RU2562263C2 - Способ и рабочий узел для приготовления микрочастиц с использованием эмульсии - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способам приготовления микрочастиц с использованием эмульсии и двойной эмульсии. Изобретение также относится к рабочим узлам для встраиваемых в технологическую линию проточных смесительных устройств, которые могут использоваться для смешивания двух или более жидкостей. Рабочие узлы могут использоваться в способах для приготовления микрочастиц. Изобретение обеспечивает высокую производительность способу приготовления микрочастиц. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 16 ил., 7 пр., 9 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

К микрочастицам относятся частицы, обычно имеющие диаметр меньше 2 миллиметров и сферическую форму. Обычно микрочастицы включают материал, образующий оболочку, такой как полимер. Различные вещества могут находиться внутри оболочки микрочастиц. Эти вещества могут высвобождаться из микрочастиц посредством различных механизмов, включая механизмы управляемого высвобождения, где вещество проходит через оболочку микрочастицы с течением времени, а также включая механизмы высвобождения при разрушении или разложении, где оболочка микрочастицы разрушается, разлагается или эродирует с течением времени для высвобождения вещества.

Для приготовления микрочастиц существуют несколько способов. Способы производства микрочастиц с использованием эмульсии обычно начинаются с подготовки двух фаз: первой фазы, обычно именуемой дисперсной фазой, которая включает дисперсию или растворение вещества, предназначенного для заключения в оболочку, в дисперсной системе или растворе полимера в первом растворителе, и второй фазы, обычно именуемой непрерывной фазой, которая обычно включает второй растворитель, который, по меньшей мере, частично не смешивается с первым растворителем дисперсной фазы. После приготовления первой и второй фаз, они комбинируются, используя динамическое или статическое смешивание для образования эмульсии, где микрокапли первой фазы рассредоточиваются в непрерывной фазе. Затем происходит отвердевание для получения микрочастиц, которые содержат вещество. Этап отвердевания выполняется путем удаления первого растворителя из микрокапель, обычно с использованием способа экстракции или испарения.

Этап получения эмульсии часто выполняется с использованием смешивающего устройства. В одном конкретном примере, как видно на Фиг.1А, смешивающее устройство включает рабочий узел ротора / статора 1100, имеющий впускной канал 1101 для ввода жидких и твердых 1104а материалов, которые образуют комбинированные дисперсную и непрерывную фазы в рабочем узле 1100. Жидкий и твердый 1104а материалы подаются в рабочий узел 1100 посредством мощного всасывания, создаваемого роторным элементом 1106, включающим роторные лопатки, вращающиеся с помощью вала 1102. Роторные лопатки расположены перпендикулярно относительно статорного элемента 1107. Материалы покидают рабочий узел через выпускной канал 1103.

На Фиг.1В видно, что при поступлении жидких и твердых 1104а материалов в рабочий узел 1100, центробежная сила, создаваемая роторным элементом 1106, направляет материалы к статорному элементу 1107.

Как видно на Фиг.1C, материалы затем проходят через отверстия в статорном элементе 1107 и подаются в направлении периметра рабочего узла 1100. Материалы проходят через отверстия в статорном элементе 1107 со скоростью, достаточной для того, чтобы материалы повышали гидравлический сдвиг. Затем материалы покидают рабочий узел через выпускной канал 1103. Смешивание в рабочем узле обеспечивает ввод дисперсной фазы в непрерывную фазу для получения эмульсии, включающей микрокапли дисперсной фазы в непрерывной фазе.

Один недостаток использования рабочего узла, показанного на Фиг.1А-С, заключается в том, что весь способ получения микрочастиц может иметь низкую производительность с широким распределением размеров частиц. Соответственно, возникает потребность в новых смесительных узлах и способах, использующих смесительные узлы, свободные от недостатков, часто присущих типовым смесительным узлам, используемым в способах производства микрочастиц. Эта и другие потребности удовлетворяются настоящим изобретением.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одним аспектом изобретения является способ приготовления микрочастиц, включающий: (а) обеспечение технологического потока, включающего (i) дисперсную фазу, включающую первый растворитель, содержащий полимер, и вещество, растворенное или диспергированное в нем; и (ii) непрерывную фазу, включающую второй растворитель, который частично или полностью не смешивается с первым растворителем; (б) прохождение технологического потока через фильтр в среду смешивания; таким образом, во время этапов (а) или (б), микрокапли дисперсной фазы образовываются в непрерывной фазе; и (в) по меньшей мере, существенное удаление первого растворителя из микрокапель для получения микрочастиц.

Другим аспектом изобретения является способ производства микрочастиц, включающий: (а) обеспечение технологического потока, включающего: первичную эмульсию, включающую микрокапли (i) первой дисперсной фазы, включающей первый растворитель, содержащий вещество, растворенное или диспергированное в нем, и (ii) вторую дисперсную фазу, включающую второй растворитель, который частично или полностью не смешивается с первым растворителем и содержит полимер, растворенный или диспергированный в нем; и непрерывную фазу, включающую третий растворитель, который частично или полностью не смешивается со вторым растворителем; (б) прохождение технологического потока через фильтр в среду смешивания; таким образом, что, во время этапов (а) или (б), образуется двойная эмульсия; и (в) по меньшей мере, существенное удаление второго растворителя из двойной эмульсии для получения микрочастиц.

Еще одним аспектом изобретения является рабочий узел для обеспечения нестатического потока через смеситель, включающий корпус, образующий смесительную камеру, и определяющий впускной канал текучей среды для связи со смесительной камерой и выпускной канал текучей среды для связи со смесительной камерой; фильтр в выпускном канале; и ротор, расположенный внутри корпуса между фильтром и выпускным каналом текучей среды таким образом, что, при вращении ротора, текучая среда поступает с впускного канал через фильтр в выпускной канал.

Преимущества изобретения будут сформулированы в описании ниже, и частично будут очевидны из описания, или могут быть понятны при практическом осуществлении особенностей, описанных ниже. Преимущества, описанные ниже, будут реализованы и достигнуты посредством элементов и комбинаций, конкретно указанных и прилагаемой формуле изобретений. Необходимо понимать, что дальнейшее общее описание и последующее подробное описание являются только иллюстративными и пояснительными, и не являются ограничивающими.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1А-С показаны чертежи способа смешивания, выполняемого с использованием традиционной смесительной головки роторно-статорного смесителя.

На Фиг.2А показан чертеж примера рабочего узла в соответствии с настоящим изобретением. На Фиг.2В показан чертеж части рабочей головки, которая соединена с выпускной трубой. На Фиг.2С показан чертеж альтернативного осуществления части рабочего узла, которая соединена с впускной трубой, выполненной как "труба в трубе".

На Фиг.3 показан график распределения диаметра частиц, построенный на основании данных, полученных для партии микрочастиц в Примере 2, описанном ниже.

На Фиг.4 показан график распределения диаметра частиц, построенный на основании данных, полученных для партии микрочастиц в Примере 4, описанном ниже.

На Фиг.5-12 показаны графики распределения диаметра частиц, построенные на основании данных, полученных для партии микрочастиц в Примере 7, описанном ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Перед раскрытием и описанием настоящих соединений, композиций, композитов, продуктов, устройств и/или способов, необходимо понять, что особенности изобретения, описываемые ниже, не ограничиваются конкретными соединениями, композициями, композитами, продуктами, устройствами, способами или применениями, которые, как таковые, могут, конечно, меняться. Также необходимо понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, применятся в целях описания только конкретных особенностей и не является ограничивающей.

В этом подробном описании и в прилагаемой формуле, ссылка будет выполняться на ряд терминов, которые должны быть определены, чтобы иметь следующие значения:

В этом подробном описании, если контекст не требует другого значения, слово "включать", или его такие вариации как "включает" или "включающий", должны пониматься как включение определенного объекта или этапа или группы объектов или этапов, но не исключение какого-либо другого объекта или этапа или группы объектов или этапов.

Необходимо отметить, что, как используется в подробном описании или прилагаемой формуле, артикли для единственной формы включают множественные объекты ссылки, если контекст не определяет однозначно другое. Таким образом, ссылка на "вещество" включает смеси двух или более таких веществ, и т.п.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что соответственно описываемое событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает примеры, где событие или обстоятельство имеет место, и примеры, где событие или обстоятельство не имеет место.

Диапазоны могут быть выражены в настоящем описании как от "около" одного конкретного значения и/или до "около" другого конкретного значения. При выражении такого диапазона, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобно этому, когда значения выражаются как приближенные, путем использования ранее упомянутого термина "около", должно быть понятно, что конкретное значение представляет другой аспект. Также должно быть понятно, что краевые значения каждого из диапазонов являются значимыми как относительно другого краевого значения, так и независимо от другого краевого значения.

Раскрываются соединения, композиции и компоненты, которые могут использоваться для, могут использоваться совместно с, могут использоваться при приготовлении, или продукты раскрываемых способов и композиций. Эти и другие материалы раскрываются в настоящем описании, и должно быть понятно, что, когда комбинации, подгруппы, взаимодействия, группы и т.п. этих материалов раскрываются, и при этом конкретная ссылка на каждую из индивидуальных и коллективных комбинаций и перестановок этих соединений может быть не раскрыта однозначно, каждая из них конкретно рассматривается и описывается в настоящем описании. Например, если ряд различных полимеров и веществ раскрывается и обсуждается, все без исключения комбинации и перестановки полимера и вещества конкретно рассматриваются, если однозначно не указывается обратное. Таким образом, если класс молекул А, В и С и класс молекул D, Е и F раскрываются, и раскрывается комбинация молекул A-D, то, даже если описание каждой молекулы не приводится, все комбинации рассматриваются индивидуально и коллективно. Таким образом, в этом примере, каждая из комбинаций А-Е, A-F, B-D, В-Е, B-F, C-D, С-Е и C-F рассматриваются конкретно и должны считаться раскрытыми на основании раскрытия А, В и С; D, Е и F; и примера комбинации A-D. Подобным образом, также конкретно рассматривается и раскрывается любая подгруппа или комбинация. Таким образом, например, подгруппы А-Е, B-F и С-Е конкретно рассматриваются и должны считаться раскрытыми на основании раскрытия А, В и С; D, Е и F; и примера комбинации A-D. Эта концепция применяется ко всем особенностям этого раскрытия, включая, но не ограничиваясь ими, этапами способов изготовления и использования раскрываемых композиций. Таким образом, если существует многообразие дополнительных этапов, которые могут выполняться, понятно, что каждый их этих дополнительных этапов может выполняться совместно с любым конкретным осуществлением или комбинацией осуществлений раскрываемых способов, и что каждая такая комбинация конкретно рассматривается и должна считаться раскрытой.

В соответствии с использованием в настоящем описании, термин "фильтр" относится к пористому материалу, через который может проходить технологический поток в соответствии с изобретением. Пористость фильтра может меняться в широких пределах в зависимости от конкретного способа, как будет обсуждено ниже.

В соответствии с использованием в настоящем описании, термин "среда смешивания" относится к условиям смешивания, при которых две или более текучие среды смешиваются для создания смеси текучих сред в технологическом потоке, например, для ввода дисперсной фазы в непрерывную фазу для получения эмульсии.

В соответствии с использованием в настоящем описании, термин "нестатический поток через смеситель" относится к смесителю, содержащему элементы, которые перемещаются в пределах потока текучих сред и/или твердых веществ.

