CN102985175B - 用于制备微粒的基于乳液的工艺以及供所述工艺使用的工作头组件 - Google Patents

用于制备微粒的基于乳液的工艺以及供所述工艺使用的工作头组件 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备微粒的基于乳液和双乳液的工艺。本发明还涉及用于内联流过式混合装置的工作头组件，所述内联流过式混合装置可用于混合两种或更多种流体。所述工作头组件可以与所述制备微粒的工艺一起使用。

Description

用于制备微粒的基于乳液的工艺以及供所述工艺使用的工作头组件
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年12月22日提交的美国临时申请第61/288,973号的优先权权益，所述临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
发明背景
微粒一般是直径小于2毫米并且通常是球形的粒子。常见的微粒一般包含形成基质的材料，例如聚合物。微粒可以包封多种物质。这些物质可以通过各种机制从微粒中释放出来，所述机制包括控释机制，其中所述物质随着时间的推移穿过微粒基质，并且还包括破裂释放或降解机制，其中微粒基质随着时间的推移破裂、降解或溶蚀从而释放所述物质。
存在用于制备微粒的数种工艺。用于制备微粒的基于乳液的工艺通常从制备两个单独的相开始：第一相，通常称为分散相，分散相一般包含试剂，即待包封物质，在第一溶剂中的聚合物分散体或溶液中的分散体或溶液，和第二相，通常称为连续相，连续相一般包含与分散相的第一溶剂至少部分不混溶的第二溶剂。在制备第一相和第二相后，利用动态混合或静态混合将它们合并从而形成乳液，其中第一相的微滴分散在连续相中。然后硬化微滴从而形成含有所述试剂的微粒。硬化步骤通过从微滴中除去第一溶剂进行，第一溶剂一般通过萃取或蒸发工艺除去。
乳液形成步骤通常利用混合装置进行。在一个具体实施例中，参考图1A，混合装置包括转子/定子工作头组件1100，其具有入口1101,入口1101用于将构成合并的分散相和连续相的液体和固体1104a材料引入工作头组件1100中。转子元件1106产生的强大吸力将液体和固体1104a材料抽入到工作头组件1100中，转子元件1106包括轴1102使其旋转的转子叶片。所述转子叶片基本上垂直于定子元件1107设置。材料在出口1103处离开工作头组件。
现参考图1B，当将液体和固体1104a材料抽入到工作头组件1100中时，转子元件1106产生的离心力驱动所述材料朝向定子元件1107。
现参考图1C，所述材料然后通过定子元件1107中的穿孔，并被驱动朝向工作头组件1100的周边。所述材料受迫以使其受到强烈的水力剪切力的速度通过定子元件1107的穿孔。所述材料然后在出口1103处离开工作头组件。工作头组件的混合操作迫使分散相进入连续相，从而形成包含在连续相中的分散相的微滴的乳液。
使用诸如图1A-C中所示组件之类的工作头组件的一个缺点是，总的微粒制备工艺的产率可能偏低并且可能会导致宽大的粒度分布。因此，需要克服用于微粒生产工艺中的典型混合组件经常遇到的缺点的新混合组件，以及使用所述混合组件的工艺。本发明满足这个需求和其它需求。
概述
在一个方面，公开了用于制备微粒的工艺，其包括：(a)提供工艺物料流，所述工艺物料流包含(i)分散相，其包含聚合物和试剂溶解或分散在其中的第一溶剂，和(ii)连续相，其包含部分或完全不混溶于第一溶剂中的第二溶剂；(b)使所述工艺物料流通过筛网(screen)并进入混合环境；使得在步骤(a)或(b)期间形成在连续相中的分散相微滴；和(c)至少基本上除去微滴中的第一溶剂从而形成微粒。
在另一个方面，公开了用于制备微粒的工艺，其包括：(a)提供工艺物料流，所述工艺物料流包含：包含(i)第一分散相和(ii)第二分散相的微滴的初始乳液，所述第一分散相包含试剂溶解或分散在其中的第一溶剂，而所述第二分散相包含部分或完全不混溶于第一溶剂中并且聚合物溶解或分散在其中的第二溶剂；和连续相，所述连续相包含部分或完全不混溶于第二溶剂中的第三溶剂；(b)使所述工艺物料流通过筛网并进入混合环境；使得在步骤(a)或(b)期间形成双乳液；和(c)至少基本上除去双乳液中的第二溶剂从而形成微粒。
在又一个方面，公开了用于非静态流过式(flowthrough)混合器的工作头组件，所述工作头组件包括：外壳，其形成混合腔室并界定与混合腔室连通的流体入口以及与混合腔室连通的流体出口；延伸横穿所述入口的筛网；和转子，其设置在外壳内并在筛网和流体出口之间，使得当转子旋转时，来自入口的流体被引导通过筛网而到达出口。
本发明优点一部分陈述在下面的描述中，一部分在下面的描述中是明显的，或者可从下面描述的方面的实践中获悉。下面描述的优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合实现和获得。应理解，前面的概述和下面的详述都仅仅是示例性和说明性的而不是限制性的。
附图简述
图1A-C是利用转子/定子混合器上的常规混合头执行的混合工艺的图片。
图2A是根据本发明的示例性工作头组件的图片。图2B是连接到入口管上的工作头的一部分的图片。图2C是连接到配置为管中管结构(tube-in-tube)的入口管上的工作头的一部分的替代实施方案的图片。
图3是由从下面描述的实施例2的微粒批料获得的数据得出的粒子直径分布图。
图4是由从下面描述的实施例4的微粒批料获得的数据得出的粒子直径分布图。
图5-12是由从下面描述的实施例7的微粒批料获得的数据得出的粒子直径分布图。
发明详述
在公开和描述本发明化合物、组合物、复合材料、制品、装置和/或方法之前，应当理解，下面描述的方面不受限于具体化合物、组合物、复合材料、制品、装置、方法或用途，因为它们理所当然地可以变化。还应理解，本文所用术语仅仅出于描述特定方面的目的，而不是用于限制的目的。
在本说明书和后面的权利要求书中将提到一些术语，它们应被定义为具有如下含义：
贯穿本说明书，除非上下文另有要求，否则词语“包含”或者诸如“包括”或“含有”的变型应理解为暗示包括所陈述的整体或步骤或者整体或步骤的群组，但不排除任何其它整体或步骤或者整体或步骤的群组。
须注意，本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括其复数的指代形式，除非上下文另有明确说明。因此，例如，当提到“一种试剂”时，它包括具有两种或更多种此类试剂的混合物等。
“任选的”或“任选地”是指后面描述的事项或情形可能发生，或者可能不发生，该描述包括该事项或情形发生的情况和不发生的情况。
范围可在本文中表达为自“约”一个特定值起和/或至“约”另一个特定值止。当表达了这样的范围时，另一个方面包括自一个特定值起和/或至另一个特定值止。类似地，当用先行词“约”将数值表达为近似值时，应理解，所述特定值构成另一个方面。还应理解，每个范围的端值无论是与另一个端值联系起来还是独立于另一个端值，都是有意义的。
所公开的化合物、组合物和组分可用于所公开的方法和组合物，可与所公开的方法和组合物联用，可用来制备所公开的组合物，或者是所公开的方法和组合物的产物。本文公开了这些材料及其它材料，应理解，若公开了这些材料的组合、分组、相互作用、群组等，而没有明确地具体提及各种个体和集体组合的每一种组合以及这些化合物的排列方式，则每种情况均具体地包括在本发明预想之中并视为得到公开。例如，若公开和讨论了一些不同的聚合物和试剂，则所述聚合物和试剂的每一种组合和排列都具体地包括在本发明的预想之中，除非明确指明相反的含义。因而，若公开了一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F，并公开了一个组合分子实施例A-D，则即使没有单独列举每种情况，每种情况都单独和整体地包括在本发明的预想之中。因此，在这个实施例中，A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F这些组合中的每一个组合都具体地包括在本发明预想之中，应视为因A、B、C和D、E、F以及组合实施例A-D的公开而得到公开。同样地，这些分子的任何分组或组合也都具体地包括在本发明的预想之中并视为得到公开。因此，例如，分组A-E、B-F和C-E具体地包括在本发明的预想之中，应视为因A、B、C和D、E、F以及组合实施例A-D的公开而得到公开。这个概念适用于本公开的所有方面，包括但不限于制造和使用所公开的组合物的方法中的步骤。因此，若有多种额外步骤可进行，应理解，这些额外步骤中的每一步都可与所公开的方法的任意具体实施方案或实施方案的组合一起进行，并且这样的每种组合都具体地包括在本发明预想之中，应视为得到公开。
本文所用的“筛网”是指本发明工艺物料流可以通过其中的多孔材料。所述筛网的孔隙率可以根据特定工艺而有很大的变化，如下面所讨论的。
本文所用的“混合环境”是指混合条件，其中使两种或更多种流体混合从而将所述流体掺混在工艺物料流中，例如迫使分散相进入连续相从而形成乳液。
本文所用的“非静态流过式混合器”是指具有在流动的流体和/或固体料流内移动的元件的混合器。
