CN105326812A - 一种索拉菲尼固体脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索拉菲尼固体脂质纳米粒及其制备方法,各组分的重量百分含量为:索拉菲尼0.03%-0.05%,固体脂质0.5%-0.98%,脂溶性乳化剂0.25%-0.75%,水溶性乳化剂0.49%-0.98%,余量为蒸馏水。密称取处方量的各组分,将索拉菲尼先溶于少量有机溶剂中,再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合,加热熔融,得到油相;将水溶性乳化剂加入蒸馏水中,并加热到同油相相同的温度,形成水相;将水相倒入油相,经高速剪切、超声破碎后,既得索拉菲尼固体脂质纳米粒。本发明的索拉菲尼固体脂质纳米粒具有粒径小、包封率高、稳定性好的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,具体来说,涉及一种索拉菲尼固体脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
索拉菲尼(sorafenib)是属于二芳基脲类,临床上用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐(商品名多吉美,Nexavar),化学名为4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐,分子式为C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S,分子量为637.03g·mol-1。其水溶性差,微溶于乙醇,溶于聚乙烯甘油400(PEG400)。索拉菲尼可以靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的多种丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用:索拉非尼一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,明显抑制肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,明显抑制肿瘤血管生成。因其良好的抗肿瘤作用,2007年10月欧盟药品监督管理局(EMEA)、2007年11月美国食品药品监督管理局(FDA)和2008年6月我国食品药品监督管理局(SFDA)等相继批准了索拉非尼用于治疗不可手术的肝细胞癌。
作为目前临床上唯一的剂型,索拉菲尼甲苯磺酸盐片剂已广泛应用于肝癌、肾癌等实体癌疾病治疗,该剂型对实体肿瘤的抑制作用是有目共睹的,但是它仍然具有很多缺点:不仅价格昂贵、耐受性差、生物利用度较低,而且在应用过程中不良反应发生率高达80%,其中三级不良事件包括腹泻(8%)、高血压(2%)、手-足皮肤反应(8%)以及腹部疼痛(2%)。如何改善索拉菲尼的靶向性,持续、集中的发挥药效,并提高生物利用度、降低全身毒副作用,是我们研究的重点。
固体脂质纳米粒(Solidlipidnanoparticles,SLN)是以固态的天然或合成的脂质为载体制成的粒径约为50-1000nm的胶体给药系统。由于纳米微粒具有独特的粒径大小、表面电荷性质以及可被修饰等特点,可在抗肿瘤方面发挥独特的优势。纳米粒具有EPR效应,可使载药后的纳米粒富集于肿瘤组织,提高抗肿瘤药物靶向性,减少抗肿瘤药物对正常组织细胞的杀伤,从而降低全身毒性。固体脂质纳米粒作为新型纳米载体,可增加脂溶性药物在水中溶解度,降低药物在血液循环时刺激性,并由EPR效应富集在肿瘤组织,使药物体内缓慢释放,提高药物体内生物利用度。
