BR112012015200B1

BR112012015200B1 - Processo para preparar micropartículas, e, conjunto de cabeça de trabalho para um misturador através de fluxo não estático

Info

Publication number: BR112012015200B1
Application number: BR112012015200-9A
Authority: BR
Inventors: Gary Winchester; Peter Markland
Original assignee: Evonik Corporation
Priority date: 2009-12-22
Filing date: 2010-12-15
Publication date: 2021-07-20
Also published as: EP2516053A2; JP2015037792A; RU2012130937A; EP2516053B1; ES2764971T3; WO2011087689A3; BR112012015200A2; CA2784287C; CA2784287A1; JP2013515059A; US20110204533A1; JP5791629B2; KR20120115302A; CN102985175A; EP2516053A4; CN102985175B; JP5984903B2; BR112012015200A8; RU2562263C2; KR101862416B1

Abstract

processo para preparar micropartículas,e, conjunto de cabeça de trabalho para um misturador através de fluxo não estático. a presente invenção se refere a processos baseados em emulsão e em dupla emulsão para preparar micropartículas. a invenção também se refere a conjuntos de cabeçotes para dispositivos de mistura de fluxo direto em linha que podem ser usados para misturar dois ou mais fluidos. os conjuntos de cabeçotes podem ser usados com os processos para preparar micropartículas.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício da prioridade do Pedido

Provisório US 61/288.973, depositado em 22 de dezembro de 2009, o conteúdo inteiro do qual é aqui incorporado por referência.

FUNDAMENTOS

Micropartículas são partículas geralmente inferiores a 2 10 milímetros de diâmetro e são tipicamente esféricas. Micropartículas comuns compreendem geralmente um material de formação de matriz, tal como um polímero. Uma variedade de substâncias podem ser encapsuladas por micropartículas. Estas substâncias podem ser liberadas a partir da micropartícula através de vários mecanismos de liberação controlada, 15 incluindo mecanismos em que a substância passa através da matriz de micropartículas ao longo do tempo e incluindo também mecanismos de degradação ou liberação por ruptura, em que as rupturas da matriz de micropartículas degradam ou erodem ao longo do tempo para liberar a substância.

Vários processos existem para a preparação de micropartículas. Processos à base de emulsão para fabricar micropartículas geralmente começam com a preparação de duas fases distintas: uma primeira fase, tipicamente denominada como uma fase dispersa, a qual compreende geralmente uma dispersão ou solução de um agente, que é a substância a ser 25 encapsulada em uma dispersão ou solução de polímero num primeiro solvente, e uma segunda fase, tipicamente denominada como uma fase contínua, que compreende geralmente um segundo solvente que é, pelo menos, parcialmente imiscível com o primeiro solvente da fase dispersa. Após as primeira e segunda fases serem preparadas, elas são combinadas usando mistura estática ou dinâmica para formar uma emulsão, em que microgotículas da primeira fase são dispersas na fase contínua. As microgotículas, em seguida, são endurecidas para formar micropartículas que contêm o agente. A etapa de endurecimento é realizada por remoção do 5 primeiro solvente das microgotículas, geralmente, por qualquer processo de extração ou evaporação.

A etapa de formação da emulsão é frequentemente realizada usando um dispositivo de mistura. Num exemplo específico, com referência à FIG. IA, um dispositivo de mistura compreende um conjunto de cabeçote -10 rotor/estator 1100 tendo uma abertura de entrada de 1101 para a introdução de materiais líquidos e sólidos 1104a, os quais constituem as fases contínua e dispersa combinadas dentro do conjunto de cabeçote 1100. Materiais líquidos e sólidos 1104a são arrastados para o conjunto de cabeçote 1100 por sucção poderosa criada por um elemento de rotor 1106 compreendendo as lâminas de 15 rotor que são giradas por um eixo 1102. As pás do rotor são posicionadas, de modo substancialmente perpendicular a um elemento estator 1107. Materiais saem do conjunto de cabeçote pela abertura de saída 1103.

Com referência agora à FIG. 1B, como os materiais líquidos e sólidos 1104a são arrastados para o conjunto de cabeçote 1100, a força 20 centrífuga criada pelo elemento rotor 1106 direciona os materiais em relação ao elemento estator 1107.

Com referência agora à FIG. 1C, os materiais passam, então, através de perfurações no elemento de estator 1107 e são conduzidos para a periferia do conjunto de cabeçote 1100. Os materiais são forçados através das 25 perfurações do elemento estator 1107 a uma velocidade que submete os materiais a cisalhamento hidráulico intenso. O material, então, sai do conjunto de cabeçote na abertura de saída 1103. A ação de mistura do conjunto de cabeçote obriga a fase dispersa na fase contínua a formar uma emulsão que compreende microgotículas da fase dispersa nas fases contínuas.

Uma desvantagem da utilização de um conjunto de cabeçote, tal como o conjunto mostrado nas Figs. 1A-C, é que o processo de preparação geral de micropartículas pode ser de baixo rendimento e pode resultar em amplas distribuições de tamanho de partículas. Por conseguinte, existe uma necessidade de novos conjuntos de mistura e processos que utilizam os conjuntos de mistura que superam as desvantagens típicas frequentemente encontradas com conjuntos de mistura utilizada nos processos de produção de micropartículas. Esta necessidade e outras necessidades são alcançadas pela presente invenção.

SUMÁRIO

Em um aspecto, é divulgado um processo para a preparação de micropartículas, que compreende: (a) fornecer um fluxo de processo que compreende (i) uma fase dispersa, que compreende um primeiro solvente tendo um polímero e um agente dissolvido ou disperso no mesmo, e (ii) uma fase contínua, que compreende um segundo solvente que é parcialmente ou totalmente imiscível no primeiro solvente, (b) passar o fluxo de processo através de uma tela e para um ambiente de mistura; tal que durante as etapas (a) ou (b), microgotículas da fase dispersa formam-se na fase contínua, e (c) pelo menos, substancialmente, remove-se o primeiro solvente das microgotículas para formar as micropartículas.

Em um outro aspecto, é divulgado um processo para a preparação de micropartículas, que compreende: (a) fornecer um fluxo de processo que compreende: uma emulsão primária que compreende microgotículas de (i) uma primeira fase dispersa, que compreende um primeiro solvente tendo um agente dissolvido ou disperso nele, e (ii) uma segunda fase dispersa, que compreende um segundo solvente que é parcialmente ou totalmente imiscível no primeiro solvente e tendo um polímero dissolvido ou disperso nele e uma fase contínua compreendendo um terceiro solvente, que é parcialmente ou totalmente imiscível no segundo solvente, (b) passar o fluxo de processo através de uma tela e dentro de um ambiente de mistura; de tal forma que durante as etapas (a) ou (b), uma dupla emulsão se forma, e (c) pelo menos, substancialmente, remove-se o segundo solvente da dupla emulsão para formar as micropartículas.

Ainda em outro aspecto é revelado um conjunto de cabeçote para um fluxo não estática através do misturador, que compreende: uma estrutura formando uma câmara de mistura e definindo uma abertura de entrada de fluido em comunicação com a câmara de mistura e uma abertura de saída de fluido em comunicação com a câmara de mistura; uma malha da tela que se estende através da abertura de entrada, e um rotor posicionado dentro da estrutura entre a tela e a abertura de saída do fluido de tal modo que quando o rotor é rodado, o fluido é dirigido a partir do orifício de entrada, através da malha da tela, à abertura de saída.

As vantagens da invenção serão demonstradas em parte na descrição que se segue, e em parte, serão óbvias a partir da descrição, ou podem ser ilustradas pela prática dos aspectos descritos abaixo. As vantagens descritas abaixo serão realizadas e alcançados por meio dos elementos e combinações particularmente apontados nas reivindicações anexas. E para ser entendido que tanto a descrição geral precedente e a descrição detalhada seguinte são apenas exemplificativas e explicativas e não são restritivas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

As Figs. 1A-C são desenhos de um processo de mistura como realizada utilizando uma cabeça de mistura convencional em um misturador rotor/estator.

A FIG. 2A é um desenho de um conjunto de cabeçote exemplificativo, de acordo com a presente invenção.

A Fig. 2B é um desenho de uma porção do cabeçote, que está ligada a um tubo de entrada.

A FIG. 2C é um desenho de uma modalidade alternativa de uma porção do cabeçote, que está ligada a um tubo de entrada configurado como um tubo em tubo.

A FIG. 3 é um gráfico da distribuição dos diâmetros das partículas derivado a partir de dados obtidos a partir de uma batelada de micropartículas do Exemplo 2 abaixo descrito.

A FIG. 4 é um gráfico da distribuição dos diâmetros das partículas derivado a partir de dados obtidos a partir de uma batelada de micropartículas do Exemplo 4 descrito abaixo.

As FIGs. 5-12 são gráficos de distribuição de diâmetros das partículas derivado a partir de dados obtidos a partir de bateladas de micropartículas do Exemplo 7 a seguir descrito.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Antes que os presentes compostos, composições, compósitos, artigos, dispositivos e/ou métodos sejam divulgados e descritos, é para ser entendido que os aspectos descritos abaixo não estão limitados a compostos, composições, compósitos, artigos, dispositivos, métodos ou uso específicos, pois, como tal podem, naturalmente, variar. E também para ser compreendido que a terminologia utilizada aqui é para a finalidade de descrever apenas aspectos particulares e não se destina a ser limitativa.

Neste relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a um número de termos que serão definidos para ter os seguintes significados:

Através deste relatório descritivo, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra “Compreendem” ou variações tais como “compreende” ou “compreendendo”, será entendido como implicando a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

Deve-se notar que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “a”, “um” e “o” incluem referências no plural, a menos que o contexto claramente indique o contrário. Assim, por exemplo, a referência a “um agente” inclui misturas de dois ou mais desses agentes, e semelhantes. “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descritos podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui exemplos, em que o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não o faz.

Faixas podem ser expressas aqui a partir de “sobre” um valor particular, e/ou “sobre” um outro valor particular. Quando tal faixa é expressa, um outro aspecto inclui a partir do um valor particular e/ou para o outro valor particular. Do mesmo modo, quando os valores são expressos como aproximações, através da utilização do antecedente “sobre”, será entendido que o valor particular constitui um outro aspecto. Será ainda entendido que as extremidades de cada uma das faixas são significativas tanto em relação a outro ponto final, e independentemente de outro ponto final.

São divulgados compostos, composições e componentes que podem ser utilizados para, podem ser usados em conjunção com, podem ser utilizados na preparação para a, ou são produtos dos métodos revelados e composições. Estes e outros materiais são aqui divulgados, e é entendido que, quando combinados, subconjuntos, interações, grupos, etc. destes materiais são divulgados, que enquanto referência específica de cada indivíduo e vários combinações coletiva e permutações destes compostos não podem ser explicitamente divulgados, cada um é especificamente contemplado e aqui descrito. Por exemplo, se um número de diferentes polímeros e agentes são divulgados e discutidos, todos e cada combinação e permutação do polímero e agente são especificamente contemplado, a menos que especificamente indicado em contrário. Assim, se uma classe de moléculas A, B, e C são divulgados, bem como uma classe de moléculas D, E, e F e um exemplo de uma molécula de combinação, A-D é divulgado, em seguida, mesmo se cada não é individualmente recitado, cada é individual e coletivamente contemplado. Assim, neste exemplo, cada uma das combinações de A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, e C-F são especificamente contempladas e devem 5 ser consideradas divulgadas da descrição de A, B, e C; D, E, e F; e o exemplo da combinação A-D. Da mesma forma, qualquer subconjunto ou combinação destes é também especificamente contemplado e divulgado. Assim, por exemplo, o subgrupo de A-E, B-F, e C-E são especificamente contemplados e devem ser considerados divulgados da descrição de A, B, e C; D, E, e F; e a -10 combinação do exemplo A-D. Este conceito é aplicável a todos os aspectos desta divulgação, incluindo, mas não se limitam a, as etapas nos métodos de produção e uso das composições reveladas. Assim, se há uma variedade de etapas adicionais que podem ser executadas entende-se que cada uma destas etapas adicionais pode ser realizada com qualquer modalidade específica ou 15 combinação de modalidades dos métodos divulgados, e que cada tal combinação é especificamente contemplada e deve ser considerada divulgada.

