ITMI20110784A1 - Processo per l'ottenimento di microcapsule - Google Patents

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ITMI20110784A1
ITMI20110784A1 IT000784A ITMI20110784A ITMI20110784A1 IT MI20110784 A1 ITMI20110784 A1 IT MI20110784A1 IT 000784 A IT000784 A IT 000784A IT MI20110784 A ITMI20110784 A IT MI20110784A IT MI20110784 A1 ITMI20110784 A1 IT MI20110784A1
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Marco Bernardini
Francesca Borgo
Giorgio Freschi
Edoardo Russo
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Sipcam Spa
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
    • B01J13/16—Interfacial polymerisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests in coated particulate form
    • A01N25/28—Microcapsules or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes

Description

Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di microcapsule di principi attivi con migliorata produttività rispetto ai processi noti nell’arte, in cui le microcapsule hanno una distribuzione granulometrica sostanzialmente omogenea.
Per distribuzione granulometrica delle microcapsule sostanzialmente omogenea si intende che il rapporto b)/a), in cui b) à ̈ il diametro medio determinato su 90% delle particelle e a) à ̈ il diametro medio determinato su 50% delle particelle utilizzando il metodo più avanti descritto, à ̈ compreso tra 1,5 e 2,5, il diametro medio del 90% delle particelle essendo inferiore a 15 µm, preferibilmente inferiore a 12 µm.
Ancora più in particolare la presente invenzione riguarda un processo in continuo avente produttività migliorata per la microincapsulazione di principi attivi insolubili in acqua. Più specificatamente la presente invenzione riguarda un processo migliorato per la preparazione di microcapsule di pendimethalin con rese elevate di incapsulazione e migliorata produttività.
Sono noti nell’arte vari processi per la preparazione di microcapsule ottenute mediante polimerizzazione interfacciale comprendenti principi attivi sia farmaceutici che agrochimici. Si veda ad esempio il brevetto EP 747.116 in cui si descrive un processo in batch per la preparazione di microcapsule mediante polimerizzazione interfacciale, in cui in un primo reattore si prepara sotto agitazione una soluzione acquosa contenente un sale e un tensioattivo; poi in un secondo reattore sotto agitazione si prepara una soluzione comprendente un principio attivo immiscibile in una fase acquosa contenente sale e il primo componente (primo reagente di policondensazione) per preparare il polimero di policondensazione che costituisce la microcapsula; quindi la soluzione ottenuta nel secondo reattore viene aggiunta sotto agitazione alla soluzione acquosa del primo reattore per ottenere una dispersione; infine sempre sotto agitazione si aggiunge alla dispersione così preparata il secondo componente del polimero di policondensazione (secondo reagente di policondensazione).
Dal punto di vista industriale questo processo presenta numerosi svantaggi in quanto non porta a produttività elevate. Infatti il secondo componente del polimero viene aggiunto quando à ̈ stata formata la dispersione ottenuta miscelando la fase acquosa che contiene il sale ed il tensioattivo con la soluzione del secondo reattore contenente il principio attivo immiscibile in acqua e il primo componente del polimero di policondensazione. Un altro svantaggio di questo processo à ̈ che per ottenere delle microcapsule aventi distribuzione granulometrica sostanzialmente omogenea come sopra definita, si deve lasciare sotto agitazione per un lungo periodo di tempo dopo aver miscelato le soluzioni provenienti dal primo e secondo reattore.
Prove effettuate dalla Richiedente hanno mostrato che se non si lascia sotto agitazione per un tempo che varia da circa 5 minuti a circa 30 minuti in funzione del volume della massa da miscelare, si ottengono delle microcapsule che non hanno distribuzione granulometrica sostanzialmente omogenea come sopra definita. Dal punto di vista applicativo dispersioni di questo tipo non sono desiderabili in quanto portano a un prodotto in cui le capsule possono rilasciare il principio attivo in tempi diversi dopo applicazione sul campo. In più la riproducibilità di queste dispersioni non à ̈ costante e può variare da lotto a lotto. Questo rende difficile fornire ai vari utilizzatori un prodotto di qualità costante. Inoltre la stabilità di sospensioni di microcapsule così preparate potrebbe essere compromessa e non essere elevata.
Processi simili a quello sopra riportato sono descritti ad esempio nel brevetto US 3,577,515. Un ulteriore svantaggio dei processi di questo tipo risiede nel fatto che nel caso si utilizzino come primo reagente di policondensazione isocianati, utilizzati nell’arte per formare poliuretani e poliuree, essi possono reagire in presenza di una fase acquosa formando prepolimeri. Questo influisce negativamente sulla successiva policondensazione con il secondo monomero. L’es. 20 di questo brevetto descrive una realizzazione in continuo in cui à ̈ richiesto che la fase acquosa sia preponderante per ottenere una dispersione di olio in acqua. Era sentita l’esigenza di avere a disposizione un processo in continuo per ottenere con elevata produttività ed elevata resa di incapsulazione del principio attivo, microcapsule aventi distribuzione granulometrica sostanzialmente omogenea e contenenti principi attivi per uso farmaceutico ed agrochimico, e che fosse semplice da realizzare industrialmente.