已有纳米粒子技术研究:1)利用纳米沉淀透析法制备葡聚糖-聚乳酸聚乙醇酸嵌段共聚物索拉菲尼纳米微粒,研究结果表明其具有良好的缓释和抑制肿瘤细胞生长的作用;2)利用高压匀化法制备紫杉醇-索拉菲尼蛋白纳米微粒,在抑制癌细胞生长的同时,相对于紫杉醇和索拉菲尼单体药物,其毒副作用显著降低;3)研制聚乙二醇单甲醚-外消旋聚乳酸嵌段共聚物纳米微粒,该纳米微粒具有细胞和分子水平双重靶向和良好的缓控释作用;4)分别用二氧化硅350及ph敏感的丙烯酸树脂s100制得索拉菲尼纳米微粒,小鼠体内实验表明与索拉菲尼混悬液相比,索拉菲尼纳米微粒可以明显增高生物利用度,其中ph敏感的丙烯酸树脂s100制得的索拉菲尼纳米微粒生物利用度比二氧化硅350制得的纳米微粒的更高。
和传统纳米载体如脂质体、聚合物纳米粒等相比,固体脂质纳米粒具有高生物相容性、高稳定性的特点,是索拉菲尼的理想载体。有文献报道,利用溶剂挥发法制备索拉菲尼固体脂质纳米微粒,在新西兰兔体内研究表明该纳米微粒能明显延长索拉菲尼在血液中滞留时间,从而具有缓释作用。然而溶剂挥发法制备的固体脂质纳米粒很难完全除去有机溶剂,而残留过多的有机溶剂很可能会对人体造成一定的伤害。
鉴于此,利用简单可行的方法制备有机溶剂残留少的索拉菲尼固体脂质纳米粒具有重大的潜在市场价值,而且对研发新型索拉菲尼口服制剂亦有重要的理论意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单可行并且有机溶剂残留少的索拉菲尼固体脂质纳米粒制备方法,使其在治疗肝癌时具有良好的缓控释作用,提高索拉菲尼生物利用度,从而降低毒副作用。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案是:
本发明首先公开了一种索拉菲尼固体脂质纳米粒,包括以下各组分:索拉菲尼、固态脂质、脂溶性乳化剂、水溶性乳化剂和蒸馏水。
各组分的重量百分含量为:索拉菲尼0.03%-0.05%,固体脂质0.5%-0.98%,脂溶性乳化剂0.25%-0.75%,水溶性乳化剂0.49%-0.98%,余量为蒸馏水。
其中,所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯,硬脂酸,山嵛酸甘油脂,三肉豆范酸甘油醋,葵酸甘油醋,鲸蜡醇棕搁酸醋,蜂蜡,二月桂酸甘油醋,十六醇中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物;优选为山嵛酸甘油脂;
所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯,硬脂酸,山嵛酸甘油脂中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物;优选为山嵛酸甘油脂;
所述脂溶性乳化剂选自大豆卵磷脂,蛋黄卵磷脂或二者按照任意比例组成的混合物;优选为大豆卵磷脂;
所述水溶性乳化剂选自脂肪酸山梨坦类,聚山梨酯类,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类,聚氧乙烯脂肪酸酯类,聚氧乙烯脂肪醇醚类中的任意一种或者两种以上按照任意比例组成的混合物;优选为聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类;最优选为泊洛沙姆188。
本发明还公开了一种索拉菲尼固体脂质纳米粒制备方法,包括以下步骤:
步骤一,精密称取处方量的各组分,将索拉菲尼先溶于少量有机溶剂中,再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合,加热熔融,得到油相;
步骤二,将水溶性乳化剂加入蒸馏水中,并加热到同油相相同的温度,形成水相;
步骤三,将水相倒入油相,经高速剪切、超声破碎后,既得索拉菲尼固体脂质纳米粒。