В одном аспекте изобретения, способ в соответствии с изобретением включает (а) обеспечение технологического потока, включающего (i) дисперсную фазу, включающую первый растворитель, содержащий полимер, и вещество, растворенное или диспергированное в нем; и (ii) непрерывную фазу, включающую второй растворитель, который частично или полностью не смешивается с первым растворителем; (б) прохождение технологического потока через фильтр в среду смешивания таким образом, что, во время этапов (а) или (б) или обоих этапов, образуются микрокапли дисперсной фазы, диспергированной в непрерывной фазе; и (в) удаление первого растворителя из микрокапель для получения микрочастиц.

В другом аспекте, способ в соответствии с изобретением включает (а) обеспечение технологического потока, включающего: первичную эмульсию, включающую микрокапли (i) первой дисперсной фазы, включающей первый растворитель, содержащий вещество, растворенное или диспергированное в нем, и (ii) вторую дисперсную фазу, включающую второй растворитель, который частично или полностью не смешивается с первым растворителем и содержит полимер, растворенный или диспергированный в нем; и непрерывную фазу, включающую третий растворитель, который частично или полностью не смешивается со вторым растворителем; (б) прохождение технологического потока через фильтр в среду смешивания таким образом, что, во время этапов (а) или (б), образуется двойная эмульсия, которая включает первую и вторую дисперсные фазы в непрерывной фазе; и (в) удаление первого растворителя из двойной эмульсии для получения микрочастиц. Таким образом, способ в соответствии с изобретением, может использоваться в способах заключения вещества в микрооболочку, основанных на использовании как эмульсии, так и двойной эмульсии.

Неожиданно было выявлено, что при прохождении технологического потока сначала через пористый фильтр и дальнейшем попадании технологического потока в среду смешивания, и в определенных аспектах, без последующего фильтра или перфорированного статора в самой среде смешивания, реализуется ряд преимуществ. В противоположность способу, использующему рабочий узел типового встраиваемого в линию смесительного устройства, как показано на Фиг.1А-С, в раскрываемом способе технологический поток проходит сначала через пористый фильтр, способствующий формированию микрокапель до этапа смешивания и/или уменьшающий количество частиц определенного размера. В типовом смесительном рабочем узле, технологический поток сначала попадает в среду смешивания без предварительного прохождения через фильтр, и затем перемещается центробежной силой, создаваемой ротором в смесительном устройстве, в направлении статора, и затем проходит через отверстия в статоре (обычно микроотверстия), как обсуждалось выше со ссылкой на Фиг.1А-С. Это создает среду с высоким усилием сдвига и, поэтому, обеспечивает образование большого количества мелких частиц, что может привести к снижению производительности и увеличить размах распределения частиц по размеру.

Без желания быть связанными теорией, предполагается, что способы в соответствии с изобретением снижают энергетику способа смешивания, производя меньшее количество очень мелких частиц и очень больших частиц. Таким образом, способ является полезным в обеспечении более узкого размаха распределения результирующих микрочастиц по размеру. Способ в соответствии с изобретением также обеспечивает более высокую производительность по сравнению с традиционным смешиванием. Предполагается, что среда смешивания вызывает меньший сдвиг по сравнению со средой смешивания с высоким усилием сдвига, создаваемой смесителями, показанными на Фиг.1А-С.

В соответствии с раскрываемым способом, сначала создается технологический поток, включающий или дисперсную фазу вместе с непрерывной фазой, или первичную эмульсию вместе с непрерывной фазой. Технологический поток приготавливается путем комбинирования дисперсной фазы или эмульсии с непрерывной фазой. После комбинирования, смесь дисперсной фазы или первичной эмульсии с непрерывной фазой может смешиваться или может не смешиваться. Так же, при создании технологического потока, эмульсия может начать создаваться перед смешиванием.

Технологический поток затем направляется через пористый фильтр. В зависимости от природы способа, могут использоваться различные фильтры, имеющие обычно поры размером от 0,1 до 1000 мкм или даже больше, но предпочтительно от около 1 до 400 мкм. Например, в одном аспекте, фильтр может включать диапазон номинальных размеров пор, например, фильтр, имеющий номер отверстий от 14 (1,4 мм) до 500 (25 микрон) и даже более высоких номеров (меньших номинальных размеров пор).

Фильтр может включать различные материалы. В одном аспекте, фильтр представляет собой сетку из нержавеющей стали или ткань, имеющие поры требуемого размера. Для изготовления такого фильтра, например, материал фильтра может быть вырезан из материала с порами требуемого размера, такого как контрольного сита 75 микрон (номер 200), обычно используемого для просеивания частиц. Примером такого материала является стандартное контрольное сито из нержавеющей стали FISHERBRAND США. Похожая сетка из нержавеющей стали может быть получена в промышленном масштабе от компании Small Parts, Inc. (Майами-Лейке, Флорида), производящей сетчатые фильтры из нержавеющей стали (номер 120 или 200) с полотняным переплетением.

Другие пригодные для фильтра материалы включают множество стеклянных, металлических, полимерных и неорганических материалов, таких как кварц и глинозем. Конкретные примеры таких фильтров включают сетки или пластины из пористого стекла, металлокерамические сетки или пластины, и сетки из пористого кварца. Фильтры могут быть также изготовлены из пористых фильтрующих мембран, изготавливаемых из гидрофобных или гидрофильных мембранных материалов, включающих фторполимеры, политетрафторэтилен, полиэтилен, ПВДФ (поливинилиденфторид), ПКТЕ, эфир целлюлозы, смешанный эфир целлюлозы, нитроцеллюлоза, нейлон, поликарбонат, металлы, серебро, золото, неражвеющая сталь, кварц, и глинозем.

В других аспектах, фильтр включает металлический материал, имеющий поры с размерами от около 1 до около 500 мкм или больше, более предпочтительно - от около 10 до около 200 мкм. В конкретных примерах, фильтр может иметь средний размер пор от около 50 до около 150 мкм, например, 75 или 125 мкм. Фильтр может выбираться на основании требуемого конечного использования микрочастиц. Например, для микрочастиц, которые могут быть введены в живой объект, желательны меньшие размеры частиц, и, таким образом, может быть использован фильтр с более мелкими порами.

В других аспектах, фильтр может быть изготовлен из извилистой основы, такой, как в комбинированной волоконной мембране из целлюлозы или нейлона, нетканой основы, или металлокерамики, или стеклянного диска, или может быть изготовлен из протравленного шаблона, имеющего поры с относительно постоянным диаметром по поверхности мембраны, такой как органические и неорганические мембраны с прецизионным сверлением, мембраны с лазерным сверлением, неорганические пористые материалы (например, глиноземная мембрана ANOPORE), и трековые мембраны (например, мембрана NUCLEPORE).

Технологический поток поступает в среду смешивания, где дисперсная фаза или первичная эмульсия смешивается с непрерывной фазой. Во время этапа смешивания, дисперсная фаза или первичная эмульсия вводится в непрерывную фазу для образования микрокапель дисперсной фазы или создания двойной эмульсии. Образованию микрокапель помогает этап фильтрования, как обсуждалось выше. Множество различных способов существует для создания среды смешивания. Пригодные устройства, которые могут использоваться на этапе смешивания, включают, но не ограничиваются ими, статические смесители и динамические смесители. Такие смесители включают, например, мешалки, гомогенизаторы, устройства для обработки ультразвуком, и другое технологическое оборудование, известное в области, к которой относится изобретение.

В другом аспекте, смешивание может выполняться совместным перекачиванием дисперсной фазы или первичной эмульсии и непрерывной фазы через трубу или систему при условиях, достаточных для обеспечения адекватного смешивания, т.е. при достаточной турбулентности для стимулирования или усиления способа образования эмульсии.

Ограничительные пластины (констрикторы потока) и фильтры также могут использоваться для создания требуемой среды смешивания. Другие пригодные смесители включают турбины без привода и индикаторы потока, такие как шариковые индикаторы. Другим примером является рабочий узел проточного смесителя, такого как серийно выпускаемы смеситель, например, смеситель SILVERSON (SILVERSON Machines Inc., East Longmeadow, Массачусетс, США), или более предпочтительный раскрываемый рабочий узел в соответствии с настоящим изобретением, описываемый ниже. Смеситель SILVERSON может представлять собой серийно выпускаемый смеситель без фильтра и со статором, расположенным после ротора, или смеситель, модифицированный посредством снятия статора и установки фильтра во впускном канале, как будет обсуждаться ниже. В одном аспекте, после прохождения технологического потока сначала через фильтр, он не проходит через последующий фильтр после среды смешивания, или в среде смешивания, но после этапа первого фильтрования. В других аспектах, технологический поток проходит через два или более фильтров, которые могут быть одинаковые или различные, перед поступлением в среду смешивания.

В раскрываемом способе с использованием двойной эмульсии, первичная эмульсия может быть создана аналогично, т.е. посредством смешивания дисперсной фазы и непрерывной фазы. В одном аспекте, первичная эмульсия может быть создана с использованием этого же раскрываемого способа. Альтернативно, первичная и двойная эмульсии могут создаваться с использованием различных способов смешивания.

В одном аспекте, среда смешивания не включает последующий фильтр или перфорированный статор, такой как показан в смесительных устройствах на Фиг.1А-С. Таким образом, в некоторых аспектах, технологический поток сначала проходит через фильтр, затем поступает в среду смешивания, и не фильтруется и не проходит через перфорированный статор в самой среде смешивания, в противоположность средам смешивания, создаваемым с использованием смесительных устройств роторно-статорного типа, где технологический поток поступает в среду смешивания без прохождения через фильтр, и затем пропускается через перфорированный статор под действием центробежной силы, создаваемой ротором.

После образования эмульсии или двойной эмульсии, растворитель для полимера (первый растворитель в одинарной эмульсии и второй растворитель в двойной эмульсии) удаляется для обеспечения образования микрочастиц. Практически, может использоваться любой способ, известный в области, к которой относится изобретение, для удаления растворителя для обеспечения образования микрочастиц. Пригодные способы включают, но не ограничиваются ими, сушку распылением, сублимационную сушку, воздушную сушку, вакуумную сушку, сушку с использованием псевдоожиженного слоя, измельчение, совместное осаждение, экстракция растворителя, или комбинацию этих способов. В случае сушки распылением, сублимационной сушки, воздушной сушки, вакуумной сушки, сушки с использованием псевдоожиженного слоя и экстракции критической текучей среды. В случае измельчения, компоненты смешиваются в сухом виде и измельчаются любым способом, известным в области, к которой относится изобретение. В случае совместного осаждения, компоненты смешиваются в органическом состоянии и обрабатываются, как описано ниже. Компоненты смешиваются и высушиваются с использованием прецизионных сопел для получения предельно однородных капель в сушильной камере. Пригодные машины для сушки распылением включают, но не ограничиваются ими, распылительные сушильные устройства Buchi, NIRO, APV и Lab-plant. В общем, сущность этапа удаления растворителя широко меняется в зависимости от того, является ли этот способ способом группового производства, непрерывным способом, или комбинацией группового и непрерывных способов, и включает ли этот способ одинарную эмульсию или двойную эмульсию. В одном аспекте, удаление растворителя выполняется посредством экстракции, испарения, или комбинации экстракции и испарения, как описано ниже.

