 16.0毫克 2.0% 816.0 毫克 100.0% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（Μ) 澱粉3 0 % 缝亳克/錠 %組成苯唠丙酸鉀 678.0毫克 68.0% 預糊化玉米澱粉 299.0毫克 30.0% 硬脂酸 20.0毫克 2.0% 997.0毫克 100.0% 解離數據^平均解離數據，％溶解/RSD) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -•rf J— L— J— H 1^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10分鐘 15分鐘20分鐘30分鐘45分鐘60分鐘 5%澱粉濃度 85.1% 97.7% 98.4% 98.5% 98.4% 98.6% 標準偏差 1.6 0.4 0.8 0.7 0.9 0.8 10%澱粉濃度 80.0% 97.6% 98.6% 98.7% 98.8% 98.8% 標準偏差 16.6 1.2 0.9 1.0 1.0 0.8 12.5%澱粉濃度 81.3% 96.2% 98.4% 98.6% 98.4% 98.6% 標準偏差 4.8 2.1 1.1 1.1 1.2 1.3 15%澱粉濃度 81.6% 96.2% 99.8% 99.8% 99.7% 99.9% 標準偏差 5.0 2.2 1.0 1.3 1.0 1.2 30%澱粉濃度 64.9% 83.9% 95.4% 99.7% 99.7% 99.7% 標準偏差 4.0 3.2 2.5 1.4 1.3 1.5 ------_ η —1--- · • .................... 1 一一一 i n n H -*m 11 Jn -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（95 ) 解離測試之結果顯示預糊化玉米澱粉之量甚至在 30%，並不相反地影響解離。基於此，可預測任何量之預糊化玉米殿粉可以採用及其將不會影響解離。前面之實施例係提供使熟諳此技藝者能實行本發明。此些實施例僅爲説明性，，然而，及不應讀冑限制如在隨後申請專利範圍中所宣告之本發明範,。 (7)臨床試驗之描述 (A) 生物有效性研究在實施例2中所述之苯噚丙酸鉀鹽調製物之藥理動力、臨床生物有效性研究係描述於下，及包括單和多劑量研究，比較以Daypro®(苯呤丙酸之酸形式），及以在實施例2 中所述之苯呤丙酸鉀鹽所得之總和未結合苯唠丙酸之血漿濃度。單劑量研究 1 2天、開放標示、隨機、平行之單劑量研究在3 6個健康個體（每處理組1 2人）中進行，年齡丨9_44 ( 2 7個男性和9 個女性），在伊文斯頓醫院，在伊文斯頓，伊利諾州，在 1995之3至4月’以評估苯吟丙酸在禁食之個體中吸收之速率（好快其自胃走至系統循環，以Cmax表示）和生物有效性 (调製物自θ肪道’憂成吸收之百分率），自3種苯〃号丙酸調製物之單1200毫克口服劑量（2個600毫克膠錠），如⑴ 100%酸（Daypro®);(2)60%/40%鉀鹽/酸組合物；及（3)在實施例2中所述之100%苯嘮丙酸鉀鹽調製物。病人各接受此些三種調製物之一之單一劑量。苯噚丙酸分析之血樣品在 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 理面五、發明説明（96) 劑量後在10天時段之預定時距酸參數爲未結合苯吟丙酸評估之血漿苯⑼ 獄。-u =蛋白之苯号丙酸)之厦、泛血漿蛋白質社人, #Tl/2。NSAID爲—群展現廣足血水资白質結合，大部分與白蛋白）。總和心酸兩者m農度對各個體圖。^卜’總和未結合苯号丙酸之平均血浆濃度對各處組（時間作圖。自各血漿濃度-時間曲線，計算總和未結合苯号丙酸者之以下藥理動力參數·· 。Cmax，最大視總苯I»号丙酸濃度；。Tmax ’最大視總苯唠丙酸濃度之眞實時間；。AURo-O，在苯呤丙酸血漿濃度_時間曲線下之積，使用線性梯形法估計： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IT-

AUC (0-Τ) Σ Q + C,· (’/+1 -心）經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中T-240小時爲總苯崎丙酸及4 8小時爲未結合苯呤丙酸，q爲第i個血漿樣品之苯嘮丙酸濃度，^爲第1個血漿樣品之眞實時間，及η爲多至處理後τ小時之非漏失苯嘮丙酸樣品數； AUO(〇-cc)，在苯嘮丙酸血漿濃度時間曲線下自時間 =0至無限之面積，計算如下： -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -.4— HI If 586929 A7 B7 五、發明説明（97 )

AUQ (()-〇〇)

