JP2712101B2 - マイクロカプセル化法 - Google Patents

マイクロカプセル化法

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JP2712101B2
JP2712101B2 JP63126021A JP12602188A JP2712101B2 JP 2712101 B2 JP2712101 B2 JP 2712101B2 JP 63126021 A JP63126021 A JP 63126021A JP 12602188 A JP12602188 A JP 12602188A JP 2712101 B2 JP2712101 B2 JP 2712101B2
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    • B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、硬化剤が揮発性シリコーン液体である相分
離マイクロカプセル法によつてマイクロカプセル化され
た製薬学的薬剤を含んでなる組成物の製造法及び該方法
によつて製造された組成物に関する。
マイクロカプセルは通常重合体であるコーテイング又
はカプセル化物質によつて包囲されたコア（core）物質
からなる。マイクロカプセルはコーテイングによつて包
囲された１つ又はそれ以上の球形コア粒子からなつてい
てよく、或いははマイクロカプセル化物質は球形を有し
ていてよいコーテイングによつて包囲された１つ又はそ
れ以上の不規則な形の粒子として存在していてよく、或
いはマイクロカプセルの外形が不規則な形をしていても
よい。一般に、マイクロカプセルはコア物質を保護する
ために及び／又はコア物質の周囲の環境への放出速度を
制御するために作られる。また製薬学的試剤がコーテイ
ング中に固溶液として存在しマイクロカプセルの表面の
１つ又はそれ以上の点又は部分に存在していてもよいも
のもマイクロカプセルの範ちゆうに含まれる。ミクロス
フイアという術語も上述したマイクロカプセルに適用さ
れている。
生体適合性及び生分離性マトリツクス物質中に導入さ
れた製薬学的試剤の微粒子を含んでなる製薬学的組成物
を開示しているベツク（Beck）らの1986年４月29日付け
米国特許第4,585,651号に提案されているように、マイ
クロカプセルの製造法は３つの主な種類に分類すること
ができる： （１） 水性及び有機相分離法、溶融分散及び噴霧乾燥
を含む相分離法； （２） 界面重合、その場重合及び化学的蒸着を含む界
面反応；及び （３） 流動床噴霧コーテイング、静電コーテイング及
び物理的蒸着を含む物理法。
相分離マイクロカプセル化の顕著な特徴は、コーテイ
ング物質を含有する新しい分散相を、ある物理的及び化
学的変化を経て最初に作ることである。この分散された
コーテイング相は究極的には、これ自体最初に連続相に
分散又は溶解せしめられたコア物質を包囲し且つ被覆す
る。
相分離の１つの好適な種類において、マイクロカプセ
ル化はコーテイング重合体及びコア物質に対する非溶媒
を、分散又は溶解せしめたコア物質を含有するコーテイ
ング重合体の溶液に添加することによつて行なわれる。
この種の相分離法は次の工程を含んでなる。
（ｉ） コーテイング材料の溶液を準備する。
（ii） コア物質をコーテイング溶液に分散又は溶解す
る。
コア物質は固体又は液体であつてよく且つコーテイン
グ溶液に溶解してもしなくてもよい。またコア物質はい
ずれかの製薬学的試剤のほかに、賦形剤例えば抗酸化
剤、保存剤、放出改変剤などを含有していてもよい。コ
ア物質成分のいずれか又はすべては固体又は液体であつ
てよい。
（iii） （ii）の組成物を撹拌しつつ、コーテイング
材料及びコア物質に対する非溶媒を添加する。この非溶
媒はコーテイング溶媒と混和し又はそれに溶解しなけれ
ばならない。非溶媒の添加は、コーテイング材料を、コ
