CN103356506A

CN103356506A - 一种阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒及其制备方法

Info

Publication number: CN103356506A
Application number: CN2013102671542A
Authority: CN
Inventors: 王程程; 孟旻; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2013-06-29
Filing date: 2013-06-29
Publication date: 2013-10-23

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒。所述的阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒由以下重量百分比的组分制成：阿仑膦酸钠0.05~0.5%，脂质材料5~30%，乳化剂10~60%，余量均为水。本发明所述制备方法采用高压乳匀法，将阿仑膦酸钠包载于固体脂质纳米粒中制得。本发明制备的阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒的粒径为50~200nm。本发明的目的在于为患者提供一种吸收快、生物利用度高、无胃肠道刺激性的阿仑膦酸钠药物制剂。

Description

一种阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种服用方便的药品及其制备方法，特别是涉及用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。当前，我国已进入老龄社会，老年病尤其是骨质疏松症的防治成为重要的研究课题。骨质疏松症在妇女中出现得更旱，也进展更快，特别是绝经后因雌激素水平下降骨丢失更快，使绝经后妇女易于骨折。这种骨折，尤其当发生在髋部时，会使生活质量明显下降并需要昂贵的治疗费用。

现有防治老年性骨质疏松症的药物基本上有两大类，即降钙素类药物和雌性激素类药物。降钙素价格昂贵，在我国难以推广；雌激素类药物长期使用可能会导致子宫出血，使用不当，还可能会增加乳腺癌的发生率，且不能使丢失的骨组织恢复。二膦酸盐类药物是近二十年发展起来的一类新药，其机理主要是作用于破骨细胞，特异性聚集在破骨细胞表面，破坏其细胞膜，使之不再具有吸收骨质的活性，从而抑制骨吸收，降低骨转换，并通过改变使破骨细胞活化的骨基质性质，从而抑制新生破骨细胞的形成。二膦酸盐治疗老年性骨质疏松症在我国已引起重视，其用于临床有如下优点：

（1）能够抑制骨吸收，增加骨量，使丧失的骨组织恢复。

（2）促进骨小梁的重建，减少吸收陷窝深度。

（3）短期用药，长期显效。

作为第三代二膦酸盐类治疗骨质疏松症的药物——阿仑膦酸钠，其抗骨吸收强度是第一代二膦酸盐的1000倍，适于长期治疗，是一种新型高效的骨吸收抑制剂。其化学名称为：4-氨基-（1-羟基亚丁基）-1,1-二膦酸单钠盐三水合物，

分子式为：C₄H₁₂NNaO₇P₂·3(H₂O)

分子量为：325.12

结构式为：

阿仑磷酸钠是一种白色结晶性粉末。在水中略溶，在热水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。阿仑膦酸钠静脉给药在血液中的滞留时间很短，约60%-70%很快浓集于骨，其余部分(30%-40%)由肾脏排泄口服吸收的浓度。鼠、犬、猴的生物利用度分别为0.9%，1.8%，1.7%。人口服和静脉给药后，由尿回收率的比值计算，阿仑膦酸钠生物利用度仅为0.7%。阿仑膦酸钠对食道有一定刺激作用，不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂。因而，提高生物利用度、减少粘膜刺激性成为该药目前迫切需要解决的问题。

目前，关于阿仑膦酸钠的专利有：阿仑膦酸钠肠溶制剂、阿仑膦酸钠注射粉针剂、阿仑膦酸钠纳米制剂、阿仑膦酸钠固体分散体、阿仑膦酸钠环糊精包合物、阿仑膦酸钠复方制剂等。这些制剂在减少粘膜刺激性，降低不良反应具有显著优势，但进一步提高阿仑膦酸钠的生物利用度，减少对胃肠道的刺激是需要解决的问题。