La Richiedente ha sorprendentemente ed inaspettatamente trovato un processo in continuo che permette di risolvere il problema tecnico indicato.
Costituisce un oggetto della presente invenzione un processo in continuo per la preparazione di microcapsule con elevata produttività, elevata resa di incapsulazione del principio attivo e con distribuzione granulometrica sostanzialmente omogenea, contenenti principi attivi insolubili in fase acquosa, per utilizzo nel settore farmaceutico ed agrochimico, comprendente
(1) preparazione in un primo reattore sotto agitazione di una soluzione acquosa contenente uno o più tensioattivi,
(2) preparazione in un secondo reattore sotto agitazione di una soluzione comprendente un principio attivo immiscibile in una fase acquosa, il primo componente monomerico per preparare il polimero di policondensazione che costituisce la microcapsule, da qui in avanti indicato come primo componente,
alimentazione contemporanea a un reattore tubolare di un flusso (stream) della soluzione acquosa preparata in (1) e di un flusso della soluzione preparata in (2), in cui il rapporto flusso soluzione (2)/flusso soluzione (1) varia da 0,5 a 2,0,
i flussi della soluzione (1) e della soluzione (2) essendo in condizioni di moto turbolento nel reattore,
indi, opzionalmente in un tempo di 0-10 secondi, preferibilmente 0-5, ancor più preferibilmente 0,5-1, ingresso nel reattore in condizioni di moto turbolento di un flusso (3) costituito dal secondo componente monomerico per preparare il polimero di policondensazione, da qui in avanti indicato come secondo componente, che reagisce con il primo componente,
il rapporto tra equivalenti primo componente/equivalenti secondo componente essendo compreso da 0,9 a 1,1,
i flussi (1), (2) e (3) essendo continuamente alimentati al reattore tubolare.
Come detto, per distribuzione granulometrica delle microcapsule sostanzialmente omogenea si intende che il rapporto b)/a), in cui b) à ̈ il diametro medio determinato su 90% delle particelle e a) à ̈ il diametro medio determinato su 50% delle particelle utilizzando il metodo più avanti descritto, à ̈ compreso tra 1,5 e 2,5 e il diametro medio del 90% delle particelle é inferiore a 15 µm, preferibilmente inferiore a 12 µm.
La reazione di policondensazione può avvenire utilizzando i flussi (1), (2) e (3).
In una realizzazione del processo dell’invenzione la reazione di policondensazione può anche avvenire utilizzando un solo reagente di policondensazione, cioé il primo componente monomerico senza l’impiego del secondo. In questo caso il flusso (3) à ̈ opzionale. Questo avviene ad esempio nel caso in cui si effettua la reazione di policondensazione per ottenere poliuree. In questo caso il secondo componente si crea direttamente in situ per reazione del primo componente, preferibilmente una miscela di isocianati, con acqua.
I flussi delle soluzioni dei reagenti che vengono alimentati nel processo della presente invenzione devono essere in condizioni di moto turbolento nel reattore tubolare.
In genere il moto turbolento si realizza quando il fluido che lo attraversa ha un elevato numero di Reynolds, maggiore di 2.100 preferibilmente maggiore di 4.000. Ad esempio, per realizzare il moto turbolento nel reattore tubolare, si possono inserire delle alette sulle pareti del reattore in modo che il percorso dei flussi introdotti non sia lineare e vengano creati ad esempio dei vortici. Un altro modo à ̈ di inserire nel reattore tubolare omogeneizzatori ad alto shear ai punti di ingresso dei flussi. Omogeneizzatori adatti hanno ad esempio un numero di giri compreso tra 6.000 e 10.000 giri/minuto, preferibilmente tra 6.000 e 8.000 giri/minuto. Il flusso di alimentazione al reattore della soluzione (1) varia da 700 a 1.200 Kg/h, quello della soluzione (2) varia da 1.000 a 1.500 Kg/g, quello di (3) varia da 70 a 120 l/h. Naturalmente, se desiderato, ognuna delle soluzioni può essere alimentata nel reattore tubolare suddivisa in più flussi contemporanei, purché essi siano introdotti in condizioni tali che si trovino in moto turbolento nel reattore stesso.
Nello step (1), se desiderato, si può usare anche una miscela di tensioattivi.
La soluzione acquosa (1) e la soluzione (2) del principio attivo e del primo componente monomerico possono essere introdotte nel reattore ad una temperatura compresa tra circa 10°C fino a 60°C, preferibilmente tra 15°C e 50°C, in funzione della stabilità del principio attivo e del suo punto di fusione. Ad esempio se il principio attivo à ̈ liquido a temperatura ambiente, non occorre riscaldamento, se invece fonde ad es. a 50°C, la soluzione viene riscaldata ad una temperatura leggermente superiore.
