CN106821984A - 一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法，各组分的重量百分含量为：阿仑膦酸钠0.01%‑0.05%，固体脂质0.29%‑0.5%，脂溶性乳化剂0.19%‑0.5%,水溶性乳化剂0.49%‑0.98%,余量为蒸馏水。本发明所用制备方法为剪切‑超声法，将阿仑膦酸钠包裹于固体脂质纳米粒中所得。精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂中，再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合，加热熔融，得到油相；将水溶性乳化剂加入蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相；将水相倒入油相，经高速剪切、超声破碎后，即得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。尿液排泄动力学结果显示，大鼠口服固体脂质纳米粒的生物利用度是阿仑膦酸钠溶液剂的3‑4倍。

Description

一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体来说，涉及一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
骨质疏松症（osteoporosis）是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因此骨折是其常见的并发症，以髋部，椎体和桡骨远端发生最多。目前在世界常见病、多发病中居第7位。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。妇女在进入绝经期后骨量丢失明显，如无适当预防和治疗，骨质疏松将不可避免地造成桡骨、脊柱和髋部等处的骨折。随着我国老年人口的增加，骨质疏松症发病率处于上升趋势，在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。
现有防治骨质疏松的药物主要有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、解偶联剂、骨矿化剂、降钙素类、雌性激素类以及中医药等。临床上以阿仑膦酸钠(福善美)的应用最为广泛,与降钙素、雌激素受体调节剂和利塞膦酸钠进行比较显示,阿仑膦酸钠升高骨密度（BMD）的作用最强。 Bone等报道了一项大样本的研究,结果显示接受阿仑膦酸钠治疗10年者其BMD持续增加,10年时与基线相比,腰椎BMD增加 13.7%, 股骨颈BMD增加 5.5%, 大转子 BMD增加 10.2%。二膦酸盐类药物是近二十年发展起来的一种新药，其作为骨吸收抑制剂来预防骨质疏松或者作为抗骨质疏松的主要药物。二膦酸盐类药物主要机制是通过抑制破骨细胞活性减少骨吸收，降低骨转换，增加骨密度，从而降低骨折的发生率。
阿仑膦酸钠是第三代二膦酸盐类药物的代表药物，也是临床上使用最为广泛的抗骨质疏松药物。其结构式为：
阿仑膦酸钠为白色结晶性粉末。在水中略溶，在热水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氢氧化钠试液中易溶。其化学名为[4-氨基-1-羟基亚丁基]二膦酸钠。与前两代二膦酸盐类药物相比，阿仑膦酸钠的抗骨吸收性强，且没有骨矿化抑制作用，是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。但是该药物治疗存在一定副作用，如胃肠道反应，反酸 、胃灼热 、 腹痛、食管炎、食管溃疡等上消化道症状限制一部分骨质疏松患者使用该药物。并且阿仑膦酸钠口服生物利用度极低，据报道，鼠、犬猴的生物利用度分别为0.9%，1.8%，1.7%，人口服后绝对生物利用度低于1.0%。因此体内血药浓度极低，常通过测定尿液中药物的累积排泄量来评价其生物利用度。因此，提高其生物利用度，缓解其不良反应是该药目前迫切要解决的问题。
目前关于阿仑膦酸钠的专利主要有阿仑膦酸钠药物组合物、阿仑膦酸钠粉物剂、阿仑膦酸钠泡腾颗粒剂、阿仑膦酸钠粉针剂、阿仑膦酸钠固体分散体、阿仑膦酸钠纳米制剂、阿仑膦酸钠环糊精包合物、阿仑膦酸钠肠溶制剂、阿仑膦酸钠复方制剂等，这些制剂在减少黏膜刺激性，降低不良反应具有显著优势，但大部分没有其口服生物利用度信息。
固体脂质纳米粒 (Solid lipid nanoparticles， SLN) 是以固态的天然或合成的脂质为载体制成的粒径约为50-1000 nm的胶体给药系统。SLN可口服给药、注射给药、局部给药、肺部给药，SLN 口服后, 利用纳米粒的黏附性可增加载药粒子在药效部位或药物吸收部位的停留时间和接触面积, 提高生物利用度 ,减少不规则吸收。纳米微粒具有独特的粒径大小、其超微小体结构非常容易进入组织间隙，并通过被高分子材料包埋药物，可减少药物的刺激性，提高药物的生物利用度。
鉴于此，本发明对阿仑膦酸钠的固体脂质纳米粒进行研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单可行的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒制备方法，使其在发挥其治疗作用时具有良好的缓控释作用，提高阿仑膦酸钠生物利用度，从而降低毒副作用。