ーテイング重合体の濃溶解を元のコーテイング溶媒中に
含んでなる分散された液相の形で溶液から遊離させる。
コア物質がコーテイング溶液に溶解している場合や、コ
ア物質はコーテイング溶液相中にも存在するであろう。
コア物質がコーテイング溶液に溶解しない場合、新しく
生じた相は分散したコア相を包囲し且つ被覆する。この
場合、コーテイング相の必要な性質はそれが連続相に優
先してコア相を湿らすことである。
（iv） 分散液（iii）を硬化溶媒に添加する。この溶
媒の目的は工程（iii）で形成されたコーテイングコア
の小滴から重合体溶媒を抽出することである。硬化後、
マイクロカプセルは硬化溶媒中に懸濁した粒子として存
在しよう。次いでマイクロカプセルを濾過又は他の簡便
な手段によつて回収する。
1982年５月26日付けのケント（Kent）らのヨーロツパ
特許公開第EP0052−510号は、アルカン溶媒を用いる相
分離法によつて水溶性ポリペブチドを生体適合性、生分
解重合体例えばポリ（ラクチド−コーグリコリド）共重
合体中にマイクロカプセル化する方法を開示しており、
特にヘプタンを硬化溶媒として例示している。
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及び他のアルカ
ン溶媒を含む従来使用されている硬化剤は、実質的な量
の硬化剤残部をマイクロカプセル中に残す。試験によれ
ば、ヘプタンで硬化されたマイクロカプセルは典型的に
は５〜15重量％のヘプタンを含有する。硬化剤は究極的
には放出されるから、製薬学的用途に対するマイクロカ
プセルを製造するために用いる硬化剤は低毒性が非常に
重要であり、それを提供することは有利である。
更に従来法の炭化水素硬化剤を用いることの更なる欠
点は、それが可燃性であり、従つてマイクロカプセルを
製造するために防爆設備を用いることが必要である。
今回揮発性シリコーン液体を硬化剤として用いる場
合、その非常に低毒性と非可燃性の故に、従来法の欠点
が克服できることが発見された。相分離マイクロカプセ
ル化法によつて製造されるマイクロカプセルは、残存硬
化剤の含量が非常に低く、例えば２〜３重量％以下、好
ましくは１〜２％以下、更に好ましくは１％以下程度で
あるから従来法のものと異なり、それより良好である。
ここに得られた結果は驚くべきことである。それは、コ
ーテイング材料の溶媒が真空乾燥で容易に除去しうる一
方で、一度マイクロカプセル中に混入した従来法による
残存硬化剤は性質上コーテイング材料に溶解せず、従つ
てコーテイング材料を透過しないので乾燥によつて容易
に除去されないからである。
揮発性のシリコーン液体は、これらの液体が硬化工程
中にマイクロカプセルの中へ本質的に導入されないから
独特である。
斯くして本発明によつて提供される相分離マイクロカ
プセル化の改良は、過去においてこの技術の、薬剤運搬
系の製造に対する利用を妨げていた主な障害を排除す
る。
本発明によれば、 （ａ） 製薬学的薬剤を含んでなるコア（core）物質を
含有する溶液を、生体適合性のカプセル化重合体を含有
する有機溶媒中に分散させ； （ｂ） この分散液に、カプセル化重合体及びコア物質
に対する非溶媒を添加し；そして （ｃ） 工程（ｂ）の生成物を硬化溶媒に添加して有機
溶媒を抽出し且つ製薬学的組成物の固体マイクロカプセ
ルを製造する、 ことを含んでなるマイクロカプセル形の製薬学的組成物
を製造する際に、揮発性シリコーン液体を硬化溶媒とし
て使用するという公知の方法の改良が提供される。
更に本発明によれば、揮発性シリコーン液体を硬化剤
として用いる相分離マイクロカプセル化によつてマイク
ロカプセルを製造するマイクロカプセル化されたコア物
質を含んでなる組成物が提供される。そのような組成物
は、約３重量％以下、好ましくは２重量％以下、特に好
ましくは１重量％以下の残存硬化剤含量しか有さず且つ
実質的にいずれかのアルカン硬度剤も含まないから従来
法のものと異なっている。