Nella soluzione (2) possono esserci uno o più principi attivi e opzionalmente un solvente organico. Inoltre, la soluzione (2) può essere opzionalmente preparata suddivisa in due aliquote una (2a) contenente il principio attivo ed opzionalmente un solvente organico, la seconda (2b) costituita dal primo componente monometrico tal quale, opzionalmente sciolto in un solvente organico, le soluzioni (2a) e (2b) vengono premiscelate in continuo e alimentate al reattore tubolare.
La viscosità della soluzione (2) preferibilmente à ̈ compresa tra 400 e 1000 cps, opzionalmente diluendo con un solvente organico se la viscosità risulta superiore al limite.
Come detto, il flusso (3) à ̈ costituito dal secondo componente, preferibilmente in soluzione acquosa, che reagisce con il primo componente monomerico per formare il polimero di policondensazione a formare l’involucro della microcapsula.
Per effettuare la reticolazione oltre ai monomeri indicati si possono utilizzare monomeri dello stesso tipo ma polifunzionali, ad esempio trifunzionali.
I tensioattivi che si utilizzano nella soluzione (1) sono scelti tra i tensioattivi anionici e i tensioattivi nonionici.
I tensioattivi anionici sono preferibilmente scelti tra i seguenti: ligninsolfonati di sodio, ad esempio Reax® 100M e Reax® 88B Ultrazine®NA, ligninsolfonati di calcio, ad esempio Borrement®CA, policarbossilati di sodio, ad esempio Geropon® TA 72.
I tensioattivi nonionici preferiti sono scelti tra: copolimeri a blocchi formati da unità etossilate e propossilate, ad esempio Pluronic® 10400.
I principio attivi che si possono utilizzare nel processo della preparazione delle microcapsule secondo la presente invenzione sono preferibilmente agrofarmaci e possono essere scelti fra erbicidi, acaricidi, insetticidi, fungicidi, biocidi, regolatori della crescita delle piante e degli insetti, antidoti.
Tra gli erbicidi si possono citare, ad esempio, quelli appartenenti alle classi delle dinitroaniline, cloroacetammidi, carbammati, e difenileteri. In particolare nell’ambito di ciascuna di queste classi si possono citare i seguenti: tra le dinitroaniline: pendimethalin e trifluralin;
tra le cloroacetammidi: alachlor, acetochlor, dimetenammide, metolachlor, pethoxamide, pretilachlor;
tra i carbammati: molinate, triallate, EPTC;
tra i difenileteri: oxyfluorfen.
Si possono menzionare anche i seguenti erbicidi utilizzabili, non appartenenti alle classi sopra indicate: flurochloridone, clomazone, dichlobenil.
Particolarmente preferito tra gli erbicidi à ̈ pendimethalin. Tra gli acaricidi si possono citare quelli della classe dei METI, quali ad esempio fenazaquin, pyridaben, hexythiazox. Tra gli insetticidi si possono citare, ad esempio, quelli appartenenti alle classi dei piretroidi, neonicotinoidi, carbammati e fosforganici. In particolare nell’ambito di ciascuna di queste classi si possono citare i seguenti: tra i piretroidi: bifenthrin, a-cypermethrin, cypermethrin, deltamethrin, imiprothrin, l-cyhalothrin, prallethrin, tetramethrin, preferibilmente bifenthrin, a-cypermethrin, deltamethrin e l-cyhalothrin, ethofenprox
tra i fosforganici: phosmet, chlorpyriphos, naled, fenitrothion;
tra i neonicotinoidi: imidachloprid, acetamiprid.
tra i carbammati: carbosulfan, pirimicarb, aldicarb, thiodicarb, carbofuran e propoxur, preferibilmente carbosulfan,
tra i fungicidi si possono citare i composti appartenenti alla classe degli imidazoli, ad esempio imazalil, alla classe dei triazoli, quali ad esempio tetraconazole, tebuconazole, propiconazole e quelli appartenenti della classe delle anilinopirimidine, ad esempio pyrimethanil.
Tra i regolatori di crescita si può citare pyriproxifen.
Il principio attivo nella microcapsula può essere anche in miscela con altri principi attivi della stessa classe o di classi differenti tra quelle sopra citate.
La membrana polimerica della microcapsula insolubile in acqua à ̈ generalmente ottenibile facendo reagire il primo componente con il secondo componente del polimero per polimerizzazione interfacciale in situ. I polimeri della membrana della microcapsula sono quelli ottenibili per policondensazione. Si possono citare poliammidi, poliesteri, poliuretani, poliuree. I più preferiti sono le poliuree.