AUC

LQC ~T 其中TLQC爲見到最後定量濃度之時間，lqc爲最後可定量之苯唠丙酸血漿濃度，及卢爲末端消失速率常數，估計爲l0ge(苯呤丙酸血漿濃度）對時間（在迴歸線上使用之時間點數爲在檢視苯呤丙酸血漿濃度· 時間曲線之形狀後決定）之簡單線性迴歸線之負斜率； ΜΙΙΤ.οο)，苯喝丙酸血漿濃度-時間曲線自時間=〇至無限之平均停留時間，計算如下： mrt{ 0-〇〇) AUMC{{ 0-〇〇) 就(0一其中AUMC^o·，爲在苯吟丙酸血漿濃度和時間之積對時間作圖之曲線下自〇至無限之面積，稱爲在〇次）力矩曲線下之面積，及計算如下·· AUMC㈣=AUMC、、 °~V) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

AUMC Σ (+1ς+1 H.C, cLQC lqc ~β七下 (心+1 一广,） τ W2 :苯嘮丙酸血漿量之末端消失半生 Ti/2=l〇ge2/冷。期’計算如 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（98 ) 爲總和未結合之苯噚丙酸兩者，以下之藥理動力表數於 3組比較：AUC、MRT、Cmax、Tmax和T1/2。在此些比較中：苯唠丙酸稱爲參比調製物及其他2種調製物爲試驗調製物。AUC、MRT和Cmax在分析前經l〇ge轉換。爲各1〇匕轉換之參數，90%自信區間經計算算術平均間之差異（試驗_參比）。該區間之終點經指數運算以得到相對應幾何平均（試驗/參比）比値之約90%自信區間。關於Daypro®和100%苯吟丙酸奸鹽調製物之以上研究择果係簡要於以下之表1。相較於Daypro®，100%鹽調製物展現更快速之吸收速率。以100%苯噚丙酸鉀鹽處理之總和未結合苯噚丙酸之波峯血漿濃度（Cmax)個別增加2 6 %和49%。以鹽調製物之血漿濃度係較少變異[總藥之AUC(0-240):CV=14%(鹽）相較於26% (Daypro®)]。此指在病人中藥之血漿濃度對服用苯号丙酸钟鹽調製物之病人較服用Daypro@之病人應更可預測。多劑量研究開放標示、隨機、平行、多劑量研究在4 0個（3 6個完成研究）健康個體（每處理組1 2人）中進行，以評估總和未結合苯呤丙酸之生物有效性，自多1200毫克劑量之苯嘮丙酸，每日給予1次共8天，如苯噚丙酸（Daypro®)錠劑、 60%/40%鹽/酸混合物或在實施例2中所述之100%苯呤丙酸鉀鹽調製物。苯嘮丙酸之總和未結合血漿濃度由高效液相層析法（HPLC)測定，自在第1 5和8天劑量後在24小時内一 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----r —IT*----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

-n I I I I I I —J I I n I 586929 A7

五、發明説明（99 ) 二時段所取之血樣品及自在第3、4和7天所取之預劑量 (槽）樣品。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 總和未結合苯噚丙酸之血漿濃度對各個體第1、5和8研九天之時間作圖。此外，總和未結合苯嘮丙酸之平均血漿 ;辰度對各處理組之時間作圖。在各時間點上由處理組之總和未結合苯嘮丙酸之濃度經簡要。自各血漿濃度-時間曲線，以下之藥理動力參數爲總和未結合苯崎丙酸，爲第1、5和8研究天計算： ° Cmax :最大視總苯呤丙酸濃度， ° Cmin :預劑量苯噚丙酸血漿濃度，丁max :最大視總苯吟丙酸濃度之眞實時間，及 AUCwq :在苯呤丙酸血漿濃度-時間曲線下之面積，使用線性梯度法估計： /=1 l 其中Ci爲血漿樣品之苯呤丙酸濃度，ti爲血漿樣品之經濟部中央標準局員工消費合作社印策興實時間，及η爲多至處理後2 4小時非漏失苯嘮丙酸樣品數。此外以下之藥理動力參數爲總和未結合苯崎丙酸兩者爲第5和8研究天計算： (C m a X C m 丨 n ) / C m 丨 η 若預劑量値在第i研究天漏失時，〇値經用以計算藥理動力參數。若預劑量血漿値在第5研究天和第8研究天漏失時， -102- 586929 A7

五、發明説明（10°) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製前研究天之預劑量血漿値直接進行計算藥理動力參數。總和未結合苯噚丙酸兩者之藥理動力參數爲3個處理組爲第1、5和8研究天簡要，使用標準簡要統計學，AUc、