本発明の方法でマイクロカプセル化するためにコア物
質が満足しなければならない基準は次の通りである。コ
ア物質は、コーテイング非溶媒に低溶解性及び揮発性シ
リコーン硬化剤に低溶解性でなければならない。ここに
低溶解性とは約５％w/w以下、好ましくは約１％以下、
最も好ましくは約0.1％以下の溶解性を意味する。また
コーテイング溶液中に分散される固体又は液体としてマ
イクロカプセル化されるコア物質の場合、非溶媒の添加
時に生成する濃縮されたコーテイング溶液相は連続相に
優先してコア相を濡らさねばならない。最初のコーテイ
ング溶液に可溶性であるコア物質の場合、コア物質はコ
ーテイング非溶媒の添加時に生成するコーテイング相中
に分配されねばならない。従つて本発明の方法によつて
マイクロカプセル化しうるコア物質の種類は、コア、コ
ーテイング、コーテイング溶媒及び硬化剤の物理化学的
性質によつて決定される。
これらの基準を満足する製薬学的薬剤にはペプチド及
び蛋白質がある。後者の特別な例は、心房のナトリウム
排泄増加因子、腫瘍壊死因子、オキシトシン、バソプレ
シン、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、エピデミアル
（epidemial）成長因子、トリオシジン（tryocidin）、
グラミシジン（gramicidins）、レニン、ブラジキニン
（bradykinin）、アンギオテンシンス（angiotensin
s）、エンクトルフインス（enctrophins）、エンケフア
リンス（enkephalins）、カルシトニン、サケのカルシ
トニン、セクレチン、カルシトニン遺伝子関連因子、組
織プラスチノゲン因子、腎臓プラスチノゲン因子、コレ
シストキニン（cholecystokinin）、メラノサイト禁止
因子、メラノサイト刺激ホルモン、ニユーロペプチド
ｙ、神経成長因子、豚の成長ホルモン、牛の成長ホルモ
ン、インシユリン、シロトロピン遊離ホルモン（TR
H）、アロガストロン、ペンタガストリン、テトラガス
トリン、ガストリン、インターフエロン、グルカゴン、
ソマトスタチン、プロラクチン、スーパーオキサイド・
ジスムターゼ、黄体ホルモン遊離ホルモン（LHRH）、Ｈ
−５−オキソ−Pro−His−Trp−Ser−Tyr−DTrp−Leu−
Arg−Pro−GlyNH2、Ｈ−５−オキソ−Pro−His−Trp−S
er−Tyr−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Leu−
ArgPro−Gly−NH2、黄体ホルモン遊離因子（豚）、−
［０−（1,1−ジメチルエチル）−Ｄ−セリン］−10−
デグリシンアミド−、２−（アミノカルボニル）ヒドラ
ジン（9CI）、黄体ホルモン遊離因子（豚）、６−［０
−（1,1−ジメチルエチル）−Ｄ−セリン］−９−［Ｎ
−エチル−Ｌ−プロリンアミド−10−デグリシンアミド
（9CI）、黄体ホルムモン遊離因子（豚）、６−Ｄ−ロ
イシン−９−（Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド）−10
−デグリシンアミド−（9CI）及びその合成同族体と改
変体及び薬理学的活性画分、並びにその製薬学的に許容
しうる塩である。
本方法によるマイクロカプセル化に適当な他の種類の
化合物は、ペニシリン、ベータラクタマーゼ禁止剤、セ
フアロスポリン、キノロン、アミノグリコシド抗生物質
（ゲンタマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、ア
ミカシン）、エストラジオール、ノレシステロン、ノレ
シンドロン、プロゲステロン、テストステロン、アンシ
ノニド、アクロマイシン、テトラシクリン（デオキシシ
クリン、ミノシクリン、オキシテトラシクリン、テトラ
シクリン、クロルテトラシクリン、デメクロシクリン、
メタシクリン）、クリンダマイシン、ビタミンB12、麻