Como aqui utilizado, um “tela” refere-se a um material poroso, através do qual o fluxo de processo da invenção pode passar. A porosidade da tela pode variar amplamente dependendo do processo particular, como será 20 discutido abaixo.

Tal como aqui utilizado, “ambiente de mistura” refere-se a condições de mistura na qual dois ou mais fluidos são misturados para misturar os fluidos no fluxo de processo, por exemplo, para forçar uma fase dispersa em uma fase contínua para formar uma emulsão.

Como aqui utilizado, um “fluxo não estático através do misturador” refere-se a um misturador tendo elementos que se movem dentro de um fluxo que escoa de fluidos e/ou sólidos.

Em um aspecto, o processo da invenção compreende (a) fornecer um fluxo de processo que compreende (i) uma fase dispersa que compreende um primeiro solvente tendo um polímero e um agente dissolvido ou disperso nele, e (ii) uma fase contínua que compreende um segundo solvente que é parcialmente ou totalmente imiscível no primeiro solvente, (b) passar o fluxo de processo através de uma tela e em um ambiente de mistura, 5 tal que microgotículas compreendidas da fase dispersa dispersada na fase contínua são formados, quer durante a etapa (a) ou (b), ou ambos, e (c) remover o primeiro solvente das microgotículas para formar as micropartículas.

Em um outro aspecto, o processo da invenção compreende (a) -10 fornecer um fluxo de processo que compreende: uma emulsão primária que compreende microgotículas de (i) uma primeira fase dispersa compreendendo um primeiro solvente tendo um polímero e um agente dissolvido ou disperso nele, e (ii) uma segunda fase dispersa que compreende um segundo solvente que é parcialmente ou totalmente imiscível no primeiro solvente, e uma fase 15 contínua que compreende um terceiro solvente que é parcialmente ou totalmente imiscível no segundo solvente, (b) passar o fluxo de processo através de uma tela e dentro de um ambiente de mistura, tal que se forma uma dupla emulsão durante a etapa (a) ou (b) que compreende a primeiro e a segundo fases dispersas na fase contínua fase, e (c) remover o primeiro 20 solvente da dupla emulsão para formar as micropartículas. Assim, o processo da invenção pode ser utilizado tanto em métodos de microencapsulação base de emulsão quanto a base de dupla emulsão.

Tem sido surpreendentemente encontrado que, passar o fluxo de processo através de uma tela porosa e, em seguida, sujeitar o fluxo de 25 processo a um ambiente de mistura, e em certos aspectos, sem uma tela subsequente ou estator perfurada no ambiente de mistura em si, um número de vantagens são realizadas. Em contraste, com um processo que utiliza um cabeçote de um dispositivo de mistura típico em linha, tais como aqueles mostrados nas Figs. 1A-C, o primeiro processo revelado passa o fluxo de processo através de uma tela porosa, que ajuda na formação de microgotícula antes da etapa da mistura e/ou reduz as partículas de um certo tamanho. Em um cabeçote típico de mistura, um primeiro fluxo de processo entra em um ambiente de mistura sem ter sido primeiro peneirado e depois é impelido pela força centrífuga criada por um rotor no dispositivo de mistura para um estator e, em seguida, passa através de perfurações no estator (tipicamente macroperfurações), como discutido acima com referência às Figs. 1A-C. Isto cria um ambiente de elevado corte e, portanto, conduz uma grande população de partículas finas, o que pode reduzir o rendimento e aumentar a distribuição do tamanho de partícula.

Sem querer ser limitado pela teoria, acredita-se que os processos da invenção reduzir a energética do processo de mistura, produzindo uma pequena população de partículas muito finas, juntamente com partículas muito grandes. Assim, o processo é útil para proporcionar uma distribuição de tamanho global de partícula das micropartículas finais mais estreitas. O processo da presente invenção também proporciona melhores rendimentos relativos a mistura convencional. O ambiente de mistura da presente invenção é acreditado a causar menos cisalhamento do que o ambiente de mistura típico de elevado cisalhamento criado com misturadores, tais como aqueles representados nas Figs. 1A-C.

De acordo com o processo revelado, um fluxo de processo é primeiro fornecido que compreende tanto a fase dispersa, juntamente com a fase contínua ou de uma emulsão primária, juntamente com a fase contínua. O fluxo de processo é preparado por combinação da fase dispersa ou emulsão, juntamente com a fase contínua. Uma vez combinados, a mistura de fase dispersa ou emulsão primária e a fase contínua pode ou não ser misturado. Da mesma forma, sob o fornecimento do fluxo de processo, uma emulsão pode começar a formar, antes da mistura.

O fluxo de processo é, então, passado através de uma tela, que é porosa. Dependendo da natureza do processo, uma variedade de telas pode ser utilizada, o que geralmente terá um tamanho de poro que varia de 0,1 a 1000 μm ou mesmo maior, mas, de preferência, entre cerca de 1 a 400 μm. Por exemplo, em um aspecto, a tela pode compreender uma faixa nominal de 5 tamanhos de poro, por exemplo, uma tela com um tamanho de malha 14 (1,4 mm) para tamanho de malha 500 (25 microns) para até tamanhos maiores de malha (menores tamanhos nominais de poro).

A tela pode compreender uma variedade de materiais. Em um aspecto, a tela é um pano ou tecido de malha de aço inoxidável tendo o 40 tamanho de poro desejado. Para fazer tal tela um, por exemplo, um material de tela de peneira pode ser cortado a partir de um tamanho de poro desejado, tal como peneira de teste 75 micron (malha 200) que é tipicamente usada para peneiração partículas, Um exemplo de uma tal material é uma peneira de teste de aço inoxidável padrão FISHERBRAND U.S. Um tecido de malha de aço 15 inoxidável semelhante pode ser obtido comercialmente de Small Parts, Inc. (Miami Lakes, FL), que é uma peneira de malha de aço inoxidável, (malha 120 ou malha 200) e é de um modelo de tecido plano.

Outros materiais de tela adequados incluem uma variedade de tipos de vidro, metal, polímeros, e materiais inorgânicos, tais como sílica e 20 alumina. Exemplos específicos de tais telas incluem telas de vidro sinterizado ou placas, telas de metal sinterizado ou placas e telas de sílica porosa. As telas podem também ser preparadas a partir de membranas de filtro porosas, tais como aquelas feitas a partir de materiais de membrana hidrofóbicas ou hidrofílicas, tais como aqueles compreendendo fluoropolímeros, polietileno, 25 politetrafluoroetileno, PVDF (fluoreto de polivinilideno), PCTE, éster de celulose, éster de celulose misto, nitrocelulose, náilon, policarbonato, metais, prata, ouro, aço inoxidável, sílica e materiais de alumina.

Em outros aspectos, a tela compreende um material de metal que tem um tamanho de poro que varia entre cerca de 1 a cerca de 500 μm ou superior, mais preferivelmente, de cerca de 10 a cerca de 200 μm. Em exemplos específicos, a tela pode ter um tamanho médio de poro de cerca de 50 a cerca de 150 μm, por exemplo, 75 ou 125 μm. A tela pode ser selecionada com base na utilização final pretendida da microparticula. Por 5 exemplo, para uma microparticula que pode ser injetada em um sujeito vivo, os tamanhos menores de partículas podem ser desejáveis, e, assim, uma tela menor pode ser usada.

Em outros aspectos, a tela pode ser preparada a partir de uma matriz tortuosa, tal como em uma membrana fibrosa mista de éster de -10 celulose ou de náilon, uma matriz não tecido ou de um metal sinterizado, ou o disco de vidro, ou pode ser preparada a partir de um modelo entalhado tendo relativamente consistentes de diâmetro de poros, através de uma superfície da membrana, tais como a membranas orgânicas e inorgânicas perfuradas com precisão, membranas perfuradas a laser, poros inorgânicos (por exemplo, a 15 membrana de alumina ANOPORE), e a membrana de faixa entalhada (por exemplo, membrana NUCLEPORE).

O fluxo de processo entra em num ambiente de mistura em que a fase dispersa ou a emulsão primária é misturada com a fase contínua. Durante a etapa de mistura, a fase dispersa ou a emulsão primária é conduzida 20 para a fase contínua para formar microgotículas da fase dispersa ou para formar uma emulsão dupla. A formação de microgotícula é auxiliada pela etapa de peneiração, como discutido acima. Uma variedade de métodos existem para criar um ambiente de mistura. Dispositivos apropriados que podem ser utilizados na etapa de mistura incluem, mas não estão limitados a 25 misturadores estáticos e misturadores dinâmicos. Misturadores deste tipo incluem, por exemplo, agitadores, homogeneizadores, dispositivos de sonicação e outros equipamentos de processo conhecido no estado da técnica.

Em um aspecto adicional, a mistura pode ser realizada por bombeamento em conjunto a fase dispersa ou a emulsão primária e a fase contínua através de um comprimento de tubo ou tubagem em condições suficientes para criar uma mistura adequada, isto é, turbulência suficiente para induzir ou aumentar a formação da emulsão.

Placas de restrição (constritores de fluxo) e filtros, também pode ser utilizado para criar o ambiente de mistura necessário. Outros misturadores adequados incluem turbinas não motorizadas e indicadores de fluxo, tais como um indicador de bola. Outro exemplo é a cabeçote de um fluxo através do misturador, tais como aqueles em misturadores comercialmente disponíveis, por exemplo, um misturador SIL VERSON (SILVERSON Machines Inc., East Longmeadow, Massachusetts, EUA), ou, mais preferivelmente, um cabeçote da invenção divulgada, que é descrito abaixo. O misturador SIL VERSON pode ser um misturador padrão comercialmente disponível sem uma tela e com um estator após o rotor, ou um que tenha sido modificado por remoção do estator e colocando uma tela através da abertura de entrada, como será discutido abaixo. Em um aspecto, uma vez que o primeiro fluxo de processo passa através de uma tela, não passa através de uma tela subsequente após o ambiente de mistura, ou no ambiente de mistura, mas após a primeira etapa de peneiração. Em aspectos adicionais, o fluxo de processo é passado através de duas ou mais telas, que podem ser iguais ou diferentes, antes de entrar no ambiente de mistura.

No processo divulgado de dupla-emulsão, a emulsão primária pode ser formada de forma análoga, isto é, por mistura de uma fase dispersa e uma fase contínua em conjunto. Em um aspecto, a emulsão primária pode primeiro ser formada usando o processo descrito e, em seguida, uma emulsão dupla pode ser formada usando o mesmo processo divulgado. Altemativamente, as emulsões primária e dupla-emulsão podem ser criadas usando diferentes métodos de mistura.