固体脂质纳米粒(solidlipidnanopartiele，SLN)是上世纪90年代中期兴起的一种新型纳米给药系统，SLN系指以生理相容的高熔点脂质为材料制成的纳米粒（包括亚微粒）。SLN可以口服给药，包括水分散系、片剂、丸剂、胶囊剂等。SLN制剂的超微小体非常容易进入组织间隙，甚至被细胞吸收，可以顺利通过人体最细的毛细血管，并且通过用高分子材料包埋药物，可减小药物的刺激性，提高药物的生物利用率。

由于SLN的材料在室温是固体，脂质纳米粒既具有聚合物纳米囊和纳米球的物理稳定性高、药物泄露少等特点，又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点，因此是极有发展前途的新型给药系统的载体。

通过文献检索，未见有阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒制剂的相关文献和专利报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够有效提高阿仑膦酸钠生物利用度，同时减少副作用的固体脂质纳米粒。

本发明的另一目的是提供上述阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒，由以下重量百分比的组分制成：

阿仑膦酸钠 0.05~0.5%

脂质材料 5~30%

乳化剂 10~60%

余量均为水。

本发明所提供的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒是一种以室温下为固态的天然或合成的脂质或类脂为基质，通过一定的制备方法将药物包裹于类脂核中制成的固体脂质粒子给药体系。其中所述的脂质材料优选硬脂酸、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、山榆酸甘油酯、棕榈酸、油酸、十六酸甘油酯等中的一种或几种的混合物。

本发明所提供的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其中所述的乳化剂优选卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄磷脂、Poloxamer 188、Poloxamer 407、Tween 80、Tween 20、Pluronic F68等中的一种或几种的混合物。

本发明所提供的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒制备方法包括以下步骤：

步骤1：将乳化剂分散于水中，超声至完全溶解，形成均匀的水相备用；将阿仑膦酸钠、脂质材料混合熔融，制成油相；

步骤2：将水相和油相分别加热至60~90℃，在恒温磁力搅拌状态下将水相滴加到油相中，继续低速搅拌20~40min至室温，形成初乳；

步骤3：经高压乳匀机乳匀，制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体。

步骤2所述低速搅拌的速度为300~800rmp。

步骤3所述高压乳匀机的乳匀压力为300~1500bar，优选800~1500bar，乳匀次数为5~20次。

步骤3所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体在-20~-30℃的条件下冷冻干燥，即得固体脂质纳米粒。

本发明的有益效果是通过固体脂质纳米粒技术解决了阿仑膦酸钠水溶性低、粘膜刺激性大、生物利用度低的缺点。与现有技术相比，本发明采用高压乳匀法制备的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，无需使用有机溶剂，可制备出包封率高、稳定性好的纳米粒载药系统，粒径约为50~200nm之间，包封率大于60%。

附图说明

图1为阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒粒径分布图。

图2为阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒Zeta电位图。

具体实施方式：

为更好地说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于以下实例。

实施例1：

制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒（处方中的百分比为该组分在整个处方中所占的重量百分比，下列各实施例相同）：

处方：

阿仑膦酸钠	50mg
		单硬脂酸甘油酯	5g
泊洛沙姆188	10g
		卵磷脂	10g
蒸馏水	100mL

制备方法：

步骤1：称取泊洛沙姆188、卵磷脂，分散于蒸馏水中，超声至完全溶解，形成均匀的水相备用；将阿仑膦酸钠、单硬脂酸甘油酯混合熔融，制成油相；

步骤2：将水相和油相分别加热至60℃，在恒温磁力搅拌状态下将水相滴加到油相中，搅拌速度800rmp，继续低速搅拌20min至室温，形成初乳；

步骤3：经高压乳匀机300bar乳匀20次，制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体，在-20~-30℃的条件下冷冻干燥，即得固体脂质纳米粒。

检测：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的平均粒径为120.1nm，包封率为65.3%。

实施例2：

制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒：

处方：

阿仑膦酸钠	100mg
		单硬脂酸甘油酯	10g
泊洛沙姆188	20g
		卵磷脂	10g
蒸馏水	100mL

制备方法：

步骤2：将水相和油相分别加热至90℃，在恒温磁力搅拌状态下将水相滴加到油相中，搅拌速度300rmp，继续低速搅拌40min至室温，形成初乳；

步骤3：经高压乳匀机1500bar乳匀5次，制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体，在-20~-30℃的条件下冷冻干燥，即得固体脂质纳米粒。