В одном аспекте, растворитель может быть удален экстракцией с последующим испарением. В соответствии с этим аспектом, часть первого растворителя удаляется путем экстракции, а затем используется испарение для удаления в основном всего остающегося растворителя из микрокапель или двойной эмульсии для получения микрочастиц. Конкретно, способ включает добавление эмульсии или двойной эмульсии в фазу экстракции для концентрирования дисперсной фазы или фаз или для обеспечения образования оболочки на границе раздела дисперсной фазы и непрерывной фазы для образования микрочастиц, предпочтительно путем ввода эмульсии или двойной эмульсии в поток фазы экстракции. Фаза экстракции обычно включает нерастворитель для полимера и растворитель для компонентов непрерывной фазы; и ограниченный растворитель для растворителя дисперсной фазы. В одном примере, растворитель дисперсной фазы имеет растворяющую способность от 0,1% до 25% по массе в фазе экстракции. Способ также включает последующее удаление первого растворителя из микросфер с использованием способа испарения, предпочтительно, пока микросферы остаются в фазе экстракции. Сформированные микросферы затем могут быть собраны, промыты, высушены и упакованы, используя технические способы, известные в области, к которой относится изобретение. Способ также может включать использование сепарации, или сортировки по размеру, способами, известными в области, к которой относится изобретение, для классификации микрочастиц по размеру.

В соответствии с этим аспектом, цель осуществления экстракции и испарения логически является двоякой. Первое, способ может управлять скоростью удаления растворителя из капель дисперсной фазы таким образом, что поверхностная и внутренняя структура полученных в результате микрочастиц обеспечивает требуемые характеристики высвобождения. Второе, способ может обеспечивать требуемые свойства микрочастиц, одновременно минимизируя необходимое количество фазы экстракции и, соответственно, стоимость всего способа. При выполнении обоих этапов удаления растворителя, экстракции и испарения, растворитель может быть отделен от капель дисперсной фазы или двойной эмульсии в окружающую среду. Скорость отделения пропорциональна градиенту концентрации растворителя дисперсной фазы, и, поэтому, может управляться посредством управления концентрацией растворителя в дисперсной фазе в течение способа. Это может осуществляться регулированием общего объема фазы экстракции, дополнительным добавлением фазы экстракции.

Управление скоростью удаления растворителя также может быть достигнуто испарением растворителя из фазы экстракции со скоростью, согласованной с требуемой скоростью удаления растворителя во время более позднего этапа способа заключения в оболочку. В общем, низкая скорость удаления растворителя способствует производству микрочастиц с плотной внутренней структурой, в то время как высокая скорость удаления растворителя способствует производству микрочастиц с пористой внутренней структурой. Соотношение между внутренней структурой и скоростью удаления растворителя зависит от ряда факторов, таких как физико-химические свойства вещества, полимера (композиции и молекулярного веса), растворителя или растворителей дисперсной фазы, и концентрации вещества и полимера в дисперсной фазе.

Целью этапа экстракции в этом аспекте является влияние на первоначальное быстрое уменьшение количества растворителя в дисперсной фазе для получения требуемой оболочки и внутренней структуры. После определения требуемой степени и скорости экстракции, необходимых для конкретного вещества, минимальное количество фазы экстракции, необходимое для достижения требуемой степени экстракции в пределах требуемого периода времени экстракции и при данных условиях, может быть определено эмпирически или рассчитано с использованием известных математических моделей. Целью этапа испарения является поддержание сравнительно большой вынуждающей силы для отделения растворителя дисперсной фазы, что позволяет минимизировать время осуществления всего способа. Скорость испарения, необходимая для достижения этой цели, может быть определена с использованием эмпирических способов или математических моделей. В предпочитаемом аспекте, от около 10% до около 90%, и более предпочтительно, от около 20% до около 70% растворителя удаляется посредством экстракции.

В соответствии с этим аспектом, этап испарения может выполняться с использованием технических способов, известных в области, к которой относится изобретение. Испарение может осуществляться при условиях атмосферного или пониженного давления, при температуре окружающей среды или более высоких температурах, которые не ухудшают характеристики вещества. Примером способа непрерывного испарения является способ, в котором технологический поток после этапа экстракции проходит через стекающую пленку пленочного испарителя.

В другом аспекте, удаление растворителя может осуществляться с использованием способа непрерывного испарения. В соответствии с этим аспектом, растворитель удаляется с использованием только способа непрерывного испарения после способа непрерывного эмульгирования. Экстракция не требуется, и, соответственно, требуются меньшие технологические потоки и меньшее количество технологического оборудования, чем при осуществлении способа, включающего экстракцию.

В соответствии с этим аспектом, дисперсная фаза или дисперсные фазы и непрерывная фаза приготавливаются, как описано выше. После эмульгирования, эмульсия или двойная эмульсия передается непосредственно для осуществления способа испарения. В предпочитаемом аспекте, эмульсия поступает в большой бак, в котором поддерживается вакуум или пониженное давление, что позволяет отводить пар растворителя. Бак может нагреваться, например, используя внутренний паровой змеевик или наружную рубашку, для повышения скорости испарения. Выбираемые значения давления и/или температуры зависят от растворителя, полимера, выбранного вещества, а также от относительных количеств этих материалов.

В следующем аспекте, этап удаления растворителя может осуществляться посредством экстракции растворителя с использованием способа мембранной сепарации. В соответствии с этим аспектом, после эмульгирования сначала выполняется экстракция, а затем выполняется этап мембранной сепарации для удаления растворителя, остающегося после этапа экстракции для образования оболочки. Например, полупроницаемая мембрана, пригодная для растворителя дисперсной фазы, ультрафильтрационная мембрана с отсеиванием соответствующего молекулярного веса, или микрофильтрационная мембрана с порами пригодного размера, могут использоваться в месте участка трубы по течению от точки ввода фазы экстракции, т.е. трубы задержки экстракции.

В соответствии с этим аспектом, скорость удаления растворителя управляется свойствами мембраны и способностью фазы текучей среды удерживать растворитель. Этот способ удаления растворителя предпочтительно осуществляется на непрерывной основе. Способ мембранной сепарации также обеспечивает плавное управление скоростью экстракции растворителя, позволяя специалисту, компетентному в этой области, создавать способ заключения вещества в микрооболочку с прецизионным профилем экстракции, который, например, может контролироваться и регулироваться с помощью компьютера во время непрерывной работы, например, регулируя скорость потока окружающей текучей среды экстракции.

В следующем аспекте, этап удаления растворителя может осуществляться с использованием инкрементной экстракции. В соответствии с этим аспектом, способ удаления растворителя включает ввод фазы экстракции в эмульсию или двойную эмульсию с использованием нескольких потоков подачи предпочтительнее, чем одиночного потока подачи. Таким образом, фаза экстракции комбинируется с эмульсией в двух или более местах вдоль трубы задержки экстракции с большей вероятностью, чем в одном месте, предпочтительно в непрерывном способе.

В этом аспекте, каждое дополнительное увеличение фазы экстракции может быть одинаковое по своей способности удерживать растворитель дисперсной фазы, или увеличения могут быть разными. Кроме того, позиция вдоль трубы задержки экстракции, при которой выполняются дополнительные увеличения, может контролироваться таким образом, что профиль экстракции может тщательно программироваться. При достаточном количестве впускных каналов фазы экстракции, способ экстракции эффективно становится непрерывным способом, в котором скорость экстракции определяется скоростью добавления фазы экстракции, т.е. разбавления эмульсии.

В этом аспекте, инкрементальная экстракция может использоваться для удаления всего растворителя, предназначенного для удаления из микрочастиц, или после способа частичной экстракции может выполняться этап испарения для удаления растворителя, оставшегося после инкрементальной экстракции. Требуемая степень экстракции в пределах требуемого периода времени экстракции и при данных условиях, может быть определено эмпирически или рассчитано с использованием математических моделей.

В следующем аспекте, способ удаления растворителя может быть выполнен с использованием двухфазной экстракции растворителя. Этот способ экстракции растворителя использует только две фазы в большей степени, чем типовые три фазы. Одна и та же фаза используется как для образования эмульсии или двойной эмульсии, так и для экстракции растворителя. Этот способ требует меньшего количества технологического оборудования, чем трехфазный непрерывный способ, для заключения вещества в оболочку. Будучи по своей сути проще, способ требует тщательного управления технологическими переменными, так как обычно используется только узкое рабочее окно, в котором эмульсия или двойная эмульсия достаточно стабильная для образования сферических капель дисперсной фазы перед осаждением полимера экстракцией.

В соответствии с этим аспектом, существуют два первичных условий способа, которые могут быть использованы в экстракции. Первое условие заключается в работе на уровнях насыщения растворителя, обеспечивая условие испарения растворителя в большей степени, чем экстракции растворителя. Растворитель удаляется из охлаждающего бака с возможным использованием вакуума. Второе условие заключается в работе ниже уровней насыщения растворителя, обеспечивая условие экстракции растворителя. Однако, технологические переменные для этого условия должны тщательно регулироваться для обеспечения метастабильной эмульсии или двойной эмульсии для образования капель дисперсной фазы, имеющих требуемые диаметры и характеристики поверхности.

При удалении первого растворителя с использованием экстракции, например, применяя какую-либо из процедур экстракции, описанных выше, фаза экстракции обычно включает растворитель для компонентов непрерывной фазы, ограниченный растворитель для дисперсной фазы, и нерастворитель для полимера. Первый растворитель (или компонент первого растворителя с самой большой долей, если в качестве первого растворителя используется смесь растворителей) должен обычно иметь растворяющую способность в фазе экстракции от около 0.1% до 25% по массе. Когда используются нерастворимые в воде полимеры, фазой экстракции предпочтительно является деионизированная вода. Фаза экстракции может содержать буферы для ограничения растворяющей способности вещества в фазе экстракции.

Любые из обычно используемых буферов, такие как фосфат, ацетат или трис, пригодны для использования с фазой экстракции, при условии, что они совместимы с выбранной системой поверхностно-активного вещества. Также могут использоваться соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, и т.п. При производстве микрочастиц для фармацевтического или медицинского применения, буфер должен быть также приемлемым с фармацевтической точки зрения. Буферная система должна выбираться для получения такого значения рН в фазе экстракции, которое обеспечивает минимальную растворяющую способность активного вещества.

В следующем аспекте, удаление растворителя может выполняться полностью или частично, используя этап криогенной экстракции. Это способ, в котором холодная среда экстракции используется для замораживания полимера, растворителя для полимера, или того и другого в эмульсии и двойной эмульсии. Криогенный способ обеспечивает повышенную возможность управлять мобильностью вещества, удерживая его в микрочастице в соответствии с выбором растворителя и температур. Более низкие температуры также могут стабилизировать вещество, особенно биоактивные вещества.

Выбор растворителя для дисперсной фазы, включающей третий растворитель в случае способа с использованием двойной эмульсии, обычно зависит от выбранных полимера и вещества, а также от конкретных используемых средств удаления растворителя. Более одного растворителя может быть использовано в дисперсной фазе, включая, например, первый и третий растворитель, которые могут быть одинаковыми или различными. Органические растворители, такие как ацетон, метил этил кетон, этил лактат, этил ацетат, дихлорметан и смеси этил ацетата/спирта, предпочтительно использовать с полиэфирами, такими как поли(лактид), поли(гликолид), поли(лактид-со-гликолид) поли(капролактон), или их комбинации, и эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и акриловые вещества. Для других полимеров, таких как полиэтилен, гликоль, поливиниловый спирт), и карбоксиметилцеллюлоза, вода может быть предпочтительнее в качестве первого растворителя.