Em um aspecto, o ambiente de mistura não compreende uma tela subsequente ou um estator perfurado, tal como o mostrado nos dispositivos de mistura representado nas Figs. 1A-C. Assim, em alguns aspectos, o primeiro fluxo de processo é peneirado, então, entra em um ambiente de mistura, e não é peneirado ou passado através de um estator perfurado no ambiente de mistura, em contraste com ambientes de mistura 5 criados com dispositivos de mistura do tipo rotor/estator, em que um fluxo de processo entra no ambiente de mistura sem ter sido peneirado e, em seguida, é impelido por meio de um estator perfurado através da força centrífuga criada pelo rotor.

Uma vez que a emulsão ou dupla emulsão é formada, o -10 solvente para o polímero (primeiro solvente, em emulsão simples e segundo solvente, em dupla emulsão) é removido para fornecer as micropartículas. Virtualmente qualquer método conhecido no estado da técnica para a remoção de solvente para fornecer micropartículas podem ser usados. Os métodos adequados incluem, mas não estão limitados a, secagem por pulverização, 15 liofilização, secagem ao ar, secagem a vácuo, secagem de leito fluidizado, moagem, coprecipitação, extração com solvente ou uma combinação destes. No caso de secagem por pulverização, liofilização, secagem ao ar, secagem a vácuo, secagem de leito fluidizado e extração de fluido crítico. No caso de moagem, os componentes são misturados sob a forma seca e moídos através 20 de qualquer método conhecido no estado da técnica. No caso da coprecipitação, os componentes são misturados em condições orgânicas e processados como descrito abaixo. Os componentes são misturados e secos utilizando bicos de precisão para produzir gotículas extremamente uniformes numa câmara de secagem. Máquinas de secagem por pulverização adequada 25 incluem, mas não estão limitados a, bico de Buchi, NIRO, APV e secadores por pulverização Lab-plant. Geralmente, a natureza da etapa de remoção de solvente pode variar amplamente, dependendo se ou não o processo é um processo em batelada, processo contínuo ou uma combinação de processo de batelada-contínuo e se o processo envolve uma única emulsão ou uma emulsão dupla. Em um aspecto, a remoção de solvente é realizada por extração, evaporação ou uma combinação de extração e protocolo de evaporação, como discutido abaixo.

Em um aspecto, o solvente pode ser removido por extração seguido por evaporação. De acordo com este aspecto, uma porção do primeiro solvente é removida por extração, evaporação e, em seguida é utilizado para remover substancialmente todo o solvente remanescente a partir das microgotículas ou dupla emulsão para fornecer as micropartículas. Especificamente, o processo envolve a adição da emulsão ou dupla emulsão 40 para uma fase de extração para concentrar a fase dispersa ou fases ou para induzir a formação de película na interface entre a fase dispersa e a fase contínua para formar microesferas, de preferência, por injeção da emulsão ou de dupla emulsão em um fluxo de corrente da fase de extração. A fase de extração compreende geralmente um não solvente para o polímero e um solvente para os componentes de fase contínua; e um solvente limitado para a fase dispersa solvente. Em um exemplo, o solvente da fase dispersa tem uma solubilidade de 0,1% a 25%, em peso da fase de extração. O processo, então, envolve, ainda a remoção do primeiro solvente a partir das microesferas utilizando um processo de evaporação, de preferência, enquanto as microesferas permanecem na fase de extração. As microesferas formadas podem então ser recolhidas, lavadas, secas e embaladas utilizando técnicas conhecidas no estado da técnica. O processo também pode incluir o uso de separação, ou dimensionamento, técnicas conhecidas no estado da técnica para a classificação de micropartículas por tamanho.

De acordo com este aspecto, a realização de extração e evaporação sequencialmente é dupla. Primeiro, o processo pode controlar a taxa de remoção de solvente das gotícuias da fase dispersa, de tal forma que a superfície e estrutura interna das micropartículas resultantes fornecem as propriedades de liberação desejadas. Em segundo lugar, o processo pode fornecer as propriedades desejadas de micropartículas enquanto minimizando a quantidade de fase de extração necessária e, portanto, o custo do processo total. Em ambas as etapas de remoção do solvente, extração e evaporação, o solvente pode ser de separação da gotícula da fase dispersa ou dupla-emulsão para o meio circundante. A taxa de separação é proporcional ao gradiente de concentração do solvente da fase dispersa através da interface que existe entre a fase dispersa e a fase de extração com solvente, e pode, portanto, ser controlada através do controle da concentração da fase dispersa na fase de solvente de extração durante todo o processo. Isto pode ser controlado ajustando o volume total da fase de extração, através de uma maior adição da fase de extração.

O controle da taxa de remoção de solvente pode também ser alcançado por evaporação de solvente a partir da fase de extração a uma taxa que é combinada com a taxa desejada de remoção de solvente durante a fase final do processo de encapsulação. Em geral, uma baixa taxa de remoção do solvente irá produzir micropartículas que têm uma estrutura densa interna, enquanto uma rápida taxa de remoção do solvente irá produzir micropartículas que têm uma estrutura porosa interna. A relação entre a estrutura interna e a taxa de remoção de solvente depende de fatores, tais como as propriedades físico-químicas do agente, o polímero (composição e peso molecular), o solvente ou solventes da fase dispersa e a concentração do agente e do polímero na fase dispersa.

O objetivo da fase de extração deste aspecto é de afetar uma redução inicial rápida em solvente na fase dispersa para estabelecer a película desejada e a estrutura interna. Uma vez que a extensão desejada e taxa de extração necessária para uma formulação particular tenha sido determinada, a quantidade mínima de fase de extração necessária para atingir o grau desejado de extração dentro do quadro de tempo de extração desejado e sob um dado conjunto de condições podem ser determinadas empiricamente ou calculado utilizando modelos matemáticos conhecidos. O objetivo da etapa de evaporação é o de manter uma força motriz relativamente alta para a separação do solvente da fase dispersa, minimizando assim, o tempo do processo global. A taxa de evaporação necessária para alcançar este objetivo pode ser determinada por métodos empíricos ou através da utilização de modelos matemáticos. Em um aspecto preferido, entre cerca de 10% e cerca de 90%, e, mais preferencialmente, entre cerca de 20 % e 70%, do solvente é removido por extração.

De acordo com este aspecto, a etapa de evaporação pode ser realizada utilizando técnicas conhecidas no estado da técnica. A evaporação pode ser realizada sob condições de pressão atmosférica ou reduzida, e à temperatura ambiente ou temperaturas mais elevadas que não prejudiquem o agente. Um exemplo de um processo de evaporação contínua é um em que o fluxo de processo que sai da etapa de extração é passado através de um evaporador de película descendente ou membrana limpa.

Em um outro aspecto, a remoção de solvente pode ser realizada utilizando um processo de evaporação contínua. De acordo com este aspecto, o solvente é removido utilizando evaporação apenas em um processo contínuo seguindo um processo de emulsificação contínua. Nenhuma extração é necessária, e, consequentemente, menos fluxos do processo e equipamentos de processo são necessários do que aqueles incluindo a extração.

De acordo com este aspecto, a fase dispersa ou fases e fase contínua são preparados como descrito acima. Na sequência de emulsificaçao, a emulsão ou dupla emulsão é transferida diretamente para um processo de evaporação. Em um aspecto preferido, a emulsão flui para um tanque grande que é mantido sob vácuo ou a pressão reduzida, a remoção do vapor de solvente. O tanque pode ser aquecido, por exemplo, utilizando uma serpentina de vapor interno ou jaqueta externa, a fim de aumentar a taxa de evaporação. A temperatura e/ou pressão selecionados depende do solvente, o polímero, e do agente selecionado, bem como as quantidades relativas destes materiais.

Em ainda outro aspecto, a etapa de remoção de solvente pode ser realizada utilizando um solvente de extração por método de separação de membrana. De acordo com este aspecto, emulsificação é seguida primeiro por extração, em seguida, por uma etapa de separação por membrana para remover o restante do solvente após a etapa de extração de formação da película. Por exemplo, uma membrana semipermeável seletiva para o solvente de fase dispersa, uma membrana de ultrafiltração com um peso molecular apropriado de corte, ou uma membrana de microfiltração de tamanho de poro adequado pode ser usado no lugar de uma porção a jusante do tubo a partir do ponto de injeção da fase de extração, isto é, o tubo de latência de extração.

De acordo com este aspecto, a taxa de remoção do solvente é controlada pelas propriedades da membrana e da capacidade da fase fluida para segurar o solvente. Este processo de remoção de solvente é de preferência realizado numa base contínua. O processo de separação de membrana também proporciona um controle preciso sobre a taxa de extração do solvente, permitindo que um técnico versado no assunto crie um processo de microencapsulação tendo um perfil de extração preciso e que, por exemplo, pode ser controlado por computador e ajustada durante o funcionamento contínuo, por exemplo, ajustando a taxa de fluxo do fluido de extração circundante.

Ainda em outro aspecto, e etapa de remoção de solvente pode ser realizada utilizando extração incremental. De acordo com este aspecto, o processo de remoção do solvente envolve a introdução a fase de extração dentro da emulsão ou dupla-emulsão através de vários fluxos de alimentação, em vez de uma único fluxo de alimentação. A fase de extração é, assim, combinado com a emulsão em dois ou mais locais ao longo do tubo de latência de extração, em vez de em um local, de preferência, em um processo contínuo.

Neste aspecto, cada adição incremental de fase de extração pode ser igual na sua capacidade para manter o solvente da fase dispersa ou os incrementos podem diferir. Além disso, a posição ao longo do tubo de latência de extração em que as adições são feitas incrementais pode ser controlada de modo que o perfil de extração possa ser cuidadosamente programado. Com um número suficiente de entradas de fase de extração, o processo de extração eficaz toma-se um processo contínuo, no qual a taxa de extração é determinada pela taxa de adição da fase de extração, isto é, a diluição da emulsão.

Neste aspecto, a extração incremental pode ser usada para remover todo o solvente para ser removido a partir da micropartícula, ou um processo de extração parcial pode ser seguido por uma etapa de evaporação para remover o solvente remanescente após extração incremental. O grau desejado de extração dentro do quadro de tempo desejado de extração para um dado conjunto de condições pode ser determinado empiricamente ou calculado utilizando modelos matemáticos.

Ainda em outro aspecto, o processo de remoção de solvente pode ser realizado utilizando uma extração em duas fases do solvente. Este processo de extração por solvente utiliza apenas duas fases, ao invés dos típicos três fases. A mesma fase é usada tanto para formar a emulsão ou dupla emulsão quanto para extrair o solvente. Este processo requer menos equipamento para o processo do que um processo de três fases contínuas para microencapsulação. Enquanto inerentemente mais simples, o processo requer o controle cuidadoso das variáveis do processo, uma vez que geralmente é apenas uma janela de operação estreita, no qual a emulsão ou dupla emulsão é suficientemente estável para formar gotículas esféricas na fase dispersa antes da extração precipitar o polímero.

De acordo com este aspecto, existem duas condições primárias do processo que podem ser usados na extração. A primeira condição é a de funcionar a níveis de saturação de solvente, produzindo uma condição de evaporação do solvente, em vez de extração com solvente. O solvente é removido a partir de um tanque de têmpera, possivelmente utilizando um auxiliar a vácuo. A segunda condição é para operar em níveis de saturação abaixo do solvente, produzindo uma condição de extração por solvente. As variáveis do processo para esta condição, no entanto, devem ser cuidadosamente ajustadas para proporcionar uma emulsão metaestável ou dupla emulsão, a fim de formar gotículas da fase dispersa tendo diâmetros e as características de superfície desejadas.