Esempi di componenti monomerici o monomeri insolubili in acqua, nel caso in cui il polimero della microcapsula sia una poliurea oppure un poliuretano, sono i poliisocianati, ad esempio di- e triisocianati in cui i gruppi isocianati sono attaccati a un gruppo alifatico o aromatico. Si possono menzionare i seguenti: tetrametilene diisocianato, pentametilene diisocianato, esametilene diisocianato, toluene diisocianato, difenilmetene-4,4'-diisocianato, polimetilene polifenilene isocianato, 2,4,4'-difeniletere triisocianato, 3,3'-dimetil-4,4'-difenil diisocianato, 3,3'dimetossi-4,4'difenil diisocianato, 1,5-naftilene diisocianato, 4,4'4"-trifenilmetane triisocianato.
Preferiti sono polimetilene polifenil isocianato (MDI) o miscele di MDI con toluene diisocianato (TDI). Il monomero isocianato della soluzione (2) preferibilmente à ̈ difenilmetano 4,4 diisocianato (Voronate® M220 DOW).
Il secondo componente monomerico del polimero delle microcapsule, che à ̈ solubile in acqua à ̈ una diammina alifatica con numero di atomi di carbonio, da C2a C7,in particolare le seguenti: etilendiammina, propilene-1,3-diammina, tetrametilendiammina, pentametilendiammina, 1,6-esametilenediammina, 1,6-esametilendiammina essendo la preferita.
Nel caso dell’ottenimento di poliuree il secondo componente per la preparazione del polimero di policondensazione può anche non essere utilizzato. In questo caso come primo e unico componente preferibilmente si utilizza una miscela di MDI e TDI.
La reazione di policondensazione per ottenere poliammidi viene effettuata facendo reagire ad esempio un dicloruro di un acido bicarbossilico con una diammina, ad esempio quelle sopra indicate come secondo componente. Per ottenere microcapsule con membrana costituita da poliesteri si fa reagire un dicloruro di un acido bicarbossilico con un diolo.
Altri componenti che possono essere aggiunti alla formulazione sono ad esempio i seguenti:
addensanti, ad esempio gomma xantan (Rhodopol®),
antischiuma, come composti siliconici, quali ad esempio Defomex® 1510,
antimuffa, come i composti triazinici sostituiti, ad esempio Amebact® C, e benzoisotiazolinoni come Proxel® GXL.
Durante la preparazione delle microcapsule o successivamente, dopo l’ottenimento delle microcapsule, possono essere aggiunti sali inorganici di metalli alcalini, aventi funzione di antigelo e modulatori di densità, preferibilmente i seguenti: cloruro di litio, sodio cloruro, potassio cloruro, litio nitrato, sodio nitrato, potassio nitrato, litio solfato, sodio solfato, potassio solfato, sodio monoidrogeno fosfato, potassio monoidrogenofosfato, sodio di idrogeno fosfato, potassio diidrogenofosfato e simile; sali di metalli alcalino terrosi, come magnesio cloruro, calcio cloruro, magnesio nitrato, calcio nitrato, magnesio sulfato; e sali ammonici come ammonio cloruro, ammonio sulfato, ammonio monoidrogeno fosfato, ammonio diidrogenofosfato, sale di metalli alcalini con acido acetico.
I sali preferiti sono i cloruri e i nitrati, ancora più preferito à ̈ calcio nitrato.
Come detto, il principio attivo in (2) può essere opzionalmente aggiunto di un solvente, preferibilmente uno o più alchilbenzeni aventi un numero di atomi di carbonio da 9 a 20, preferibilmente da 10 a 16, oppure esteri dell’acido lattico, biodiesel, ecc..
Gli alchilbenzeni hanno un punto di ebollizione generalmente nell'intervallo compreso tra 165°C e 310°C; preferibilmente tra 160-180°C e 220-290°C. Essi sono commercialmente disponibili come Solvesso® 150, Solvesso® 200, Solvesso® 150 ND, Solvesso® 200 ND, preferibilmente nei tagli esenti da residui naftalenici quali Solvesso® 150 ND, Solvesso® 200 ND. Preferita à ̈ la miscela di alchilbenzeni con intervallo di distillazione compreso tra 182-202°C e 226-284°C.
Si possono anche utilizzare in sostituzione degli alchilbenzeni altri solventi come ad esempio lattati, es. 2 etilesillattato (Purasolvâ„¢EHL), oppure miscele di esteri di oli vegetali ottenuti per transesterificazione con metanolo ed etanolo, in particolare metanolo, noti come biodiesel.
Al termine della preparazione della microcapsula viene effettuata la maturazione, ad esempio riscaldando la sospensione acquosa di microcapsule ad una temperatura compresa tra 40°C e 55°C, sotto blanda agitazione, ad esempio a 20 rpm o inferiore. Il tempo di questo step à ̈ generalmente compreso tra 1 e 5 h. A questa fase segue il completamento della formulazione aggiungendo uno o più dei componenti addizionali sopra elencati. Queste due fasi della lavorazione possono essere anche invertite.
Come detto il processo dell’invenzione consente di preparare microcapsule con migliorata produttività, elevata resa di incapsulazione e con distribuzione granulometrica sostanzialmente omogenea come sopra definita.