В качестве полимера дисперсной фазы может использоваться множество различных полимеров. Полимеры могут быть гомополимерами или сополимерами, включая блок- или глыбистые сополимеры или тройные полимеры, неупорядоченные сополимеры или тройные полимеры, звездообразные полимеры или дендримеры. Может использоваться полимер с любой требуемой молекулярной массой, в зависимости от требуемых свойств микрочастиц. В случае необходимости использования высокопрочного полимера, могут использоваться полимеры с высокой молекулярной массой, например, для соответствия требованиям к прочности. В других аспектах, могут использоваться полимеры с низкой или средней молекулярной массой, когда, например, время ресорбции полимера требуется в большей степени, чем прочность микрочастицы. Предпочтительнее, чтобы полимеры, используемые в способе, обладали биосовместимостью и поддавались биологическому разложению.

Молекулярная масса полимера может быть важным фактором для разлагающихся микрочастиц, учитывая, что молекулярная масса влияет на скорость разложения полимера. Для диффузионного механизма высвобождения, полимер должен оставаться в первоначальном состоянии, пока все вещество не высвободится из полимера, а затем разрушиться. Вещество также может высвобождаться из полимера по мере разложения полимера. Путем соответствующего выбора полимерных материалов, композиция полимера может быть таким, что результирующий полимер будет обладать как свойствами диффузионного высвобождения, так и свойствами высвобождения по мере разложения. Молекулярные массы могут быть измерены способами, известными в этой области, включая гелевую проникающую хроматографию, вязкость, рассеяние света наряду с другими способами.

Формула полимера может быть такой, чтобы разлагаться в пределах требуемого интервала времени, при нахождении в конкретной среде. В некоторых аспектах, интервал времени может находиться в диапазоне от меньше одного дня до около 1 месяца. Более длительный интервал времени может составлять до 6 месяцев, включая, например, полимеры, разлагающиеся в течение интервала времени от около и 0 до около 6 месяцев, или от около 1 до около 6 месяцев. В других аспектах, полимер может разлагаться в течение более длительного интервала времени, до 2 лет или дольше, включая, например, от около ≥0 до около 2 лет, или от около 1 месяца до около 2 лет. Формула микрочастицы и вещества для длительного высвобождения может обеспечивать высвобождение вещества в течение любого из этих периодов времени при широком разнообразии профилей высвобождения.

Требуемый механизм высвобождения вещества может влиять на выбор полимера. Биосовместимый полимер, например, может быть выбран для того, чтобы высвободить или позволить высвобождение вещества через требуемый период времени после доставки микрочастицы к объекту. Например, полимер может быть выбран для того, чтобы высвободить или позволить высвобождение вещества до того, когда активность вещества начнет снижаться, когда активность вещества начинает снижаться, когда активность вещества частично снижается, например, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 75%, когда активность вещества в основном снизилась, или когда активность вещества полностью прекратилась, или вещество больше не активное.

Конкретные примеры пригодных полимеров включают один или более поли(лактидов), поли(гликолидов), поли(лактид-со-гликолидов), поли (капролактонов), поли(ортоэфиров), поли(фосфазенов), поли(гидроксибутиратов), или сополимер, включающий поли(гидроксибутарат), поли(лактид-со-капролактон), поликарбонат, полиамидоэфир, полиангидрит, поли(диоксанон), поли(алкилен алкилат), сополимер полиэтилен гликоля и полиортоэфира, биоразлагающийся полиуретан, поли(аминоксилоту), полиамид, полиамидоэфир, полиэфир-эфир, полиацеталь, полицианоакрилат, поли(оксиэтилен)/поли(оксипропилен) сополимер, полиацетали, поликетали, полифосфоэфиры, полигидроксивалераты, или сополимер, содержащий полигидроксивалерат, полиалкиленовые оксалаты, полиалкиленовые сукцинаты, поли(малеиновую кислоту), и сополимеры, тройные сополимеры, их комбинации или смеси.

Полимеры на основе лактида могут включать любой радикал лактиды, включая все рацемические и стереоспецифические формы лактида, включая, но не ограничиваясь ими, L-лактид, D-лактид, и D,L-лактид, или их смесь. Полезные полимеры, содержащие лактид, включают, но не ограничиваются ими, поли(L-лактид), поли(D-лактид), и поли(D,L-лактид); и поли(лактид-со-гликолид), включая поли(L-лактид-со-гликолид), поли(D-лактид-со-гликолид), поли(D,L-лактид-со-гликолид); или сополимеры, тройные сополимеры, их комбинации или смеси. Полимеры лактид/гликолид могут быть изготовлены посредством полимеризации плавлением через размыкание кольца мономеров лактида и гликолида. Кроме того, рацемические полимеры D,L-лактида, L-лактида и D-лактида производятся серийно. L-полимеры более кристаллические и ресорбируют медленнее, чем D,L-полимеры. В дополнение к сополимерам, включающим гликолид и D,L-лактид или L-лактид, сополимеры L-лактида и D,L-лактида производятся серийно. Гомополимеры лактида или гликолида также производятся серийно.

В конкретном аспекте, когда биоразлагающийся полимер представляет собой поли(лактид-сокликолид) или смесь поли(лактида) и поли(гликолида), количество лактида и гликолида в полимерер может меняться. В следующем аспекте, биоразлагающийся полимер содержит от 0 до 100 мольных %, от 40 до 100 мольных %, от 50 до 100 мольных %, от 60 до 100 мольных %, от 70 до 100 мольных %, от 80 до 100 мольных % лактида и от 0 до 100 мольных %, от 0 до 60 мольных %, от 10 до 40 мольных %, от 20 до 40 мольных %, или от 30 до 40 мольных % гликолида, где количество лактида и гликолида составляет 100 мольных %. В следующем аспекте, биоразлагающийся полимер может представлять собой поли(лактид), 95:5 поли(лактид-со-гликолид), 85:15 поли(лактид-со-гликолид), 75:25 поли(лактид-со-гликолид), 65:35 поли(лактид-со-гликолид), или 50:50 поли(лактид-со-гликолид), где отношения выражаются мольными отношениями. Подобно этому, поли(актид-со-капролактон) может быть 0 до 100 мольных %, от 40 до 100 мольных %, от 50 до 100 мольных %, от 60 до 100 мольных %, от 70 до 100 мольных %, или от 80 до 100 мольных % лактида и от 0 до 100 мольных %, от 0 до 60 мольных %, от 10 до 40 мольных %, от 20 до 40 мольных %, или от 30 до 40 мольных % капролактона.

Способы, раскрываемые в этом описании, могут использоваться для получения микрочастиц из множества различных материалов, и в некоторых аспектах, из биосовместимых и биоразлагающихся материалов. Термин "биоразлагающийся", как определяется в этом описании, означает, что полимер будет разлагаться или эродировать в организме с образованием меньших химических видов, где разложение может быть результатом, например, энзиматических, химических и физических способов. Термин "биосовместимый" используется в этом описании для представления полимера и каких-либо продуктов разложения полимера, являющихся нетоксичными для реципиента и не оказывающих никакого вредного воздействия на организм реципиента. Примеры пригодных биосовместимых, биоразлагающихся полимеров включают многие из полимеров, упомянутых выше, таких как полиэфиры (полигидроксикислоты), такие как поли(лактид)ы, поли(гликолит)ы, поли(лактид-со-гликолид)ы, поли(молочная кислота)ы, поли(гликолевая кислота)ы, поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота)ы, поли(лактид-со-капролактон)ы, поли(лактид-со-гликолид-капролактон)ы, полиангидриды, полиортоэфиры, полиэфир-эфиры, поликапролактоны, полиамидоэфиры, полифосфазины, поликарбонаты, полиамиды, и сополимеры и их смеси. Биосовместимые, не поддающиеся биоразложению полимеры, пригодные для использования в способах и рассматриваемые в этом описании, включают полиактрилаты, сополимеры этилена и винилацетата, модифицированные целлюлозы, такие как эфиры целлюлозы и сложные эфиры целлюлозы, неразлагающиеся полиуретаны, полистирены, поливинилхлорид, поливинилфторид, поливиниловый спирт), поли(винил имидазол), полиолефины хлорсульфоната, полиэтилен оксид, и сополимеры и их смеси. Конкретные примеры таких полимеров обсуждаются выше.

Практически, любое вещество, которое может быть высвобождено из микрочастицы, может использоваться в соответствии с изобретением. Вещество может представлять собой биоактивное вещество или вещество, не обладающее биологической активностью. Примеры веществ, не обладающих биологической активностью, которые могут быть заключены в оболочку при использовании этого способа, включают, но не ограничиваются ими, адгезивы, пестициды, душистые вещества, антифоулянты, красители, соли, масла, чернила, косметические вещества, катализаторы, детергенты, заживляющие вещества, вкусовые вещества, продукты питания, топлива, гербициды, металлы, краски, фотографические вещества, биоциды, пигменты, пластификаторы, пропелленты, растворители, стабилизаторы полимерные добавки, и т.п.

Также могут использоваться различные типы биоактивных веществ, которые могут быть высвобождены из полимера в среду, например, объект. Как используется в этом описании, термин "биоактивное вещество" относится к веществам, обладающим биологической активностью. В некоторых аспектах, биоактивное вещество может использоваться для лечения, диагностики, заживления, успокоения боли, предотвращения (т.е. профилактики), улучшения состояния, коррекции, или может оказывать другое благоприятное воздействие на болезнь, расстройство или инфекцию, наблюдаемые у объекта. Могут использоваться жидкие и твердые биоактивные вещества. Биоактивные вещества могут быть растворимыми в воде и нерастворимыми в воде. В некоторых аспектах, биоактивное вещество, по меньшей мере, обладает незначительной растворимостью в воде, и, что предпочтительнее, умеренной растворимостью в воде. Биоактивные вещества могут включать соли активного ингредиента. Как таковые, биоактивные вещества могут быть кислотными, щелочными или амфотерными солями. Они могут быть неионными молекулами, полярными молекулами, или молекулярными комплексами, способными связывать водород. Биоактивное вещество может включаться в композицию в виде, например, незаряженной молекулы, молекулярного комплекса, соли, эфира, амида, конъюгата полимерного препарата, или в другом виде для обеспечения эффективной биологической или физиологической активности.

Примеры пригодных для использования биоактивных веществ включают, но не ограничиваются ими, небольшие молекулы, пептиды, протеины, такие как гормоны, энзимы, антитела, фрагменты антител, конъюгаты антител, нуклеиновые кислоты, такие как аптамеры, интерферирующие РНК, малые интерферирующие РНК, ДНК, РНК, антисмысловая нуклеиновая кислота или подобная, аналоги антисмысловой нуклеиновой кислоты или подобной, ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС), макроциклические лактоны, агонисты допамина, антагонисты допамина, соединения с низким молекулярным весом, соединения с высоким молекулярным весом, или сопряженные биоактивные вещества. Биоактивные вещества, рассматриваемые для использования в раскрываемых композициях, включают анаболические вещества, антациды, противоастматические средства, средства для лечения гиперхолестеринемии и противолипидные средства, антикоагулянты, противосудорожные средства, противодиарейные средства, противорвотные средства, противоинфекционные средства, включая антибактериальные и противомикробные вещества, противовоспалительные средства, противоманиакальные средства, ингибиторы обмена веществ, противорвотные средства, антинеопластичные вещества, средства против ожирения, жаропонижающие и болеутоляющие вещества, противоспазматические вещества, антитромботические вещества, антитуссивные вещества, средства против урикемии, антиангинальные средства, антигистаминные средства, средства для подавления аппетита, биологические препараты, церебральные расширители, коронарные расширители, бронхорасширители, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, средства для диагностики, эритропоэтические средства, отхаркивающие средства, гастроинтестинальные успокоительные средства, гипергликемические вещества, снотворные средства, гипогликемические вещества, иммуномодулирующие вещества, ионообменные смолы, слабительные средства, минеральные добавки, муколитические средства, нервномышечные препараты, периферические вазодилататоры, психотропные средства, успокоительные средства, стимуляторы, тиреоидные и антитиреоидные вещества, стимуляторы роста ткани, маточные релаксанты, витамины или антигенные вещества.