在一个方面，本发明工艺包括(a)提供工艺物料流，所述工艺物料流包含(i)分散相，其包含聚合物和试剂溶解或分散在其中的第一溶剂，和(ii)连续相，其包含部分或完全不混溶于第一溶剂中的第二溶剂；(b)使所述工艺物料流通过筛网并进入混合环境，使得在步骤(a)或(b)期间或者在步骤(a)和(b)期间形成由分散在连续相中的分散相构成的微滴；和(c)除去微滴中的第一溶剂从而形成微粒。
在另一个方面，本发明工艺包括(a)提供工艺物料流，所述工艺物料流包含：包含(i)第一分散相和(ii)第二分散相的微滴的初始乳液，所述第一分散相包含聚合物和试剂溶解或分散在其中的第一溶剂，而所述第二分散相包含部分或完全不混溶于第一溶剂中的第二溶剂；和连续相，所述连续相包含部分或完全不混溶于第二溶剂中的第三溶剂；(b)使所述工艺物料流通过筛网并进入混合环境，使得在步骤(a)或(b)期间形成包含在连续相中的第一和第二分散相的双乳液；和(c)除去双乳液中的第一溶剂从而形成微粒。因而，本发明工艺可以用于基于乳液的微囊包封方法和基于双乳液的微囊包封方法。
已令人惊讶地发现，通过首先使工艺物料流通过多孔筛网，然后使其进入混合环境，以及在混合环境自身不带有后续筛网或穿孔定子的某些方面，获得许多优点。与利用典型内联混合装置的工作头例如图1A-C所示工作头的工艺相比，所公开的工艺首先使工艺物料流通过多孔筛网，所述筛网可促进微滴在混合步骤之前形成和/或减少具有某种粒度的粒子。在典型的混合工作头中，未经首先筛滤的工艺物料流首先进入混合环境，然后被由混合装置中的转子产生的离心力推向定子，并然后通过定子中的穿孔(通常是大穿孔)，如以上参考图1A-C所讨论的。这产生高剪切力环境，因此导致大量细小粒子的形成，这可能会降低产率和增大粒度分布。
不希望受理论束缚，据信，本发明工艺通过产生较少量非常细小的粒子和非常大的粒子来减少混合工艺的能量消耗(energetics)。因而，本发明工艺对于提供较窄的最终微粒的总粒度分布有用。本发明工艺也提供了相对于常规混合较好的产率。据信，本发明混合环境所导致的剪切力小于利用诸如图1A-C所示混合器的混合器产生的典型高剪切力混合环境所导致的剪切力。
根据所公开的工艺，首先提供包含分散相和连续相或者包含初始乳液和连续相的工艺物料流。所述工艺物料流通过将分散相或初始乳液与连续相合并在一起来制备。一旦合并，分散相或初始乳液与连续相的混合物便可能进行混合或者可能不混合。同样，在提供工艺物料流后，在混合之前，乳液可能已开始形成。
然后使工艺物料流通过多孔筛网。根据所述工艺的性质，可以使用多种筛网，其孔隙尺寸范围一般为0.1μm至1000μm或甚至更大，但优选从约1μm至400μm。例如，在一个方面，所述筛网可以包括一系列标称孔隙尺寸，例如，具有14(1.4mm)至500（25微米）至甚至更大的网目尺寸（更小的标称孔隙尺寸）的筛网。
所述筛网可以包含多种材料。在一个方面，所述筛网是具有期望孔隙尺寸的不锈钢网眼布或织物。为了制造此种筛网，例如，可以从通常用于筛分粒子的期望孔隙尺寸例如75微米（200目）的试验筛中切出过滤筛网材料。此种材料的实例为FISHERBRANDU.S.StandardStainlessSteelTestSieve。类似的不锈钢网眼织物可以商购自SmallParts,Inc.(MiamiLakes,FL)，它是一种不锈钢网式过滤器（120目或200目），并且具有平织设计。
其它合适的筛网材料包括多种类型的玻璃、金属、聚合物和无机材料例如二氧化硅和氧化铝。此类筛网的具体实例包括烧结玻璃筛网或板、烧结金属筛网或板，以及多孔二氧化硅筛网。筛网也可以由多孔过滤膜例如由疏水性或亲水性膜材料制造的多孔过滤膜制备，所述疏水性或亲水性膜材料为例如包含下列的材料：含氟聚合物、聚四氟乙烯、聚乙烯、PVDF（聚偏二氟乙烯）、PCTE、纤维素酯、混合纤维素酯、硝酸纤维素、尼龙、聚碳酸酯、金属、银、金、不锈钢、二氧化硅，和氧化铝材料。
在其它方面，所述筛网包含金属材料，所述金属材料的孔隙尺寸范围为约1μm至约500μm或更高，更优选约10μm至约200μm。在具体实施例中，所述筛网的平均孔隙尺寸为约50μm至约150μm，例如75μm或125μm。所述筛网可以基于期望的微粒最终用途进行选择。例如，对于可注射到活受试者中的微粒，可能需要较小的粒度，因而可以使用较小的筛网。
在其它方面，所述筛网可以用曲折基质，例如在纤维素酯或尼龙的混合纤维膜中的曲折基质、非织造基质，或烧结金属，或玻璃盘(glassdisk)制备，或者可以用具有通过膜表面的直径相对一致的孔的蚀刻设计，例如精密钻孔的有机和无机膜、激光钻孔膜、无机孔隙（例如ANOPORE氧化铝膜）和径迹蚀刻膜（例如NUCLEPORE膜）制备。
所述工艺物料流进入混合环境，其中使分散相或初始乳液与连续相混合。在混合步骤期间，驱动分散相或初始乳液进入连续相中，从而形成分散相的微滴或者从而形成双乳液。如上所讨论，筛滤步骤促进微滴形成。存在产生混合环境的多种方法。可用于混合步骤的合适的装置包括但不限于静态混合器或动态混合器。此类混合器包括，例如，搅拌器、均质器、超声波装置，以及本领域已知的其它工艺设备。
在进一步方面，可以通过在足以产生充分混合的条件下，即在足够诱导或增强乳液形成的湍流下，将分散相或初始乳液与连续相一起泵送通过一段管道或管路来进行混合。
也可以利用限制板（流压缩器(flowconstrictor)）和过滤器产生所需的混合环境。其它合适的混合器包括非机动涡轮和流量指示器，例如球指示器。另一个实例是流过式混合器的工作头，例如可商购的混合器如SILVERSON混合器(SILVERSONMachinesInc.,EastLongmeadow，Massachusetts,U.S.A.)上的工作头，或者更优选所公开的以下描述的本发明工作头。SILVERSON混合器可以是不带筛网并且在转子之后带有定子的标准可商购的混合器，或者已通过除去定子和在整个入口上安置筛网进行改造的混合器，如以下讨论的。在一个方面，一旦使工艺物料流首先通过筛网，就不用使其通过在混合环境之后或者在混合环境中但在第一筛滤步骤之后的后续筛网。在进一步方面，在工艺物料流进入混合环境之前，使其通过两个或更多个筛网，这些筛网可以相同或不同。
在所公开的双乳液工艺中，初始乳液可以类似地形成，即，通过将分散相和连续相混合在一起来形成。在一个方面，可以首先采用所公开的工艺形成初始乳液，然后可以采用相同的公开工艺形成双乳液。或者，初始乳液和双乳液可以采用不同的混合方法制取。
在一个方面，混合环境不包括诸如图1A-1C描述的混合装置中所示出的后续筛网或穿孔定子。因而，在一些方面，工艺物料流首先经过筛滤，然后进入混合环境，而不通过混合环境自身中的穿孔定子进行筛滤或者不通过混合环境自身的穿孔定子，相比之下，在用转子/定子型混合装置产生的混合环境中，未经筛滤的工艺物料流进入混合环境，然后在转子产生的离心力的推动下通过穿孔定子。
一旦形成乳液或双乳液，就除去聚合物的溶剂（单一乳液中的第一溶剂和双乳液中的第二溶剂）从而提供微粒。本领域中已知用于除去溶剂来提供微粒的几乎任何方法都可以使用。合适的方法包括但不限于，喷雾干燥、冷冻干燥、空气干燥、真空干燥、流化床干燥、碾磨、共沉淀、溶剂萃取，或其组合。在喷雾干燥、冷冻干燥、空气干燥、真空干燥、流化床干燥和临界流体萃取的情况下。在碾磨的情况下，将组分以干燥形式混合并通过本领域已知的任何方法碾磨。在共沉淀的情况下，将组分混合在有机条件下并如以下所描述的进行处理。将组分混合并利用精密喷嘴干燥从而在干燥腔室中产生极其均匀的液滴。合适的喷雾干燥机器包括但不限于，Buchi、NIRO、APV和Lab-plant喷雾干燥机。一般地，溶剂除去步骤的性质会有很大的变化，这取决于所述工艺是分批工艺、连续工艺，还是分批-连续组合工艺，以及所述工艺是涉及单一乳液还是双乳液。在一个方面，溶剂除去通过萃取、蒸发，或者如下所讨论的萃取和蒸发组合方案完成。
在一个方面，可以通过萃取以及随后的蒸发除去溶剂。根据这个方面，通过萃取除去第一溶剂的一部分，然后利用蒸发除去微滴或双乳液中的基本上所有的剩余溶剂，从而提供微粒。具体地，所述工艺涉及将乳液或双乳液加入萃取相中，从而浓缩一种分散相或多种分散相，或者诱导分散相和连续相之间的界面处形成皮膜从而形成微球体，所述添加操作优选通过将乳液或双乳液注入流动的萃取相流中进行。萃取相一般包含聚合物的非溶剂和连续相组分的溶剂，以及分散相溶剂的受限溶剂(limitedsolvent)。在一个实施例中，分散相溶剂在萃取相中的溶解度为0.1重量%至25重量%。然后所述工艺涉及采用蒸发工艺进一步除去微球体中的第一溶剂，优选在微球体仍然在萃取相中时进行。然后收集、洗涤、干燥形成的微球体，并采用本领域已知的技术进行包装。所述工艺也可包括采用本领域已知的技术分离或分级来按尺寸对微粒进行分类。
根据这个方面，相继进行萃取和蒸发的目的是双重的。首先，所述工艺可以以使所得微粒的表面和内表面具有期望的释放特性的方式控制溶剂从分散相液滴中除去的速率。第二，所述工艺可以在使所需萃取相的量，以及因此全过程的费用减到最少的同时提供期望的微粒特性。在溶剂除去，即萃取和蒸发的两个阶段中，溶剂可以从分散相液滴或双乳液分配到周围介质中。分配率与分散相溶剂在存在于分散相和萃取相溶剂之间的整个界面上的浓度梯度成比例，并因此可以通过控制整个过程中分散相溶剂在萃取相中的浓度来进行控制。这可以通过调节萃取相的总体积，通过进一步添加萃取相来进行控制。