其中,步骤一所述有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、二甲基亚砜或二氯甲烷中任意一种或两种以上按照任意比例组成的混合物;优选为无水乙醇。
步骤一、二所述油相和水相的温度为85℃。
步骤三所述高速剪切的转速为11000转,剪切时间为3min;超声破碎功率为300w,超声时间为3min。
本发明所制得的索拉菲尼固体脂质纳米粒平均包封率为89.87%,粒径为77.16nm。
本发明中所述脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂、有机溶剂的不同种类及其不同用量对索拉菲尼固体脂质纳米粒平均粒径、多分散系数(PDI)、包封率起重要影响作用。其中,索拉菲尼与山嵛酸甘油脂、大豆卵磷脂、无水乙醇、泊洛沙姆188制备的索拉菲尼固体脂质纳米粒质量评价较好;优选的,5mg索拉菲尼,100mg单硬脂酸甘油醋,25mg卵磷脂、0.5ml无水乙醇、50mg泊洛沙姆188所制得的索拉菲尼固体脂质纳米粒平均粒径为77.16nm,PDI为0.28,zeta电位为-18.1,包封率为89.87%,质量评价最好。
改变脂溶性乳化剂、固态脂质、水溶性乳化剂的种类或用量或者采用不同的制备方法,对制得的索拉菲尼固体脂质纳米粒的粒径、分散系数、包封率均会有显著影响。例如,在其他条件均一致的情况下,仅改变脂溶性乳化剂的用量,用量分别为75mg、50mg、25mg时,所制得的索拉菲尼固体脂质纳米粒的质量评价存在明显差异,平均粒径为55.14——77.16nm,多分散系数(PDI)为0.28——0.47,zeta电位为-9.74——-18.1,包封率为51.41——89.87%;其中,脂溶性乳化剂用量为25mg时,平均粒径为77.16nm,PDI为0.28,zeta电位为-18.1,包封率为89.87%。质量评价最好。同时用溶剂挥发法和本发明制备方法制备索拉菲尼固体脂质纳米粒,对各自的最优处方制得的纳米粒进行评价结果为,溶剂挥发法制得的固体脂质纳米粒平均粒径为100.9nm,PDI为0.31,zeta电位为-13.4,包封率为77.91%,故本发明制备方法更优于溶剂挥发法制备索拉菲尼固体脂质纳米粒。
本发明索拉菲尼固体脂质纳米粒体内代谢、分布和肝靶向性研究:
2组SD大鼠(n=5)分别单剂量口服给与索拉菲尼固体脂质纳米粒和索拉菲尼混悬液后,分别于时间点0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、24、34、48、58、72h取0.5ml血液。血浆样品采用Agilent1260HPLC测定各时间点索拉菲尼含量。大鼠体内索拉菲尼混悬液和同浓度索拉菲尼固体脂质纳米粒微粒的口服索拉菲尼固体脂质纳米粒的血药浓度均高于口服混悬液的浓度。索拉菲尼混悬液的生物利用度为29.14mg/L*h,索拉菲尼固体脂质纳米粒的生物利用度为33.13mg/L*h,二者代谢均符合二室模型。结果说明,相对索拉菲尼混悬液,索拉菲尼固体脂质纳米粒能显著提高索拉菲尼在体内的血药浓度和生物利用度。
选取健康雌性SD大鼠56只,平均分为两组,分别单剂量灌胃给与索拉菲尼固体脂质纳米粒和索拉菲尼混悬液。灌胃后于时间点0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、24、34、48、58、72h每组分别杀2只大鼠,取血清、肝脏于-20℃备用。采用Agilent1260HPLC测定各时间点血浆、肝组织中的索拉菲尼含量。将高效液相测得的给予索拉菲尼固体脂质纳米粒后各时间点的肝组织中和血中索拉菲尼药物含量代入以上公式,计算得在单次口服索拉菲尼固体脂质纳米粒后0.5,2,4,6,8,10,12,14,24,34,48,58,72h,SD大鼠体内的选择性指数(DSI)分别为4.44,7.78,6.28,6.19,6.91,5.17,4.27,3.85,3.05,2.92,1.58,1.98,1.43。