Cmax、（^匕和丁则父。研究天8 AUC對研究天丨AUC之比値跨3組比較，使用總和未結合苯噚丙酸兩者之一階變方分析模式。比値在分析前經log轉換。在各處理組内’以下參數在研究天5和研究天8間比較，使用平均値比値之90%自信區間·· AUC Cmax、Cmjn、Tmax和（Cmax-Cmin)/Cmin。在各此些比較中，研究天5稱爲參比値及研究天8則稱爲試驗値。在處理組比較經製成爲在研究天1之AUC、c 和T乃 max丨上max 在研究天 8 之 AUC、CmflY、c . 、T yhir η Λ. ax m,n max 和（Lmax-Cmin)/Cmin，使用平均値比値之90¾自信區間。此些比較經製成爲苯^丙醜100%鹽（试驗）對苯p亏丙酸100%酸（參比）及爲苯吟丙酸 60%鹽/40%酸（試驗）對苯呤丙酸ι00〇/〇酸（參比）。在處理組内和處理組間比較中，AUC、C 、Γ ^ max ^min 和 (Cmax-Cmin)/Cmin在分析前經l〇g轉換。爲各i〇g轉換之參數， 90%自信區間爲算術平均値間之差異（試驗組-參比組）計算。該區間之終點經指數運算得到相對應幾何平均（試驗/ 參比）比値之約90%自信區間。爲未轉換之參數，各90。/。自信區間如其後所述地得到。約90%自信區間先爲算術平均間之差異（試驗組-參比組）得 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（1〇巧到。算術平均比値之所要約90%區間由將該區間之終點除以參比之算術平均及加1至各結果而得到。自不同調製物（或不同研究天）所得之參數在計算之9〇〇/0 自信區間是全部含在log轉換參數之1〇.8，1 25)内及在未轉換參數之（0.8，1·2)内時，是認爲相當的。多劑量研究之結果簡要於表2。以Daypro®和以在實施例 2中所述之苯嘮丙酸鉀調製物之總或未結合苯哼丙酸之穩態藥理動力參數比較，當第5天或第8天濃度値使用時，得到相似結果。爲此理由，第5天之數據僅呈現於此討論。較少在苯嘮丙酸鉀鹽調製物個體之血漿濃度在個體間之變異性當與Daypro®個體比較時，亦見於穩態[AUC(0-24) 總苯嘮丙酸之％ CV=15%(鹽），相較於36% (Daypro®)]。在第5天穩態參數之比較指出相對於Daypro®，鹽給予總藥分別12%和4%更高之Cmax和AUC(0-24)。爲未結合藥，Cma)^ 23%增加及AUC(0-24)無增加（表2)。結論上述之單劑量和多劑量生物有效性研究之結果展現以下· (1) 具在實施例2中所述之苯哼丙酸鉀鹽調製物，苯吟丙酸之吸收速率較具Daypro®錠劑者更快及更少變異。 (2) 在相當1200毫克劑量以Daypro®或苯吟丙酸卸鹽調製物施用後，以鹽在穩態暴露至總或游離苯嘮丙酸不超過該等以苯吟丙酸者多於10%。 (3) 苯今丙酸钾鹽調製物展現較Daypro®錠劑或鹽/酸組合錠劑者更少之變異性。 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-I I n I ....r 1;^ .I 1i I I I -if 1jI ϋτ · 586929 A7 _____B7五、發明説明（102) 4_1A 盤jg主結合苯吟丙酸之單劑量非區隔藥理動力參數總苯呤丙酸；平均(％^q 單劑量藥理動力參數 Daypro® 1200毫克 N=12 ⑻ 苯吟丙酸鉀 1200毫克 N=12 ⑻ Daypro® 1800毫克 N=35(b) AUC(0-240) 8708 (26%) 8649 (14%) 10290 (24%) (小時·毫厘克/毫升） AUC(0-〇〇) 9420 (28%) 9079 (16%) (小時·毫厘克/毫升） MRT (小時） 169(16%) 149(14%) — cmax(毫厘克/毫升） 125 (15%) 157(15%) 175 (16%) tmax(小時） 3.20 (49%) 2.04 (43%) 3.09 (27%) tl/2/5 (小時） 62.8 (33%) 52.6(19%) — *-平均未計算 ⑻自上述第1個多劑量研究之第5天數據。 (b)自上述第2個多劑量研究之第5天數據。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------•訂 *-------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 ____B7 五、發明説明（) 失結合笨崎丙酸；平均(％CV) 單劑量藥理動力參數 Daypro® 1200毫克 N=12 ⑻ 苯0号丙酸钾 1200毫克 N=12 ⑻ Daypro® 1800毫克 N=35(b) AUC(0-48) 5999 (44%) 6977 (26%) 11258 (30%) (小時·毫微克/毫升） AUC(0-〇〇) 9153 (49%) 8931 (21%) ~ (小時·毫微克/毫升） MRT (小時） 71.0(13%) 59.9(11%) — Cmax(毫微克/毫升） 268 (54%) 401 (40%) 573 (33%) tmax(小時） 3.00 (32%) 2.83 (107%)⑷ 3.11 (34%) tl/2点（小時） 30.7 (23%) 22.6 (19%) 垂 ⑷自上述第1個多劑量研究之第5天數據。 (b)自上述第2個多劑量研究之第5天數據。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