溶剂除去速率的控制也可以通过在包封过程的后期，以与期望的溶剂除去速率相匹配的速率从萃取相中蒸发溶剂来实现。一般而言，缓慢的溶剂除去速率将会产生具有致密内部结构的微粒，而快速的溶剂除去速率将会产生具有多孔内部结构的微粒。内部结构与溶剂除去速率之间的关系取决于诸如试剂的物理化学性质、聚合物（组成和分子量）、一种分散相溶剂或多种分散相溶剂，以及试剂和聚合物在分散相中的浓度等因素。
这个方面的萃取步骤的目的是要对分散相中溶剂的起始迅速减少产生影响，从而形成期望的皮层和内部结构。一旦确定特定制剂所需的期望萃取程度和速率，就可以凭经验确定或利用已知数学模型计算出在期望的萃取时间范围内和在给定的一组条件下实现期望萃取程度所需的萃取相的最低量。蒸发步骤的目的是要保持相对高的驱动力来分配分散相溶剂，从而将总工艺时间减到最少。完成这个目的所需的蒸发速率可以凭经验或利用数学模型确定。在优选的方面，约10%至约90%，更优选约20%至70%的溶剂通过萃取除去。
根据这个方面，蒸发步骤可以采用本领域已知的技术进行。蒸发可以在大气压或减压条件下，以及在环境温度或不损害试剂的较高温度下进行。连续蒸发工艺的一个实施例是这样的：使离开萃取步骤的工艺物料流通过降膜蒸发器或转膜蒸发器。
在另一个方面，溶剂除去可以利用连续蒸发工艺进行。根据这个方面，仅在连续乳化工艺之后利用连续工艺中的蒸发除去溶剂。无需萃取，因此所需要的工艺物料流和工艺设备少于包括萃取的工艺。
根据这个方面，按以上所述的方法制备一种分散相或多种分散相和连续相。乳化后，直接将乳液或双乳液转移至蒸发工艺。在优选的方面，所述乳液流入保持在真空或减压条件下从而抽出溶剂蒸汽的大槽中。为了增加蒸发速率，可以例如利用内部蒸汽盘管或外部包壳加热所述槽。选择的压力和/或温度取决于选择的溶剂、聚合物和试剂，以及这些材料的相对量。
在又一个方面，溶剂除去步骤可以利用溶剂萃取采用膜分离方法进行。根据这个方面，乳化后首先进行萃取，然后执行膜过滤步骤从而除去皮层形成萃取步骤之后的溶剂剩余部分。例如，可以使用对分散相溶剂有选择性的半透性膜、具有适当截留分子量的超滤膜，或具有合适孔隙尺寸的微滤膜来替代萃取相注入点下游的管路的一部分，即，萃取滞后管(extractionlagtube)。
根据这个方面，溶剂除去速率由膜的性质和流体相保留溶剂的能力控制。这种溶剂除去工艺优选在连续的基础上进行。所述膜分离工艺还对溶剂萃取速率提供了精细控制，使得技术人员能够创建具有精密萃取谱(profile)的微囊包封工艺，所述精密萃取谱例如可以由计算机控制并且在连续操作期间可以例如通过调节周围萃取流体的流速进行调节。
在又一个方面，溶剂除去步骤可以利用增量萃取(incrementalextraction)进行。根据这个方面，溶剂除去工艺涉及通过多个进料流而不是单个进料流将萃取相引入到乳液或双乳液中。因此，使萃取相在沿着萃取滞后管的一个或多个位置而不是在一个位置与乳液合并，优选以连续的工艺进行。
在这个方面，每个增加的萃取相添加量在保留分散相溶剂的能力上相等，或者所述增量可以不同。此外，可以对沿着萃取滞后管布置增加添加量的位置进行控制，使得萃取谱可被精确地编程。在萃取相入口数目足够多时，所述萃取工艺有效地变成为连续工艺，其中萃取速率由萃取相添加速率，即乳液的稀释速率决定。
在这个方面，增量萃取可以用来除去待从微粒中除去的所有溶剂，或者可以在部分萃取工艺之后接着执行蒸发步骤从而除去增量萃取之后剩余的溶剂。对于给定的一组条件在期望时间范围内的期望萃取程度可以凭经验确定或利用数学模型计算。
在又一个进一步方面，溶剂除去工艺可以利用双相溶剂萃取进行。这种溶剂萃取工艺仅使用两相，而不是典型的三相。使用相同的相来形成乳液或双乳液以及萃取溶剂。这种工艺与用于微囊包封的三相连续工艺相比需要较少的工艺设备。虽然固有地更简单，但所述工艺需要小心地控制工艺变量，因为在萃取使聚合物沉淀析出之前，在乳液或双乳液足够稳定从而能够形成球形分散相液滴时仅仅存在狭窄的操作窗口。
根据这个方面，存在可用于萃取的两个主要工艺条件。第一条件是在溶剂饱和水平下操作，产生溶剂蒸发条件，而不是溶剂萃取条件。从淬火槽中除去溶剂，可能要采用真空辅助。第二条件是在低于饱和溶剂水平下操作，产生溶剂萃取条件。然而，必须小心地调节这个条件的工艺变量从而提供亚稳的乳液或双乳液，以便形成具有期望直径和表面特性的分散相液滴。
当利用萃取，例如采用以上描述的任何一种萃取程序除去第一溶剂时，萃取相一般包含连续相组分的溶剂、分散相溶剂的受限溶剂，和聚合物的非溶剂。第一溶剂（或者如果溶剂混合物用作第一溶剂，则具有最高比例的第一溶剂组分）在萃取相中的溶解度一般应为约0.1重量%至25重量%。当使用水不溶性聚合物时，萃取相优选为去离子水。萃取相可以含有缓冲液从而限制试剂在萃取相中的溶解度。
常见缓冲液中的任何一种，例如磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液或tris缓冲液都适用于萃取相，条件是它们与所选的表面活性剂体系相容。也可以使用盐，例如氯化钠、氯化钾等。当制备用于药学或生物医学应用的微粒时，缓冲液还应当是药学上可接受的。所选的缓冲体系应当为萃取相提供可以使活性剂具有最低溶解度的pH。
在进一步方面，溶剂除去可以完全或部分地利用低温萃取步骤进行。这是一种利用冷萃取介质冷冻乳液或双乳液中的聚合物、聚合物的溶剂或二者的工艺。所述低温工艺基于适当地选择溶剂和温度来提供增强的控制所述试剂流动性的能力，从而将所述试剂保持在微粒中。所述较低的温度还可以使所述试剂，特别是生物活性试剂稳定化。
所述工艺中使用的、包括在双乳液工艺情况下的第三溶剂在内的分散相溶剂的选择一般取决于所选的聚合物和试剂，以及待采用的特定的溶剂除去方式。一种以上的溶剂可以用于分散相中，包括例如第一和第三溶剂，它们可以相同或不同。优选诸如丙酮、甲基乙基酮、乳酸乙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷，和乙酸乙酯/醇共混物的有机溶剂与下列聚合物一起使用：聚酯例如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(己内酯)或其组合，以及纤维素醚，纤维素酯和丙烯酸类。对于其它聚合物，例如聚乙二醇、聚(乙烯醇)和羧甲基纤维素，优选使用水作为第一溶剂。
分散相的聚合物可以为多种多样的不同的聚合物。所述聚合物可以是均聚物或共聚物，包括嵌段(block)或块状(blocky)共聚物或三元共聚物、无规共聚物或三元共聚物、星形聚合物，或树状聚合物。可以使用任何期望分子量的聚合物，这取决于期望的微粒性质。如果期望高强度聚合物，则可以使用高分子量聚合物，例如以便满足强度要求。在其它方面，例如当期望聚合物的再吸收时间而不是微粒强度时，可以使用低分子量或中等分子量聚合物。优选地，所述工艺中使用的聚合物是生物相容性和可生物降解的聚合物。
鉴于分子量影响聚合物的降解速率，因此聚合物的分子量对于可降解微粒可能是重要的。对于释放的扩散机制，聚合物应当保持完整直到所有试剂都从聚合物中释放出来并然后降解。所述试剂也可以随着聚合物溶蚀而从聚合物中释放出来。通过适当地选择聚合物材料，可以制备使得所得聚合物表现出扩散释放特性和降解释放特性的聚合物制剂。可以通过本领域已知的方法测量分子量，所述方法包括凝胶渗透色谱法、粘度法、光散射法以及其它方法。
可以对所述聚合物进行配制，使其一旦存在于特定介质中便在期望的时间间隔内降解。在一些方面，所述时间间隔可以为从约少于1天至约1个月。较长的时间间隔可以延长至6个月，包括例如，在从约≥0个月至约6个月，或从约1个月至约6个月内降解的聚合物。在其它方面，所述聚合物可以在较长的时间间隔内降解，所述较长的时间间隔多达2年或更长，包括例如从约≥0年至约2年，或从约1个月至约2年。微粒和试剂的缓释制剂可以在这些时间段的任何时间段内和根据多种多样的释放谱释放所述试剂。
期望的试剂释放机制可能会影响聚合物的选择。可以对例如生物相容性聚合物进行选择，以使得所述聚合物在微粒施用于受试者之后的期望失效时间(lapsedtime)时释放所述试剂或者允许所述试剂从中释放出来。例如，可以选择在以下情况下释放所述试剂或允许所述试剂释放出来的聚合物：在所述试剂活性开始衰减之前，在所述试剂的活性开始衰减时，当所述试剂的活性已部分衰减时，例如已衰减至少25%、至少50%或至少75%时，当所述试剂的活性大幅衰减时，或者当所述试剂完全消失或不再具有活性时。
合适聚合物的具体实例包括下列的一种或多种：聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(己内酯)、聚(原酸酯)、聚(磷腈)、聚(羟基丁酸酯)或含有聚(羟基丁酸酯)的共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、聚碳酸酯、聚酯酰胺、聚酐、聚(二噁烷酮)、聚(亚烷基烷基化物(alkylenealkylate))、聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物、可生物降解的聚氨酯、聚(氨基酸)、聚酰胺、聚酯酰胺、聚醚酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚(氧亚乙基)/聚(氧亚丙基)共聚物、聚缩醛、聚缩酮、聚磷酸酯、聚羟基戊酸酯或含有聚羟基戊酸酯的共聚物、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(马来酸)，以及它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。