检测：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的平均粒径为103.3nm，包封率为62.7%。

实施例3：

制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒：

处方：

阿仑膦酸钠	200mg
		单硬脂酸甘油酯	10g
泊洛沙姆188	25g
		卵磷脂	25g
蒸馏水	100mL

制备方法：

步骤2：将水相和油相分别加热至75℃，在恒温磁力搅拌状态下将水相滴加到油相中，搅拌速度500rmp，继续低速搅拌30min至室温，形成初乳；

步骤3：经高压乳匀机900bar乳匀12次，制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体，在-20~-30℃的条件下冷冻干燥，即得固体脂质纳米粒。

检测：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的平均粒径为107.9nm，包封率为69.7%。

实施例4：

制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒：

处方：

阿仑膦酸钠	350mg
		单硬脂酸甘油酯	20g
泊洛沙姆188	40g
		吐温-80	15g
蒸馏水	100mL

制备方法：

步骤1：称取泊洛沙姆188、吐温-80，分散于蒸馏水中，超声至完全溶解，形成均匀的水相备用；将阿仑膦酸钠、单硬脂酸甘油酯混合熔融，制成油相；

步骤2：将水相和油相分别加热至80℃，在恒温磁力搅拌状态下将水相滴加到油相中，搅拌速度600rmp，继续低速搅拌35min至室温，形成初乳；

步骤3：经高压乳匀机1100bar乳匀10次，制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体，在-20~-30℃的条件下冷冻干燥，即得固体脂质纳米粒。

检测：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的平均粒径为89.6nm，包封率为63.7%。

实施例5：

制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒：

处方：

阿仑膦酸钠	500mg
		单硬脂酸甘油酯	30g
泊洛沙姆188	50g
		吐温-80	10g
蒸馏水	100mL

制备方法：

步骤2：将水相和油相分别加热至85℃，在恒温磁力搅拌状态下将水相滴加到油相中，搅拌速度600rmp，继续低速搅拌35min至室温，形成初乳；

步骤3：经高压乳匀机1100bar乳匀8次，制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体，在-20~-30℃的条件下冷冻干燥，即得固体脂质纳米粒。

检测：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的平均粒径为112.4nm，包封率为61.8%。

实施例中所述阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的评价指标包括形态、粒径、ζ电位、包封率、载药量，其中：

粒径及ζ电位的测定：

取阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体，用蒸馏水适量稀释，采用激光粒度仪测定纳米粒的粒径及ζ电位。

包封率的测定：

将阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体稀释后，注入高效液相色谱仪进行测定，按下面公式计算包封率：

包封率=（纳米粒包封药物的量/总药物的量）×100%

载药量的测定：

将阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体分装后，冷冻干燥得固体脂质纳米粒制剂，按下面公式计算载药量：

载药量=（制剂中药物含量/制剂冻干后总量）×100%。

Claims

1.一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于由以下重量百分比的组分制成：阿仑膦酸钠0.05~0.5%，脂质材料5~30%，乳化剂10~60%，余量均为水。

2.如权利要求1所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于所述脂质材料选自硬脂酸、三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、山榆酸甘油酯、棕榈酸、油酸、十六酸甘油酯等中的一种或几种的混合物。

3.如权利要求1所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于所述乳化剂选自卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄磷脂、Poloxamer 188、Poloxamer 407、Tween 80、Tween 20、Pluronic F68中的一种或几种的混合物。

4.如权利要求1所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2中所述加热方式为水浴加热。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2中所述搅拌为恒温磁力搅拌，搅拌速度为300~800rmp。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤3中所述乳匀方法为高压匀质机300~1500bar，乳匀次数为5~20次。

8. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒是分散在水中的水分散体，所述阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒水分散体进行微孔滤膜过滤后，在-20~-30℃的条件下冷冻干燥，即得固体脂质纳米粒。