酔薬（プロケイン、テトラケイン、リドケイン、メピバ
ケイン、エチドケイン）、ミトキサントロン、ビサント
レン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣ、ブレオマイシ
ン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シトシンアラビ
ノシド、ARA−AC＜アクチノマイシンＤ、ダウノマイシ
ン、ダウノマイシン・ベンゾイルヒドラゾン、ナイトロ
ジエン・マスタード、５−アザシチジン、カルシウム・
リユーコボリン、シス−白金化合物、５−フルオルウラ
シル、メトトレキセート、アミノプテン、メイタンシン
（maytansine）、メルフアラン、メルカプトプリン、メ
チルCCNU、ヘキサメチルメラミン、エトポシド、ヒドロ
キシ尿素、レバミソール、ミトクアゾール、ミソニダゾ
ール、ペントスタチン、テニポシド、チオグアニン、ジ
クロルメトトレキセート、クロロプロチキセン、モリン
ドン、ロキサピン、ハロペリドール、クロルプロマジ
ン、トリフルプロマジン、メソリダジン、チオリダジ
ン、フルフエナジン、ペルフエナジン、トリフルオペラ
ジン、チヤチクセン、及び上述の製薬学的に許容しうる
塩、ヒドロモルフオン、オキシモルフオン、レボルフエ
ノール、ヒドロコドン、オキシコドン、ナロルフイン、
ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフイン、ブト
ルフエノール、ナルブフイン、メプリジン、アルフアプ
ロジン、アニレリジン、ジフノキシレート、フエンタニ
ル及び上述の許容しうる塩を含む。
カプセル化重合体は適用の要件に応じて生分解性でも
そうでなくてもよい。ここに用いる生分解性とは、生存
有機体に投与した時、重合体が加水分解により又は酵素
触媒による分解の結果として或いはこれらの両者の組合
せにより分解することを意味する。
利用しうるカプセル化集合体の中では、ポリグリコリ
ド、ポリラクチド（Ｌ又はDL）、ポリ（グリコリド−コ
−ｌ−ラクチド）、ポリ（グリコリド−コ−dl−ラクチ
ド）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（グリコリド−
コ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（アルキレンジ
グリコレート）、ポリ（アルキレンサクシネート）、ポ
リ（アルキレンオキザレート）、ポリ（カプロラクト
ン）、ポリ（−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（オルトエステ
ル）、ポリ（無水物）、ポリ（アミドエステル）、ポリ
（アルキレンタータレート）、ポリ（アルキレンフマレ
ート）、セルロースに基づくポリウレタン、エチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、及び他のセルロース誘導体を挙げることができ
る。
更に上述の重合体及び他の上述の重合体の混合物も使
用しうる。
非溶媒の選択は、カプセル化重合体及び重合体溶媒の
化学的性質によつて決まる。非溶媒は、重合体溶媒と混
和し、そしてその名が意味するようにカプセル化重合体
又はコーテイングに対して非溶媒でなければならない。
また非溶媒はカプセル化重合体よりも大きい重合体溶媒
に対する親和性を有さねばならない。典型的な非溶媒
は、シリコーン油（ポリジメチルシロキサン）、植物
油、ポリイソブチレン、鉱物油、環式ポリジメチルシロ
キサン並びに関連油などである。
カプセル化重合体又はコーテイング溶媒は、本発明の
場合揮発性シリコーン液体である硬化剤と混和しなけれ
ばならない。典型的にはハロゲン化有機溶媒例えば塩化
メチレン及び1,1,2−トリクロルエタン又は他のC1〜C4
ハロゲン化アルカンが用いられる。
揮発性シリコーン液体は好ましくはオクタメチルシク