以上索拉菲尼固体脂质纳米粒在大鼠体内的DSI表明,该纳米粒对大鼠肝脏有着良好的选择性,肝组织针对性强,作用单纯,毒副作用少。索拉菲尼固体脂质纳米粒在肝脏中的药时曲线下面积(AUC(0-∞))为188.78mg/L*h,在肝脏中的AUC(0-∞)为67.82mg/L*h,则索拉菲尼固体脂质纳米粒肝靶向效率(DIE)为2.78。靶向效率大于1,表示索拉菲尼固体脂质纳米粒对于肝组织有靶向性,且DIE越大,靶向性越好。靶向制剂体内分布特征的各指标均表明该索拉菲尼固体脂质纳米粒在提高药物生物利用度的同时,还有着良好的肝靶向性,从而实现靶向释放,降低毒副作用。
关于本发明的索拉菲尼固体脂质纳米粒的制备方法,其优点在于:
(1)该固体脂质纳米粒将索拉菲尼药物包裹在内酯核中,增加其水溶性及稳定性,可使药物稳定缓慢释放,且具有良好的肝靶向性,提高药物的生物利用度,降低毒副作用;
(2)首次采用超声分散法制备索拉菲尼固体脂质纳米粒,比现有研究中使用溶剂挥发法制得的同类制剂的载药量均有显著提高;
(3)使用易挥发、毒性较小的无水乙醇溶剂作为有机溶剂,且有机溶剂用量很少,与现有研究中多使用的溶剂挥发法制备纳米粒比较,本发明使用的有机溶剂毒性更低、残留更少;
(4)以泊洛沙姆188溶液作为水溶性乳化剂,且加入大豆卵磷脂作为脂溶性乳化剂,保证所制纳米粒的粒径减小、载药量提高;
(5)制备工艺简单,包封率高,便于工业化生产。所制得的靶向纳米药物微粒的理化性质等方面符合肿瘤靶向治疗的需要。
附图说明
图1是索拉菲尼固体脂质纳米粒的HPLC-UV图。A为索拉菲尼标准品液相图,B为索拉菲尼固体脂质纳米粒中游离药物的液相图。
图2是索拉菲尼固体脂质纳米粒的粒径分布图。
图3是索拉菲尼固体脂质纳米粒的电位图。
图4是索拉菲尼固体脂质纳米粒体外释放曲线。
图5是索拉菲尼固体脂质纳米粒微粒透射电镜图。
图6是索拉菲尼固体脂质纳米粒及同浓度索拉菲尼混悬液在大鼠体内的药时曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明做出详细说明。
实施例1索拉菲尼固体脂质纳米粒的制备
处方如下:
索拉菲尼3mg
山嵛酸甘油脂50mg
大豆卵磷脂25mg
泊洛沙姆18850mg
无水乙醇0.5ml
蒸馏水10ml
制得索拉菲尼固体脂质纳米粒:步骤一,精密称取处方量的各组分,将索拉菲尼先溶于少量有机溶剂(无水乙醇)中,再与山嵛酸甘油脂和大豆卵磷脂混合,加热到85℃使脂质熔融,得到油相;步骤二,将泊洛沙姆188加入10ml蒸馏水中,并加热到同油相相同的温度,形成水相;步骤三,将水相倒入油相,11000rpm高速剪切3min后,300w超声破碎3min,既得索拉菲尼固体脂质纳米粒。
实施例2索拉菲尼固体脂质纳米粒的制备
处方如下:
索拉菲尼5mg
山嵛酸甘油脂100mg
大豆卵磷脂25mg
泊洛沙姆18850mg
无水乙醇0.5ml
蒸馏水10ml
制得索拉菲尼固体脂质纳米粒:步骤一,精密称取处方量的各组分,将索拉菲尼先溶于少量有机溶剂(无水乙醇)中,再与山嵛酸甘油脂和大豆卵磷脂混合,加热到85℃使脂质熔融,得到油相;步骤二,将泊洛沙姆188加入10ml蒸馏水中,并加热到同油相相同的温度,形成水相;步骤三,将水相倒入油相,11000rpm高速剪切3min后,300w超声破碎3min,既得索拉菲尼固体脂质纳米粒。
实施例3索拉菲尼固体脂质纳米粒的制备
处方如下:
索拉菲尼5mg
山嵛酸甘油脂100mg
大豆卵磷脂25mg
泊洛沙姆188100mg
无水乙醇0.5ml
蒸馏水10ml