586929 A7 B7 五、發明説明（104) 4_2A 總和未結合苯噚丙酸之穩態非區隔藥理動力參數總笨崎丙酸；平均(％CV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製穩態藥理動力參數 Daypro® 1200毫克QD N=12(a) 苯崎丙酸 1200毫克QD N=12(a) Daypro® 1800毫克QD N=24 ⑻ AUC(0-24) 4125 (36%) 4289(15%) 5143 (23%) (小時·毫厘克/毫升） cmax(毫厘克/毫升） 236 (27%) 266 (10%) 295 (18%) tmax(小時） 3.1 (80%) 1.7 (59%) 未結合苯噚丙酸；平均(％cv) 穩態藥理動力參數 Daypro® 1200毫克QD N=12 ⑻ 鉀鹽 Π00毫克QD N=12(a) Daypro® 1800毫克QD N=24 ⑻ AUC(0-24) 14808 (74%) 14794 (30%) 36274 (51%) (小時·毫微克/毫升） C_(毫微克/毫升） 1163 (62%) 1435 (27%) 2600 (39%) tmax(小時） 2.9 (65%) 1.5 (46%) 3.2 (39%) ⑻自上述第1個多劑量研究之第5天數據。 (b)自上述第2個多劑量研究之第5天數據。 -107- 本紙張尺度適用中國國家檬準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-2 (48%) 586929 A7 ____B7 五、發明説明（105) (B)止痛研究 2種苯崎丙酸钾鹽調製物在單盲、安慰劑、控制、單劑量止痛研究中在需要自拔牙造成手術後牙痛處理之病人中評估。評估之2種調製物爲在實施例2中所述之1 〇〇%苯崎丙酸鉀鹽調製物及含相同組份和其百分率之組合錠劑，其例外係爲活性組份，採用60%苯嘮丙酸鉀和40%苯崎丙酸之組合物。Daypro®係包含在本研究中作爲參比產物。紐甫林（Nuprin)伊布甫芬（Ibuprofen)，布里斯投-賣爾斯 (Bristol-Myers)，紐約市，紐約州）包含在研究中作爲正控制組，及安慰劑包含在研究中作爲負控制組。研究之目標在獲得2種鉀調製物之止痛數據。本研究爲單盲、單劑量、平均組設計，其中282個病人隨機至以下5個處理組： (1) Daypro® 1200毫克單劑量（2個600毫克錠劑）-57個病人 .(2)在實施例2中所述之100%苯嘮丙酸鉀鹽調製物， 1200毫克單劑量（2個600毫克錠劑）-58個病人 (3) 苯崎丙酸钾/苯吟丙酸60%/40%組合物1200毫克單劑量（2個600毫克錠劑）-5 6個病人 (4) 紐甫林400毫克單劑量（2個200毫克錠劑）-5 6個病人經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (5) 安慰劑（2個錠劑）-5 5個病人以下不同之效力變數經測定及比較：（1)疼痛強度差異 (PID)，使用分類尺度（表1和2)及VAS(可視類似尺度）（表 3和4) ; (2)疼痛消除，使用分類尺度（表5和6)評估·，（3) 分類疼痛消除和疼痛強度差異合併測定（PRID)(表7和8 ); -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297&i ) " 586929 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（106) 及（4)經歷50%疼痛消除之％病人（表9和1 〇)。所有變數在基線上評估（正在服用研究藥物之前，及其在病人經歷嚴重至中度疼痛後），及在 0.25、0·5、0.75、1.0、1.5、2、3、 4、5、6、7和8小時。可視類似尺度在列印丨〇〇亳米線上以毫米表示疼痛量，其自〇毫米之無疼痛至1〇〇毫米之最惡痛。分類尺度以4點尺度之分數表示疼痛強度差異（piD)，其係如下·· 0 =無，1 =輕微，2 =中度及3 =嚴重。在上述不同效力變數上進行之統計分析結果係示於以下之表1-10。在表1-4中，疼痛強度差異（PID)測定自基線之疼痛變化。其計算如下：（疼痛分數基線）減（在時間H之疼痛分數）°正値指出消除疼痛（自基線之疼痛消除）。SPID 1爲各病人疼痛強度差異（PID)在時間0·25、0.50、0.75*^00小時之和。Tmax (PID)爲當病人疼痛強度差異（piD)在8小時時段内達到其最大値（最大疼痛消除）之時間。在表5和6中，疼痛消除尺度以在4點尺度上之分數表示疼痛消除’其係如下：〇 =無，1 =少許，2 = 一些，3 =許多，4 =完成。疼痛消除分數係用以計算各時間點之疼痛消除平均。較大値指出較佳之疼痛消除。T〇TpAR1爲各病人疼痛消除分數在時間〇·25、0.50、（^乃和丨.00小時之和。