Quando o primeiro solvente é removido utilizando a extração, por exemplo, usando qualquer um dos procedimentos de extração acima descritos, a fase de extração compreende geralmente um solvente para os componentes da fase contínua, um solvente limitado para o solvente da fase dispersa e um não solvente para o polímero. O primeiro solvente (ou o primeiro componente solvente de maior proporção se uma mistura de solventes são utilizados para o primeiro solvente) deve geralmente ter uma solubilidade na fase de extração de cerca de 0,1% e 25% em peso. Quando polímeros insolúveis em água são usados, a fase de extração é, de preferência, água deionizada. A fase de extração pode conter tampões para limitar a solubilidade do agente na fase de extração.

Qualquer um dos tampões comuns, tais como fosfato, acetato, ou tris, são adequados para utilização com a fase de extração, desde que sejam compatíveis com o sistema surfactante escolhido. Os sais podem também ser utilizados, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio, e semelhantes. Ao fazer micropartículas para aplicações farmacêuticas ou biomédicas, o tampão também deve ser farmaceuticamente aceitável. O sistema de tamponamento deve ser selecionado para proporcionar um pH na fase de extração, que forneça a solubilidade mínima do agente ativo.

Num outro aspecto, a remoção de solvente pode ser realizada inteiramente ou parcialmente usando uma etapa de extração criogênica. Este é um processo no qual um meio de extração a frio é utilizado para congelar o polímero, o solvente para o polímero, ou ambos na emulsão ou dupla emulsão. O processo criogênico fornece uma maior capacidade para controlar 5 a mobilidade do agente, mantendo-o na microparticula com base na seleção apropriada de solventes e temperaturas. As temperaturas mais baixas também pode estabilizar o agente, particularmente agentes bioativos.

A seleção do solvente para a fase dispersa, o qual inclui o terceiro solvente no caso de um processo de dupla emulsão utilizado no -10 processo geralmente depende do polímero e do agente escolhido, bem como os meios particulares de remoção do solvente a serem empregados. Mais do que um solvente pode ser utilizado na fase dispersa, incluindo, por exemplo, o primeiro e terceiro solvente, o que pode ser o mesmo ou diferente. Solventes orgânicos, tais como acetona, metil etil cetona, lactato de etila, acetato de 15 etila, diclorometano, acetato de etila/ misturas de álcool são os preferidos para uso com poliésteres, tais como poli(lactida), poli (ácido glicólico), poli (lactida-coglicolídeo), poli (caprolactona) ou suas combinações, e éteres de celulose, ésteres de celulose, e acrílicos. Para outros polímeros, tais como polietileno-glicol, poli (álcool vinílico), e carboximetilcelulose, a água pode 20 ser preferida como o primeiro solvente.

O polímero da fase dispersa pode ser de uma grande variedade de diferentes polímeros. Os polímeros podem ser homopolímeros ou copolimeros, incluindo bloco ou co ou ter-polímeros em blocos, co- ou ter- polímeros aleatórios, polímeros em estrela ou dendrímeros. Qualquer 25 polímero de peso molecular desejado pode ser utilizado, dependendo das propriedades desejadas da microparticula. Se um polímero de alta resistência é desejado, então polímeros de elevado peso molecular podem ser usados, por exemplo, para satisfazer os requisitos de resistência. Em outros aspectos, polímeros de baixo ou médio peso molecular podem ser usados quando, por exemplo, quando a reabsorção de tempo do polímero, em vez do que a força de micropartículas é desejada. De preferência, os polímeros utilizados no processo são ambos biocompatíveis e biodegradáveis.

O peso molecular do polímero pode ser importante para 5 micropartículas biodegradáveis, dado que o peso molecular influencia a taxa de degradação do polímero. Para um mecanismo de difusão de liberação, o polímero deve permanecer intacto até que todo o agente seja liberado do polímero e, em seguida degradado. O agente também pode ser liberado a partir do polímero conforme o polímero se corrói. Por uma seleção adequada 40 dos materiais poliméricos, uma formulação de polímero pode ser feita, de tal modo que o polímero resultante exibe tanto liberação divisional e propriedades de liberação de degradação. Os pesos moleculares podem ser medidos por métodos conhecidos no estado da técnica, incluindo cromatografia de permeação a gel, viscosidade, dispersão da luz, entre outros 15 métodos.

O polímero pode ser formulado de modo a degradar dentro de um intervalo de tempo desejado, uma vez presente em um meio em particular. Em alguns aspectos, o intervalo de tempo pode ser de cerca de menos de um dia para cerca de 1 mês. Intervalos de tempo mais longos podem estender a 6 20 meses, incluindo, por exemplo, os polímeros que degradam a partir de cerca de > 0 a cerca de 6 meses, ou a partir de cerca de 1 a cerca de 6 meses. Em outros aspectos, o polímero pode degradar em intervalos de tempo mais longos, até 2 anos ou mais, incluindo, por exemplo, de cerca > 0 a cerca de 2 anos, ou desde cerca de 1 mês até cerca de 2 anos. Uma formulação de 25 liberação sustentada da micropartícula e agente podem liberar o agente através de qualquer um destes períodos de tempo e sob uma grande variedade de perfis de liberação.

O mecanismo de liberação do agente desejado pode influenciar a escolha do polímero. Um polímero biocompatível, por exemplo, pode ser selecionado de modo a liberara ou permitir a liberação de um agente a partir deste a um tempo prescrito desejado após a micropartícula tenha sido administrada a um sujeito. Por exemplo, o polímero pode ser selecionado para liberar ou permitir a liberação do agente antes para o agente inicie a diminuir 5 a sua atividade, como o agente começa a diminuir na atividade, quando o agente é parcialmente diminuído na atividade, por exemplo, pelo menos, 25 %, pelo menos 50% ou pelo menos 75% diminuída, quando o agente é substancialmente diminuído em atividade, ou quando o agente está completamente desaparecido ou não tem mais atividade. -10 Os exemplos específicos de polímeros adequados incluem um ou mais de um poli (lactida), um poli (ácido glicólico), um poli (lactído- coglicolídeo), uma poli (caprolactona), um poli (ortoéster), um poli (fosfazeno), um poli (hidroxibutirato) ou um copolímero contendo um Poli (hidroxibutarato), um Poli (lactida-com-caprolactona), um policarbonato, uma 15 poliesteramida, um polianhidrido, um Poli (dioxanona), um Poli (alquileno alquilato), um copolímero de polietileno glicol e um poliortoéster, um poliuretano biodegradável, um Poli (aminoácido), uma poliamida, uma poliesteramida, um polieteréster, um poliacetal, um policianoacrilato, a poli (polioxietileno)/copolímero de poli (oxipropileno), poliacetais, policetais, 20 polifosfoésteres e polihidroxivaleratos ou um copolímero contendo uma polihidroxivalerato, oxalatos de polialquileno, sucinatos de polialquileno, poli (ácido maleico), e copolímeros, terpolímeros, combinações, ou suas misturas.

Polímeros a base de lactida podem compreender qualquer resíduo de lactida, incluindo todas as formas racêmicas e estereoespecífica de 25 lactida, incluindo, mas não se limitam a, L-lactida, D-lactida, e D,L-lactida, ou sua mistura. Polímeros úteis compreendendo lactida incluem, mas não estão limitados a poli (L-lactida), poli (D-lactida), e poli (DL-lactida) e poli (lactida-co-glicolídeo), incluindo poli (L-lactida-co-glicolídeo), poli (D- lactida-co-ácido glicólico), e poli (DL-lactida-co-glicolido), ou copolímeros, terpolímeros, combinações ou misturas dos mesmos.

Polímeros de lactida/glicolídeo podem ser convenientemente feitos por polimerização de fusão através da abertura do anel de monômeros de lactida e glicolídeo. Além disso, polímeros racêmicos DL-lactida, L- lactida, D-lactida estão comercialmente disponíveis. O L-polímeros são mais cristalinos e reabsorvem mais lento do que DL-polímeros. Em adição aos copolimeros compreendendo glicólido e DL-lactida ou L-lactida, copolimeros de L-lactida e DL-lactida são comercialmente disponíveis. Homopolímeros de lactida ou glicólido estão também comercialmente disponíveis.

Em um aspecto particular, quando o polímero biodegradável é o poli (lactida-co-glicolídeo), ou uma mistura de poli (lactida) e poli (ácido glicólico), a quantidade de lactida e glicolídeo no polímero pode variar. Em um outro aspecto, o polímero biodegradável contém 0 a 100% em moles, 40 a 100% em moles, de 50 a 100% em moles, de 60 a 100% em moles, 70 a 100% em moles, ou 80-100% em moles de lactida e de 0 a 100% em moles, de 0 a 60% em moles, de 10 a 40% em moles, 20 a 40% em moles, ou 30 a 40 % em moles de glicolídeo, em que a quantidade de lactida e glicolídeo é de 100% em mol. Em um outro aspecto, o polímero biodegradável pode ser poli (lactida), 95:5 poli (lactida-co-glicolídeo) 85:15 poli (lactida-co-glicolídeo), 75:25 poli (lactida-co-glicolídeo), 65:35 poli (lactida-co-glicolídeo), ou 50:50 poli (lactida-co-glicolídeo), onde as proporções são proporções molares. Da mesma forma, um poli (lactida-co-caprolactona) pode ser 0:100 % em moles, 40 a 100% em moles, de 50 a 100% em moles, de 60 a 100% em moles, 70 a 100% em moles, ou 80 a 100% em moles de lactida e de 0 a 100% em moles, de 0 a 60% em moles, de 10 a 40% em moles, 20 a 40% molar, ou 30 a 40% em moles de caprolactona.

Os processos aqui descritos podem ser usados para formar micropartículas de uma variedade de materiais e, em alguns aspectos materiais biocompatíveis e biodegradáveis. “Biodegradável”, tal como aqui definido, significa que o polímero irá degradar ou erodir in vivo para formar espécies químicas menores, em que a degradação pode resultar, por exemplo, a partir de produtos químicos, enzimáticos e processos físicos. O termo “biocompatível” 5 é aqui utilizado para se referir a um polímero e quaisquer produtos de degradação do polímero que são não tóxicos para um receptor e não apresentam efeitos deletérios sobre o corpo do receptor. Exemplos de polímeros biocompatíveis, biodegradáveis adequados incluem muitos daqueles discutidos acima, tais como poliésteres (ácidos poli-hidróxi), tais -10 como poli (lactida)s, poli (ácido glicólico)s, poli (lactida-coglicolídeo)s, poli (ácido láctico)s, poli (ácido glicólico)s, poli (ácido lactida-co-glicólico)s, poli (lactida-co-caprolactona)s, poli (lactida-co-glicólido-caprolactona)s, polianidridos, poliortoésteres, e polieterésteres policaprolactona, poliesteramidas, polifosfazinas, policarbonatos, poliamidas, e copolímeros e 15 suas misturas.