Другие биоактивные вещества включают ингибиторы андрогенов, полисахариды, факторы роста, гормоны, факторы антиангиогенеза, декстрометорфан, декстрометорфан гидробромид, носкапин, карбетапентана цитрат, хлорфедианола гидрохлорид, хлорфенирамина малеат, фениндамин тартрат, пириламина малеат, доксиламина сукцинат, фенилтолоксамина цитрат, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, псевдоэфедрина гидрохлорид, эфедрин, кодеина фосфат, кодеина сульфат, морфин, минеральные добавки, холестрирамин, N-ацетилпрокаинамид, ацетаминофен, аспирин, ибупрофен, фенил пропаноламин гидрохлорид, кофеин, гвайфенезин, гидроокись алюминия, гидроокись магния, пептиды, полипептиды, протеины, аминокислоты, гормоны, интерфероны, цитокины, и вакцины.

Другие биоактивные вещества включают, но не ограничиваются ими, пептидные препараты, белковые препараты, терапевтические антитела, десенсибилизирующие вещества, антигены, противоинфекционные средства, такие как антибиотики, антимикробные средства, антивирусные, антибактериальные, противопаразитарные, противогрибковые вещества и их комбинации, противоаллергические средства, андрогенные стероиды, противоотечные средства, снотворные средства, стероидные антивоспалительные вещества, антихолинергическее средства, симпатомиметические средства, успокоительные средства, мистики, антидепрессанты, транквилизаторы, вакцины, эстрогены, прогестагенные средства, гуморальные средства, простагландины, аналгетики, антиспазматические средства, противомалярийные средства, антигистамины, кардиотонические средства, нестероидные антивоспалительные вещества, антипаркинсоническее средства, антигипертензивные средства, β-адренергические блокаторы, питательные вещества, и бензофенантридина алкалоиды. Вещество также может быть веществом, способным действовать в качестве стимулятора, успокоительного средства, снотворного средства, болеутоляющего средства и т.п.

Другие биоактивные вещества включают, но не ограничиваются ими, болеутоляющие средства, такие как ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, и т.п.; анестетики, такие как лидокаин, ксилокаин, и т.п.; анорексики, такие как дексадрин, фендиметразина тартрат, и т.п.; противоревматические средства, такие как метилпреднизолон, ибупрофен, и т.п.; противоастматические средства, такие как тербуталина сульфат, теофиллин, эфедрин, и т.п.; антибиотики, такие как сульфизоксазол, пенициллин G, ампициллин, цефалоспорины, амикацин, гентамицин, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин, клиндамицин, изониазид, рифампин, и т.п.; противогрибковые средства, такие как амфотерицин В, нистатин, кетоконазол, и т.п.; антивирусные средства, такие как ацикловир, амантадин, и т.п.; противоопухолевые препараты, такие как циклофосфамид, метотрексат, этретинат, и т.п.; антикоагулянты, такие как гепарин, варфарин, и т.п.; антиконвульсивные средства, такие как фенитоин натрий, диазепам, и т.п.; антидепрессанты, такие как изокарбоксазид, амоксапин, и т.п.; антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин HCl, хлорфенирамина малеат, и т.п.; гормоны, такие как инсулин, прогестины, эстрогены, кортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены, и т.п.; транквилизаторы, такие как торазин, диазепам, хлорпромазин HCl, резерпин, хлордиазэпоксид HCl, и т.п.; противоспазматические средства, такие как алкалоиды белладонны, дицикломина гидрохлорид, и т.п.; витамины и минеральные добавки, такие как незаменимые аминокислоты, кальций, железо, калий, цинк, витамин В12, и т.п.; сердечно-сосудистые средства, такие как празозин HCl, нитроглицерин, пропранолол HCl, гидралазин HCl, панкрелипаза, дегидрогеназа янтарной кислоты, и т.п.; пептиды и белки, такие как рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (РФЛГ), соматостатин, кальцитонин, гормон роста, глюкагоноподобные пептиды, релизинг-фактор роста, ангиотензин, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эпидермальный фактор роста (ЭФР), костный морфогенетический белок (КМБ), эритропоэтин (ЭП), интерферон, интерлейкин, коллаген, фибриноген, инсулин, Фактор VIII, Фактор IX, Энбрел®, Ритуксан®, Герцептин ®, альфа-глюкозидаза, Церазим/Цередоза®, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (АКТГ), альбумин человеческой сыворотки, гамма-глобулин, структурные белки, белковый препарат на основе крови, комплексные белки, энзимы, антитела, моноклональные антитела, и т.п.; простагландины; нуклеиновые кислоты; карбогидраты; жиры; наркотики, такие как морфин, кодеин, и т.п., психотерапевтические средства; противомалярийные средства, L-дигидроксифенилаланин, диуретики, такие как фуросемид, спиронолактон, и т.п.; противоязвенные средства, такие как рантидин HCl, циметидин HCl, и т.п.

Биоактивное вещество может быть также иммуномодулятором, включая, например, цитокины, интерлейкины, интерферон, колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли, и т.п.; аллергены, такие как шерсть кошек, березовая пыльца, клещ домашней пыли, пыльца травы, и т.п.; антитела бактериальных организмов, такие как стрептококк пневмонии, гемофилический вирус гриппа, золотистый стафилококк, пирогенны стрептококка, коринебактерии дифтерии, листерия моноцитогенная, возбудитель сибирской язвы, клостридиум тетанус, клостридиум ботулинум, клостридиум перфринген, Нейссерия менингитная, Нейссерия гонорейная, стрептококковые мутанты, псевдомонас аэругиноза, сальмонелла тифи, гемофилический вирус парагриппа, бордетелла коклюша, возбудитель туляремии, возбудитель бубонной чумы, вибрион холеры, легионелла пневмобилии, микобактерия туберкулеза, микобактерия лепры, бледная трепонема, возбудитель лептоспироза, возбудитель боррелиоза, кампилобактер тощекишечная, и т.п.; антигены таких вирусов, как натуральная оспа, грипп А и В, респираторно-синцитиальный вирус, парагрипп, корь, ВИЧ, ТОРС (тяжелый острый респираторный синдром), ветряная оспа, простой герпес 1 и 2, цитомегаловирус, вирус Эпштейна - Барра, ротавирус, риновирус, аденовирус, папилломавирус, полиовирус, свинка, бешенство, коревая краснуха, вирус Коксаки, лошадиный энцефалит, японский энцефалит, желтая лихорадка, лихорадка долины Рифт, лимфоцитарный хориоменингит, гепатит В, и т.п.; антигены таких грибковых, простейших и паразитарных организмов, как криптококковые новообразования, гистоплазма, кандида белая, кандида тропическая, нокардия астероидная, риккетсиозный возбудитель пятнистой лихорадки, риккетсиозный возбудитель тифа, микоплазма пневмонии, хламидия пситтакоза, хламидия трахоматис, молниеносная трехдневная малярия, трипаназома бруцеллезная, дизентерийная амеба, токсоплазма, влагалищная трихомонада, шистосома мансони, и т.п. Эти антигены могут быть в виде полностью нейтрализованных организмов, пептидов, белков, гликопротеинов, карбогидратов, или их комбинаций.

В следующем аспекте биоактивное вещество включает антибиотик. Им может быть один или более таких антибиотиков, как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмецин, стрептомицин, тобрамицин, паромомицин, ансамицины, гелданамицин, гербимицин, карбацефем, лоракарбеф, карбапенемы, эртапенем, дорипенем, имипенем / циластатин, меропенем, цефалоспорины (первое поколение), цефадроксил, цефазолин, цефалотин, цефалексин, цефалоспорины (второе поколение), цефаклор, цефамандол, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим, цефалоспорины (третье поколение), цефиксим, цефдинир, цефдиторен, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефалоспорины (четвертое поколение), цефепим, цефалоспорины (пятое поколение), цефтобипрол, гликопептиды, тейкопланин, ванкомицин, макролиды, азитромицин, кларитромицин, диритромицин, эритромицин, рокситромицин, тролеандомицин, телитромицин, спектиномицин, монобактамы, азтреонам, пенициллины, амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, карбенициллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, мезлоциллин, метициллин, нафциллин, оксациллин, пенициллин, пиперациллин, тикарциллин, полипептиды, бацитрацин, колистин, полимиксин В, хинолоны, ципрофлоксацин, эноксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, сульфонамиды, мафенид, пронтозил (устаревший), сульфацетамид, сульфаметизол, сульфаниламид (устаревший), сульфасалазин, сульфизоксазол, триметоприм, триметоприм - сульфаметоксазол (со-тримоксазол) (ТМП-СМК), тетрациклины, включая демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин и другие; арсфенамин, хлорамфеникол, клиндамицин, линкомицин, этамбутол, фосфомицин, фусидовая кислота, фуразолидон, изониазид, линезолид, метронидазол, мупироцин, нитрофурантоин, платенсимицин, пиразинамид, хинупристин / далфопристин, рифампицин (рифампин в США), тинидазол, ропинирол, ивермектин, моксидектин, афамеланотид, циленгитид, или их комбинация. В одном аспекте, биоактивное вещество может быть комбинацией рифампицина (рифампин в США) и миноциклина.

Микрочастицы, изготавливаемые при использовании раскрываемого способа, могут применяться во множестве различных областей, таких как косметика, агрономия, фармацевтика и других. В одном конкретном применении, микрочастицы могут использоваться в фармацевтических композициях. Для фармацевтических композиций, веществом обычно является биоактивное вещество, но это не является обязательным условием. Например, высвобождаемое вещество может не обладать биологической активностью, но может использоваться в фармацевтической композиции. Множество различных композиций, включающих микрочастицы, может быть без труда получено в требуемой лекарственной форме, включая, например, стандартные лекарственные формы, получаемые с использованием какого-либо из способов, хорошо известных в фармацевтической области. Обычно, фармацевтические композиции получаются посредством равномерного с перемешиванием ввода микрочастицы в ассоциацию с носителем или измельченным твердым носителем, или обоими, если необходимо. В некоторых аспектах, сама микрочастица может быть носителем и/или может комбинироваться с другими носителями или присадками. Также могут использоваться другие фармацевтические носители. Примеры твердых носителей, отличные от полимера (если твердый), включают лактозу, каолин, сахарозу, тальк, агар, желатин, пектин, камедь, стеарат магния, и стеариновую кислоту. Примерами жидких носителей, отличных от полимера (если жидкий), являются сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло, и вода. Примеры газообразных носителей включают диоксид углерода и азот. Другие приемлемые с фармацевтической точки зрения носители или компоненты, которые могут быть смешаны с биоактивным веществом, включают, например, жирную кислоту, сахар или соль.

Непрерывная фаза, по меньшей мере, включает растворитель, частично или полностью несмешиваемый с растворителем, используемым в дисперсной фазе. Обычно, растворитель для непрерывной фазы является водным, если дисперсная фаза органическая, и непрерывная фаза неводная, если дисперсная фаза водная. Таким образом, эмульсия может представлять собой эмульсию типа "масло в воде" или эмульсию типа "масло в воде". Также, двойная эмульсия может представлять собой или двойную эмульсию типа "вода в масле в воде" или двойную эмульсию типа "масло в воде в масле".