基于丙交酯的聚合物可以包含任何丙交酯残基，所述丙交酯残基包括丙交酯的所有外消旋形式和立体定向(stereospecific)形式，其包括但不限于L-丙交酯、D-丙交酯，和D,L-丙交酯，或其混合物。包含丙交酯的有用的聚合物包括但不限于：聚(L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)，和聚(DL-丙交酯)；以及丙交酯-乙交酯共聚物，其包括L-丙交酯-乙交酯共聚物、D-丙交酯-乙交酯共聚物和DL-丙交酯-乙交酯共聚物；或它们的共聚物、三元共聚物、组合或共混物。丙交酯/乙交酯聚合物可以通过熔融聚合经由丙交酯和乙交酯单体的开环方便地制备。另外，外消旋DL-丙交酯、L-丙交酯和D-丙交酯聚合物可商购获得。所述L-聚合物的结晶和再吸收速度比DL-聚合物慢。除了包含乙交酯和DL-丙交酯或L-丙交酯的共聚物之外，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物也可以商购获得。丙交酯或乙交酯的均聚物也可以商购获得。
在特定方面，当可生物降解聚合物是丙交酯-乙交酯共聚物或聚(丙交酯)与聚(乙交酯)的混合物时，所述聚合物中丙交酯和乙交酯的量可以变化。在进一步方面，可生物降解聚合物含有0至100mole%、40至100mole%、50至100mole%、60至100mole%、70至100mole%，或80至100mole%的丙交酯，以及0至100mole%、0至60mole%、10至40mole%、20至40mole%，或30至40mole%的乙交酯，其中丙交酯加乙交酯的量为100mole%。在进一步方面，可生物降解聚合物可以是聚(丙交酯)、95:5丙交酯-乙交酯共聚物、85:15丙交酯-乙交酯共聚物、75:25丙交酯-乙交酯共聚物、65:35丙交酯-乙交酯共聚物，或50:50丙交酯-乙交酯共聚物，其中所述比率是摩尔比。类似地，丙交酯-己内酯共聚物可以含有0至100mole%、40至100mole%、50至100mole%、60至100mole%、70至100mole%，或80至100mole%的丙交酯，以及0至100mole%、0至60mole%、10至40mole%、20至40mole%，或30至40mole%的己内酯。
可采用本文描述的工艺使用多种材料形成微粒，并且在一些方面使用生物相容性和可生物降解的材料形成微粒。本文定义的“可生物降解的”是指聚合物将在体内降解或溶蚀从而形成较小的化学物质，其中所述降解可以由例如酶、化学和物理过程引起。术语“生物相容性”在本文用于指对接受者无毒性并且没有对接受者身体产生显著有害影响的聚合物和聚合物的任何降解产物。合适的生物相容性、可生物降解的聚合物实例包括以上讨论的聚合物中的许多聚合物，例如聚酯（聚羟基酸），如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、乳酸-乙醇酸共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、丙交酯-乙交酯-己内酯共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚膦嗪、聚碳酸酯、聚酰胺，以及它们的共聚物和共混物。适用于本文所述的工艺的生物相容性、不可生物降解的聚合物包括聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、改性纤维素例如纤维素醚和纤维素酯、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃(chlorosulphonatepolyolefin)、聚环氧乙烷，以及它们的共聚物和共混物。此类聚合物的具体实例在以上有讨论。
可以从微粒中释放的几乎任何试剂都可以与本发明一起使用。所述试剂可以是生物活性剂或非生物活性剂。可通过这种方法包封的非生物活性剂的实例包括但不限于：粘合剂、杀虫剂、香味剂、防污剂、染料、盐、油、油墨、化妆品、催化剂、清洁剂、固化剂、调味剂、食品、燃料、除草剂、金属、涂料、感光剂、杀菌剂、颜料、增塑剂、抛射剂、溶剂、稳定剂、聚合物添加剂等。
同样地，可以使用能够从聚合物中释放到介质例如受试者中的各种类型的生物活性剂。本文所用的“生物活性剂”是指具有生物活性的试剂。在一些方面，所述生物试剂可用来治疗、诊断、治愈、减轻、防止（即，预防性）、改善、调节存在于受试者中的疾病、病症或感染，或者对所述疾病、病症或感染具有其它良好效果。可以使用液体或固体生物活性剂。生物活性剂可以是水溶性或水不溶性的，这取决于所公开的工艺的性质。在一些方面，生物活性剂具有极微小的水溶性，优选具有适度的水溶性。生物活性剂可以包括活性成分的盐。因此，生物活性剂可以是酸式盐、碱式盐或两性盐。它们可以是非离子分子、极性分子，或能够氢键结合的分子络合物。生物活性剂可以以例如不带电荷的分子、分子络合物、盐、醚、酯、酰胺、聚合物药物缀合物，或其它形式包括在组合物中，从而提供有效的生物活性或生理活性。
可使用的生物活性剂的实例包括但不限于：小分子、肽、蛋白质例如激素、酶、抗体、抗体片段、抗体缀合物、核酸例如适体、iRNA、siRNA、DNA、RNA、反义核酸等、反义核酸类似物等、VEGF抑制剂、大环内酯、多巴胺激动剂、多巴胺拮抗剂、低分子量化合物、高分子量化合物，或缀合的生物活性剂。预想用于所公开的组合物中的生物活性剂包括同化激素类药、抗酸剂、抗哮喘剂、抗胆固醇剂和抗脂质剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、止泻剂、止吐剂、包括抗细菌剂和抗微生物剂的抗感染剂、抗炎剂、抗躁狂剂、抗代谢剂、止恶心剂、抗肿瘤剂、抗肥胖剂、解热剂和镇痛剂、镇痉剂、抗血栓剂、止咳剂、抗尿血剂(anti-uricemicagent)、抗心绞痛剂、抗组胺剂、食欲抑制剂、生物制剂、脑扩张剂、冠状动脉扩张剂、支气管扩张剂、细胞毒性剂、减充血剂、利尿剂、诊断剂、红细胞生成剂、祛痰剂、胃肠镇静剂、血糖增高剂、催眠剂、降血糖剂、免疫调节剂、离子交换树脂、缓泻剂、矿物质补充剂、粘液溶解剂、神经肌肉药物、末梢血管扩张药、精神药物、镇静剂、刺激剂、甲状腺粉和抗甲状腺剂、组织生长剂、子宫松弛药、维生素，或抗原材料。
其它生物活性剂包括：雄激素抑制剂、多糖、生长因子、激素、抗血管生成因子、右美沙芬(dextromethorphan)、氢溴酸右美沙芬、诺斯卡品(noscapine)、柠檬酸喷托维林(carbetapentanecitrate)、盐酸氯苯达诺(chlophedianolhydrochloride)、马来酸氯苯吡胺(chlorpheniraminemaleate)、酒石酸苯茚胺(phenindaminetartrate)、马来酸吡拉明(pyrilaminemaleate)、琥珀酸多西拉敏(doxylaminesuccinate)、柠檬酸苯托沙敏(phenyltoloxaminecitrate)、盐酸苯福林(phenylephrinehydrochloride)、盐酸苯丙醇胺(phenylpropanolaminehydrochloride)、盐酸伪麻黄碱(pseudoephedrinehydrochloride)、麻黄碱(ephedrine)、磷酸可待因(codeinephosphate)、硫酸可待因吗啡(codeinesulfatemorphine)、矿物质补充剂、考来烯胺(cholestryramine)、N-乙酰普鲁卡因胺(N-acetylprocainamide)、醋氨酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、盐酸苯丙醇胺、咖啡因、呱芬那辛(guaifenesin)、氢氧化铝、氢氧化镁、肽、多肽、蛋白质、氨基酸、激素、干扰素、细胞因子和疫苗。
另一些其它生物活性剂包括但不限于：肽药物、蛋白质药物、治疗性抗体、脱敏材料、抗原、抗感染剂（例如抗生素、抗微生物剂、抗病毒物质、抗细菌物质、抗寄生虫物质、抗真菌物质及其组合）、抗过敏症药、雄激素类固醇、减充血剂、催眠剂、甾体类抗炎剂、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂(sedative)、缩瞳剂、精神强奋剂、安定药(tranquilizer)、疫苗、雌激素、促孕剂、体液药剂(humoralagent)、前列腺素、镇痛剂、镇痉剂、抗疟药、抗组胺剂、心血管活性剂(cardioactiveagent)、非类固醇抗炎剂、抗巴金森氏剂、抗高血压剂、β-肾上腺素能阻断剂、营养剂，和苯菲啶生物碱(benzophenanthridinealkaloid)。所述生物活性剂可以进一步为能够用作刺激剂、镇静剂、催眠剂、镇痛剂、抗惊厥剂等的物质。