Polímeros biocompatíveis, não biodegradáveis adequados para utilização nos processos aqui descritos incluem poliacrilatos, copolímeros de etileno-acetato de vinila, celuloses modificadas, tais como éteres de celulose e ésteres de celulose, não degradáveis poliuretanos, poliestirenos, cloreto de 20 polivinila, fluoreto de polivinila, poli (álcool vinílico), poli (vinilimidazol), poliolefinas clorosulfonato, óxido de polietileno, e copolímeros e suas misturas. Exemplos específicos de tais polímeros são discutidos acima.

Virtualmente, qualquer agente que pode ser liberado a partir de uma micropartícula pode ser usado com a invenção. O agente pode ser um 25 agente bioativo ou agente não bioativo. Exemplos de agentes não bioativos que podem ser encapsuladas por este método incluem, mas não estão limitados a, adesivos, pesticidas, fragrâncias, agentes antivegetativos, corantes, sais, óleos, tintas, cosméticos, catalisadores, detergentes, agentes de cura, aromatizantes, alimentos, combustíveis, herbicidas, metais, tintas, agentes fotográficos, biocidas, pigmentos, plastificantes, propelentes, solventes, estabilizadores, aditivos de polímero, e semelhantes.

Da mesma forma, vários tipos de agentes bioativos podem ser usados, que são capazes de ser liberados a partir de polímero em um meio, por 5 exemplo, um sujeito. Como aqui utilizado, um “agente bioativo” refere-se a um agente que tem atividade biológica. Em alguns aspectos, o agente biológico pode ser usado para tratar, diagnosticar, curar, mitigar, prevenir (isto é, profilaticamente), melhorar, modular ou ter um efeito favorável sobre outra forma de uma doença, distúrbio, infecção ou que está presente em um -10 sujeito . Um agente líquido ou sólido bioativo pode ser usado. Os agentes bioativos podem ser solúvel em água ou insolúvel em água, dependendo da natureza do processo revelado. Em alguns aspectos, o agente bioativo é, pelo menos, muito ligeiramente solúvel em água, e, de preferência, moderadamente solúvel em água. Os agentes bioativos podem incluir sais do 15 ingrediente ativo. Como tal, os agentes bioativos podem ser sais de ácidos, base ou anfóteros. Eles podem ser moléculas não iônicas, moléculas polares ou complexos moleculares capazes de ligação com hidrogênio. O agente bioativo pode ser incluído nas composições sob a forma de, por exemplo, uma molécula não carregada, um complexo molecular, um sal, um éter, um éster, 20 uma amida, polímero conjugado da droga ou outra forma para proporcionar a eficácia biológica ou atividade fisiológica.

Exemplos de agentes bioativos que podem ser usados incluem, mas não estão limitados a, moléculas pequenas, peptídeos, proteínas, tais como hormônios, enzimas, anticorpos, fragmentos de anticorpos, conjugados 25 de anticorpos, ácidos nucleicos, tais como aptâmeros, iRNA, siRNA, DNA, RNA, ácido nucleico antissenso ou semelhante, Análogos de ácidos nucleicos antissenso ou similares, inibidores do VEGF, lactonas macrocíclicas, agonistas de dopamina, antagonistas da dopamina, compostos de baixo peso molecular, compostos de alto peso molecular ou conjugados de agentes bioativos. Agentes bioativos contemplados para utilização nas composições reveladas incluem agentes anabólicos, antiácidos, agentes antiasmáticos, anticolesterolêmica e agentes antilipídicos, anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidiarreia, antieméticos, antinfecciosos incluindo agentes antibacterianos e agentes antimicrobianos, anti-inflamatórios, antimaníacos, agentes antimetabólito, antinauseas, agentes antineoplásicos, agentes antiobesidade, agentes antipirético e analgésico, agentes antiespasmódicas, agentes antitrombóticos, agentes antiantitússicos, agentes antiuricemicos, agentes antianginosos, anti-histamínicos, inibidores de apetite, biológicos, dilatadores cerebrais, dilatadores coronários, bronco dilatadores, agentes citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, agentes de diagnóstico, agentes da eritropoiese, expectorantes, sedativos gastrointestinais, agentes hiperglicemiantes, hipnóticos, hipoglicemiantes, agentes imunomoduladores, resinas de troca iônica, laxantes, suplementos minerais, mucolíticos, fármacos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedativos, estimulantes, agentes da tireoide e antitireoide, agentes de crescimento de tecidos, relaxantes uterinos, vitaminas ou materiais antigênicos.

Outros agentes bioativos incluem inibidores andrógenos, polissacarídeos, fatores de crescimento, hormônios, fatores anti-angiogênese, dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano e Noscapina, citrato carbetapentano, hidrocloreto de clofedianol e maleato de clorfeniramina, tartarato fenindamina, maleato pirilamina, doxilamina succinato, citrato feniltoloxamina, cloridrato de fenileffina, cloridrato de fenilpropanolamina, hidrocloreto de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, codeína sulfato de morfina, suplementos minerais, colestriramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, fenilo cloridrato de propanolamina, cafeína, guaifenesina, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, peptídeos, polipeptídeos, proteínas, aminoácidos, hormônios, citocinas, interferons e vacinas.

Ainda outros agentes bioativos incluem, mas não estão limitados a, drogas peptídicas, drogas proteicas, anticorpos terapêuticos, materiais dessensibilizantes, antigênios, agentes anti-infecciosos, tais como antibióticos, agentes antimicrobianos, antivirais, antibacterianos, 5 antiparasitários, substâncias antifungicas e combinação dos mesmos, antialergênicos, esteroides androgênicos, descongestionantes, hipnóticos, esteroides anti-inflamatórios, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, sedativos, mióticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, vacinas, estrógenos, agentes progestacionais, agentes humorais, prostaglandinas, analgésicos, 10 antiespasmódicos, antimaláricos, anti-histamínicos, agentes cardioativos, medicamentos anti-inflamatórios, agentes antiparkinsonianos, agentes anti- hipertensivos, p-adrenérgicos, agentes nutricionais, e alcaloides benzofenantridinas. O agente pode ainda ser uma substância capaz de atuar como um estimulante, sedativo, hipnótico, analgésico, anticonvulsivante, e 15 semelhantes.

Ainda outros agentes bioativos incluem, mas não estão limitados a analgésicos tais como acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, e semelhantes; anestésicos, tais como a lidocaína, xilocaína, e semelhantes; anoréxicos, tais como dexadrina, tartarato fendimetrazina, e semelhantes; 20 antiartrite, tais como metilprednisolona, ibuprofeno, e semelhantes; antiasmáticos, tais como sulfato de terbutalina, teofilina, efedrina, e semelhantes; antibióticos, tais como sulfisoxazol, penicilina G, ampicilina, cefalosporinas, amicacina, gentamicina, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, isoniazida, rifampina, e semelhantes; antifungicos, 25 tais como anfotericina B, nistatina, cetoconazol, e semelhantes; antivirais, tais como a amantadina, aciclovir, e semelhantes; agentes anticancerígenos, tais como a ciclofosfamida, metotrexato, etretinato, e semelhantes; anticoagulantes, tais como heparina, varfarina, e semelhantes; anticonvulsivantes, como a fenitoína de sódio, diazepam, e semelhantes; antidepressivos, tais como isocarboxazid, amoxapina, e semelhantes; anti- histaminicos, tais como difenidramina HC1, maleato de clorfeniramina, e semelhantes; hormonas, tais como insulina, progestinas, estrogênios, corticóides, glicocorticoides, androgênios e semelhantes; tranquilizantes, tais 5 como torazine, diazepam, clorpromazina HC1, reserpina, clordiazepóxido HC1, e semelhantes; antiespasmódicos, tais como os alcaloides de beladona, o hidrocloreto de diciclomina, e semelhantes; vitaminas e minerais, tais como aminoácidos essenciais, cálcio, ferro, potássio, zinco, vitamina BI2, e semelhantes; agentes cardiovasculares, tais como a prazosina HC1, -10 nitroglicerina, propranolol HC1, hidralazina HC1, Pancrelipase, desidrogenase de ácido succínico, e semelhantes; peptídeos e proteínas, tais como LHRH, somatostatina, calcitonina, hormônio de crescimento, peptídeos semelhante a glucagon, fator de de liberação do crescimento, angiotensina, FSH, EGF, proteína morfogênica do osso (BMP), eritopoeitina (EPO), interferon, 15 interleucina, colágeno, fibrinogênio, insulina, Fator VIII, Fator IX, Enbrel®, Rituxan®, Herceptin®, alfa-glicosidase, Cerazyme/Ceredose®, vasopressina, ACTH, soro humano, albumina, gamaglobulina, proteínas estruturais, proteínas de produtos do sangue, proteínas complexas, enzimas, anticorpos, anticorpos monoclonais, e semelhantes; prostaglandinas; ácidos nucleicos; 20 hidratos de carbono, gorduras; narcóticos tais como a morfina, codeína, e semelhantes, psicoterapêutícos, antimaláricos, L-dopa, diuréticos, tais como a furosemida, espironolactona, e semelhantes; drogas anti-úlcera, tais como rantidina HC1, cimetidina HC1, e semelhantes.

O agente bioativo pode também ser um imunomodulador, 25 incluindo, por exemplo, as citocinas, interleucinas, interferon, fator estimulador de colônias, fator de necrose tumoral, e semelhantes; alergênicos, como pelo de gato, pólen de bétula, ácaros, pólen de grama, e similares; antígenos de organismos bacterianos, tais como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes,

Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans. Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenza,Bordetella 5 pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, interrogans Leptspirosis, Borrelia burgddorferi, Campylobacter jejuni, e semelhantes; tais antigênicos de vírus como varíola, influenza A e B, respiratória sincicial, parainfluenza, sarampo, HIV, SARS, -10 varicela-zoster, herpes simplex 1 e 2, cytomeglavirus, Epstein-Barr vírus, o rotavirus, rinovírus, adenovirus, vírus do papiloma, vírus da pólio, caxumba, raiva, rubéola, coxsackievirus, encefalite equina, encefalite japonesa, febre amarela, febre de Rift Valley, coriomeningite linfocitária, hepatite B, e semelhantes; tais antigênios de fungos, protozoários, e organismos parasitas, 15 como Cryptococcuc neoformans, Histoplasma capsulatum, Cândida albicans, Cândida tropicalis, asteróides Nocardia, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamyda psittaci, Chlamydia trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanasoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni, e 20 semelhantes. Estes antigênicos podem estar na forma de organismos inteiros mortos, peptídeos, proteínas, glicoproteínas, hidratos de carbono ou suas combinações.

Em um outro aspecto específico, o agente bioativo compreende um antibiótico. O antibiótico pode ser, por exemplo, um ou mais 25 de amicacina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, paromomicina, ansamicinas, geldanamicina, Herbimicina, carbacefem, cefpodoxime, carbapenêmicos, ertapenem, doripenem, imipenem/cilastatina, meropenem, cefalosporinas (primeira geração), Cefadroxil, cefazolina, cefalotina ou cefalotina, cefalexina, cefalosporinas (segunda geração), cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefalosporinas (terceira Geração), Cefixime, Cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxime, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxime, ceftriaxona, cefalosporinas (quarta geração), cefepima, cefalosporinas (quinta geração), ceftobiprole, glicopeptideos, teicoplanina, vancomicina, macrolidos, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espectinomicina, monobactâmicos, aztreonam, penicilinas, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, Meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina, piperacilina, ticarcilina, polipeptideos, bacitracins, colistina, polimixina B, quinolonas, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacin, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, sulfonamidas, mafenide, Prontosil (archaic), sulfacetamide, sulfamethizole, sulfanilimide (arcaico), Sulfasalazine, Sulfisoxazol, Trimetoprim, trimetoprim-sulfametoxazol (Co- trimoxazole) (TMP-SMX), tetraciclinas, incluindo demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, e outros; arsfenamina, cloranfenicol, clindamicina, lincomicina, Etambutol, Fosfomicina, ácido fusidico, Furazolidona, Isoniazida, Linezolid, metronidazol, mupirocina, Nitrofurantoina, Platensimycin, Pirazinamida, quinupristina / dalfopristina, Rifampicina (Rifampina nos EUA), tinidazol, Ropinerole, Ivermectina, Moxidectina, afamelanotide, cilengitide, ou uma combinação destes. Em um aspecto, o agente bioativo pode ser uma combinação de rifampicina (rifampina nos EUA) e minociclina.