ロテトラシロキサン又はデカメチルシクロペンタシロキ
サン又は低分子量線状ポリジメチルシロキサン例えばヘ
キサメチルジシロキサンである。
マイクロカプセル化された製薬学的試剤を製造するた
めに用いる方法及び材料は、上述の特許及び刊行物によ
つて明らかなように同業者には十分公知である。
単に例示するならば、生分解性重合体例えばポリ（グ
リコリド−コ−dl−ラクチド）、ポリ（ラクチド）及び
他の同様のポリエステル型重合体は多数の薬剤を含有す
るマイクロカプセルを製造するために使用されてきた。
これらの重合体に対して用いる溶媒は普通塩化メチレン
又は他のハロゲン化溶媒例えばC1〜C4ハロゲン化アルカ
ン、例えば塩化メチレン及び1,1,2−トリクロルエタン
である。相誘導物質、即ち非溶媒又は所謂析液剤は典型
的にはシリコーン油（ポリジメチルシロキサン）、植物
油及びポリイソブチレンであるが、鉱物油、及び他の関
連油などを含有していてもよい。従来法で最も普通に使
用された硬化溶媒は可燃性のアルカン例えばヘプタン及
びシクロヘキサンである。
本発明において、コーテイング重合体に対する非溶媒
の添加によつて誘導される相分離マイクロカプセル化に
対し、特別な種類の硬化剤を用いることは必須である。
これらの硬化剤は揮発性シリコーン液体である。
適当な揮発性シリコーン液体はオクタメチルシクロテ
トラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、
及び低分子量の線状ポリジメチルシロキサン例えばヘキ
サメチルジシロキサンである。
好適な物質はオクタメチルシクロテトラシロキサン及
びデカメチルシクロペンタシロキサンである。これらの
物質は非可燃性である（引火点はそれぞれ55℃及び76
℃）。またそれらの混合物というよりむしろ純粋な物質
であるから、蒸留によつて容易に回収され且つ循環する
ことができる。
そのような液体は同業者には公知の方法で製造するこ
とができ、そのすべてが市販されている。
本マイクロカプセルは用いる工程に依存して約0.1〜1
000ミクロン、好ましくは５〜200ミクロン及び特に好ま
しくは10〜180ミクロンの範囲の直径を有する。それは
所望のいずれの手段又は経路によつて対象に投与するこ
とができる。用いる製薬学的試剤の量は通常の１回の投
薬量より多い有効量を含んでなろう。これは同業者の容
易に決定するところであるが、例えばホルモンを用いる
場合その量はマイクロカプセルの約70重量％まで、好ま
しくは約0.01〜約40重量％、特に好ましくは0.1〜10重
量％を構成するであろう。
上述の硬化剤及びマイクロカプセルの製造法を用いる
本組成物は一般的に種々の製薬学的試剤に適用しうるけ
れど、それは特に上述したようなペプチド又は蛋白質を
含有する調製物のマイクロカプセル化に適用することが
できる。
例えば（Ｄ−Trp6）−LH−RH、即ち天然産の黄体ホル
モン遊離ホルモンの合成デカペプチド同族体は、ホルモ
ンの関連病例えばホルモン依存性の胸、前立腺及び子宮
の癌、子宮内膜症及び早熟の処置に使用される。
この生成物を用いる主な問題の１つは、それを非経口
的に投与しなければならず、またその短い生物学的半減
期のために、最良でも不便でもあり且つ望ましくない影
響をもつ注射が毎日必要であるということである。
本発明による生分解性のカプセル化重合体を用いて製
造されるマイクロカプセルは、Ｄ−trp6−LH−RH及び関
連する又は同様の薬剤に対して理想的な運搬系を提供す
る。マイクロカプセルの重合体部分は、皮下又は筋肉内
注射した時に生分解性であり、従つて数時間から数ケ月
にわたつてペプチドを体内に放出する。
次の実施例は本発明を例示するが、いずれの具合にも
特許請求の範囲を限定することを意図しない。
実施例１ ポリ（グリコチド−コ−dl−ラクチド）重合体6.0gを
塩化メチレン300gに添加し、高速で24時間撹拌すること
によつて溶解した。Ｄ−Trp6−LH−RH （純度84％）0.