E’ risultato sorprendente ed inaspettato che con il processo dell’invenzione fosse possibile ottenere microcapsule con produttività migliorata, elevata resa di incapsulazione e aventi distribuzione granulometrica sostanzialmente omogenea in quanto i flussi delle alimentazioni inseriti nel reattore generano una miscela omogenea pur essendo mantenuti in regime di moto turbolento per un tempo molto limitato, compreso in secondi tra 0 e 10, preferibilmente tra 0 e 5, ancora più preferibilmente tra 0 a 2 e in particolare da 0,5 e 1.
E’ stato inaspettatamente e sorprendentemente trovato che operando nelle condizioni in continuo secondo il processo della presente invenzione, introducendo (3) in tempi così rapidi rispetto all’introduzione dei flussi (1) e (2) non si verificano fenomeni di cristallizzazione del principio attivo. Questo à ̈ un vantaggio del processo della presente invenzione in quanto permette di evitare la cristallizzazione senza aggiungere additivi specifici, come avviene nell’arte nota.
E’ stato inoltre inaspettatamente e sorprendentemente trovato che operando nelle condizioni in continuo secondo il processo della presente invenzione, anche nel caso in cui la soluzione (2) del principio attivo e del primo componente di policondensazione sia in maggior quantità rispetto alla soluzione acquosa (1), diversamente da quanto indicato nell’arte nota (si veda l’esempio 20 del brevetto US 3,577,515) non si verifica l’incapsulazione della fase acquosa. Si vedano gli esempi.
I seguenti esempi vengono forniti a scopo illustrativo e non limitano l’oggetto della presente invenzione.
ESEMPI
Metodi
Granulometria delle microcapsule
La distribuzione delle dimensioni delle microcapsule viene misurata mediante un Malvern Mastersizer a raggi infrarossi. Con questo apparecchio viene determinata la distribuzione volumetrica delle microcapsule e si valutano i diametri medi per le frazioni corrispondenti rispettivamente al 50% e 90% delle microcapsule.
Viscosità della sospensione di microcapsule
Viene misurata alla temperatura di 25°C sul tal quale utilizzando un viscosimetro Brookfield, modello LVT in modalità 2X12.
Densità
Viene misurata sulla sospensione di microcapsule tal quale utilizzando un densimetro DMA 100M (Mettler Toledo). La determinazione viene effettuata in cella termostata a 20°C. Determinazione Alachlor
Il composto viene determinato secondo il metodo CIPAC MT 204/TC/M/3 utilizzando l’analisi gascromatografica.
Determinazione Pendimethalin
Il composto viene determinato secondo il metodo CIPAC MT 357/TC/M/3 utilizzando l’analisi HPLC.
Determinazione Acetochlor
La determinazione viene effettuata per gascromatografia, utilizzando come standard interno un campione del composto avente purezza di almeno 99,9%.
Sospensività
La sospensività viene valutata mediante il metodo ufficiale CIPAC MT 161. La sospensione di microcapsule viene diluita in acqua a 1% p/p e mantenuta in bagno termostatato a 20°C per 30 minuti. Il surnatante viene aspirato e il residuo sul fondo del recipiente viene essiccato e pesato. Il peso del residuo deve essere inferiore al 30% in peso rispetto a quello iniziale delle microcapsule.
ESEMPIO 1
In un reattore tubolare, avente le seguenti dimensioni: lunghezza 11 cm, diametro interno 7,5 cm, tramite pompe e utilizzando misuratori di portata, vengono alimentati i seguenti componenti/soluzioni:
(1) soluzione acquosa al 2,6% p/p di ligninsolfonato di sodio (Reax® 88B): 1.060 kg/h mantenuta alla temperatura di circa 50°C,
(2a) Alachlor, purezza 94%: 1.358 kg/h alimentato tal quale, alla temperatura di circa 50°C,
(2b) monomero idrofobo polimetilene polifenil isocianato (Voronate® M220): 95 kg/h,
Le soluzioni di alimentazione (2a) e (2b) vengono riunite in continuo in un unico flusso che entra nel reattore tubolare, (3) soluzione acquosa al 40% p/p di esametilendiammina monomero idrofilo : 91 L/h,
L’alimentazione (3) entra del reattore tubolare in un punto che si trova a 2 secondi (a valle) dal punto di ingresso della alimentazione corrispondente a (2a)+(2b).
Il rapporto tra i flussi (2a)+(2b)/(1) Ã ̈ di 1,37.
All’ingresso nel reattore le alimentazioni vengono assoggettate a moto turbolento.
Dopo circa 4 ore di marcia sono stati ottenuti 12.296 kg di sospensione acquosa di microcapsule.