制得索拉菲尼固体脂质纳米粒:步骤一,精密称取处方量的各组分,将索拉菲尼先溶于少量有机溶剂(无水乙醇)中,再与山嵛酸甘油脂和大豆卵磷脂混合,加热到85℃使脂质熔融,得到油相;步骤二,将泊洛沙姆188加入10ml蒸馏水中,并加热到同油相相同的温度,形成水相;步骤三,将水相倒入油相,11000rpm高速剪切3min后,300w超声破碎3min,既得索拉菲尼固体脂质纳米粒。
实施例4:索拉菲尼固体脂质纳米粒的包封率和载药量测定
4.1本发明采用高效液相色谱法测定索拉菲尼浓度。
其HPLC-UV色谱条件为:色谱柱为VenusilAAC18色谱柱(5μm,250*4.6mm);流动相为乙睛:0.1%甲(60:40);检测波长265nm;体积流量0.8mL/min;柱温38℃;进样量为20μL。
4.2标准曲线及方法学验证
配制1mg/ml索拉菲尼对照品80%甲醇溶液备用。吸取索拉菲尼对照品储备液加80%甲醇制成1.01、2.02、4.04、8.08、16.16和32.32pg/mL的对照品溶液,注入液相色谱仪,以峰面积为纵坐标,索拉菲尼浓度为横坐标,绘制标准曲线。结果表明标准曲线方程为y=0.4552x-0.0522,R2=0.9991。索拉菲尼对照品HPLC图谱如图1所示。
4.3包封率和载药量测定
取实施例1的固体脂质纳米粒混悬液0.5ml置于离心管中,依次加入1ml饱和NaCl、4ml30%乙醇,在13000rpm下离心5min。取上清液,采用HPLC-UV测定外水相中游离药物的含量。按照下列公式计算纳米粒的包封率和载药量,其测定结果表明所制得的索拉菲尼固体脂质纳米粒平均包封率为89.87%,载药量大于4%。
包封率=(W总一W游离)/W总X100%;
载药量=(W总一W游离)/W载体X100%;
其中,W总是药物的总重量,W游离是未包进纳米粒中的药物的重量,W载体是纳米粒中载体的重量。
实施例5索拉菲尼固体脂质纳米粒的粒径和电位的测定
所制索拉菲尼固体脂质纳米粒的粒径及电位均由南昌大学分析测试中心测定。结果如图2和图3所示。
实施例6索拉菲尼固体脂质纳米粒的稳定性考察
6.1评价指标
1)外观:肉眼观察不同取样点的脂质体样品,按以下标准进行评价:
a.无沉淀
b.有少许絮凝,稍振摇可复原
c.不可逆沉淀
2)包封率:包封率是评价脂质体制剂质量好坏的重要指标,同时脂质体在贮存过程中易发生渗漏,因此包封率的监测十分必要。
3)粒径:脂质体粒子的表面自由能大,贮存过程中,粒子有自发的聚集倾向,使粒径增大。
6.2稳定性加速试验
我们在25℃下进行稳定性加速试验。将S-SLN混悬液置于安瓿瓶中,于25℃避光条件下保存,分别于0,0.5,1,1.5,2月定时取样,按上述稳定性考察项目进行测定。结果表明,S-SLN液随着放置时间的延长,制剂中粒径增大不明显,包封率有所降低,颜色有加深的趋势。
实施例7索拉菲尼固体脂质纳米粒的体外释放实验
7.1体外释放介质的选择
以PBS(Ph=7.4)溶液,0.5%SDS,1%SDS与2%SDSPBS(Ph=7.4)溶液,0.5%Tween80,1%Tween80与2%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液,2%PEG400-0.5%SDSPBS(Ph=7.4)溶液,2%PEG400-1%SDSPBS(Ph=7.4)溶液、2%PEG400-2%SDSPBS(Ph=7.4)溶液、2%PEG400-0.5%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液,2%PEG400-1%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液,2%PEG400-2%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液为候选释放介质。称取药物30mg,分别加入到20mL的各候选介质中超声分散,置于37℃恒温振荡器,振荡90r·min-1,恒温振荡24h,0.22μm微孔滤膜过滤,续滤液HPLC测定,计算药物溶解度,根据漏槽条件的要求,选择合适的释放介质。