24gを、重合体／塩化メチレン溶液の凡そ半分に添加
し、ホモゲナイザーで分散させた。
次いで2250rpmで回転する撹拌機を備えた容器に、薬
剤／重合体／塩化メチレン溶液を、重合体−塩化メチレ
ン溶液の残りと一緒に添加した。この混合物を均一にな
るまで撹拌し、粘度350センチストークスのポリジメチ
ルシロキサン218gからなる非溶媒を、4ml/分の速度で混
合物中に注入した。全混合時間は56分であつた。
次いでこの混合物をオクタメチルシクロテトラシロキ
サン６ガロン中に放出し、750rpmの速度で混合した。マ
イクロカプセルをオクタメチルシクロテトラシロキサン
中に完全に導入した時、混合速度を1500ppmまで増加さ
せた。全混合時間は2.5時間であつた。
この混合物を、開口５ミクロンのステンレス鋼製捕集
スクリーンを通過させることによつて硬化したマイクロ
カプセルを集めた。次いでこのマイクロカプセルを真空
乾燥した。
このマイクロカプセルを次の方法によつて試験して、
Ｄ−Trp6−LH−RHの試験管内での放出速度を決定した。
放出速度は多孔性のマイクロカプセル容器からなり、
これを特定量の放出媒体であるpH7.4の燐酸塩緩衝液を
含有する培養管中に置いた。この管を37℃の保温器中で
回転させた。45日間にわたり周期的に放出媒体を取り出
し、そしてＤ−Trp6−LH−RHをHPLCで分析し、新しい媒
体を補充した。
薬剤の放出は55日間にわたつて起こることが観察され
た。
オクタメチルシクロテトラシロキサンの残存量は２〜
３重量％であることがわかつた。比較のためにヘプタン
で硬化したマイクロカプセルは典型的には５〜15％のヘ
プタンを含有した。
実施例２ オクタメチルシクロテトラシロキサンの代りにデカメ
チルシクロペンタシロキサンを用いて実施例１の方法を
繰返した場合、実質的に同一の結果が得られた。
実施例３ オクタメチルシクロテトラキロキサンの代りにヘキサ
メチルジシロキサンを用いて実施例１の方法を繰返した
場合、実質的に同一の結果が得られた。
実施例４ 次の方法を用いてＤ−Trp6−LH−RHマイクロカプセル
の50gのバツチを製造した。
ラクチドとグリコリドの割合が約53:47であり且つ固
有粘度が約0.65dl/g（0.5％w/vヘキサフルオルイソプロ
パノール溶液で５℃下に測定）であるポリ（グリコリド
−コ−ラクチド）50gを、夜通し撹拌しながら塩化メチ
レン950gに溶解した。この溶液を開口８ミクロンのステ
ンレス鋼製のスクリーンを通して濾過した。
噴霧乾燥したＤ−Trp6−LH−RH2.0gを、高剪断混合機
を用いて約30秒間重合体溶液中に混合した。Ｄ−Trp6−
LH−RHは約３ミクロンの平均粒子寸法を有した。
300rpmで回転する撹拌機を備えたマイクロカプセル化
容器に薬剤／共重合体／塩化メチレン溶液を添加した。
粘度350センチストークスのポリジメチルシロキサン100
0gからなる非溶媒を100g/分で注入した。全混合時間は1
2分であつた。この混合物をオクタメチルシクロテトラ
シロキサン５ガロン（18.2キロ）中に放出し、750rpmで
混合したミクロスフイアを完全に放出した時、混合速度
を1500rpmまで上昇させた。全混合時間は２時間であつ
た。
次いで混合物を、開口８ミクロンのステンレス鋼製ス
クリーン中を通過させることによつて硬化したマイクロ
カプセルを集めた。このマイクロカプセルを真空乾燥し
た。
実施例５ 次の方法を用いることによりシアノコバラミン（ビタ
ミンB12）マイクロカプセルの6gのバツチを製造した。
塩化メチレン中５％（w/w）ポリ（グリコリド−コ−dl
−ラクチド）重合体溶液120gを、0.2ミクロンのミリポ