Viene quindi effettuata la fase di completamento della formulazione, aggiungendo alla sospensione i seguenti componenti, sotto blanda agitazione nello stesso serbatoio in cui avviene la successiva fase di maturazione:
CaCl2922 kg NaCl 494 kg dimetilpolisilossano (Defomex® 1510) 30 kg dispersione in acqua di gomma xantan
Rhodopol® 23 (pregel in acqua al 2,7%) 425 kg
La fase di maturazione à ̈ stata effettuata mantenendo la composizione così ottenuta sotto blanda agitazione alla temperatura di circa 50°C per circa 3 ore. Quindi si raffredda fino a temperatura ambiente e la sospensione viene analizzata determinando i parametri qui di seguito riportati: Alachlor 475 g/L densità 1,13 g/mL granulometria
a)diametro medio del 50% delle particelle: 4,8 µm b)diametro medio del 90% delle particelle 9,7 µm Rapporto b)/a) 2
pH 5.5 sospensività 85%
viscosità 1600 cps ESEMPIO 2
Nello stesso reattore tubolare dell’esempio 1, tramite pompe e utilizzando misuratori di portata, vengono alimentati i seguenti componenti/soluzioni:
(1) soluzione acquosa al 2,4% p/p di ligninsolfonato di calcio (Borrement® CA): 1.080 Kg/h, mantenuta alla temperatura di circa 50°C
(2a) 82.5% p/p di pendimethalin (purezza 95%) in solvente Solvesso® 200 ND): 1.040 kg/h, la soluzione mantenuta alla temperatura di circa 50°C,
(2b) monomero idrofobo polimetilene polifenil isocianato (Voronate® M220): 73 kg/h,
Le soluzioni di alimentazione (2a) e (2b) vengono riunite in continuo in un unico flusso che alimenta il reattore tubolare.
(3) soluzione acquosa al 20% p/p di esametilendiammina monomero idrofilo : 91 L/h
L’alimentazione (3) entra del reattore tubolare in un punto che si trova a 2 secondi (a valle) dal punto di ingresso della alimentazione corrispondente a (2a)+(2b).
Il rapporto tra i flussi (2a)+(2b)/(1) Ã ̈ di 1,0.
All’ingresso nel reattore le alimentazioni vengono assoggettate a moto turbolento.
Dopo circa 3 ore di marcia, sono stati ottenuti 9.000 kg di sospensione acquosa di microcapsule.
Segue la fase di maturazione, effettuata riscaldando la sospensione ottenuta in un serbatoio alla temperatura di 50°C sotto blanda agitazione per 3 ore, seguita dalla fase di completamento, nella quale vengono aggiunti i seguenti componenti:
Ca(NO3)250 kg
Amebact® C 17 kg
Defomex® 1510 18 kg
Rhodopol® 23 (pregel in acqua al 2.7%) 380 kg
dimetilpolisilossano (Defomex® 1510) 30 kg
dispersione in acqua di gomma xantan
Rhodopol® 23 (pregel in acqua al 2,7%) 425 kg
Si raffredda fino a temperatura ambiente e la sospensione viene analizzata determinando i parametri qui di seguito riportati:
pendimethalin 365 g/L
densità 1,13 g/mL
granulometria
a)diametro medio del 50% delle particelle: 5,8 µm
b)diametro medio del 90% delle particelle 9,8 µm
rapporto b)/a) 1,7
pH 8
sospensività 86%
viscosità 1700 cps
Esempio 3 Confronto
In un recipiente munito di agitatore vengono caricati 473,0 g di Acetochlor tecnico avente una purezza del 95%, mantenendo sotto agitazione e scaldando a 50°C. Successivamente, sempre mantenendo l’agitazione, si aggiungono 34,2 g di Voronate® M 220 (isocianato MDI). Nel frattempo si disperdono 11 g di disperdente Reaxâ„¢100M in 323 g di acqua. La miscela organica Acetochlor+Voronate® M 220 viene aggiunta alla soluzione acquosa del disperdente agitando mediante apparecchiatura Turrax a 10.000 rpm per 5 secondi circa. Successivamente alla dispersione così ottenuta vengono aggiunti 14,8 g di una soluzione acquosa contenente 85% in peso di esametilendiammina.
La miscela viene trasferita in un reattore mantenuto a 50°C. ed aggiunta di 50 g di addensante (Rhodopol® 23 pregelificato al 2,7% in peso in acqua e contenente 1 g di Proxel® GXL come agente antimuffa), 2 g di agente antischiuma Defomex® 1510 e 90 g di calcio nitrato e poi lasciata maturare a 4h a 50°C. Si ottiene 1 Kg di sospensione finale di microcapsule.