Непрерывная фаза в некоторых аспектах может быть водной и дополнительно включать, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество или эмульгатор. Поливиниловый спирт (ПВС) является предпочтительным поверхностно-активным веществом при использовании воды в качестве растворителя непрерывной фазы. Другие эмульгаторы или поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы, включают многие эмульгаторы, например, яичный лецитин или лецитин сои, или синтетические лецитины, такие как насыщенные синтетические лецитины, например, димиристоил фосфатидил холин, дипальмитоил фосфатидил хлорин или дистеароил фосфатидил хлорин, или ненасыщенные ситетические лецитины, такие какдиолсил фосфатидил хлорин или дилинолеил фосфатидил холин. Эмульгаторы также включают поверхностно-активные вещества, такие как жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот с полиоксиалкиленовыми соединениями, такими как проиоксипропилен гликоль и проиоксиэтилен гликоль; эфиры жирных спиртов с полиоксиалкиленовыми гликолями; сложные эфиры жирных кислот с полиалкилированными сорбитанами; омыляющие вещества; глицерол полиалкилен стеарат; глицерол-полиоксиэтилен рицинолеат; гомо- и сополимеры полиалкиленгликолей; полиэтоксилированное соевое масло и касторовое масло, а также гидрогенизированные производные; сложные эфиры и эфиры сахарозы или других карбогидратов с жирными кислотами, жирными спиртами, необязательно полиэтоксилированными; моно-, ди- и триглицериды насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, глицеридов или соевого масла и сахарозы. Другие эмульгаторы включают натуральные и искусственные виды желчных солей или желчных кислот, соединенных и несоединенных с аминокислотами, таких как тауродеоксихолат и холевая кислота.

Когда непрерывная фаза включает поверхностно-активное вещество, оно должно присутствовать в концентрации, достаточной для образования стабильной эмульсии с дисперсной фазой с использованием выбранных средств смешивания. Например, если способ основан на эмульгировании с низкой интенсивностью, такой как на турбулентности в трубе задержки эмульсии (описывается ниже), также количество поверхностно-активного вещества должно быть достаточным для уменьшения поверхностного натяжения непрерывной фазы. Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество составляло от около 0,1% до 20% от массы непрерывной фазы.

Предпочтительно, непрерывная фаза также включает растворитель дисперсной фазы, уменьшающий или исключающий отделение растворителя от дисперсной фазы в непрерывную фазу во время эмульгирования. Количество растворителя дисперсной фазы, добавляемого в непрерывную фазу, может меняться в зависимости от конкретной используемой комбинации полимера / вещества. Обычно, количество растворителя дисперсной фазы находится в пределах от около 5% до 100% от количества, необходимого для насыщения непрерывной фазы, например, около 7,5%. Как обсуждалось выше, непрерывная фаза, подобно фазе экстракции, может дополнительно необязательно включать буферы или соли. Непрерывной фазой можно дополнительно управлять, регулируя значение рН фазы.

Изобретение также относится к рабочим узлам, которые могут быть использованы в нестатических проточных смесителях, например, для смешивания двух или более потоков текучих сред и/или твердых веществ, и могут быть использованы совместно с способом в соответствии с изобретением. Как показано на Фиг.2А, предпочтительный рабочий узел 3000 для нестатического проточного смесителя включает корпус 3100, образующий смесительную камеру 3150 и определяющий впускной канал 3201 для связи со смесительной камерой 3150, и выпускной канал 3250 для связи со смесительной камерой 3150. Рабочий узел 3100 включает фильтр 3300, установленный во впускном канале 3201. Текучая среда подается во впускной канал 3201, и затем сначала проходит через фильтр 3300, установленный во впускном канале 3201, перед поступлением в смесительную камеру 3150. В смесительной камере 3150 установлен ротор 3350, расположенный в пределах корпуса 3100 и между фильтром 3350 и выпускным каналом для текучей среды 3250 таким образом, что при вращении ротора 3350, текучая среда направляется с впускного канала 3201 через фильтр 3300 к выпускному каналу 3250. Как показано на Фиг.2А, и в отличие от устройств, показанных на Фиг.1А-С, рабочий узел не имеет перфорированного статора или фильтра, расположенного в самой смесительной камере после ротора, или фильтра, расположенного между ротором и выпускным каналом для текучей среды.

Фильтр 3300 может быть изготовлен из любого требуемого материала, как обсуждалось выше, но предпочтительно использовать материал, который не будет корродировать при контакте с поступающей текучей средой. Таким образом, множество различных материалов может быть использовано в фильтре, но обычно ограничиваемое конкретным способом смешивания. Фильтр рабочего узла может включать любой из материалов, обсуждаемых выше при описании этапа фильтрования способа.

Пористость фильтра может меняться в широких пределах в зависимости от способа смешивания, в котором используется рабочий узел. Например, когда рабочий узел используется для смешивания непрерывной и дисперсной фазы раскрываемого способа, фильтр предпочтительно имеет пористость от около 0,1 до около 1000 мкм, и более предпочтительно, от около 10 до 500 мкм. В конкретных примерах, где рабочий узел используется с раскрываемым способом, фильтр имеет пористость от около 125 мкм или около 75 мкм.

Во время работы, обращаясь снова к Фиг.2А, после подачи во впускной канал для текучей среды 3201 и прохождения через фильтр 3300, установленный во впускном канале 3201, текучая среда контактирует с вращающимся ротором 3350, обычно оснащенным роторными лопатками. Ротор 3350 предназначен для создания всасывания во впускном канале 3201, смешивания текучей среды и подачи текучей среды в направлении выпускного канала 3250. Ротор может включать вращающийся вал 3351 для вращения ротора с требуемой скоростью. Ротор 3350 может обычно вращаться с высокой скоростью, в зависимости от привода ротора. Например, при использовании рабочего узла с раскрываемым способом, частота вращения ротора 3350 может обычно находиться в диапазоне от около 10 оборотов в минуту (об/мин) до около 12000 об/мин, и предпочтительно, от около 500 об/мин до около 1200 об/мин. Вращающийся ротор 3350 создает среду, именуемую выше средой смешивания.

Впускной канал 3201 и выпускной канал 3250 для текучей среды могут быть соединены с трубопроводом, содержащим текучую среду, текущую в смесительную камеру 3150 и из нее, и который может связывать этап смешивания с другим этапом в конкретном способе. Как показано на Фиг.2В, впускной канал 3201 для текучей среды может быть соединен с впускной трубой 3200 для текучей среды. Впускная труба 3200 для текучей среды может быть разделена или включать одну или более труб, которые могут содержать другую технологическую текучую среду. Например, обращаясь к Фиг.2В, в соединении с основной впускной трубой 3200 расположена боковая впускная труба 3202. В зависимости от способа, положение боковой впускной трубы 3202 может быть важным фактором, так как расположение боковой впускной трубы 3202 влияет на то, когда и как две или более текучие среды будут комбинироваться с текучей средой, протекающей через основную впускную трубу 3200. Например, когда рабочий узел используется в способе заключения вещества в микрокапсулы, таком как раскрываемый способ, боковая впускная труба может быть расположена на расстоянии 3353 в диапазоне от около 0 до около 20 см, предпочтительно от около 0 до около 5,5 см, и более предпочтительно, от около 0 до около 0,6 см, включая, например, 0,32 см и 0,64 см.

Обращаясь теперь к Фиг.2С, впускной канал 3201 для текучей среды может быть соединен с впускной трубой 3200 для текучей среды и также с внутренней впускной трубой 3260, через которую может быть введена текучая среда, такая как дисперсная фаза. Внутренняя впускная труба 3260 позиционируется во внешней впускной трубе 3200 для текучей среды. Внутренняя впускная труба 3260 может быть закреплена во внешней трубе с помощью любых соответствующих средств, таких как стоек, удерживающих внутреннюю трубу во внешней трубе. В этом осуществлении, внутренняя впускная труба 3260 может быть расположена на расстоянии 3355 от фильтра. Это расстояние обычно может находиться в диапазоне от 0 до 20 см, предпочтительно от около 0 до около 5,5 см, более предпочтительно, от около 0 до около 0,6 см, включая, например, 0,32 см и 0,64 см. Расстояние 3355 может быть изменено перемещением внутренней трубы 3260 ближе к фильтру или дальше от него. Положение внутренней трубы, подобно положению боковой впускной трубы, обычно влияет на положение точки, в которой две текучие среды, такие как дисперсная фаза и непрерывная фаза, смешиваются, и поэтому, может соответственно регулироваться.

Обращаясь к раскрываемому способу и Фиг.2А-2С, дисперсная фаза может быть направлена через основную впускную трубу 3200 (или внутреннюю трубу 3260), в то время как непрерывная фаза может быть направлена через боковую впускную трубу 3202. Когда непрерывная фаза протекает через боковую впускную трубу 3202 (или внутреннюю трубу 3260), дисперсная фаза (или первичная эмульсия) и непрерывная фаза комбинируются, хотя смешиваются не обязательно. Комбинированные фазы именуются выше как технологический поток. Технологический поток затем проходит во впускной канал 3201 и через фильтр 3300, который может помочь в образовании микрокапель в эмульсии. Технологический поток затем контактирует с ротором 3350.и смешивается в смешивающей среде, созданной ротором 3350. Затем эмульсия или двойная эмульсия принудительно направляется через выпускной канал 3250 для текучей среды и продолжает участвовать в способе заключения вещества в микрооболочки. В некоторых аспектах, следующим этапом в соответствии с раскрываемым способом будет этап экстракции или сушки, где растворитель частично или полностью удаляется из микрокапель или двойной эмульсии для получения микрочастиц.

Рабочий узел может быть изготовлен в соответствии с любым требуемым способом. В предпочитаемом аспекте, рабочий узел изготавливается путем модифицирования традиционного или серийно выпускаемого рабочего узла проточного смесительного устройства, такого как смеситель SILVERSON. Модифицирование включает удаление статора из рабочего узла (например, элемент 1107 на Фиг.1А-С) и установку фильтра во впускном канале для текучей среды.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры приводятся для предоставления специалистам, обладающим знаниями в этой области, полного раскрытия и описания того, как соединения, композиции, продукты, устройства и/или способы, заявленные в настоящем изобретении, изготавливаются и оцениваются, и являются только иллюстрациями использования изобретения и не предназначены для ограничения объема того, что изобретатели определяют как свое изобретение. Были приложены усилия для обеспечения точности чисел (например, количества, температура и т.п.), но некоторые ошибки и отклонения должны приниматься во внимание. Если другое не указывается, части являются частями по массе, температура приводится в °С или является температурой окружающей среды, давление является атмосферным или близким к нему. Гранулометрический анализ частиц был выполнен с использованием лазерной дифракции, и приведенные размеры основываются на статистических данных, усредненных по объему.