另一些其它生物活性剂包括但不限于：镇痛剂例如醋氨酚(acetaminophen)、乙酰水杨酸等；麻醉剂例如利多卡因(lidocaine)、赛罗卡因(xylocaine)等；减食欲剂(anorexics)，例如迪西卷(dexadrine)、酒石酸苯甲曲秦(phendimetrazinetartrate)等；抗关节炎药例如甲基强的松龙(methylprednisolone)、布洛芬(ibuprofen)等；镇喘药例如硫酸特布他林(terbutalinesulfate)、茶碱(theophylline)、麻黄碱(ephedrine)等；抗生素例如磺胺异恶唑(sulfsoxazole)、青霉素G(penicillinG)、氨苄西林(ampicillin)、头孢菌素类(cephalosporins)、阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、四环素类(tetracyclines)、氯霉素(chloramphenicol)、红霉素(erythromycin)、克林霉素(clindamycin)、异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampin)等；抗真菌剂例如两性霉素B(amphotericinB)、制霉菌素(nystatin)、酮康唑(ketoconazole)等；抗病毒剂例如阿昔洛韦(acyclovir)、金刚烷胺(amantadine)等；抗癌剂例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、依曲替酯(etretinate)等；抗凝血剂例如肝素、华法林(warfarin)等；抗惊厥剂例如苯妥英钠(phenytoinsodium)、地西泮(diazepam)等；抗抑郁剂例如异卡波肼(isocarboxazid)、阿莫沙平(amoxapine)等；抗组胺剂例如盐酸苯海拉明(diphenhydramineHCl)、马来酸氯苯吡胺(chlorpheniraminemaleate)等；激素例如胰岛素、孕激素、雌激素、皮质激素、糖皮质激素、雄激素等；安定药例如氯丙嗪(thorazine)、地西泮(diazepam)、盐酸氯丙嗪(chlorpromazineHCl)、利血平(reserpine)、盐酸氯二氮平(chlordiazepoxideHCl)等；镇痉剂例如颠茄生物碱(belladonnaalkaloid)、盐酸双环胺(dicyclominehydrochloride)等；维生素和矿物质例如必需氨基酸、钙、铁、钾、锌、维生素B12等；心血管药物例如盐酸哌唑嗪(prazosinHCl)、硝化甘油、盐酸普萘洛尔(propranololHCl)、盐酸肼屈嗪(hydralazineHCl)、胰脂肪酶(pancrelipase)、琥珀酸脱氢酶等；肽和蛋白质例如LHRH、生长抑素、降钙素、生长激素、胰高血糖素样肽、生长释放因子、血管紧张素、FSH、EGF、骨形态发生蛋白(bonemorphogenicprotein)(BMP)、促红细胞生成素(erythopoeitin)(EPO)、干扰素、白细胞介素、胶原蛋白、纤维蛋白原、胰岛素、FactorVIII、FactorIX、 α-葡萄糖苷酶、Cerazyme/血管加压素(vasopressin)、ACTH、人血清白蛋白、γ球蛋白、结构蛋白、血液产品蛋白质(bloodproductprotein)、复杂蛋白质、酶、抗体、单克隆抗体等；前列腺素；核酸；碳水化合物；脂肪；毒品(narcotics)例如吗啡、可待因等、精神治疗剂(psychotherapeutics)；抗疟药、左旋多巴(L-dopa)、利尿剂例如呋塞米(furosemide)、螺内酯(spironolactone)等；抗溃疡药物例如盐酸雷尼替丁(rantidineHCl)、盐酸西咪替丁(cimetidineHCl)等。
所述生物活性剂也可以为免疫调节剂，其包括，例如细胞因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等；过敏原例如猫皮屑、桦树花粉、屋尘螨、草的花粉等；诸如下列的细菌生物体的抗原：肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfuenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、酿脓链球菌(Streptococcuspyrogenes)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphteriae)、单核细胞增多性李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)。脑膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitides)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、变形链球菌(Streptococcusmutans)。绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、土拉热弗朗西丝氏菌(Francisellatularensis)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、苍白密螺旋体(Treponemapallidum)、问号钩端螺旋体(Leptspirosisinterrogans)、伯氏疏螺旋体(Borreliaburgddorferi)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)等；诸如下列病毒的病毒的抗原：天花(smallpox)、A型和B型流感、呼吸道合胞病毒(respiratorysynctial)、副流感、麻疹、HIV、SARS、水痘-带状疱疹、1型和2型单纯性疱疹、巨细胞病毒、EB病毒(Epstein-Barr)、轮状病毒、鼻病毒、腺病毒、乳头瘤病毒、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、腮腺炎、狂犬病、风疹、柯萨奇病毒(coxsackieviruses)、马脑炎、日本脑炎、黄热病、里夫特裂谷热(RiftValleyfever)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(lymphocyticchoriomeningitis)、乙型肝炎等；诸如下列的真菌、原生动物和寄生生物体的抗原：新型隐球菌(Cryptococcucneoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、白色念珠菌(Candidaalbicans)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、星形诺卡菌(Nocardiaasteroids)、立克次氏立克次氏体(Rickettsiaricketsii)、伤寒立克次体(Rickettsiatyphi)、肺炎枝原体(Mycoplasmapneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydapsittaci)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、布氏锥虫(Trypanasomabrucei)、痢疾内变形虫(Entamoebahistolytica)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis)、曼氏血吸虫(Schistosomamansoni)等。这些抗原可以为整个灭杀的生物体、肽、蛋白质、糖蛋白、碳水化合物，或其组合的形式。