ア膜フイルターを通して濾過した。この重合体約0.29dl
/gの固有粘度（0.5％w/vヘキサフルオルイソプロパノー
ル溶液中30℃で測定）及び約53:47のラクチド対グリコ
リドの比を有した。
約５ミクロンの平均粒子径を有するビタミンB120.24g
を、濾過した５％溶液120gに添加した。そしてホモゲナ
イザーを用いて約30秒間、このB12を重合体溶液中に混
入した。
次いで300rpmで回転する撹拌機を備えたマイクロカプ
セル化容器にB12溶液を添加した。そして粘度350センチ
ストークスを有するポリジメチルシロキサンからなる非
溶媒を100g/分で１分間注入し、添加量を100gとした。
この溶液を更に２分間撹拌した。
上記懸濁液をオクタメチルシクロテトラシロキサン液
体４ガロン中に放出し、撹拌機速度を750から1500rpmま
で増加させつつ２時間混合した。
マイクロカプセルを集め、オクタメチルシクロテトラ
シロキサンでゆすぎ、真空乾燥した。このマイクロカプ
セルは直径が約30〜120ミクロンの範囲であつた。
実施例６ 次の方法を用いてミノシクリン・ミクロスフイア15g
を製造した。
塩化メチレン中５％ポリ（グリコリド−コ−dl−ラク
チド）溶液300gを0.2ミクロンのミリポア膜を通して濾
過した。この重合体は約0.67dl/gの固有粘度（0.5％w/v
ヘキサフルオルイソプロパノール溶液中30℃で測定）及
び約53:47のラクチド；グリコリド比を有した。
濾過した重合体溶液300gに、ミクロ化したミノシクリ
ンHCl（純度85.7％及び平均粒子径約３ミクロン）6.2g
を添加した。
薬剤をホロゲナイザーにより約１〜２分間重合体溶液
中に分散させた。
次いで撹拌機付きのマイクロカプセル化容器に懸濁液
を添加し、300rpmで撹拌した。そして粘度350センチス
トースクを有するポリジメチルシロキサンを100g/分で
３分間、即ち全量で300g注入した。この混合物を更に２
分間撹拌し、次いで速度を750から1500rpmまで２時間に
わたつて変えつつ混合しているオクタメチルシクロテト
ラシロキサン５ガロン中に注入した。
マイクロカプセルを濾過によつて集め、オクタメチル
シクロテトラシロキサンでゆすぎ、真空乾燥した。これ
らのマイクロカプセルの直径は約30〜120ミクロンの範
囲であつた。
上述の特許及び刊行物は本明細書に参考文献として引
用される。
上述の詳細な記述を見れば、本発明の多くの変化が同
業者に想起されよう。例えば（Ｄ−Trp6）−LH−RHの代
りにステロイドホルモン例えばノレシンドロン、ノレシ
ステロンなどが使用でき、或いは他のビタミン又は抗生
物質も使用できる。また非溶媒としてのシリコーン油の
代りに鉱油又は南京豆油を使用してもよい。すべてのそ
のような明らかな変化は特許請求の範囲の意図する範囲
内に包含される。
本発明の主な特徴及び態様は以下の通りである： 1.（ａ） 製薬学的薬剤を含んでなるコア（core）物質
を含有する溶液を、生体適合性のカプセル化重合体を含
有する有機溶媒中に分散させ； （ｂ） この分散液に、カプセル化重合体及びコア物
質に対する非溶媒を添加し；そして （ｃ） 工程（ｂ）の生成物を硬化溶媒に添加して有
機溶媒を抽出し且つ製薬学的組成物の固体マイクロカプ
セルを製造する、 ことを含んでなるマイクロカプセル形の製薬学的組成物
を製造する際に、揮発性シリコーン液体を硬化溶媒とし
て使用する方法。
2.（ａ） 固体粒子を含んでなるコア物質を、コア物質
が低溶解性である有機溶媒中の生体適合性カプセル化重
合体の溶液中に分散させ； （ｂ） （ａ）で製造した分散液を、カプセル化重合
体及びコア物質に対する非溶媒を添加しつつ撹拌し、但