Tmax(PAR)爲當疼痛消除分數在8小時時段内達到其最大値之時間。在表7和8中，PRID爲各時間點之和PID(分類尺度）和疼痛消除分數。大値指示較佳之疼痛消除。spRID丨爲各病人 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T· LI— n^i · -109- 586929 A7 B7 五、發明説明（1〇7) PRID在時間〇·25、〇·5〇、〇 75和 i 〇〇小時之和。uPRid) 爲當PRID在8小時時段内達到其最大値（最大疼痛消除）之時間。在表和1 0中’具5〇%疼痛消除之小時數係計算爲病人經歷50%疼痛消除之所有時段之和。檢查値（病人在3小時未經歷50〇/〇疼痛消除，及其服用救急藥物者而用以放入方程式（標準數目）爲81。（救急藥物爲任何疼痛消除藥物，如伊布甫芬或維可定（vic〇din))。，****，指出病人第i次經歷至少50%疼痛消除超過8小時之時間。中値之95%自信區間係使用非參數符號試驗計算，如述於R· Br〇〇kmeyer等人，中値殘存時間之自信區間，”生物統計學，38，29-41 (1982)，其在此併入供參考。在表1 0中，P値（在比較之2値間統計顯著之機率數値）關於具50%疼痛消除之小時數，係來自SAS pR〇c GLM對比陳述（由熟諳此技藝者所知之標準統計電腦程式，其獲自SAS研究所公司，卡里，北卡羅菜納州，及其在此併入供參考）。關於第1次經歷50%疼痛消除之p値係來自l〇G RANK試驗，其係述於r· G· Miller，殘存分析，(約翰·懷尼氏公司，紐約市，紐約州，1981)，其在此併入供參考。在實施例2中所述之100%苯吟丙酸卸錠劑較苯吟丙酸展現在統計上顯著更快之作用開始及較苯噚丙酸鉀/苯$丙酸组合物錠劑在每一效力參數中在數値上更佳。無統計顯著差異記載在苯p号丙酸卸和苯η号丙酸或苯p号丙 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意. _事項再填寫本 I--I ---;1T_- II - I . 頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 586929 A7 ____ B7___ 五、發明説明（108) 酸鉀和苯嘮丙酸鉀/苯唠丙酸組合物間，在第1個小時之任 1個PID測定（P- 0.055)。然而，有統計顯著差異在實施例 2中所述之苯嘮丙酸鉀鹽調製物與〇Α YPRO®之比較，在第 1小時之疼痛消除分數（在〇 5小時開始，機率（p)=〇〇17)，疼痛強度差異和疼痛消除之和（在〇.5小時開始，p=〇.〇42) 及經歷至少50%疼痛消除之％病人（在0.75小時開始， p=0.043)。在實施例2中所述之苯喝丙酸鉀鹽調製物爲最有效的，考慮在第1個小時内之表現性及效力變數最大値之時間。結論在實施例2中所述之苯噚丙酸鉀鹽調製物與DAYPRO®比較下，提供在統計上顯著更快之作用開始，而差異發生在劑量後0.5至0.75小時。此外，在實施例2中所述之苯噚丙酸卸鹽調製物在劑量後第1個小時較苯吟丙酸卸/苯吟丙酸在所有效力參數上在數値上更佳。（止痛作用開始係界定爲苯噚丙酸鉀鹽調製物之效力參數變成不同於安慰劑及發 k生在處理時段後1小時内（之前）之時間）。 1^1^1 ml —Γ— —ϋ 1.1 κι ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i--訂ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（1Q9) ω8·0) εο·τ PCO.0) χ·τ (9CO.0) £Γ4·ΐ {3·0} οε·τ (S.0) 9Ι·τ {ιη££ 56·0 (9卜έ ο卜·0 (s£ _ε·ο {5.0} ττ·ο (εε£ ετ ·!>! 00·»η 00 ·畤〇〇 ·ε 00 ·ζ οιη·τ οο·τ ιη£·ο οιη·ο ιη『ο璲_ (9TU) (9ς=α) (fu)pg"a) (fu) 含七 β礮 00 寸 <«00〇 β嫩 00ΓΝΙΙ βϊοοπ Is 你着#崩 ||/_溆肊^14酬镏肊^舛 ®§CLWa (¥政姝蜂)贯牛 ^^ΜΙΦ(αΜ)# 锶 f 餘經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (06·0) ε£·0 (S6.0) 6卜·〇 (68·0) I卜·0 {900·0)009·0 (ιηω·ο) £5·0 (ο卜·0) £<>!·0 ωιη·ο) 60·0 os.o} _0·0 οε·ο) S0.0- {ιηε·ο) 3·οι ?·τ) s.o οο·τ) s.o {£6έ τ卜·〇 U6·。) τ卜·0 (s*0) 09·0 ρ卜£ 9ε·0 (τ£·0) 9Ζ·0 (s£ 卜〇·〇 (s£ s.o (8ε·0) rrtsl ρο·τ) £9·0 (90·τ) £9·0 (S.I) S9.0 (£€0·0) 5·0 {_00·0) 3·0 ω9·0)8τ·0 (6ιη·0) ττ·ο (ζ_·0) ΗΓΟ-(_ε·0) 60·0_ ωε·ο) 8τ·ε (ε6·0)ιητ·ο_ (ε6·0)ιητ.ο-?·0) S·? {2·0)ωτ·0 丨 (τοο.ο) s.o- uz/o) ζο·ο— (89·0) S·? (9ιη·0) S·? U寸·0) 00·0 ο寸·0) ΟΊΟΙ -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂- 五、發明説明（11G) (9sna) ?害寸 (9T3β嫩 0011 (8ΐ)怎0§ pTe)®sdAva ροοέ ι 卜·〇(τ6·0) €£.·0(S.0) Ι6·0 Ηο·τ) ££·0 (6σι·0) ££·0 (96·ο)ιη£·ο ω6£ ειπ.οm6.0) £ιη·ο(66·0) 09·0 ρο·τ) S.0(S.I)ιη9·0 (90·τ) ζ.9·0 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s=u) 一#翰你 {ε6·0)ιητ·0丨{ε6·0)ιητ·0 丨ω6·0) ετ·ο- οΗ.τ) ιε·τ {06·τ》£ω·τρ€>Ι·τ) τε·τοδ·τ) κ·τ?ι>ι·τ》_£·0 ωτ ·€>!) 60 ·εΗ£·Ι) _ε·000·€>!) f ο {ιηΙ.τ) 9τ·0 (6τ·ζ)ιη0·0-