所得的固体脂质纳米粒具有粒径小、包封率高、稳定性好的特点。尿液排泄动力学结果显示，大鼠口服固体脂质纳米粒的生物利用度是阿仑膦酸钠溶液剂的3-4倍。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明首先公开了一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，包括以下各组分：阿仑膦酸钠、固态脂质、脂溶性乳化剂、水溶性乳化剂和蒸馏水。
各组分的重量百分含量为 ：阿仑膦酸钠0.01%-0.05%，固体脂质0.29%-0.5%，脂溶性乳化剂 0.19%-0.5%, 水溶性乳化剂0.49%-0.98%, 余量为蒸馏水。
所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，山嵛酸甘油脂中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物 ；优选为山嵛酸甘油脂。
所述脂溶性乳化剂选自大豆卵磷脂，蛋黄卵磷脂或二者按照任意比例组成的混合物 ；优选为大豆卵磷脂。
所述水溶性乳化剂选自脂肪酸山梨坦类 , 聚山梨酯类 , 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 ,聚氧乙烯脂肪酸酯类 , 聚氧乙烯脂肪醇醚类中的任意一种或者两种以上按照任意比例组成的混合物；优选为聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类；最优选为泊洛沙姆 188。
本发明所提供的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒制备方法包括以下步骤 ：
步骤一，精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂中，再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合，加热熔融，得到油相 ；
步骤二，将水溶性乳化剂加入蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相 ；
步骤三，将水相倒入油相，经高速剪切、超声破碎后，既得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。
其中，步骤一所述有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、二甲基亚砜或二氯甲烷中任意一种或两种以上按照任意比例组成的混合物 ；优选为无水乙醇。
步骤一、二所述油相和水相的温度为 85℃。
步骤三所述高速剪切的转速为7000转，剪切时间为3min ；超声破碎功率为300w，超声时间为 3min。
本发明所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均包封率62.65±2.41%，粒径为120.27±1.17nm。
本发明中所述脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂、有机溶剂的不同种类及其不同用量对阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均粒径、多分散系数 (PDI)、包封率起重要影响作用。其中，阿仑膦酸钠与山嵛酸甘油脂、大豆卵磷脂、无水乙醇、泊洛沙姆 188 制备的阿仑膦酸钠脂质纳米粒质量评价较好 ；优选的 ,3mg 阿仑膦酸钠，30mg 山嵛酸甘油酯，20mg卵磷脂、0.4ml 无水乙醇、50mg 泊洛沙姆 188 所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均粒径120.27nm，PDI 为 0.29，zeta 电位为 -19.2，包封率为 62.5%，质量评价最好。
改变脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂的种类或用量或者采用不同的制备方法，对制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的粒径、分散系数、包封率均会有显著影响。例如，在其他条件均一致的情况下，仅改变脂溶性乳化剂的用量，用量分别为 50mg、20mg、10mg时，所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的质量评价存在明显差异，平均粒径为90.43 ——130.17nm，多分散系数 (PDI) 为 0.34 —— 0.45，zeta 电位为 -10.85 ——-19.1，包封率为 2.71% —— 62..65% ；其中 , 脂溶性乳化剂用量为 20mg 时，平均粒径为 120.27nm，PDI 为0.29，zeta 电位为 -19.1，包封率为 62.65%。质量评价最好。同时用溶剂挥发法和本发明制备方法制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，对各自的最优处方制得的纳米粒进行评价结果为，溶剂挥发法制得的固体脂质纳米粒平均粒径为 128.9nm，PDI 为0.37，zeta 电位为 -11.6，包封率为 23.8%，故本发明制备方法更优于溶剂挥发法制备阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。