し該非溶媒は有機溶媒に可溶であつて、この結果カプセ
ル化重合体はカプセル化重合体の有機溶媒中の濃溶液か
ら本質的になる液相として溶液から分離しそしてコア物
質粒子を選択的に被覆し；そして （ｃ） 工程（ｂ）からの被覆されたコア粒子分散液
に、揮発性シリコーン液体を含んでなる硬化剤を添加す
る、 ことを含んでなる上記１の方法。
3.生体適合性カプセル化重合体が生分解性でもあり、ビ
タミンがビタミンB12であり、そして非溶媒がカプセル
化重合体と混和しない第２の重合体である上記１又は２
の方法。
4.コア物質がテトラシクリン、ドキシシクリン、ミノシ
クリン、メタシクリン、デクロマイシン、オキシテトラ
シクリン、又はクロルテトラシクリン或いはその製薬学
的に許容しうる塩である上記１及び２の方法。
5.コア物質がセフアロスポリン、ペニシリン、キノリ
ン、アミノグリコシド又はペニシリンとベータラクチン
の混合物である上記１及び２の方法。
6.コア物質がペプチド又はその製薬学的に許容しうる塩
を含んでなる上記１又は２の方法。
7.コア物質が蛋白質又はその製薬学的に許容しうる塩を
含んでなる上記１又は２の方法。
8.コア物質が麻酔剤を含んでなる上記１の方法。
9.製薬学的組成物が、 （ａ） 少くとも１つの製薬学的薬剤の、通常の１回の
投薬量より多い有効量及び （ｂ） 生体適合性のカプセル化重合体を、 含んでなり、且つ約３重量％より少ない残存硬化剤含量
を有し、長期間にわたる薬剤の有効量の徐放に適し且つ
相分離法によりマイクロカプセル形で製造された製薬学
的組成物。
10.（ａ） 少くとも１つの製薬学的試剤の、通常の１
回の投薬量より多い有効量、そして （ｂ） 生体適合性のカプセル化重合体を、 含んでなり、また約３重量％より少ない残存硬化剤含量
を有し、長期間にわたる薬剤の有効量の徐放に適し且つ
上記１又は２の相分離法によりマイクロカプセル形で製
造された製薬学的組成物。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ） 製薬学的薬剤を含んでなるコア
    （core）物質を含有する溶液を、生体適合性のカプセル
    化重合体を含有する有機溶媒中に分散させ； （ｂ） この分散液に、カプセル化重合体及びコア物質
    に対する非溶媒を添加し；そして （ｃ） 工程（ｂ）の生成物を硬化溶媒に添加して有機
    溶媒を抽出し且つ製薬学的組成物の固体マイクロカプセ
    ルを製造する、 ことを含んでなるマイクロカプセル形の製薬学的組成物
    を製造する際に、揮発性シリコーン液体を硬化溶媒とし
    て使用する方法。
  2. 【請求項２】製薬学的組成物が、 （ａ） 少くとも１つの製薬学的試剤の、通常の１回の
    投薬量より多い有効量及び （ｂ） 生体適合性のカプセル化重合体を、 含んでなり、且つ約３重量％より少ない残存硬化剤含量
    を有し、長期間にわたる薬剤の有効量の徐放に適し且つ
    硬化溶媒として揮発性シリコーン液体を使用する相分離
    法によりマイクロカプセル形で製造された製薬学的組成
    物。
  3. 【請求項３】製薬学的組成物が、 （ａ） 少くとも１つの製薬学的試剤の、通常の１回の
    投薬量より多い有効量及び （ｂ） 生体適合性のカプセル化重合体を、 含んでなり、且つ約３重量％より少ない残存硬化剤含量
    を有し、長期間にわたる薬剤の有効量の徐放に適し且つ
    特許請求の範囲第１項の相分離法によりマイクロカプセ
    ル形で製造された製薬学的組成物。
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