在进一步的具体方面，所述生物活性剂包含抗生素。所述抗生素可以为例如下列的一种或多种：阿米卡星(Amikacin)、庆大霉素(Gentamicin)、卡那霉素(Kanamycin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、链霉素(Streptomycin)、妥布霉素(Tobramycin)、巴龙霉素(Paromomycin)、安莎霉素类(Ansamycins)、格尔德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(Herbimycin)、碳头孢烯(Carbacephem)、氯碳头孢(Loracarbef)、碳青霉烯类(Carbapenems)、厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亚胺培南(Imipenem)/西司他汀(Cilastatin)、美罗培南（Meropenem）、头孢菌素类（第一代）、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢唑啉(Cefazolin)、头孢噻吩(Cefalotin)或头孢噻吩(Cefalothin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢菌素类（第二代）、头孢克洛(Cefaclor)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢菌素类（第三代）、头孢克肟(Cefixime)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢妥仑(Cefditoren)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢菌素类（第四代）、头孢吡肟(Cefepime)、头孢菌素类（第五代）、头孢吡普(Ceftobiprole)、糖肽(Glycopeptide)、替考拉宁(Teicoplanin)、万古霉素(Vancomycin)、大环内酯类、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(Dirithromycin)、红霉素(Erythromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、泰利霉素(Telithromycin)、大观霉素(Spectinomycin)、单环菌素类(Monobactams)、氨曲南(Aztreonam)、青霉素(Penicillins)、阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林(Meticillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林（Oxacillin）、青霉素、哌拉西林（Piperacillin）、替卡西林(Ticarcillin)、多肽、杆菌肽(Bacitracin)、可利斯汀(Colistin)、多粘菌素B(PolymyxinB)、喹诺酮类、环丙沙星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、磺胺类药(Sulfonamides)、磺胺米隆(Mafenide)、百浪多息(Prontosil)（已不再使用)、磺醋酰胺(Sulfacetamide)、磺胺甲二唑(Sulfamethizole)、磺胺二甲异噁唑(Sulfanilimide)（已不再使用)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异恶唑(Sulfisoxazole)、三甲氧苄二氨嘧啶(Trimethoprim)、三甲氧苄二氨嘧啶-磺胺甲噁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)（复方新诺明(Co-trimoxazole)）(TMP-SMX)、四环素类，其包括去甲金霉素(Demeclocycline)、脱氧土霉素(Doxycycline)、米诺环素（Minocycline）、氧四环素(Oxytetracycline)、四环素(Tetracycline)等;胂凡纳明(Arsphenamine)、氯胺苯醇(Chloramphenicol)、克林霉素(Clindamycin)、林可霉素(Lincomycin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、磷霉素(Fosfomycin)、夫西地酸(Fusidicacid)、呋喃唑酮(Furazolidone)、异烟肼(Isoniazid)、利奈唑胺(Linezolid)、甲硝哒唑(Metronidazole)、莫匹罗星(Mupirocin)、硝基呋喃妥因(Nitrofurantoin)、平板霉素(Platensimycin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、奎奴普丁/达福普汀(Quinupristin/Dalfopristin)、利福平(Rifampicin）（在美国为Rifampin）、替硝唑(Tinidazole)、罗平尼咯(Ropinerole)、伊维菌素(Ivermectin)、莫昔克丁(Moxidectin)、阿法诺肽(Afamelanotide)、西仑吉肽(Cilengitide)，或其组合。在一个方面，所述生物活性剂可以利福平(Rifampicin）（在美国为Rifampin）和米诺环素的组合。
通过所公开的工艺制备的微粒可以用于多种应用，例如化妆品、农业、医药以及其它应用。在一个具体方面，所述微粒可以用于药物组合物中。对于药物组合物，所述试剂一般为生物活性剂，但不是必须的。例如，可释放试剂可以是非生物活性物质并仍然用在药物组合物中。包含微粒的多种药物组合物可以方便地制备成期望的剂型，包括例如单位剂型或控释剂型，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。一般而言，药物组合物通过使微粒均匀地且紧密地与载体或细碎固体载体，或者需要时与二者结合来制备。在一些方面，微粒自身可以是载体和/或可以与其它载体或添加剂结合。也可以使用其它药物载体。除所述聚合物(如果为固体)以外的固体载体的实例包括乳糖、白土(terraalba)、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶(acacia)、硬脂酸镁和硬脂酸。除所述聚合物(如果为液体)以外的液体载体的实例包括糖浆、花生油、橄榄油，和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。可与生物活性剂混合的其它药学上可接受的载体或组分可以包括例如脂肪酸、糖或盐。
连续相至少包含与分散相中所用溶剂部分或完全不混溶的溶剂。一般地，如果分散相为有机物，则连续相的溶剂为水性溶剂，而如果分散相是水相，则连续相是非水相。因而，所述乳液可以是水包油型乳液或油包水型乳液。同样地，所述双乳液可以包含水包油包水型双乳液或油包水包油型双乳液。
在一些方面，连续相可以是水相，并可以进一步包含至少一种表面活性剂或乳化剂。当使用水作为连续相溶剂时，聚乙烯醇(PVA)是优选的表面活性剂。可以使用的其它乳化剂或表面活性剂包括许多乳化剂，例如蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，或合成卵磷脂，如饱和的合成卵磷脂，例如二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷酯酰胆碱，或者不饱和的合成卵磷脂，如二油酰磷脂酰胆碱或二亚油酰磷脂酰胆碱。乳化剂也包括表面活性剂例如游离脂肪酸、脂肪酸与聚氧亚烷基化合物如聚氧亚丙基二醇和聚氧亚乙基二醇的酯；脂肪醇与聚氧亚烷基二醇的醚；脂肪酸与聚氧烷基化山梨聚糖的酯；脂肪酸盐(soaps)；甘油-聚亚烷基硬脂酸酯；甘油-聚氧亚乙基蓖麻醇酸酯；聚亚烷基二醇的均聚物和共聚物；聚乙氧基化豆油和蓖麻油以及氢化衍生物；蔗糖或其它碳水化合物与脂肪酸、脂肪醇的醚和酯，这些醚和酯任选地聚氧烷基化；饱和或不饱和脂肪酸的单甘油酯、二甘油脂、三甘油酯，甘油酯或豆油和蔗糖。其它乳化剂包括与氨基酸缀合的以及未缀合的天然形式和合成形式的胆汁盐或胆汁酸，例如牛磺脱氧胆酸盐和胆酸。
当连续相包含表面活性剂时，所述表面活性剂应以足够用来采用选定的混合方式与分散相形成稳定乳液的浓度存在。例如，如果所述工艺依靠低强度乳化，例如乳化滞后管湍流（以下描述的），那么必须存在足够的表面活性剂以降低连续相的表面张力。优选地，表面活性剂应当构成连续相的约0.1重量%和20重量%。
连续相还优选包括分散相溶剂，这减少或消除所述溶剂在乳化期间从分散相分配到连续相中。加入连续相中的分散相溶剂的量可以根据所用的具体聚合物/试剂组合而变化。一般地，分散相溶剂的量是使连续相饱和所需的量的约5%至100%，例如约7.5%。如以上所讨论，与萃取相一样，连续相可以任选地进一步包含如以上所讨论的缓冲液或盐。连续相可以进一步通过调节它的pH来加以操控。
本发明还涉及工作头组件，其可以用在例如用于混合两种或更多种流体和/或固体料流的非静态流过式混合器中，并可与本发明工艺一起使用。参考图2A，优选的用于静态流过式混合器的工作头组件3000包括外壳3100，外壳3100形成混合腔室3150并界定与混合腔室3150连通的流体入口3201以及与混合腔室3150连通的流体出口3250。工作头组件3100包括延伸横穿所述入口3201的筛网3300。当流体进入流体入口3201时，它将首先通过延伸横穿流体入口3201的筛网3300，然后才进入混合腔室3150。在混合腔室3150中存在转子3350，其设置在外壳3100内并在筛网3350和流体出口3250之间，使得当转子3350旋转时，来自入口3201的流体被引导通过筛网3300而到达出口3250。如图2A所示，以及与图1A-C所示装置相比，所述工作头不具有设置在混合腔室本身中在转子后的穿孔定子或筛网，或设置在转子和流体出口之间的筛网。
筛网3300可以用如上所讨论的任何理想的材料制造，但优选用遇到进入的流体时不会溶蚀的材料制造。因而，多种类型的材料可以用于筛网，但一般会受到特定混合工艺限制。所述工作头的筛网可以包括以上参考所述工艺的筛滤步骤讨论的那些材料中的任一种。