本发明阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒体内药代动力学研究 ：2 组 SD 大鼠（n=5）分别单剂量口服给与阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒（以阿仑膦酸钠4.5mg/kg）和阿仑膦酸钠溶液剂（4.5mg/kg）后，分别收集 3、6、9、12、15、24、36、48h 时间点的尿液。尿液样品采用Agilent 1260 HPLC 测定各时间点阿仑膦酸钠含量。大鼠体内阿仑膦酸钠溶液剂和同浓度阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒微粒的口服阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的血药浓度均高于口服溶液剂的浓度。阿仑膦酸钠溶液剂的生物利用度为4.7%，阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的生物利用度为12.6%，二者代谢均符合一室模型。结果说明，相对阿仑膦酸钠溶液剂，阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒能显著提高阿仑膦酸钠在体内的血药浓度和生物利用度。
关于本发明的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其优点在于 ：
（1）该固体脂质纳米粒将阿仑膦酸钠药物包裹在内酯核中，增加其水溶性及稳定性，可使药物稳定缓慢释放，提高药物的生物利用度，降低毒副作用
（2）使用易挥发、毒性较小的无水乙醇溶剂作为有机溶剂，且有机溶剂用量很少，与现有研究中多使用的溶剂挥发法制备纳米粒比较 , 本发明使用的有机溶剂毒性更低、残留更少；
（3）以泊洛沙姆 188 溶液作为水溶性乳化剂，且加入大豆卵磷脂作为脂溶性乳化剂，保证所制纳米粒的粒径减小、载药量提高；
（4）制备工艺简单，包封率高，便于工业化生产。
附图说明
图1是阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的 HPLC-UV 图。A 为阿仑膦酸钠标准品液相图，B 为阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒中游离药物的液相图。
图 2 是阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的粒径分布图。
图 3 是阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的电位图。
图 4 是阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒体外释放曲线图。
图 5 是阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒微粒透射电镜图。
图 6是阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒及同浓度阿仑膦酸钠溶液剂在大鼠体内的尿液排泄动力学曲线图。
具体实施方式
为了更好的说明本实验的技术方案，特给出了以下实例，但本发明并不仅限于以下实例。
实施例1：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备；处方：阿仑膦酸钠 3mg，山嵛酸甘油脂 30mg，大豆卵磷脂 20mg，泊洛沙姆 188 50mg，无水乙醇 0.4ml，蒸馏水 10ml。
制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒 ：步骤一，精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂（无水乙醇）中，再与山嵛酸甘油脂和大豆卵磷脂混合，加热到 85℃使脂质熔融，得到油相 ；步骤二，将泊洛沙姆188加入10ml蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相 ；步骤三，将水相倒入油相，7000rpm 高速剪切 3min 后，300w 超声破碎 3min，既得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。
实施例 2 阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备；处方如下 ：阿仑膦酸钠 5mg；山嵛酸甘油脂 50mg；大豆卵磷脂 20mg；泊洛沙姆 188 50mg；无水乙醇 0.4ml；蒸馏水 10ml。
制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒 ：步骤一，精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂（无水乙醇）中，再与山嵛酸甘油脂和大豆卵磷脂混合，加热到 85℃使脂质熔融，得到油相 ；步骤二，将泊洛沙姆188加入10ml蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相 ；步骤三，将水相倒入油相，7000rpm 高速剪切 3min 后，300w 超声破碎 3min，既得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。
实施例 3 阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备；处方如下 ：阿仑膦酸钠 1mg
山嵛酸甘油脂 50mg；大豆卵磷脂 25mg；泊洛沙姆 188 30mg；无水乙醇 0.4ml；蒸馏水10ml。