As micropartículas preparadas pelo processo revelado podem ser usadas numa variedade de aplicações, tais como cosméticos, agricultura, produtos farmacêuticos, entre outros. Em um aspecto específico, as micropartículas podem ser utilizadas em composições farmacêuticas. Para composições farmacêuticas, o agente será geralmente um agente bioativo, mas não tem que ser. Por exemplo, o agente liberável pode ser uma substância não bioativa e ainda ser utilizada numa composição farmacêutica. Uma variedade de composições farmacêuticas compreendendo a microparticula pode ser convenientemente preparada numa forma de dosagem desejada, 5 incluindo, por exemplo, uma forma de dosagem unitária ou forma de dosagem de liberação controlada e preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos no estado da técnica da farmácia. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas por uniformemente e intimamente ligada a microparticula em associação com um transportador ou um transportador -10 sólido finamente dividido, ou ambos, se necessário. Em alguns aspectos, a microparticula em si pode ser o transportador e/ou pode ser combinado com outros transportadores ou aditivos. Outros veículos farmacêuticos podem também ser utilizados. Exemplos de veículos sólidos, com exceção do polímero (se sólido), incluem a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, 15 ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Exemplos de veículos líquidos, com exceção do polímero (se líquido), são o xarope de açúcar, óleo de amendoim, azeite e água. Exemplos de transportadores gasosos incluem o dióxido de carbono e nitrogênio. Outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis ou componentes que podem ser misturados com 20 o agente bioativo pode incluir, por exemplo, um ácido graxo, um açúcar ou seu sal.

A fase contínua compreende, pelo menos, um solvente que é total ou parcialmente imiscível com o solvente utilizado na fase dispersa. Geralmente, o solvente para a fase aquosa contínua é quando a fase dispersa é 25 orgânico, e a fase contínua é não aquoso, quando a fase dispersa é aquosa.

Assim, a emulsão pode ser uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão de água em óleo. Da mesma forma, a dupla emulsão pode compreender quer uma dupla emulsão de água em óleo em água ou dupla emulsão de um óleo em água em óleo.

A fase contínua pode em alguns aspectos ser aquosa e pode ainda compreender, pelo menos, um surfactante ou agente emulsionante. O álcool polivinílico (PVA) é um agente surfactante preferido quando a água é usada como o solvente de fase contínua. Outros emulsionantes ou surfactantes que podem ser utilizados incluem muitos emulsionantes, por exemplo, lecitina de ovo ou feijão de lecitina de soja, ou lecitinas sintéticas, tais como lecitinas sintéticas saturadas, por exemplo, dimiristoil fosfatidil colina, dipalmitoil fosfatidil colina ou diestearoil fosfatidil colina ou lecitinas sintéticas insaturadas, tais como dioleil fosfatidil colina ou fosfatidil colina dilinoleil.

Emulsionantes também incluem agentes surfactantes, tais como ácidos graxos livres, ésteres de ácidos graxos com compostos de polioxialquileno-glicol como polioxpropileno e polioxietilenoglicol; éteres de álcoois graxos com glicóis de polioxialquileno; ésteres de ácidos graxos de sorbitano com polioxialquilada; sabões; glicerol polialquileno-estearato de glicerol; polioxietileno-ricinoleato; homo e co-polímeros de polialquileno glicóis; óleo de soja, óleo de rícino, polietoxilado e, assim como derivados hidrogenados; éteres e ésteres de sacarose ou outros hidratos de carbono com ácidos graxos, alcoóis graxos, sendo estas opcionalmente polioxialquiladas; mono-, di-, e tri- glicerídeos saturados ou insaturados de ácidos graxos, glicerídeos ou óleo de soja e de sacarose. Outros emulsionantes incluem formas naturais e sintéticas de sais biliares ou ácidos biliares, tanto conjugados com aminoácidos e não conjugados, tais como taurodeoxicolato, e ácido eólico.

Quando a fase contínua compreende um agente surfactante, o surfactante deve estar presente em uma concentração suficiente para formar 25 uma emulsão estável com a fase dispersa usando os meios de mistura selecionados. Por exemplo, se o processo depende de baixa intensidade de emulsificação, tais como emulsão de tubo turbulência (descrito abaixo), então o surfactante deve estar presente suficiente para baixar a tensão superficial da fase contínua. De preferência, o surfactante deve constituir entre cerca de 0,1 e 20 % em peso da fase contínua.

A fase contínua também inclui, de preferência, solvente de fase dispersa, o que reduz ou elimina a separação do solvente a partir da fase dispersa na fase contínua durante a emulsificação. A quantidade de solvente adicionado na fase dispersa para a fase contínua pode variar dependendo da combinação de polímero/agente específico utilizado. Geralmente, a quantidade de solvente de fase dispersa está entre cerca de 5% e 100% da quantidade necessária para saturar a fase contínua, por exemplo, cerca de 7,5%. Como discutido acima, a fase contínua, como a fase de extração, pode, opcionalmente, compreender ainda tampões ou sais, como discutido acima. A fase contínua pode ainda ser manipulada por um ajustamento do pH da fase.

A invenção também se refere a conjunto de cabeçote que podem ser usados em misturados de fluxo não estático, por exemplo, para misturar dois ou mais fluxos de fluidos e/ou sólidos, e pode ser usado com o processo da invenção. Com referência à fig. 2A, um conjunto de cabeçote preferido 3000, para um misturador através de fluxo não estático compreende uma estrutura 3100 formando uma câmara de mistura 3150 e definindo uma abertura de entrada de fluido 3201 em comunicação com a câmara de mistura 3150 e uma abertura de saída de fluido 3250 em comunicação com a câmara de mistura 3150. O conjunto de cabeçote 3100 compreende uma malha de tela 3300 se estendendo através da abertura de entrada 3201. Como o fluido entra para a abertura de entrada de fluido 3201, vai passar primeiro através da tela 3300, que se estende através da abertura de entrada de fluido 3201 antes de entrar na câmara de mistura 3150. Na câmara de mistura 3150 existe um rotor 3350 posicionado dentro da estrutura 3100 e entre a tela 3350 e a abertura de saída do fluido 3250, tal que quando o rotor é rodado 3350, o fluido é dirigido a partir do orifício de entrada 3201, através da malha da tela 3300, à abertura de saída 3250. Como mostrado na FIG. 2A, e em contraste com os dispositivos mostrados nas Figs. 1 AC, a cabeçote não tem um estator perfurado ou uma tela posicionada na câmara de mistura em si, depois do rotor, ou uma tela posicionado entre o rotor e a abertura de saída de fluido.

A tela de malha 3300 pode ser feita de qualquer material conveniente, tal como discutido acima, mas é, de preferência, um material que 5 não irá erodir quando encontra o fluido de entrada. Assim, uma variedade de tipos de materiais podem ser usados na tela, mas, geralmente, será limitado pelo processo especial de mistura. A tela do cabeçote pode compreender qualquer um desses materiais discutidos anteriormente em referência as etapas de triagem do processo. -10 A porosidade da tela pode variar amplamente dependendo do processo de mistura, na qual o conjunto de cabeçote é usado. Por exemplo, quando o conjunto de cabeçote está a ser usado para misturar as fases contínua e dispersa do processo divulgado, a tela tem, de preferência, uma porosidade de cerca de 0,1 a cerca de 1000 μm, e, mais preferivelmente, de 15 cerca de 10 a cerca de 500 μm. Em exemplos específicos, em que o conjunto de cabeçote é usado com o processo revelado, a tela tem uma porosidade de cerca de 125 μm ou cerca de 75 μm.

Em operação, referindo-se novamente à FIG. 2 A, tal como o fluido entra na abertura de entrada de fluido 3201, e passa através da tela 3300 20 que se prolonga através da abertura de entrada 3201, ele encontra o rotor 3350, o qual terá geralmente pás do rotor. O rotor 3350 funciona para criar sucção através da abertura de entrada 3201, mistura o fluido, e dirige o fluido para a abertura de saída 3250. O rotor pode compreender um eixo rotativo 3351 para fazer girar o rotor a uma velocidade desejada. Tal rotor 3350 em geral pode 25 operar em um elevado número de rotações por minuto, dependendo da fonte que impulsiona o rotor. Por exemplo, quando o conjunto de cabeçote é usado com o processo revelado, as velocidades do rotor 3350 podem geralmente variar de cerca de 10 revoluções por minuto (rpm) a cerca de 12.000 RPM, de preferência, são de cerca de 500 RPM a cerca de 1200 RPM. O rotor 3350 cria o que é denominado acima, como um ambiente de mistura.

As abertura de entrada de fluido 3201 e de saída 3250 podem ser ligadas a uma tubulação que pode conter o fluido que flui para dentro e fora da câmara de mistura e 3150, o qual pode conectar e etapa de mistura para outra etapa de um processo particular. Referindo-nos agora à FIG. 2B, a abertura de entrada de fluido 3201 pode estar em comunicação com um tubo de entrada de fluido 3200. O tubo de entrada de fluido 3200 pode ser dividido em ou compreender um ou mais outros tubos que podem conter fluido de outro processo. Por exemplo, com referência à FIG. 2B, em comunicação com tubo de entrada principal 3200 há um tubo de entrada lateral 3202. Dependendo do processo, a localização do tubo de entrada lateral 3202 pode ser importante, na medida em que a localização do tubo de entrada lateral 3202 afeta quando e como dois ou mais fluidos será combinado com o fluido que flui através do tubo de entrada principal 3200. Por exemplo, quando o conjunto de cabeçote está a ser utilizado num processo de microencapsulação, tais como o processo revelado, o tubo de entrada lateral pode ser posicionado a uma distância 3353 compreendida entre cerca de 0 a cerca de 20 centímetros, de preferência, de cerca de 0 a cerca de 5,5 cm, e mais preferencialmente, de cerca de 0 a cerca de 0,6 cm, incluindo por exemplo, 0,32 cm e 0,64 cm.

Com referência agora à FIG. 2C, a abertura de entrada de fluido 3201 pode estar em comunicação com um tubo de entrada de fluido 3200 e também em comunicação com um tubo de entrada interior 3260 através do qual um fluido, tal como a fase dispersa pode ser introduzido. O tubo de entrada interior 3260 é posicionado dentro do tubo de entrada de fluido exterior 3200. O tubo interior 3260 pode ser fixado ao tubo exterior, através de quaisquer meios adequados, tais como por meio de escoras que prendem o tubo interior dentro do tubo exterior. Nesta modalidade, o tubo de entrada interior 3260 pode ser posicionado a uma distância 3355 longe da tela. Esta distância pode geralmente variar de 0 a 20 cm, de preferência, entre cerca de 0 a cerca de 5,5 cm, e mais preferivelmente, de cerca de 0 a cerca de 0,6 cm, incluindo por exemplo, 0,32 cm e 0,64 cm. A distância 3355 pode ser alterada fazendo deslizar o tubo interior 3260 para mais perto ou para longe da tela. A posição do tubo interior, como a posição do tubo de entrada lateral geralmente afeta o ponto em que dois fluidos, tais como uma fase dispersa e uma fase contínua, são misturados e, por conseguinte, pode ser ajustado de forma apropriada.