所述筛网的孔隙率可以根据使用所述工作头组件的混合工艺而有很大的变化。例如，当所述工作头组件被用来混合所公开工艺的连续相和分散相时，所述筛网的孔隙率优选为约0.1μm至约1000μm，更优选为约10μm至约500μm。在所述工作头组件与所公开的工艺一起使用的具体实施例中，筛网的孔隙率为约125μm或约75μm。
在操作中，再次参考图2A，当流体进入流体入口3201并通过延伸横穿入口3201的筛网3300时，它遇到一般具有转子叶片的自旋转子3350。转子3350运行产生通过入口3201的吸力，并混合所述流体，驱动所述流体朝向出口3250。所述转子可以包括用于使所述转子以期望速度旋转的可旋转轴3351。此种转子3350一般可以以高的每分钟转数运转，这取决于驱动转子的源。例如，当所述工作头组件与所公开的工艺一起使用时，转子3350速度一般可以为约10转/分钟(RPM)至约12,000RPM，优选为约500RPM至约1200RPM。自旋转子3350产生以上称为混合环境的环境。
流体入口3201和出口3250可连接至管道，所述管道可以含有流入混合腔室3150和从混合腔室3150流出的流体，并可以将混合步骤连接至特定工艺中的另一步骤。现参考图2B，流体入口3201可以与流体入口管3200连通。流体入口管3200可以分裂成或包括一个或多个其它可含有其它工艺流体的管路。例如，参考图2B，存在与主入口管3200连通的侧入口管3202。根据所述工艺，侧入口管3202的位置可能是重要的，因为侧入口管3202的位置会影响两种或更多种流体何时以及如何与流过主入口管3200的流体合并。例如，当在诸如所公开工艺的微囊包封工艺中使用所述工作头组件时，所述侧入口管可以设置在距离3353处，所述距离的范围为约0cm至约20cm，优选为约0cm至约5.5cm，更优选为约0cm至约0.6cm，包括例如0.32cm和0.64cm。
现参考图2C，流体入口3201可以与流体入口管3200连通，并且也可以与内入口管3260连通，通过内入口管3260可引入诸如分散相的流体。内入口管3260设置在外流体入口管3200中。可以通过任何合适的构件，例如通过将内管夹持在外管内的撑条(strut)，将所述内管3260紧固到所述外管上。在这个实施方案中，内入口管3260可以设置在远离筛网的距离3355处。这个距离范围一般为0cm至20cm，优选为约0cm至约5.5cm，更优选为约0cm至约0.6cm，包括例如0.32cm和0.64cm。可通过滑动内管3260从而使其更靠近或远离筛网来改变距离3355。与所述侧入口管的位置一样，所述内管的位置一般也会影响诸如分散相和连续相的两种流体混合的点，因此可以对它进行适当地调节。
参考所公开的工艺和图2A-2C，可以使分散相流过主入口管3200（或内管3260），而可以使连续相流过侧入口管3202。当连续相流过侧入口管3202（或内管3260）时，分散相（或初始乳液）与连续相合并，但不一定混合。合并的相在称为工艺物料流。所述工艺物料流然后进入入口3201并通过筛网3300，所述筛网可以促进乳液中微滴的形成。所述工艺物料流然后遇到转子3350，并在由转子3350产生的环境中进行混合。然后，乳液或双乳液受迫通过流体出口3250，并继续用于微囊包封工艺。在一些方面，根据所公开的工艺的下一步骤将是萃取或干燥步骤，其中溶剂从微滴或双乳液中部分或全部除去从而提供微粒。
可以根据任何期望的方法制造所述工作头组件。在优选的方面，通过改造常规或可商购的流过式混合装置例如SILVERSON混合器的工作头来制造所述工作头组件。所述改造涉及除去工作头的定子（例如，图1A-C中的元件1107）和在整个流体入口上安装筛网。
实施例
下面给出实施例，向本领域技术人员提供关于本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法是如何制备和评价的完整公开和描述，并且这些实施例仅为本发明的示例，而不对本发明人视为其发明的范围构成限制。已尽力保证数据（例如，量、温度等）的准确性，但应当考虑一些误差和偏差的存在。除非另有说明，否则温度按℃表示或者是环境温度，压力为大气压或接近大气压。粒度分析通过激光衍射进行，并且报告的尺寸是根据体积平均统计值计算。
实施例1.工作头组件的制备
通过以下面的方式改造可商购的SILVERSONL4R-TA内联混合器头(SILVERSONMachinesInc.,EastLongmeadow，Massachusetts,U.S.A.)，制备用于非静态流过式混合器的工作头组件。除去SILVERSONL4R-TA内联混合器头中的定子，并在所述混合器头的底板上的进口（入口）的开口处安置孔隙尺寸为75μm或125μm的筛网。除去混合器头中的定子（例如，图1A中的组件1107）。在筛网前面安置供分散相用的注射管。将注射管安置在筛网前面，使得注射管和筛网之间的距离在0英寸和0.125英寸或约0.25英寸之间。所测得的这些距离是从最靠近注射管的筛网的一侧到最靠近筛网的注射管的顶端的距离。供分散相用的管直径为0.125英寸或0.25英寸。将供连续相用的注射管安置成与工作头组件的入口内联（in-line）。实施例2.使用125μm筛网制备的空白对照(placebo)微粒
在使用如实施例1中所描述的带有125μm筛网的工作头组件的工艺中，制备微粒批料。平均分散相(DP)流速为约25g/min，且平均连续相(CP)流速为约200g/min，因此通过筛网的总流速(DP+CP速率，g/min)为约225g/min。如果需要，在保持CP流速与DP流速的固定比率的同时，将总流速(DP+CP流速)降低至起始速率的75%（至约170g/min）或起始速率的50%（至约112g/min）。平均萃取相流速为约1500g/min。对于所有批次而言分散相中的聚合物浓度都为在乙酸乙酯中的20%。所用聚合物为聚(D,L-丙交酯)，其固有粘度(IV)为约0.36dL/g。连续相为在7.5%乙酸乙酯中达到饱和的2重量%的聚乙烯醇(PVA)溶液。表1中所示粒度数据取自硬化浴(hardeningbath)。微粒是在20μm筛网上收集的，并然后进行冷冻干燥。产率基于聚合物的起始投入量和在20微米筛网上筛分并冷冻干燥之后收集的微粒的重量。没有使用125μm粗粒筛网。表1给出结果。这些微粒为“空白对照”微粒而不含有试剂。粒度分布宽度不仅利用参数D50进行表征，而且利用D10进行表征，其中D50是指50%的粒子大于或小于D50值，D10指定10%的粒子小于D10值时的粒度。同样地，D90指定90%粒子小于D90值时的粒度。粒度分布宽度可以利用下面的公式表征:宽度=(D90-D10)/D50。宽度值越小，粒度分布越窄。
表1
由从批号00210-119-00获得的数据得出的粒子直径分布图在图3中示出。
实施例3.使用75μm筛网制备的空白对照微粒
在使用如实施例1中所描述的带有75μm筛网的工作头组件的工艺中制备微粒批料。平均分散相(DP)流速为约25g/min。平均连续相(CP)流速为约200g/min，且平均分散相(DP)流速为约25g/min。如有需要，在保持CP流速与DP流速的固定比率的同时，将总流速（DP+CP流速）降低至起始速率的75%（至约170g/min）或起始速率的50%（至约112g/min）。平均萃取相流速为约1500g/min。对于所有批次而言分散相中的聚合物浓度都为在乙酸乙酯中的20%。所用聚合物为聚(D,L-丙交酯)，其固有粘度(IV)为约0.36dL/g。连续相为在7.5%乙酸乙酯中达到饱和的2重量%的聚乙烯醇(PVA)溶液。表2中所示粒度数据取自硬化浴。微粒是在20μm筛网上收集的，并然后进行冷冻干燥。产率基于聚合物的起始投入量和在20微米筛网上筛分并冷冻干燥之后收集的微粒的重量。没有使用125μm粗粒筛网。表2给出结果。这些微粒为“空白对照”微粒而不含有活性剂。
表2
实施例4.使用转子/定子工作头与使用筛网/转子工作头(lot00277-039)制备的空白对照微粒的比较
在使用如实施例1中所讨论的可商购的SILVERSONL4R-TA内联混合器（未经改造的SILVERSONL4R-TA）上的标准转子/定子工作头组件的工艺中，制备微粒批料。平均分散相(DP)流速为约50g/min，且平均连续相(CP)流速为约250g/min。平均萃取相流速为约1500g/min。对于所有批次而言分散相中的聚合物浓度都为在乙酸乙酯中的20%。所用聚合物为聚(D,L-丙交酯)，其固有粘度(IV)为约0.36dL/g。连续相为在7.5%乙酸乙酯中达到饱和的2重量%的聚乙烯醇(PVA)溶液。表3中所示粒度数据取自硬化浴。微粒是在20μm筛网上收集的，并然后进行冷冻干燥。产率基于聚合物的起始投入量和在20微米筛网上筛分并冷冻干燥之后收集的微粒的重量。没有使用125μm粗粒筛网。表3给出结果。这些微粒为“空白对照”微粒而不含有活性剂。为了比较，使用125微米筛网和500rpm的转子速度采用本发明方法制备“空白对照”微粒。DP流速为约50g/min，CP流速为约250g/min，且EP流速为约2500g/min（批号00277-039-00）。
表3
由从批号00277-090-00获得的数据得出的粒子直径分布图在图4中示出。