索拉菲尼在1%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液、2%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液、2%PEG400-1%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液、2%PEG400-2%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液,这4种介质中的溶解度都能满足释放漏槽条件。综合考虑其代表性后选择1%Tween80PBS(Ph=7.4)溶液作为释放介质。
7.2体外释放实验
配制1%吐温80的磷酸盐缓冲液(PBS)(pH=7.4)作为释放介质,取2ml新制索拉菲尼固体脂质纳米粒于100ml释放介质中,37℃避光振摇(90次/min)。分别于l、3、5、9、12、24、36、48、60、72h取样1ml(及时补充同温释放介质1ml),加入2ml饱和NaCl、8ml30%乙醇,絮凝后于13000rpm离心5min,取上清液20μl注入色谱仪,记录峰面积,计算已释放药物量;另取新制索拉菲尼固体脂质纳米粒0.5ml,用4ml无水乙醇加热破坏后离心,取上清液20μl注入色谱仪,记录峰面积,计算总药量。并根据已释放药量和总药量计算累积释放率(Q)。以Q对时间(t)作图,释放曲线如图4所示。
体外释放结果表明:索拉菲尼固体脂质纳米粒在24h、48h、72h索拉菲尼累计释放率分别为62.72%、94.04%、98.11%,即索拉菲尼固体脂质纳米粒在体外具有良好的缓释性。
实施例8索拉菲尼固体脂质纳米粒的在大鼠体内的药代动力学研究
8.1动物实验
选取健康雌性SD大鼠10只,平均分为两组,分别以7.5mg/kg剂量单次口服给与索拉菲尼固体脂质纳米粒和索拉菲尼混悬液。灌胃后于时间点0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、24、34、48、58、72h分别眼底取血0.5ml置于离心管中,静置半小时后,13000rpm离心5min,取出上清血浆于-20℃备用。
8.2血样处理
取出冻存备用的血浆样品,自然温度下解冻后,取200μl血于离心管内,加入100μl内标,1.0ml80%甲醇,超声提取,13000rpm离心5min,取出上清1ml蒸干后,用100μl80%甲醇超声复溶装入进样瓶。采用Agilent1260HPLC测定各时间点索拉菲尼含量。
8.3对比
口服索拉菲尼固体脂质纳米粒的血药浓度均高于口服混悬液的浓度。二者药时曲线如图6。采用DAS2.0计算各药代动力学参数。索拉菲尼混悬液的生物利用度为29.14mg/L*h,索拉菲尼固体脂质纳米粒的生物利用度为33.13mg/L*h,二者代谢均符合二室模型。结果说明,相对索拉菲尼混悬液,索拉菲尼固体脂质纳米粒能显著提高索拉菲尼在体内的血药浓度和生物利用度。
实施例9索拉菲尼固体脂质纳米粒的在大鼠体内分布特征
选取健康雌性SD大鼠56只,平均分为两组,分别以7.5mg/kg剂量单次口服给与索拉菲尼固体脂质纳米粒和索拉菲尼混悬液。灌胃后于时间点0.5、1、2、4、6、8、10、12、14、24、34、48、58、72h每组分别杀2只大鼠,取血清、肝脏于-20℃备用。采用Agilent1260HPLC测定各时间点血浆、肝组织中的索拉菲尼含量。采用DAS2.0计算各药代动力学参数。
用以评价靶向制剂体内分布特征的指标及其计算公式如下所示:
选择性指数(DSI)=T时刻靶器官的药量/T时刻非靶器官的药量
靶向效率(DIE)=靶器官的药时曲线下面积/血液或非靶器官药时曲线下面积