Пример 1. Изготовление рабочего узла

Рабочий узел для нестатического проточного смесителя был изготовлен путем модифицирования узла серийно выпускаемого встраиваемого в линию смесителя SILVERSON L4R-TA (SILVERSON Machines Inc., East Longmeadow, Массачусетс, США) следующим образом. Статор был снят с головки встраиваемого в линию смесителя SILVERSON L4R-TA, и фильтр с порами размером 75 мкм или 125 мкм был установлен во впускном отверстии (вход) в нижней пластине головки смесителя. Статор (например, компонент 1107 на Фиг.1А) был снят с головки смесителя. Трубка подачи была установлена перед фильтром таким образом, что расстояние между трубкой подачи и фильтром было равно от 0 дюймов до 0,125 дюйма или около 0,25 дюйма. Эти расстояния были измерены от стороны фильтра, ближайшей к трубке подачи, до конца трубки подачи, ближайшего к фильтру. Диаметр трубки для дисперсной фазы был равен или 0,125 дюйма или 0,25 дюйма. Трубка подачи для непрерывной фазы была встроена в линию с впускным каналом рабочего узла.

Пример 2, Изготовление микрочастиц плацебо, используя фильтр 125 мкм

Группы микрочастиц были изготовлены в способе, используя рабочие узлы с фильтром 125 мкм, как описано в Примере 1. Средний расход дисперсной фазы (ДФ) составлял около 25 г/мин, а средний расход непрерывной фазы (НФ) - около 200 г/мин, и таким образом, общий расход через экран (расход ДФ+НФ, г/мин) составлял около 225 г/мин, где указано, общий расход (расход ДФ+НФ) - был снижен или до 75% от первоначального расхода (до около 170 г/мин), или до 50% от первоначального расхода (до около 112 г/мин), с поддержанием постоянного отношения расхода НФ к расходу ДФ. Средний расход фазы экстракции был равен около 1500 г/мин. Концентрация полимера в дисперсной фазе для всех групп составляла 20% в этилацетате. Использовался полимер поли(D,L-лактид) с характеристической вязкостью (ХВ) около 0,36 дл/г. Непрерывная фаза представляла собой 2 масс.% раствор поливинилового спирта (ПВС), насыщенного при 7,5% этилацетате. Данные по размерам частиц, показанные в Таблице 1, были получены во время использования закалочной ванны. Микрочастицы были собраны на сите 20 мкм, а затем высушены замораживанием. Выходное количество зависит от первоначального количества полимера и массы микрочастиц, собранных после просеивания с использованием сита 20 мкм и сушки замораживанием. Обдирочное сито 125 мкм не использовалось. Результаты показаны в Таблице 1. Эти микрочастицы представляют собой частицы "плацебо" и не содержат вещество. Размах распределения частиц по размеру характеризовался с использованием не только параметра D₅₀, для которого 50% больше чем или меньше чем значение D₅₀, но также D₁₀, который определяет размер частиц, при котором 10% частиц меньше, чем D₁₀. Подобно этому, D₉₀ определяет размер частиц, при котором 90% частиц меньше, чем значение D₉₀. Размах распределения частиц по размеру может характеризоваться с помощью следующей формулы: Размах=(D₉₀-D₁₀)/(D₅₀). Чем меньше значение размаха, тем уже распределения частиц по размеру.

Таблица 1
Партия №	Размер пор фильтра (мкм)	Скорость рабочего узла (об/мин)	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10	Размах	Расход DP+CP	Размер (г)	Выход группы (%)
00210-116	125	1200	22	62	109	4,9	1,40	225	10	73
00210-138	125	900	39	79	120	3,1	1,03	225	20	91.5
00210-119	125	500	74	113	153	2,1	0,70	225	10	69
00210-150	125	0	174	464	890	5,1	1,54	225	20	64
00210-141	125	1200	36	83	127	3,5	1,10	170	20	91
00210-144	125	900	53	87	122	2,3	0,79	112	20	92.5

График распределения частиц по диаметру, построенный с использованием данных для партии №00210-119-00, показан на Фиг.3.

Пример 3. Изготовление микрочастиц плацебо, используя фильтр 75 мкм

Группы микрочастиц были изготовлены в способе, используя рабочие узлы с фильтром 75 мкм, как описано в Примере 1. Средний расход дисперсной фазы (ДФ) составлял около 25 г/мин, а средний расход непрерывной фазы (НФ) - около 200 г/мин, и средний расход дисперсной фазы (ДФ) составлял около 25 г/мин. Где указано, общий расход (расход ДФ+НФ) был снижен или до 75% от первоначального расхода (до около 170 г/мин), или до 50% от первоначального расхода (до около 112 г/мин), с поддержанием постоянного отношения расхода НФ к расходу ДФ. Средний расход фазы экстракции был равен около 1500 г/мин. Концентрация полимера в дисперсной фазе для всех групп составляла 20% в этилацетате. Использовался полимер поли(D,L-лактид) с характеристической вязкостью (ХВ) около 0,36 дл/г. Непрерывная фаза представляла собой 2 масс.% раствор поливинилового спирта (ПВС), насыщенного при 7,5% этилацетате. Данные по размерам частиц, показанные в Таблице 2, были получены во время использования закалочной ванны. Микрочастицы были собраны на сите 20 мкм, а затем высушены замораживанием. Выходное количество зависит от первоначального количества полимера и массы микрочастиц, собранных после просеивания с использованием сита 20 мкм и сушки замораживанием. Обдирочное сито 125 мкм не использовалось. Результаты показаны в Таблице 2. Эти микрочастицы представляют собой частицы "плацебо" и не содержат активное вещество.

Таблица 2
Партия №	Размер пор фильтра (мкм)	Скорость рабочего узла (об/мин)	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10	Размах	Расход DP+CP	Размер группы (г)	Выход (%)
00210-123	75	1200	10	40	66	6.6	1,40	225	20	88
00210-129	75	900	32	88	136	4.2	1,18	225	20	91
00210-125	75	500	30	75	118	3.9	1,17	225	10	91
00210-132	75	1200	24	39	56	2.3	0,82	170	20	86
00210-135	75	900	27	48	74	2.7	0,98	112	20	83

Пример 4. Сравнение микрочастиц плацебо, изготовленных с использованием рабочего узла с ротором/статором и рабочего узла с фильтром/ротором (партия 00277-039)

Группы микрочастиц были изготовлены в способе, используя стандартный рабочий узел с ротором/статором серийно выпускаемого встраиваемого в линию смесителя SILVERSON L42R-TA, как обсуждалось в Примере 1 (немодифицированный смеситель SILVERSON L42R-TA). Средний расход дисперсной фазы (ДФ) составлял около 50 г/мин, а средний расход непрерывной фазы (НФ) - около 250 г/мин. Средний расход фазы экстракции был равен около 1500 г/мин. Концентрация полимера в дисперсной фазе для всех групп составляла 20% в этилацетате. Использовался полимер поли(D,L-лактид) с характеристической вязкостью (ХВ) около 0,36 дл/г. Непрерывная фаза представляла собой 2 масс.% раствор поливинилового спирта (ПВС), насыщенного при 7,5% этилацетате. Данные по размерам частиц, показанные в Таблице 3, были получены во время использования закалочной ванны. Микрочастицы были собраны на сите 20 мкм, а затем высушены замораживанием. Выходное количество зависит от первоначального количества полимера и массы микрочастиц, собранных после просеивания с использованием сита 20 мкм и сушки замораживанием. Обдирочное сито 125 мкм не использовалось. Результаты показаны в Таблице 3. Эти микрочастицы представляют собой частицы "плацебо" и не содержат активное вещество. Для сравнения, микрочастицы "плацебо" были изготовлены способом настоящего изобретения с использованием фильтра 125 мкм и при скорости ротора 500 об/мин. Расход ДФ составлял около 50 г/мин, средний расход НФ - около 250 г/мин, и расход ФЭ был равен около 2500 г/мин (партия 00277-039-00).

Таблица 3
Партия №	Скорость SILVERSON (об/мин)	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10	Размер группы (г)	Выход (%)
00277-039-00	НД, фильтр 500 и 125 мкм	30	65	110	3,7	20	90
00277-090-00	1200	16	43	73	4,6	20	50
00277-093-00	900	43	80	122	2,8	20	72
00277-096-00	500	49	101	142	2,9	20	75
Партия №	Скорость SILVERSON (об/мин)	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10	Размер группы (г)	Выход (%)
00277-039-00	НД, фильтр 500 и 125 мкм	30	65	110	3,7	20	90
00277-090-00	1200	16	43	73	4,6	20	50
00277-093-00	900	43	80	122	2,8	20	72
00277-096-00	500	49	101	142	2,9	20	75

График распределения частиц по диаметру, построенный с использованием данных для партии №00277-090-00, показан на Фиг.4.

Пример 5. Микрочастицы с гозерелином, изготовленные с использованием фильтра 125 мкм

Группы частиц с гозерелином были изготовлены в способе с использованием рабочих узлов с фильтром 125 мкм, как описано в Примере 1. Расчетное содержание гозерелина составляло 10 масс.%, а фактическое содержание гозерелина было равно 4,2%. Средний расход дисперсной фазы (ДФ) составлял около 25 г/мин. Средний расход непрерывной фазы (НФ) составлял около 200 г/мин. Средний расход фазы экстракции был равен около 1500 г/мин. Концентрация полимера в дисперсной фазе для всех групп составляла 20% в этилацетате. Использовался полимер поли (D,L-лактид) с характеристической вязкостью (ХВ) около 0,36 дл/г. Непрерывная фаза представляла собой 2 масс.% раствор поливинилового спирта (ПВС), насыщенного при 7,5% этилацетате. Данные по размерам частиц, показанные в Таблице 3, были получены во время использования закалочной ванны. Микрочастицы были собраны на сите 20 мкм, а затем высушены замораживанием.

Выходное количество зависит от первоначального количества полимера и массы микрочастиц, собранных после просеивания с использованием сита 20 мкм и сушки замораживанием. Обдирочное сито 125 мкм не использовалось. Результаты показаны в Таблице 4.

Таблица 4
Партия №	Размер пор фильтра (мкм)	Скорость рабочего узла (об/мин)	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10	Размах	Размер группы (г)	Выход (%)
00210-147	125	900	36,9

Пример 6. Микрочастицы с налтрексоном, изготовленные с использованием фильтра 125 мкм

Группы частиц с нартрексоном были изготовлены в способе с использованием рабочих узлов с фильтром 125 мкм, как описано в Примере 1. Расчетное содержание нартрексона составляло 25 масс.%, а фактическое содержание нартрексона было равно 20%. Средний расход дисперсной фазы (ДФ) составлял около 52 г/мин. Средний расход непрерывной фазы (НФ) составлял около 249 г/мин. Средний расход фазы экстракции был равен около 2500 г/мин. Концентрация полимера в дисперсной фазе для всех групп составляла 20% в этилацетате. Использовался полимер поли(D,L-лактид) с характеристической вязкостью (ХВ) около 0,36 дл/г. Непрерывная фаза представляла собой 2 масс.% раствор поливинилового спирта (ПВС), насыщенного при 7,5% этилацетате. Данные по размерам частиц, показанные в Таблице 3, были получены во время использования закалочной ванны. Микрочастицы были собраны на сите 20 мкм, а затем высушены замораживанием. Выходное количество зависит от первоначального количества полимера и массы микрочастиц, собранных после просеивания с использованием сита 20 мкм и сушки замораживанием. Обдирочное сито 125 мкм не использовалось. Результаты показаны в Таблице 5.