实施例5.使用125μm筛网制备的负载戈舍瑞林(Goserelin)的微粒
在使用如实施例1中所描述的带有125μm筛网的工作头组件的工艺中，制备负载戈舍瑞林的微粒批料。理论的戈舍瑞林负载率为10重量%，实际的戈舍瑞林负载率为4.2%。平均分散相(DP)流速为约25g/min。平均连续相(CP)流速为约200g/min。平均萃取相流速为约1500g/min。对于所有批次而言分散相中的聚合物浓度都为在乙酸乙酯中的20%。所用聚合物为聚(D,L-丙交酯)，其固有粘度(IV)为约0.36dL/g。连续相为在7.5%乙酸乙酯中达到饱和的2重量%的聚乙烯醇(PVA)溶液。粒度数据取自硬化浴。微粒是在20μm筛网上收集的，并然后进行冷冻干燥。产率基于聚合物的起始投入量和在20微米筛网上筛分并冷冻干燥之后收集的微粒的重量。没有使用125μm粗粒筛网。表4给出结果。
表4
实施例6.使用125μm筛网制备的负载纳曲酮(Naltrexone)的微粒
在使用如实施例1中所描述的带有125μm筛网的工作头组件的工艺中，制备负载纳曲酮的微粒批料。理论的纳曲酮负载率为25重量%，实际的纳曲酮负载率为20重量%。平均分散相(DP)流速为约52g/min。平均连续相(CP)流速为约249g/min。平均萃取相流速为约2500g/min。分散相中的聚合物浓度为在乙酸乙酯中的20%。所用聚合物为聚(D,L-丙交酯)，其固有粘度(IV)为约0.36dL/g。连续相为在7.5%乙酸乙酯中达到饱和的2重量%的聚乙烯醇(PVA)溶液。粒度数据取自硬化浴。微粒是在20μm筛网上收集的，并然后进行冷冻干燥。产率基于聚合物的起始投入量和在20微米筛网上筛分并冷冻干燥之后收集的微粒的重量。没有使用125μm粗粒筛网。表5给出结果。
表5
实施例7.改变使用工作头组件的工艺中的参数
改变使用实施例1中所描述的改造工作头组件的工艺中的某些参数。用固有粘度为约0.4dL/g的75:25丙交酯-乙交酯共聚物(75%丙交酯、25%乙交酯)（可从LAKESHOREBIOMATERIALS,756TomMartinDriveBirmingham,AL35211获得）制备微粒。分散相包含在乙酸乙酯中的20重量%的聚合物。连续相包含在7.5%乙酸乙酯中达到饱和的1重量%的聚乙烯醇溶液。批量大小为10克。微粒是在20μm筛网上收集的，并然后进行冷冻干燥。产率基于聚合物的起始投入量和在20微米筛网上筛分并冷冻干燥之后收集的微粒的重量。没有使用125μm粗粒筛网。在此组实验中，连续相流速、CP/DP比率、转子转速、筛网孔隙尺寸、分散相管直径，和分散相管相对于筛网的位置在不同的工艺轮次中都是变化的。工艺参数在表6和8中给出，并且在利用这些工艺参数制备的粒子中观察到的粒子性质分别在表7和9中给出。与表6中所示工艺参数一起使用的筛网为125μm。与表8中所示工艺参数一起使用的筛网为75μm。对于表8中所示工艺参数，分散相管位置安置在距离筛网的短距离处。
表6.工艺参数
表7.从利用表6中所列参数的工艺中获得的结果
批号00339-006和00339-027的粒度分布图分别在图5和图6中示出。这些批号是利用远离筛网0.25英寸的分散相管制备的。批号00339-033和00339-143的粒度分布图分别在图7和图8中示出。这些批号是利用大致在筛网位置处的分散相管，或者远离筛网约0cm的分散相管制备的。
来自表7的结果表明：通过使用125微米的筛网尺寸，同时改变CP流速、管位置、管直径、转子转速和CP/DP比率，可以产生许多粒度。一般而言，较快的流速和较小的管直径产生较小的粒度。在8个制剂中的4个中，利用125微米筛网产生小于130微米的粒度。所有批次都表现出大于80%的极高产率。
表8.工艺参数
表9.从利用表8中所列参数的工艺获得的结果
批号00339-107和00339-063的粒度分布图分别在图9和图10中示出。这些批号是利用远离筛网0.25英寸的分散相管制备的。批号00339-116和00339-069的粒度分布图分别在图11和图12中示出。这些批号是利用大致在筛网位置处的分散相管，或者在远离筛网约0.125英寸的分散相管制备的。
来自表9的结果表明:较高的CP流速和较大的DP管直径倾向于产生较大的粒度。改变转子转速、CP/DP比率或CP流速倾向于抵消管直径的影响。总的说来，D90/D10粒度比小的批次具有约70微米的D90粒度。这里示出75微米筛网的影响，所述筛网产生小于其孔隙尺寸的粒子。75微米筛网的使用促进可在可注射微粒产品中使用的理想粒度的产生。
如表7和表9所示，微粒产品的产率超过75%。在一些情况下，获得大于90%的产率，同时具有可接受的粒度。在任何情况下，收集时都不需利用125微米筛滤步骤来除去较大尺寸的粒子。粒度分析表明，在一些情况下，例如在批号00339-063中，不存在大于125微米的粒子，同时产率极高。
可对本文所述的化合物、复合材料、套件、制品、装置、组合物和方法作出各种修改和更改。在考虑本文所公开的化合物、复合材料、套件、制品、装置、组合物和方法的详细说明和实践之后，本文所述的化合物、复合材料、套件、制品、装置、组合物和方法的其它方面将变得明显。说明书和实施例都应视为示例。

Claims (24)

1.一种用于制备微粒的工艺，其包括：
(a)提供工艺物料流，所述工艺物料流包含(i)分散相，其包含聚合物和试剂溶解或分散在其中的第一溶剂；和(ii)连续相，其包含部分或完全不混溶于所述第一溶剂中的第二溶剂；
(b)使所述工艺物料流通过筛网并进入混合环境；使得在步骤(a)和(b)期间或步骤(b)期间形成包含在连续相中的分散相微滴的乳液；和
(c)至少基本上除去所述微滴中的所述第一溶剂从而形成所述微粒。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述第一溶剂是有机溶剂。
3.根据前述权利要求中任一项所述的工艺，其中随后在所述混合环境中没有对所述工艺物料流进行筛滤。
4.根据权利要求1或2所述的工艺，其中所述第二溶剂是水性溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的工艺，其中所述连续相进一步包含表面活性剂。
6.根据权利要求1或2所述的工艺，其中所述聚合物是可生物降解或生物相容性的聚合物。
7.根据权利要求1或2所述的工艺，其中所述聚合物包含聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯，或其共聚物或混合物。
8.根据权利要求1或2所述的工艺，其中所述试剂是生物活性剂。
9.根据权利要求1或2所述的工艺，其中所述溶剂除去步骤是通过冷冻干燥或低温萃取进行的。
10.一种用于制备微粒的工艺，其包括：
(a)提供工艺物料流，所述工艺物料流包含：包含(i)第一分散相和(ii)第二分散相的微滴的初始乳液，所述第一分散相包含试剂溶解或分散在其中的第一溶剂，而所述第二分散相包含部分或完全不混溶于所述第一溶剂中并且聚合物溶解或分散在其中的第二溶剂；和连续相，所述连续相包含部分或完全不混溶于所述第二溶剂中的第三溶剂；
(b)使所述工艺物料流通过筛网并进入混合环境；使得在步骤(a)或(b)期间形成包含在所述连续相中的第一和第二分散相的双乳液；和
(c)至少基本上除去所述双乳液中的所述第二溶剂从而形成所述微粒。
11.根据权利要求10所述的工艺，其中所述第一溶剂是水性溶剂。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的工艺，其中所述第二溶剂是有机溶剂。
13.根据权利要求10或11所述的工艺，其中所述第三溶剂是水性溶剂。
14.根据权利要求10或11所述的工艺，其中所述连续相进一步包含表面活性剂。
15.根据权利要求10或11所述的工艺，其中所述聚合物是可生物降解的聚合物。
16.根据权利要求10或11所述的工艺，其中所述聚合物包含聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯，或其共聚物或混合物。
17.根据权利要求10或11所述的工艺，其中所述试剂是生物活性剂。
18.一种用于非静态流过式混合器的工作头组件，其包括：
外壳，其形成混合腔室并界定与所述混合腔室连通的流体入口以及与所述混合腔室连通的流体出口；
延伸横穿所述入口的筛网；和
转子，其设置在所述外壳内并在所述筛网和所述流体出口之间，使得当所述转子旋转时，流体被引导从所述入口通过所述筛网而到达所述出口。
19.根据权利要求18所述的工作头组件，其中在所述转子和所述流体出口之间没有设置筛网。
20.根据权利要求18或19所述的工作头组件，其中在所述转子和所述流体出口之间没有设置穿孔定子。
21.根据权利要求18或19所述的工作头组件，其中所述筛网的平均孔隙尺寸直径为0.1μm至1000μm。
22.根据权利要求18或19的工作头组件，其中所述筛网的平均孔隙尺寸直径为1μm至500μm。
23.根据权利要求18或19所述的工作头组件，其中所述筛网的平均孔隙尺寸直径为10μm至200μm。
24.根据权利要求18或19所述的工作头组件，其中所述流体入口与流体入口管连通。
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