La sospensione viene raffreddata a temperatura ambiente e analizzata determinando i parametri qui di seguito riportati: Acetochlor 495 g/L densità 1,10 g/mL granulometria
a)diametro medio del 50% delle particelle: 8,90 µm b)diametro medio del 90% delle particelle 19,03 µm rapporto b)/a) 2,14
pH 6,5 sospensività 86%
viscosità 1500 cps
Questo esempio di confronto mostra che operando in un processo a batch mantenendo tra i reagenti gli stessi rapporti ponderali che nel processo in continuo, e le stesse condizioni di temperatura, con un tempo di miscelazione di 5s tra la miscela organica Acetochlor+Voronate<®>corrispondente alla soluzione (2) del processo in continuo, e la soluzione acquosa del disperdente in acqua corrispondente alla soluzione (1) del processo in continuo, il 90% delle microcapsule mostra un diametro medio superiore a quello delle microcapsule della presente invenzione.
Quindi operando nel processo in batch in condizioni di produttività elevata, utilizzando tempi di miscelazione confrontabili con quello degli esempi del processo in continuo dell’invenzione, non à ̈ possibile ottenere capsule aventi le medesime caratteristiche.
Esempio 4 Confronto
Si ripete l’esempio 3 confronto ma aumentando il tempo di miscelazione della miscela organica con la soluzione acquosa del disperdente in acqua da 5 secondi a 5 minuti.
Si ottiene 1 Kg di sospensione di microcapsule.
La sospensione viene raffreddata a temperatura ambiente e analizzata determinando i parametri qui di seguito riportati: Acetochlor 495 g/L
densità 1,10 g/mL
granulometria
a)diametro medio del 50% delle particelle: 4,75 µm
b)diametro medio del 90% delle particelle 9,96 µm
rapporto b)/a) 2,14
pH 6,5
sospensività 86%
viscosità 1550 cps
L’esempio 4 confronto mostra che con un processo batch à ̈ possibile ottenere microcapsule di distribuzione granulometrica e dimensioni confrontabili con quelle ottenute con il processo in continuo degli esempi 1 e 2 della presente invenzione, ma utilizzando un tempo di miscelazione molto più lungo che negli esempi dell’invenzione, quindi con produttività ridotta rispetto al processo in continuo.

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo in continuo per la preparazione di microcapsule con elevata produttività, elevata resa di incapsulazione del principio attivo e con distribuzione granulometrica omogenea, contenenti principi attivi insolubili in fase acquosa, per utilizzo nel settore farmaceutico ed agrochimico, comprendente (1) preparazione in un primo reattore sotto agitazione di una soluzione acquosa contenente uno o più tensioattivi, (2) preparazione in un secondo reattore sotto agitazione di una soluzione comprendente un principio attivo immiscibile in una fase acquosa e il primo componente monomerico per preparare il polimero di policondensazione che costituisce la microcapsula, alimentazione contemporanea a un reattore tubolare di un flusso (stream) della soluzione acquosa (1) e di un flusso della soluzione (2), essendo il rapporto flusso soluzione (2)/flusso soluzione (1) compreso tra 0,5 e 2,0, i flussi (1) e (2) essendo in condizioni di moto turbolento nel reattore, indi, opzionalmente in un tempo di 0-10 secondi, ingresso nel reattore in condizioni di moto turbolento di un flusso (3) costituito dal secondo componente monomerico per preparare il polimero di policondensazione, che reagisce con il primo componente, il rapporto tra equivalenti primo componente/equivalenti secondo componente essendo compreso tra 0,9 e 1,1, i flussi (1), (2) e (3) essendo continuamente alimentati al reattore tubolare.
  2. 2. Processo secondo la riv. 1 in cui per distribuzione granulometrica omogenea delle microcapsule si intende che il rapporto b)/a) , in cui b) e il diametro medio determinato 90% delle e a) Ã ̈ il diametro medio determinato 4 50% delle , Ã ̈ compreso tra 1,5 e 2,5 e il diametro medio del 90% delle inferiore a 15 Î1⁄4m,
  3. 3. Processo secondo le rivv. 1-2 in cui si utilizzano i flussi (1), (2) e (3).
  4. 4. Processo secondo le riw . 1-3 in cui come primo componente monomerico si utilizza una miscela di isocianati .
  5. 5. Processo secondo le riv. 1-4 in cui la soluzione acquosa (1) e la soluzione (2) del principio attivo e del primo componente monomerico sono introdotte nel reattore ad una temperatura compresa tra circa 10°C fino a 60°C.
  6. 6. Processo secondo le riw . 1-5 in cui la soluzione (2) viene preparata suddivisa in due aliquote, una (2a) contenente il principio attivo ed opzionalmente un solvente organico, (2b) costituita dal primo componente monomerico tal quale, opzionalmente sciolto in un solvente organico, (2a) e (2b) essendo premiscelate in continuo e alimentate al reattore tubolare.
  7. 7. Processo secondo le riv . 1-6 in cui la viscosità della soluzione (2), opzionalmente diluita con un solvente organico, à ̈ compresa tra e 1000cps) .
  8. 8. Processo secondo le riv . 1-7 in cui i tensioattivi della soluzione (1) sono scelti tra tensioattivi anionici e nonionici.