制得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒 ：步骤一，精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂（无水乙醇）中，再与山嵛酸甘油脂和大豆卵磷脂混合，加热到 85℃使脂质熔融，得到油相 ；步骤二，将泊洛沙姆188加入10ml蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相 ；步骤三，将水相倒入油相，11000rpm 高速剪切 3min 后，300w 超声破碎 3min，既得到阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。
实施例 4：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的包封率和载药量测定。
4.1 本发明采用高效液相色谱法测定阿仑膦酸钠浓度。其HPLC-UV色谱条件为 ：色 谱 柱 ：Venusil AA 分析柱(4.6×250 mm，5 μ m)；流 动 相 ：乙酸钠乙腈溶液(0.095mol﹒L-1， pH 6.5，溶剂A)--80%乙 腈(溶剂B),梯度洗脱，条件如下：0-10 min，100％A; 10.1-12 min，线性梯度100-70％A；12.1-15 min，线性梯度70-50％A；15.1-18min，线性梯度50-0％A；18.1-20 min，恒梯度0-100％A；20.1-25 min，100％A。流速为0.8mL/min，柱温40 ◦C，进样量10 uL，检测波长270 nm。
4.2 标准曲线及方法学验证；标准曲线绘制：配制1mg/Ml ALE对照品溶液备用。加入蒸馏水将对照品溶液分别稀释成1.0、5.0、25.0、50.0、100.0、200.0和250.0μg/mL后,衍生化后注入液相色谱仪测定。结果表明标准曲线方程为 标准曲线方程为y = 0.0032x +0.0164，R² = 0.999。阿仑膦酸钠对照品 HPLC 图谱如图 1 所示。
4.3包封率和载药量测定。
取实施例 1 的固体脂质纳米粒混悬液 于Millipore（分子截留量 10,000 Da）离心超滤管上端，4000 rpm 离心15min，取下端溶液，衍生化后采用 HPLC-UV 测定外水相中游离药物的含量。按照下列公式计算纳米粒的包封率和载药量，其测定结果表明所制得的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均包封率为 62.65%，载药量大于 4%。
包封率 =(W 总 一 W 游离 )/W 总 X100%；
载药量 =(W 总 一 W 游离 )/W 载体 X100%；
其中，W 总 是药物的总重量，W 游离 是未包进纳米粒中的药物的重量，W 载体 是纳米粒中载体的重量。
实施例 5 阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的粒径和电位的测定；所制阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的粒径及电位均由南昌大学分析测试中心测定。结果如图 2 和图 3 所示。
实施例 6 阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的稳定性考察。
6.1 评价指标；
1） 外观 ：肉眼观察不同取样点的脂质体样品，按以下标准进行评价 ：a. 无沉淀；b.有少许絮凝，稍振摇可复原；c. 不可逆沉淀。
2） 包封率 ：包封率是评价脂质体制剂质量好坏的重要指标，同时脂质体在贮存过程中易发生渗漏，因此包封率的监测十分必要。
3） 粒径 ：脂质体粒子的表面自由能大，贮存过程中，粒子有自发的聚集倾向，使粒径增大。
6.2 稳定性加速试验；我们在 25℃下进行稳定性加速试验。将 A-SLN 混悬液置于安瓿瓶中，于 25℃避光条件下保存，分别于 0，0.5，1，1.5，2 月定时取样，按上述稳定性考察项目进行测定。结果表明，ALE-SLN 液随着放置时间的延长，制剂中粒径增大不明显，包封率有所降低，颜色渐渐加深成牛奶白色。
实施例 7 阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的体外释放实验
取5mL新制ALE-SLN和阿仑膦酸钠溶液剂分别转入处理好的透析袋中，置入内含100mL生理盐水溶液的锥形瓶中，37±1℃磁力搅拌，转速100-150 r/min。分别于0.5、l、2、4、6、8、10、12、14、24、36、48h取样5mL（及时补充同温生理盐水溶液5mL）。 所得样品衍生化后，色谱图记录，计算已释放药物量；另取新制ALE-SLN 0.5mL，加入4.0mL无水乙醇，加热破坏后离心，取上清液，衍生化后进样，计算总药量。并根据已释放药量和总药量计算累积释放率(Q)。以Q对时间（t）作图。
体外释放结果表明：ALE-SLN在2h、4h、10h阿仑膦酸钠累计释放率分别为44.8%、62.14%、79.51%，且ALE-SLN 的释放曲线明显比ALE溶液剂的缓慢持久，即说明ALE-SLN在体外具有良好的缓释性。
实施例 8 阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的在大鼠体内的药代动力学研究
8.1 动物实验
选取健康雌性 SD 大鼠 30 只，平均分为两组，分别以 4.5 mg/kg 剂量单次口服给与阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒和阿仑膦酸钠溶液剂。分别收集时间点 3、6、9、12、15、24、36、48h的尿液。尿液收集后立即5000 r·min-1离心5min，取上清，记录实际体积置于-20℃冰箱备用。