将高效液相测得的给予索拉菲尼固体脂质纳米粒后各时间点的肝组织中和血中索拉菲尼药物含量代入以上公式,计算得在单次口服索拉菲尼固体脂质纳米粒后0.5,2,4,6,8,10,12,14,24,34,48,58,72h,SD大鼠体内的选择性指数(DSI)分别为4.44,7.78,6.28,6.19,6.91,5.17,4.27,3.85,3.05,2.92,1.58,1.98,1.43。以上索拉菲尼固体脂质纳米粒在大鼠体内的DSI表明,该纳米粒对大鼠肝脏有着良好的选择性,肝组织针对性强,作用单纯,毒副作用少。
索拉菲尼固体脂质纳米粒在肝脏中的药时曲线下面积(AUC(0-∞))为188.78mg/L*h,在血液中的AUC(0-∞)为67.82mg/L*h,则索拉菲尼固体脂质纳米粒肝靶向效率(DIE)为2.78。靶向效率大于1,表示索拉菲尼固体脂质纳米粒对于肝组织有靶向性,且DIE越大,靶向性越好。
靶向制剂体内分布特征的各指标均表明该索拉菲尼固体脂质纳米粒在提高药物生物利用度的同时,还有着良好的肝靶向性,从而实现靶向释放,降低毒副作用。
Claims (10)
1.一种索拉菲尼固体脂质纳米粒,其特征在于,各组分的重量百分含量为:索拉菲尼0.03%-0.05%,固体脂质0.5%-0.98%,脂溶性乳化剂0.25%-0.75%,水溶性乳化剂0.49%-0.98%,余量为蒸馏水。
2.按照权利要求1所述的索拉菲尼固体脂质纳米粒,其特征在于:所述固体脂质选自单硬脂酸甘油酯,硬脂酸,山嵛酸甘油脂中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物。
3.按照权利要求1所述的索拉菲尼固体脂质纳米粒,其特征在于:所述脂溶性乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或二者按照任意比例组成的混合物。
4.按照权利要求1所述的索拉菲尼固体脂质纳米粒,其特征在于:所述水溶性乳化剂选自脂肪酸山梨坦类,聚山梨酯类,聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类,聚氧乙烯脂肪酸酯类,聚氧乙烯脂肪醇醚类中的任意一种或者两种以上按照任意比例组成的混合物。
5.一种权利要求1所述索拉菲尼固体脂质纳米粒的制备方法,其特征在于,所述索拉菲尼固体脂质纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
步骤一,精密称取处方量的各组分,将索拉菲尼先溶于少量有机溶剂中,再与固态脂质和脂溶性乳化剂混合,加热熔融,得到油相;
步骤二,将水溶性乳化剂加入蒸馏水中,并加热到同油相相同的温度,形成水相;
步骤三,将水相倒入油相,经高速剪切、超声破碎后,既得索拉菲尼固体脂质纳米粒。
6.按照权利要求5所述索拉菲尼固体脂质纳米粒制备方法,其特征在于:步骤一所述有机溶剂选自无水乙醇、甲醇、二甲基亚砜或二氯甲烷中任意一种或两种以上按照任意比例组成的混合物。
7.按照权利要求5所述索拉菲尼固体脂质纳米粒制备方法,其特征在于:步骤一、二所述油相和水相的温度为85℃。
8.按照权利要求5所述索拉菲尼固体脂质纳米粒制备方法,其特征在于:步骤三所述高速剪切的转速为11000转,剪切时间为3min;超声破碎功率为300w,超声时间为3min。
9.按照权利要求5所述索拉菲尼固体脂质纳米粒制备方法,其特征在于:索拉菲尼固体脂质纳米粒中索拉菲尼的含量为0.05±0.15%;包封率为89.87±3.57%。
10.按照权利要求5所述索拉菲尼固体脂质纳米粒制备方法,其特征在于:索拉菲尼固体脂质纳米粒平均包封率为89.87%,粒径为77.16nm。
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