Com referência ao processo revelado e FIGs. 2A-2C, a fase dispersa pode fluir através do tubo de entrada principal 3200 (ou tubo interior 3260), enquanto que a fase contínua pode fluir através do tubo de entrada lateral 3202. A medida que a fase contínua flui através do tubo de entrada lateral 3202 (ou tubo interior 3260), a fase dispersa (ou a emulsão primária) e a fase contínua são combinados, embora não necessariamente mista. As fases combinadas são referidas acima, como o fluxo de processo. O fluxo de processo, em seguida, passa para o orifício de entrada 3201 e através da tela 3300, que pode ajudar a formação de microgotículas na emulsão. O fluxo de processo, em seguida, se encontra com o rotor 3350 e é misturado no ambiente de mistura criado pelo rotor 3350. A emulsão ou dupla emulsão é então forçado através da abertura de saída de fluido 3250 e continua ao longo do processo de microencapsulação. Em alguns aspectos, e etapa seguinte de acordo com o processo revelado será a extração ou fase de secagem, em que solvente é parcialmente ou completamente removido das microgotículas ou dupla emulsão, para desse modo fornecer as micropartículas.

O conjunto de cabeçote pode ser feita, de acordo com qualquer método desejado. Em um aspecto preferido, o conjunto de cabeçote é feita por modificação de um cabeçote convencional ou comercialmente disponível de um dispositivo de fluxo através de mistura, tal como um misturador Silverson. A modificação envolve a remoção do estator a partir do cabeçote (por exemplo, o elemento 1107 nas Figs. 1A-C) e instalar a tela, através da abertura de entrada de fluido.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são desenvolvidos, de modo a fornecer 5 aos técnicos versados no assunto com uma divulgação completa e descrição de como os compostos, composições, artigos, dispositivos e/ou métodos aqui reivindicados são feitos e avaliados, e destinam-se a ser meramente exemplificativos da invenção e não se destinam a limitar o escopo daquilo que os inventores consideram como a sua invenção. Têm sido feitos esforços para -10 garantir a precisão relativamente aos números (p°r exemplo, quantidades, temperatura, etc), mas alguns erros e desvios devem ser levados em consideração. Salvo indicação em contrário, as partes são partes em peso, a temperatura é em °C ou à temperatura ambiente, e a pressão está na ou perto da atmosférica. Análise de tamanho de partícula foi realizada por difração a 15 laser e os tamanhos reportados são baseados em estatísticas de volume médios.

Exemplo 1. Preparação de uma Conjunto de Cabeçote

Um conjunto de cabeçote para um fluxo não estático através do misturador foi preparado por modificação de uma cabeça de linha do misturador Silverson L4R-TA comercialmente disponível Silverson L4R-TA (Silverson Machines Inc., East Longmeadow, Massachusetts, EUA) da seguinte maneira. O estator foi removido a partir da cabeça do misturador em linha Silverson L4R-AT e uma tela tendo 75μm ou 125 μm de tamanho de poro que foi colocada na abertura de entrada (admissão) na placa inferior da cabeça do misturador. O estator (por exemplo, componente 1107 na fig. IA) foi removido da cabeça do misturador. Um tubo de injeção para a fase dispersa foi colocado antes da tela. O tubo de injeção foi colocado antes da tela, de tal modo que a distância entre o tubo de injeção e a tela era ou entre 0 polegada e 0,125 polegada ou cerca de 0,25 polegada. Estas distâncias foram medidas a partir do lado da tela mais próxima do tubo de injeção para a ponta do tubo de injeção mais próximo da tela. O diâmetro do tubo para a fase dispersa era tanto 0,125 polegada ou 0,25 polegada. Um tubo de injeção para a fase contínua foi realizada em linha com a abertura de entrada do conjunto de cabeça de operação.

Exemplo 2, Placebo de micropartículas preparadas utilizando uma tela de 125 μm

Bateladas de micropartículas foram preparadas de um processo usando os conjuntos de cabeçote com uma tela 125 μm, como descrito no Exemplo 1. A média da razão de fluxo da fase dispersa (DP) foi de cerca de 25 g/min e a média da razão de fluxo da fase contínua (CP) foi de cerca de 200g/min, de modo que a taxa de fluxo total através da tela (DP 4- taxa de PB, g/min) foi de cerca de 225 g/min. Onde indicado, a taxa de fluxo total (DP + taxa de CP) foi reduzido para 75% quer da inicial (a cerca de 170 g/min) ou 50% da inicial (a cerca de 112 g/min), mantendo uma razão fixa de taxa de fluxo CP para a taxa de fluxo DP. A média do taxa de fluxo da fase de extração foi de cerca de 1500 g/min. A concentração do polímero na fase dispersa para todos as bateladas foi 20 % em acetato de etila. O polímero utilizado foi o poli (D, L-lactida) com uma viscosidade intrínseca (IV) de cerca de 0,36 dL/g. A fase contínua foi em 2% em peso de álcool polivinílico em solução saturada com 7,5% de acetato de etila (PVA). Dados de tamanho de partículas mostrados na Tabela 1 foram obtidos a partir de um banho de endurecimento. As micropartículas foram recolhidas em uma tela de 20 μm e, em seguida liofilizada. Os rendimentos são com base na entrada inicial de polímero e do peso das micropartículas recolhidos após peneiração em uma tela de 20 micron e liofilizaçãoo. A tela de 125 μm não foi utilizada. A Tabela 1 mostra os resultados. Estas micropartículas foram “placebo” de micropartículas e que não continha um agente. A amplitude de uma distribuição de tamanho de partícula foi caracterizada utilizando não apenas o parâmetro D50, para os quais 50% das partículas são maiores do que ou menor do que o valor D50, mas também Di0, que designa o tamanho de partícula para o qual 10% das partículas são menores do que Di0. Da mesma forma, D90 designa o tamanho de partícula para a qual 90% das partículas são menores do que o valor D90. A amplitude da distribuição de tamanho de partícula pode ser caracterizada pela seguinte fórmula: = largura (D90 - DIO)/D5O. Quanto menor for o valor da amplitude, mais estreita será a distribuição do tamanho de partícula. Tabela 1

Um gráfico de distribuição de partículas de diâmetro derivado a partir de dados obtidos a partir da batelada # 00210-119-00 é mostrado na FIG. 3.

Exemplo 3. Placebo de micropartículas preparadas utilizando tela de 75 μm

Bateladas de micropartículas foram preparadas de um processo usando os conjuntos de cabeçote com uma tela de 75 μm, como descrito no Exemplo 1. A média da razão de fluxo da fase dispersa (DP) foi de cerca de 25 g/min. A média da razão de fluxo da fase contínua (CP) foi de cerca de 200g/min, e a média da razão de fluxo da fase dispersa (DP) foi de 25 g/min. Onde indicado, a taxa de fluxo total (razão DP + CP) foi reduzido para 75% quer de inicial (a cerca de 170 g/min) ou 50% de inicial (a cerca de 112 g/min), mantendo uma razão fixa de taxa de fluxo CP para a taxa de fluxo DP.

A média de razão de fluxo da fase de extração foi de cerca de 1500 g/min. A concentração do polímero na fase dispersa para todos as bateladas foi 20 % em acetato de etila. O polímero utilizado foi o poli (D,L-lactida) com uma viscosidade intrínseca (IV) de cerca de 0,36 dL / g. A fase contínua foi em 2% em peso de solução de álcool polivinílico (PVA) saturada com 7,5% de acetato de etila. Dados de tamanho de partículas mostrados na Tabela 2 foram obtidos a partir de um banho de endurecimento. As micropartículas foram recolhidas numa tela de 20 μm e, em seguida, liofdizadas. Os rendimentos são com base na entrada inicial de polímero e no peso das micropartículas - recolhidas após peneiração em uma tela de 20 micron e liofilização. A tela de 125 μm não foi utilizada. A Tabela 2 mostra os resultados. Estas micropartículas foram “placebo” de micropartículas e não contêm um agente ativo. Tabela 2

Exemplo 4. Comparação de Placebo de micropartículas preparadas utilizando cabeçote de rotor/estator para um cabeçote tela/rotor (lote 00277-039)

Bateladas de micropartículas foram preparadas de um processo usando um conjunto de cabeçote padrão rotor/estator comercialmente disponível pela Silverson L4R-AT em linha de misturador como discutido no Exemplo 1 (SELVERSON L4R-TA não modificado). A média da razão de fluxo da fase dispersa foi de cerca de 50 g/min, e a média da taxa de fluxo da fase contínua (CP) foi de cerca de 250 g/min. A média da taxa de fluxo da fase de extração foi de cerca de 1500 g/min. A concentração do polímero na fase dispersa para todos as bateladas foi 20 % em acetato de etila. O polímero utilizado foi o poli (D,L-lactida) com uma viscosidade intrínseca (IV) de cerca de 0,36 dL / g. A fase contínua foi um 2% em peso de solução de álcool polivinílico (PVA) saturada com 7,5% de acetato de etila. Dados de tamanho de partículas mostrados na Tabela 3 foram obtidos a partir de um banho de endurecimento. As micropartículas foram recolhidas numa tela de 20 μm e, em seguida liofilizado. Os rendimentos são com base na entrada inicial de polímero e no peso das micropartículas recolhidas após peneiração em uma tela de 20 micron e liofilização. A tela de 125 μm não foi utilizada. A Tabela 3 mostra os resultados. Estas micropartículas foram “placebo” de micropartículas e não contêm um agente ativo. Para comparação, “placebo” de micropartículas foram feitas por um método da presente invenção utilizando uma tela de 125 micron e uma velocidade de rotor de 500 rpm. A taxa de fluxo de DP foi de cerca de 50 g/min, a taxa de fluxo de CP foi de cerca de 250 g/min, e a taxa de fluxo PE foi de cerca de 2500 g/min (lote 00277-039-00). Tabela 3

Um gráfico de distribuição de partículas de diâmetro derivado a partir de dados obtidos a partir de Lote # 00277-090-00 é mostrado na FIG. 4.

Exemplo 5. Micropartículas carregadas de Goserelina preparadas utilizando uma tela de 125 μm

Bateladas de micropartículas carregadas de goserelina foram preparadas de um processo usando os conjuntos de cabeçote com uma tela de 125 μm, como descrito no Exemplo 1. A carga teórica da goserelina foi de 10% em peso, e o carregamento de goserelina real foi de 4,2%. A média de taxa de fluxo na fase dispersa (DP) foi de cerca de 25 g/min. A média da taxa 5 de fluxo da fase contínua (CP) foi de cerca de 200g/min. A média da taxa de fluxo da fase de extração foi de cerca de 1500 g/min. A concentração do polímero na fase dispersa para todos as bateladas foi de 20 % em acetato de etila. O polímero utilizado foi o poli (D,L-lactida) com uma viscosidade intrínseca (IV) de cerca de 0,36 dL / g. A fase contínua foi em 2% em peso de -10 solução de álcool polivinílico (PVA) saturada com 7,5% de acetato de etila. Dados de tamanho de partícula foram tomadas a partir de um banho de endurecimento. As micropartículas foram recolhidas numa tela de 20 μm e, em seguida, liofilizada. Os rendimentos são com base na entrada inicial de polímero e no peso das micropartículas recolhidas após peneiração em uma 15 tela de 20 micron e liofilização. A tela de 125 μm não foi utilizada. A Tabela 4 mostra os resultados. Tabela 4

Exemplo 6 - Micropartículas carregadas com Naltrexona preparadas usando uma tela de 125 μm.