pldox^aj. Hass 00·ω 00·£ 00 J 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ............ .................................................... 1__________________________ ............................................. ......................................._·- I____________1_ ..................................................>............................................. I________-_______I .................- ml I .........................-________ .................................................... .................................................... __________,_______________________________ —I________--. —_______________________j_______ .................................................. «.................................................. ........................................ ................................................... ................................................... ....................................._______ 586929 A7 B7 五、發明説明（111) ®§dAva ¾ cls.o oos.oi.oτ5·0OS-0 93·0 ετζ·ο CN^ fTdw?F^q4lfs103oHd SVS 顿 (OH}NC¥^淤燦吆 <嫩—一你/酬^cr44 ®§dAva TWgCNi 酬键ve^^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ιη96·0 orro i ιηωι>ι·οInscro mmmmmmmmmf tMmmmmmmmm mmmmmmmmmmmm —mmmm— mmmmmmmmm— Lfm— tmmmmmmmmmm —emmmmmmm mmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmm mmmmmmmmmmmm mmmmammm— 1—ll· 、^TW · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 00·τ ιη£·ο οιη·ο ιηε·ο fHalds 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 586929

A B7 \ϊ/ 2 1 /fv 明説明發五 (9Τα) Τ^ΜΟΟ 寸 SJ- (9SI) ?礙0§ {ιηο.ετ) s*s (S.OI) Ig.s ρ9·Γνιτ)