Таблица 5
Группа	Размер пор фильтра (мкм)	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10	Размах	Размер группы (г)	Выход (%)
Нартерексон (партия 00277-044)	500	43	78	125	2.91	1.05	25	85

Пример 7. Изменение параметров в способе, используя рабочие узлы

Определенные параметры способа изменялись в способах с использованием модифицированных рабочих узлов, как описано в Примере 1. Микрочастицы были изготовлены с 75:25 поли(лактид-со-гликолида) (75% лактида, 25% гликолида) с характеристической вязкостью около 0,4 дл/г (доступны в компании LAKESHORE BIOMATERIALS, 756 Тот Martin Drive Birmingham, AL 35211). Дисперсная фаза включала 20 масс.% полимера в этилацетате. Непрерывная фаза включала 1 масс.% раствор поливинилового спирта (ПВС), насыщенного как 7,5% этилацетат. Размер группы составлял 10 г. Микрочастицы были собраны на сите 20 мкм, а затем высушены замораживанием. Выходное количество зависит от первоначального количества полимера и массы микрочастиц, собранных после просеивания с использованием сита 20 мкм и сушки замораживанием. Обдирочное сито 125 мкм не использовалось. В группе экспериментов, расход непрерывной фазы, отношение НФ/ДФ, скорость ротора, размер пор фильтра, диаметр трубки дисперсной фазы, положение трубки дисперсной фазы относительно фильтра изменялись в различных выполнениях способа. Параметры способа показаны в Таблицах 6 и 8, и свойства частиц, наблюдаемые для частиц, изготовленных с использованием этих способов, показаны Таблицах 7 и 9, соответственно. В способе с параметрами, показанными в Таблице 6, использовался фильтр 125 мкм. В способе с параметрами, показанными в Таблице 8, использовался фильтр 75 мкм. В способе с параметрами, показанными в Таблице 8, трубка дисперсной фазы была расположена на коротком расстоянии от фильтра.

Таблица 6
Параметры способа
Партия №		Расход НФ (г/мин)	НФ/ДФ		Скорость рабочего узла (об/мин)		Размер трубки ДФ (дюймы)		Положение трубки ДФ
00339-006		125	10		800		0,25		0,25
00339-009		200	10		1200		0,25		0,25
00339-015		125	5		800		0,125		0,25
00300-140		200	10		800		0,125		0
00339-040		200	5		800		0,25		0
00339-027v		200	5		1200		0,125		0,25
00339-033		125	5		1200		0,25		0
00300-143		125	10		1200		0,125		0
Таблица 7
Результаты, полученные в способе с использованием параметров, показанных в Таблице 6
Партия №	% частиц >20 микрон			D10 (мкм)		d50 (мкм)		D90 (мкм)		D90/D10
00339-006	9,3			40,3		90,2		158,6		3,9
00339-009	9,8			33,6		54,2		115,9		3,4
00339-015	8,6			54,6		105,3		152,4		2,8
00300-140	9			83		117,6		151,9		1,8
00339-040	7,8			32,3		56,6		125,3		3,9
00339-027v	9,8			49,5		85,2		130,2		2,6
00339-033	7,7			46,8		86,5		158		3,4
00300-143	9,2			83,17		117,9		152,9		1,8

Графики распределения частиц по размеру для партий №00339-006 и №00339-027 показаны на Фиг.5 и 6, соответственно. Эти партии были изготовлены с трубкой дисперсной фазы, расположенной на расстоянии 0,25 дюйма от фильтра. Графики распределения частиц по размеру для партий №00339-033 и №00339-143 показаны на Фиг.7 и 8, соответственно. Эти партии были изготовлены с трубкой дисперсной фазы, расположенной грубо на позиции фильтра, или около 0 см от фильтра.

Результаты Таблицы 7 показывают, что при использовании фильтра 125 микрон и изменении расхода НФ, положения трубки, диаметра трубки, скорости ротора и отношения НФ/ДФ, можно производить частицы с рядом размеров. В общем, более высокие скорости, расходы и меньшие диаметры трубок позволяют изготавливать частицы с меньшими размерами. В 4 из 8 составах, частицы с размерами менее 130 микрон были изготовлены с использованием фильтра 125 микрон. Для всех групп наблюдался исключительно высокий выход более 80%.

Таблица 8
Параметры способа
Партия №	Расход НФ (г/мин)	НФ/ДФ	Скорость рабочего узла (об/мин)	Размер трубки ДФ (дюймы)
00339-051	200	5	600	0,125
00339-098	200	10	800	0,25
00339-054	200	10	800	0,125
00339-116	125	10	800	0,25
00339-113	125	5	600	0,25
Партия №	Расход НФ (г/мин)	НФ/ДФ	Скорость рабочего узла (об/мин)	Размер трубки ДФ (дюймы)
00339-057	125	5	800	0,125
00339-072	200	5	800	0,125
00339-110	200	10	600	0,25
00339-063	125	10	600	0,125
00339-101	200	5	800	0,25
00300-069	125	10	800	0,125
00339-104	200	5	600	0,25
00339-107	125	10	600	0,25
00339-066	125	5	600	0,125
00339-119	125	5	800	0,25
00339-095	200	10	600	0,125

Таблица 9
Результаты, полученные в способе с использованием параметров, показанных в Таблице 8
Партия №	% частиц >20 микрон	D10 (мкм)	d50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10
00339-051	9,75	37,78	78,68	234,4	6,2
00339-098	9,7	36,48	89,78	434,3	11,9
00339-054	9,88	28,79	67,21	165,8	5,7
00339-116	8,3	25,71	38,94	68,87	2,7
00339-113	8,4	26,25	41,12	79,11	3,0
00339-057	8,2	26,22	39,18	71,39	2,7
00339-072	9,9	31,26	62,66	141	4,5
00339-110	9,5	40,75	123,5	205,8	5,0
00339-063	8,43	27,3	41,26	69,23	2,5
00339-101	9,7	38,73	98,19	251,3	6,5
00300-069	9,27	22,99	45,01	88,76	3,9
00339-104	8,67	26,13	54,68	195	7,5
00339-107	9,5	23,9	40,55	119	5,0
Партия №	% частиц >20 микрон	D10 (мкм)	d50 (мкм)	D90 (мкм)	D90/D10
00339-066	8,8	26,35	41,62	83,76	3,1
00339-119	8,6	27,72	45,38	87,25	3,1
00339-095	9,63	36,89	63,11	171,9	4,6

Графики распределения частиц по размеру для партий №00339-107 и №00339-063 показаны на Фиг.9 и 10, соответственно. Эти партии были изготовлены с трубкой дисперсной фазы, расположенной на расстоянии 0,25 дюйма от фильтра. Графики распределения частиц по размеру для партий №00339-116 и №00339-069 показаны на Фиг.11 и 12, соответственно. Эти партии были изготовлены с трубкой дисперсной фазы, расположенной грубо на позиции фильтра, или около 0,125 см от фильтра.

Результаты Таблицы 9 показывают, что более высокие расходы НП и большие диаметры трубок позволяют изготавливать частицы с большими размерами. Изменение скорости ротора, отношения НФ/ДФ или расхода НФ позволяет компенсировать влияние диаметра трубки. В общем, группы с низким отношением размеров D₉₀/D₁₀ имеют размеры D₉₀ около 70 микрон. Влияние фильтра 75 микрон на производство частиц с размерами меньше размера пор, показано здесь. Использование фильтра 75 микрон помогло изготавливать частицы требуемых размеров, которые могли бы использоваться в впрыскиваемом продукте в микрочастицах.

Как показано в Таблице 7 и Таблице 9, выходы продукта составляли более 75%. В некоторых аспектах, выход более 90% был получен при приемлемых размерах частиц. Ни в каких аспектах в сборе не использовался фильтр на 125 микрон для удаления частиц с большими размерами. Гранулометрический анализ показал в некоторых аспектах отсутствие частиц крупнее 125 микрон при исключительно высоком выходе, например, для партии №00339-063.

Различные модификации и изменения могут быть выполнены для соединений, композитов, наборов, продуктов, устройств, композиций и способов, рассматриваемых в этом описании. Другие особенности соединений, композитов, наборов, продуктов, устройств, композиций и способов, рассматриваемых в этом описании, будут очевидны при рассмотрении характеристик и практического использования соединений, композитов, наборов, продуктов, устройств, композиций и способов, раскрываемых в этом описании. Характеристики и примеры должны рассматриваться как иллюстративные.

Claims (13)

1. Способ изготовления микрочастиц, включающий:
(а) обеспечение технологического потока, включающего (i) дисперсную фазу, содержащую первый растворитель, содержащий полимер, и вещество, растворенное или диспергированное в нем; и (ii) непрерывную фазу, включающую второй растворитель, частично или полностью несмешиваемый с первым растворителем;
(б) прохождение технологического потока через фильтр в среду смешивания таким образом, что во время этапов (а) и (б) или этапа (б) образуется эмульсия, включающая микрокапли дисперсной фазы в непрерывной фазе; и
(в) удаление первого растворителя из микрокапель для образования микрочастиц,
причем
первый растворитель является органическим растворителем,
второй растворитель является водным растворителем,
полимер является биоразлагаемым или биосовместимым и включает поли(лактид), поли(гликолид), поли(капролактон), сополимер или их смесь, а
вещество является биоактивным веществом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что технологический поток не фильтруется впоследствии в среде смешивания.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что непрерывная фаза дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что этап удаления растворителя выполняется посредством сушки охлаждением или криогенной экстракции.

5. Способ изготовления микрочастиц, включающий:
(а) обеспечение технологического потока, включающего первичную эмульсию, включающую микрокапли (i) первой дисперсной фазы, включающей первый растворитель, содержащий вещество, растворенное или диспергированное в нем; и (ii) второй дисперсной фазы, включающей второй растворитель, частично или полностью несмешиваемый с первым растворителем, и содержащую полимер, растворенный или диспергированный в нем; и непрерывную фазу, включающую третий растворитель, частично или полностью несмешиваемый со вторым растворителем;
(б) прохождение технологического потока через фильтр в среду смешивания таким образом, что во время этапа (а) или (б) образуется двойная эмульсия, включающая первую и вторую дисперсные фазы в непрерывной фазе; и
(в) удаление второго растворителя из двойной эмульсии для образования микрочастиц,
причем
первый растворитель является водным растворителем,
второй растворитель является органическим растворителем,
третий растворитель является водным растворителем,
полимер является биоразлагаемым и включает поли(лактид), поли(гликолид), поли(капролактон), сополимер или их смесь, а
вещество является биоактивным веществом.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что непрерывная фаза дополнительно включает поверхностно-активное вещество.

7. Рабочий узел для нестатического проточного смесителя, включающий:
корпус, образующий смесительную камеру и определяющий впускной канал для текучей среды для связи со смесительной камерой и выпускной канал для текучей среды для связи со смесительной камерой;
фильтр, установленный во впускном канале; и
ротор, расположенный в пределах корпуса и между фильтром и выпускным каналом для текучей среды таким образом, что при вращении ротора текучая среда направляется с впускного канала через фильтр к выпускному каналу.

8. Рабочий узел по п. 7, отличающийся тем, что фильтр, расположенный между ротором и выпускным каналом для текучей среды, отсутствует.

9. Рабочий узел по п. 7, отличающийся тем, что перфорированный статор, расположенный между ротором и выпускным каналом для текучей среды, отсутствует.

10. Рабочий узел по п. 7, отличающийся тем, что фильтр имеет средний диаметр пор от 0,1 до 1000 мкм.

11. Рабочий узел по п. 7, отличающийся тем, что фильтр имеет средний диаметр пор от 1 до 500 мкм.

12. Рабочий узел по п. 7, отличающийся тем, что фильтр имеет средний диаметр пор от 10 до 200 мкм.

13. Рабочий узел по любому из пп. 7-12, отличающийся тем, что впускной канал для среды соединен с впускной трубой для текучей среды.

Images