Bateladas de micropartículas carregadas de naltrexona foram preparadas de um processo usando os conjuntos de cabeçote com uma tela de 125 μm, como descrito no Exemplo 1. O carregamento de naltrexona teórico foi de 25% em peso, e o carregamento de naltrexona real foi de 20 % em peso. A média de taxa de fluxo na fase dispersa (DP) foi de cerca de 52 g/min.

A média de taxa de fluxo de fase contínua (CP) foi de cerca de 249 g/min. A média da taxa de fluxo da fase de extração foi de cerca de 2500 g/min. Concentração do polímero na fase dispersa foi de 20 % em acetato de etila. O polímero utilizado foi o poli (D,L-lactida) com uma viscosidade intrínseca (IV) de cerca de 0,36 dL / g. A fase contínua foi em 2% em peso de solução de álcool polivinílico (PVA) saturada com 7,5% de acetato de etila. Dados de tamanho de partícula foram tomadas a partir de um banho de endurecimento.

As micropartículas foram recolhidas em uma tela de 20 μm e, em seguida, liofilizada. Os rendimentos são com base na entrada inicial de polímero e no peso das micropartículas recolhidas após peneiração em uma tela de 20 micron e liofilização. A tela de 125 μm não foi utilizada. A Tabela 5 mostra os resultados. Tabela 5

Exemplo 7. Parâmetros Variáveis no Processo Utilizando Conjuntos de Cabeçote

Certos parâmetros do processo foram variados em processos que utilizam os conjuntos de cabeçote modificados descritos no Exemplo 1. Micropartículas foram preparados a partir de um 75:25 poli (lactida-co- glicolido) (75% de lactida, 25% de glicolídeo) tendo uma viscosidade intrínseca de cerca de 0,4 dL/g. (Disponível a partir de biomateriais Lakeshore, 756 Tom Martin Unidade Birmingham, AL 35211). A fase dispersa composta de 20 % em peso do polímero em acetato de etila. A fase contínua constituída de 1% em peso de álcool polivinílico em uma solução saturada de 7,5% de acetato de etila. O tamanho da batelada foi de 10 gramas. As micropartículas foram recolhidas numa tela de 20 μm e, em seguida, liofilizada. Os rendimentos são com base na entrada inicial de polímero e no peso das micropartículas recolhidas após peneiração em uma tela de 20 micron e liofilização. A tela de 125 μm não foi utilizada. No conjunto de experimentos, a taxa de fluxo da fase contínua, razão CP/DP, a velocidade do rotor, tamanho de poro de tela, diâmetro do tubo da fase dispersa, e posição do tubo na fase dispersa, em relação à tela, foram todos variados em diferentes processo de corridas. Os parâmetros do processo são mostrados na Tabela 6 e 8, e as propriedades das partículas observada em partículas preparadas utilizando estes parâmetros do processo são mostrados nas Tabelas 7 e 9, respectivamente. A tela usada com os parâmetros do processo apresentados na Tabela 6, foi de 125 μl. A tela usada com os parâmetros do processo apresentados no Quadro 8 foi de 75 μl. Para os parâmetros do processo apresentados no Quadro 8, a posição do tubo da fase dispersa foi -10 colocada a uma pequena distância da tela. Tabela 6. Parâmetros de Processo

Tabela 7. Resultados obtidos a partir de processo usando parâmetros listados na Tabela 6

Gráfico de distribuição de tamanho de partícula para o Lote # 00339-006 e 00339-027 são mostrados nas Figs. 5 e 6, respectivamente. Estes lotes foram preparados com o tubo de fase dispersa de 0,25 centímetros de distância da tela. O gráfico de distribuição de tamanho de partícula para o Lote # 00339-033 e 00339-143 são mostrados nas Figs. 7 e 8, respectivamente. Estes lotes foram preparados com o tubo de fase dispersa aproximadamente na posição da tela, ou cerca de 0 cm de distância da tela.

Os resultados de Tabela 7 mostram que, ao utilizar uma tela de 125 microns, enquanto mudando razão de fluxo CP, a posição do tubo, o diâmetro do tubo, a velocidade do rotor e a razão CP / DP, um número de tamanhos de partículas poderiam ser gerados. Em geral, maiores velocidades de razão de fluxos e diâmetros menores do tubo gerou tamanhos menores de partículas. Em 4 dos 8 formulações, os tamanhos de partícula inferior a 130 microns foram gerados com a tela 125 micron. Todos os lotes apresentaram rendimentos excepcionalmente elevados, maior do que 80%. Tabela 8. Parâmetros de Processo

Tabela 9. Resultados obtidos a partir de processo usando parâmetros listados na Tabela 8

O gráfico de distribuição do tamanho de partícula para o Lote # 00339-107 e 00339-063 são mostrados nas Figs. 9 e 10, respectivamente.

Estes lotes foram preparados com o tubo de fase dispersa de 0,25 centímetros de distância da tela. O gráfico de distribuição do tamanho de partícula para o

Lote # 00339-116 e 00339-069 são mostrados nas Figs. 11 e 12, respectivamente. Estes lotes foram preparados com o tubo de fase dispersa aproximadamente na posição da tela ou cerca de 0,125 centímetros de distância a partir da tela. Os resultados da Tabela 9 mostram que maiores razões de fluxo PB e maior diâmetro do tubo DP tende a gerar maiores tamanhos de partículas. Alteração da velocidade do rotor, razão de fluxo CP/DP ou CP tenderam a compensar a influência do diâmetro do tubo. Em geral, as bateladas com baixa razão de fluxo D90/DI0 tinham tamanhos D90 de cerca de -10 70 microns. A influência da tela de 75 micron gera partículas menores do que o tamanho de seus poros é mostrado aqui. A utilização da tela 75 micron ajudou a gerar tamanhos desejáveis de partículas que poderiam ser usados em um produto de micropartículas injetáveis.

Como mostrado na Tabela 7 e também na Tabela 9, os rendimentos do produto de micropartículas foram em excesso de 75%. Em alguns casos, rendimentos superiores a 90%, foram obtidos, tendo tamanho de partícula aceitável. Em nenhum caso na coleção foi uma etapa de peneiração de 125 micron utilizada para remover as partículas de maior tamanho. A análise de tamanho de partícula mostrou, em alguns casos, uma ausência de 20 partículas maiores do que 125 microns, enquanto um rendimento excepcionalmente elevado foi obtido, por exemplo, no Lote # 00339-063.

Várias modificações e variações podem ser feitas nos compostos, materiais compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos aqui descritos. Outros aspectos dos compostos, materiais 25 compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições e métodos aqui descritos serão evidentes a partir da consideração do relatório descritivo e da prática dos compostos, materiais compósitos, kits, artigos, dispositivos, composições, e métodos aqui descritos. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados como exemplificativos.

Claims

1. Processo para preparar micropartículas, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) fornecer uma corrente de processo que compreende: (i) uma fase dispersa que compreende um primeiro solvente apresentando um polímero e um agente dissolvido ou disperso na mesma, e (ii) uma fase contínua que compreende um segundo solvente que é parcial ou totalmente imiscível no primeiro solvente; (b) passar a corrente de processo através de um filtro e para um ambiente de mistura, sem um filtro subsequente ou estator perfurado no ambiente de mistura; de tal forma que durante a etapa (a) e/ou (b) uma emulsão se forma que compreende microgotículas da fase dispersa na fase contínua; (c) pelo menos remover o primeiro solvente das microgotículas para formar as micropartículas; e sendo que o dito processo é realizado sem uma mistura de alto cisalhamento.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente é um solvente orgânico.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a corrente de processo não é subsequentemente filtrada no ambiente de mistura.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o segundo solvente é um solvente aquoso.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a fase contínua compreende ainda um agente tensoativo.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o polímero é um polímero biodegradável ou biocompatível.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende poli(lactida), poli(glicolida), poli (caprolactona) ou um copolímero ou uma mistura dos mesmos.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o agente é um agente bioativo.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de remoção de solvente é realizada por liofilização ou extração criogênica.

10. Processo para preparar micropartículas, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) fornecer uma corrente de processo, que compreende: uma emulsão primária, que compreende microgotículas de (i) uma primeira fase dispersa, que compreende um primeiro solvente apresentando um agente dissolvido ou disperso no mesmo, e (ii) uma segunda fase dispersa, que compreende um segundo solvente, que é parcial ou totalmente imiscível no primeiro solvente e apresentando um polímero dissolvido ou disperso no mesmo; e uma fase contínua compreendendo um terceiro solvente, que é parcial ou totalmente imiscível no segundo solvente; (b) passar a corrente de processo através de um filtro e para um ambiente de mistura, tal que durante as etapas (a) ou (b), uma dupla emulsão se forma compreendendo a primeira e a segunda fases dispersas na fase contínua; e (c) pelo menos remover o segundo solvente da dupla emulsão para formar as micropartículas, e sendo que o dito processo é realizado sem mistura de alto cisalhamento.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o primeiro solvente é um solvente aquoso.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o segundo solvente é um solvente orgânico.

13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o terceiro solvente é um solvente aquoso.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a fase contínua compreende ainda um agente tensoativo.

15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que o polímero é um polímero biodegradável.

16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que o polímero compreende poli(lactida), poli(glicolida), poli(caprolactona) ou um copolímero ou uma mistura dos mesmos.

17. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que o agente é um agente bioativo.

18. Conjunto de cabeça de trabalho para um misturador através de fluxo não estático, caracterizado pelo fato de que compreende: um alojamento formando uma câmara de mistura e definindo uma abertura de entrada de fluido em comunicação com a câmara de mistura e uma abertura de saída de fluido em comunicação com a câmara de mistura; uma malha de tela que se estende através da abertura de entrada, e um rotor posicionado dentro do alojamento entre a malha da tela e a abertura de saída de fluido, de tal modo que quando o rotor é girado fluido é dirigido da abertura de entrada através da malha de tela de malha para a abertura de saída.

19. Conjunto de cabeçote, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que não há tela posicionada entre o rotor e a abertura de saída de fluido.

20. Conjunto de cabeçote, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que não há estator perfurado posicionado entre o rotor e a abertura de saída de fluido.

21. Conjunto de cabeçote, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que a malha de tela apresenta um diâmetro de tamanho de poro médio de 0,1 a 1000 μm.

22. Conjunto de cabeçote, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado pelo fato de que a malha de tela apresenta um diâmetro de tamanho de poro médio de 1 a 500 μm.

23. Conjunto de cabeçote, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 22, caracterizado pelo fato de que a malha de tela apresenta um diâmetro de tamanho de poro médio de 10 a 200 μm.

24. Conjunto de cabeçote, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 23, caracterizado pelo fato de que a abertura de entrada de fluido está em comunicação com um tubo de entrada de fluido.