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00 00 00 otn 00 in卜 oln InOJ οο·ιη 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（113) (9s=a)Τ誉寸 (9ΤβΤι 镏/酬镏《^滅 ifcn¥ (？u) •^«ooCNi 酬韶肊gri4 f) <嫩 oon ®sdAva 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (SI) 雲你 {Γνιιη·ωε》οοε·εεροο.οιε) S ·§!>!OCJ.S) sm (9ε·呀ε)ιη6·00τ {τ 寸·8<ΝΪ) 9τ·9- {ιηω.ωε)ωτ·ι^ {5·εε) S1S (9τ·εε) 6£·2 U 卜·εε) 6ε·8τ^I.COCNI) εε·9-ΗΒ·ΔΓΝΙ)Ι6·£€>ι{£ΙΓΙ·εε)9£·ιη€ΝΙωΜ3·2ε)ΓΝ1ιη·5τ (5·εε) S.COIρε ·00€%!) 02·9· 00·ω 00·£ 00·νο ?ε·69》6S‘9S (s.s) S.9 {ιηω·ιη9) 9ε·οιτω6·ειη)ιη£·ιη· (S.S) εε·9- ω8·τ ) £ε·ε {19·€>ι》 9_·ε00 ·«>!) ?ιη·ι>ι)ιηε·01(ιπ9·τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^1 In In HI HI ^^ϋ.^ιϋ ml ^ϋ· ml ml n ULi 1^1--^fn m· n^i 1^1 ^^—8 _

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7 B \ϊ/ 14 ii /lx明説明發五 β礮 οοπ®sdAva so· Ο卜s.oOS· οτ_ε·ο 卜εε·ο 56·0ss.o lhd^??tsisl-l03cmd svs<s(ald)t¥^_«^ 2_ι 键/酬键肊^^ θ^οοπ®sdAva 6£τ·0 51.05.0 8ΓΤ0τ£τ·ο 8οιτ·0 ιηεε.ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ............................................................................. - β嫩 OOCNI 酬键«:^博經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1............................... ....................... 2 ♦Βψ (ald)xmml,.Haldw Oo-H ιηΔ·ο οιη·ο Ιί1ε·0 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 586929

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（117) fTd^fF-gf^lf lAnouaad svs 顿 ^«οοπ TWOOCNl^«OOCNJ®〇HdAva 欹 w酬· s ®sdAva β«οοζ:ι 酬键¢:^14 sfo s_T.O 661 ·0 6S ·0 scro 2τ·0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- i.o §0·0 £το·ο 6 卜τ·ο ιηοο·ο ss.o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -Γ........................... --..................................... ......................................... οο·τ ιηζ/ο OS· ο ιηε·ο♦Η、 IHHvaioE-l {H¥d)x(a— 120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 586929 二，二 A7 B7 五、發明説明（118) ρε {sοε {9f>lωτ οτ Uo (εσι {吋6 {9ιη {s (9s=a) <«§寸 (91) ?«0§ s (8SI) Θ嫩 ooCNl 酬镏 P1wwoor'll®§dAva ε }η6 二 S τ W οιη ε )卜ο 二 so 2 ) s ε ) s τ》οο τ ) s τ ) εε τ )ιη_ ο {69·0 (εε (εζ ηε οε 00 (98 os ΟΕ: ωο S } 二二 Ζ } 二二 000 LL S 6L οιη 60 6Ζ S ετ (6卜·0 ) 5·0 (99 ωιη (3 (9ε {S Ρ9 ST0 Η

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h I..........-I Lr I 586929 Α7 Β7 五、發明説明（123)

β^οοπ ©GmdAVQ fTdv^$i#Te3qsiI:l Ύ 墚％^金笈噤#%οιη^^_^ II wwoon Τ^οοπ ®sdA να <s§ 酬键《ri4 890 ·0 S-0 1CS0.0 si.o swo οοο·τ εοοο.ο 卜9寸·0 τοο·ο> ε3·0 S10 οοο.τ ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -^νι. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製金衩蠓#%〇ς姆 00·τ ιηζ.·ο 0!〇·0 ιοΊΟ ΦΗ、 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 586929 A7 B7 五、發明説明（124) 雖然本發明已在此以一些特異性描述，及參比其某些較佳之具體實施例，但是熟諳此技藝者將認知在此所述者之终多變異、修飾和取代，其可以製成，及其在本發明之範 %和精神内。例如，非以上説明之較佳範圍之有效劑量可以應用，作爲要治療動物之反應性、劑量有關之逆作用，若有時，及類似考慮之變異結果。同樣地，所見之特定藥理反應可變化根據，及依選定之特別活性組份，或是否存在有某些醫藥載體以及調製物類型和採用之施藥型式而走。在結果中如此預期之變異和/或差異與本發明之目的和實施一致地係預期的。因此，有意地所有此些修飾和變異係在本發明之範疇内，如在此所述及申請專利範圍，及本發明僅由以下之申請專利範圍之範疇所限制，及如此之申請專利範圍在合理下僅可能廣泛地詮譯。至在此調製物之任何成份可分類至1或多種成份群之程度’如此成份在聚集物之量應在如此成份之範圍内，如述有關其作爲結合劑或潤滑劑之用途。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims

586929 賴諳委員明e 案修正後是否變'.(Ac實質内容經濟部中央標準局員工消費合作社印裝的 $々月扇修正; 弟861〇6729號專利申請案 j A8中文申請專利範圍修正本（89年4月越六、申請專利範圍 1· 一種呈固體劑形之醫藥組合物，其包括作為活性劑之苯巧丙酸抑、鈉或三鹽，其中該醫藥組合物含少於1% (w/w)硬脂酸鈉且其中約7 5 %活性劑於該固體劑形中’在3 7 °C用7 5 rp m拍打器攪拌約3 0分鐘，溶於 1000毫升pH 7.4磷酸鹽緩衝媒液。 2·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中活性劑係苯1^号丙酸之4甲鹽。 3·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中活性劑係苯4丙酸之鈉鹽。 4·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中活性劑係苯嘮丙酸之三鹽。 5·根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組合物，其中該活性劑佔組合物總重約3 7 ·丨4至約1 〇〇重量百分比。 6·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物含少於2 % (w/w)甲基纖維素。 7.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該組合物實質上無金屬硬脂酸鹽。 8·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該固體劑形係鍵劑、丸劑或囊劑。 9· 一種呈固體劑式之醫藥組合物，其包括： (i)苯嘮丙酸鉀、鈉或三鹽作為活性劑；及 (Π)潤滑劑，選自一群水不溶性潤滑劑和水溶性潤滑劑，其中約7 5 %活性劑於該固體劑形中，在3 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）丨- L------- (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) νιτΓ

586929 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 ----：-____ '申請專利範圍用7 5 r p m拍打器攪拌約3 0分鐘，溶於丨〇〇〇毫升 ρ Η 7.4礙酸鹽緩衝媒液。 10.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中活性劑佔組合物總重約3 7 · 1 4至約1 〇〇重量百分比。 U·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中潤滑劑佔組合物總重約〇 · 2 5至約2 0重量百分比。 12·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中醫藥組合物含少於1 % ( w / w )硬脂酸錢。 13·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中醫藥組合物實質上無金屬硬脂酸鹽。 14·根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中醫藥組合物含少於2 % (w/w)甲基纖維素。 15·根據申請專利範圍第][1項之醫藥組合物，其中該劑形係錠劑、丸劑或囊劑。 &根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該水不溶性潤滑劑為硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油及滑石。根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該水溶性潤滑劑為月桂基硫酸鈉或硬脂醯基延胡索酸納。以.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，另包含結合劑。 19·根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中結合劑佔組合物總重約0.2 5至約3 0重量百分比。 2〇·根據申請專利範圍第1 9項之醫藥組合物，其中該結合 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4祕（210X297公董） ---------II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂Γ

經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 ::自玉米澱粉。預糊化玉米澱粉、薦糖、聚乙烯基㈣呢酮、甲基纖維素'幾基甲基纖維素納和乙基纖 21.根據申請專利範圍第丨8項之醫藥組合物充劑。 •根據申請專利範圍第2 1項之醫藥組合物劑係微晶纖維素。 23·—種呈固體劑形之醫藥組合物，其包括： (I) 苯呤丙酸鉀、鈉或三鹽作為活性劑物約7 0至約9 0重量百分比； (II) 硬脂酸，其量佔組合物約1至約4重量百分比； (11 0預糊化玉米澱粉，其量佔組合物約〇 · 2 5至約2 5 量百分比； (i v )视需要微晶纖維素，其量佔組合物約〇至約2 7 I百分比’其中約7 5 %活性劑於該固體劑形中在3 7 °C用7 5 r p m拍打器攪掉約3 0分鐘，溶 1〇〇〇毫升pH 7.4磷酸鹽緩衝媒液。 24·根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物，其中該活劑為苯巧丙酸卸。 25·根據申請專利範圍第24項之醫藥組合物，其中該微纖維素存在。 26·根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物、、且合物含少於1 % (w / w )硬脂酸鍰。 27·根據申請專利範圍第2 3項之醫藥組合物另包含一辱其中該填）其量佔組其中該其中該 IB— ^Tl^i ml ml ϋϋ n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΪΓ·

-3 本紙張尺度適用中國g家標準（CNS )八4胁（21〇><297公董） 586929 A8 B8 C8 * D8 六、申請專利範圍組合物實質上無金屬硬脂酸鹽。 28. 根據申請專利範圍第2 7項之醫藥組合物，其中醫藥組合物含少於2 % ( w / w )甲基纖維素。 29. 根據申請專利範圍第1，9及2 3項中任一項之醫藥組合物，其中於該固體劑形中約9 5 %活性劑，在約3 0分鐘内溶於該磷酸鹽緩衝媒液。 4 -I ·1 _ I....... - - - - - - I (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁)

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