8.2 尿样处理
取出冻存备用的尿液样品，自然温度下解冻后，取 800μl 于离心管内，加入甲醇3.2mL以沉淀蛋白质，漩涡振荡、超声约2 min，于8000 r·min-1离心5 min，取上清。真空离心烘干后，用200.0 µL蒸馏水复溶，过预先用水活化后的SPE柱，弃去滤液；SPE柱再用5%甲醇1.0mL洗脱，弃去滤液；然后再用40%甲醇1.0 mL洗脱，收集滤液，烘干。用200.0 µL水复溶后，往每个离心管中分别准确加入20.0 µL二氨基庚二酸内标溶液，100.0 µL三乙胺乙腈溶液，100.0 µL异硫氰酸苯酯乙腈溶液，涡旋混匀，静置1h，然后加入800.0 µL正己烷，振摇后放置10min，取下层溶液，用0.45 µm滤膜过滤，进样10.0 µL。采用 Agilent 1260 HPLC 测定各时间点阿仑膦酸钠含量。
8.3 口服生物利用度比较
口服阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的尿液累计排泄量均高于口服溶液剂的累计排泄量。二者尿液排泄动力学曲线如图 6。采用 DAS 2.0 计算各药代动力学参数。阿仑膦酸钠溶液剂的生物利用度为 4.7%，阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的生物利用度为12.6%，二者代谢均符合单室模型。结果说明，相对阿仑膦酸钠溶液剂，阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒能显著提高阿仑膦酸钠在体内的浓度和生物利用度。

Claims (10)

1.一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于：各组分的重量百分含量为 ：阿仑膦酸钠0.01%-0.05%，固体脂质0.29%-0.5%，脂溶性乳化剂 0.19%-0.5%, 水溶性乳化剂0.49%-0.98%, 余量为蒸馏水。
2.按照权利要求 1所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于：所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯，三月桂酸甘油酯，三棕榈酸甘油酯，硬脂酸，山嵛酸甘油脂中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物。
3.按照权利要求 1 所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于 ：所述脂溶性乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二者按照任意比例组成的混合物。
4.按照权利要求 1 所述的阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒，其特征在于 ：所述水溶性乳化剂选自脂肪酸山梨坦类，聚山梨酯类，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类，聚氧乙烯脂肪酸酯类,聚氧乙烯脂肪醇醚类中的任意一种或者两种以上按照任意比例组成的混合物。
5.一种权利要求1所述阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于方法步骤如下：
步骤一，精密称取处方量的各组分，将阿仑膦酸钠先溶于少量有机溶剂中，再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合，加热熔融，得到油相 ；
步骤二，将水溶性乳化剂加入蒸馏水中，并加热到同油相相同的温度，形成水相 ；
步骤三，将水相倒入油相，经高速剪切、超声破碎后，既得阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒。
6.按照权利要求 5 所述一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于 ：步骤一所述有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、二甲基亚砜或二氯甲烷中任意一种或两种以上按照任意比例组成的混合物。
7.按照权利要求 5 所述一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于 ：步骤一、二所述油相和水相的温度为 85℃。
8.按照权利要求 5 所述一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于 ：步骤三所述高速剪切的转速为7000 转，剪切时间为 3min ；超声破碎功率为 300w，超声时间为 3min。
9.按照权利要求 5 所述一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于 ：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒中阿仑膦酸钠的含量为 0.05±0.18% ；包封率为62.65±2.41%。
10.按照权利要求 5 所述一种阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于 ：阿仑膦酸钠固体脂质纳米粒平均包封率为62.65±2.41%，粒径为120.27±1.17nm。
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