  9. 9. Processo secondo la riv. 8 in cui i tensioattivi anionici sono scelti tra ligninsolfonati di sodio, ligninsolfonati di calcio e policarbossilati di sodio, i tensioattivi nonionici sono scelti tra copolimeri a blocchi formati da unità etossilate e propossilate.
  10. 10. Processo secondo le riv . 1-9 in cui i principi attivi sono scelti tra erbicidi, acaricidi, insetticidi, fungicidi, biocidi, regolatori della crescita delle piante e degli insetti, antidoti.
  11. 11. Processo secondo la riv. 10, in cui i principi attivi sono svelti tra le seguenti classi: erbicidi, scelti tra le seguenti classi: dinitroaniline : pendimethalin e trifluralin cloroacetammidi: alachlor, acetochlor, dimetenammide , metolachlor, pethoxamide, pretilachlor carbammati: molinate, triallate, EPTC; difenileteri: oxyfluorfen., oppure flurochloridone, clomazone, dichlobenil. acaricidi della classe dei METI, scelti tra fenazaquin, pyridaben, hexythiazox. insetticidi, scelti tra quelli appartenenti alle seguenti classi: piretroidi: bifenthrin, α-cypermethrin, cypermethrin, deltamethrin, imiprothrin, λ-cyhalothrin, prallethrin, tetramethrin, preferibilmente bifenthrin, αcypermethrin, deltamethrin e λ-cyhalothrin, ethofenprox fosforganici: phosmet, chlorpyriphos, naled, fenitrothion; neonicotinoidi: imidachloprid, acetamiprid. carbammati: carbosulfan, pirimicarb, aldicarb, thiodicarb, carbofuran e propoxur, preferibilmente carbosulfan, fungicidi, scelti tra quelli appartenenti alle classi degli imidazoli, triazoli, anilinopirimidine.
  12. 12. Processo secondo la riv. 11 in cui l'erbicida à ̈ pendimethalin.
  13. 13. Processo secondo le riv. 1-12 in cui la membrana polimerica della microcapsula à ̈ ottenibile facendo reagire il primo componente monomerico con il secondo componente monomerico per polimerizzazione interfacciale per policondensazione.
  14. 14. Processo secondo la riv. 13 in cui il polimero della membrana à ̈ scelto tra poliammidi, poliesteri, poliuretani, poliuree.
  15. 15. Processo secondo le riw . 13-14 in cui il polimero à ̈ una poliurea o un poliuretano e il primo componente monomerico à ̈ scelto tra di- e tri-isocianati in cui i gruppi isocianati sono attaccati a un gruppo alifatico o aromatico e il secondo componente é una diammina alifatica con numero di atomi di carbonio, da C2a C7.
  16. 16. Processo secondo le riw . 1-15 in cui durante la preparazione delle microcapsule o successivamente, dopo l'ottenimento delle microcapsule sono aggiunti sali inorganici di metalli alcalini scelti tra i seguenti: cloruro di litio, sodio cloruro, potassio cloruro, litio nitrato, sodio nitrato, potassio nitrato, litio solfato, sodio solfato, potassio solfato, sodio monoidrogenofosfato, potassio monoidrogenofosfato, sodio di idrogeno fosfato, potassio diidrogenofosfato e simile; sali di metalli alcalino terrosi, come magnesio cloruro, calcio cloruro, magnesio nitrato, calcio nitrato, magnesio sulfato; e sali ammonici come ammonio cloruro, ammonio solfato, ammonio monoidrogenofosfato , ammonio diidrogenofosfato, sale di metalli alcalini con acido acetico .
  17. 17. Processo secondo la riv. 16 in cui il sale à ̈ calcio nitrato . funzione della stabilità del principio attivo e del suo punto di fusione. Ad esempio se il principio attivo à ̈ liquido a temperatura ambiente, non occorre riscaldamento, se invece fonde ad es. a 50°C, la soluzione viene riscaldata ad una temperatura leggermente superiore. Nella soluzione (2) possono esserci uno o più principi attivi e opzionalmente un solvente organico. Inoltre, la soluzione (2) può essere opzionalmente preparata suddivisa in due aliquote una (2a) contenente il principio attivo ed opzionalmente un solvente organico, la seconda (2b) costituita dal primo componente monometrico tal quale, opzionalmente sciolto in un solvente organico, le soluzioni (2a) e (2b) vengono premiscelate in continuo e alimentate al reattore tubolare. La viscosità della soluzione (2) preferibilmente à ̈ compresa tra(4 00 e l000 cps), opzionalmente diluendo con un solvente organico se la viscosità risulta superiore al limite. Come detto, il flusso (3) à ̈ costituito dal secondo componente, preferibilmente in soluzione acquosa, che reagisce con il primo componente monomerico per formare il polimero di policondensazione a formare l'involucro della microcapsula. Per effettuare la reticolazione oltre ai monomeri indicati si possono utilizzare monomeri dello stesso tipo ma polifunzionali, ad esempio trifunzionali.
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