NO177984B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i mikrokapselform, ved hjelp av et herdingsmiddel - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i mikrokapselform, ved hjelp av et herdingsmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO177984B NO177984B NO882277A NO882277A NO177984B NO 177984 B NO177984 B NO 177984B NO 882277 A NO882277 A NO 882277A NO 882277 A NO882277 A NO 882277A NO 177984 B NO177984 B NO 177984B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- core material
- solvent
- organic solvent
- encapsulating polymer
- solution
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 43
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 4
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 3
- XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N (4s,4ar,5s,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methylidene-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C=C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1[C@H](O)[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O XIYOPDCBBDCGOE-IWVLMIASSA-N 0.000 claims description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 claims description 2
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims 2
- OAPVUSSHCBRCOL-KBHRXELFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O OAPVUSSHCBRCOL-KBHRXELFSA-N 0.000 claims 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 claims 1
- 229940088965 declomycin Drugs 0.000 claims 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 abstract description 11
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 31
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- -1 entorphins Proteins 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N octamethylcyclotetrasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 9
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 7
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 6
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 6
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 3
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 2
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-VQAITOIOSA-N 0.000 description 1
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000009503 electrostatic coating Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010406 interfacial reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- ZTKMNYDOFAYRAK-UHFFFAOYSA-N isoacronycine Natural products CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C1OC(C)(C)C=CC1=C2OC ZTKMNYDOFAYRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000005240 physical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Packages (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av mikroinnkapslede farmasøytiske stoffer ved faseseparasjonsmikroinnkapsling, hvor herdingsmidlet er et flyktig silikonfluid.
Mikrokapsler består av et kjernemateriale omgitt av et belegg eller et innkapslende stoff som normalt er en polymer. Mikrokapsler kan bestå av en eller flere sfæriske kjernepartikler omgitt av et belegg eller det mikroinnkapslende stoff kan eksistere som en eller flere irregulært formede partikler omgitt av et belegg som kan ha sfærisk form, eller det ytre av mikrokapslene kan være irregulært i form. Generelt blir mikrokapsler produsert for å gi beskyttelse av kjernematerialet og/eller kontrollere hastigheten av frigjøring av kjernematerialet til omgivelsene. Også inkludert innen begrepet mikrokapsel er de hvor det farmasøytiske middel er til stede som en fast løsning i belegget og kan være til stede på et eller flere punkter eller på deler av mikrokapseloverflaten. Begrepet mikrokule har også vært anvendt på de ovennevnte mikrokapsler.
Som foreslått i U.S.-patenskrift nr. 4.585.651, som beskriver farmasøytiske sammensetninger som omfatter mikropartikler av et farmasøytisk middel, inkorporert i et biologisk forlikelig og biologisk nedbrytbart matriksmateriale, kan fremgangsmåtene for fremstilling av mikrokapsler klassifiseres i tre hovedtyper: (1) faseseparasjonsmetoder inkludert vandige og organiske faseseparasjonsprosesser, smeltedispersjon og forstøvningstørking; (2) grenseflate-reaksjoner, inkludert grenseflate-polymerisering, in situ-polymerisering og kjemiske avdampingsavsetninger; (3) fysikalske metoder, inkludert forstøvningsbelegning med fluidisert sjikt, elektrostatisk belegning og fysikalsk for-dampningsavsetning. Den fremstående egenskap ved faseseparasjonsmikroinnkapsling er at det først fremstilles en ny, dispergert fase som inneholder belegningssubstansen, via en fysikalsk eller kjemisk forandring. Den dispergerte belegningsfåse omgir og dekker til slutt kjernematerialet som selv også i utgangspunktet er dispergert eller løst i den kontinuerlige fase.
I en foretrukket utgave av faseseparasjon blir mikroinnkapsling utført ved å tilføre et ikke-løsningsmiddel til belegningspolymeren og kjernematerialet til en løsning av belegningspolymeren som inneholder dispergert eller oppløst kjernemateriale. Denne type faseseparasjonsprosess omfatter følgende trinn.
(i) En løsning av belegningsmaterialet blir fremstilt.
(ii) Kjernematerialet blir dispergert eller løst i beleg-ningsløsningen. Kjernematerialet kan være et fast stoff eller en væske og kan eventuelt være løselig i belegningsløsningen. Kjernematerialet kan også, i tillegg til et hvilket som helst farmasøytisk middel, inneholde tilsetningsstoffer slik som antioksydanter, konserveringsmidler, frigjørings-modifiserende midler og lignende. Et hvilket som helst eller alle kjernematerialingrediensene kan være fast stoff eller væske. (iii) Mens man rører sammensetningen av (ii) blir et ikke-løsningsmiddel for belegningsmaterialet og kjernematerialet tilsatt. Ikke-løsningsmidlet må være blandbart med eller løselig i belegningsløsningsmidlet. Tilsetning av ikke-løsningsmidlet for-årsaker at belegningsmaterialet kommer ut av løsning i form av en dispergert væskefase som omfatter en konsentrert løsning av belegningspolymeren i det opprinnelige belegningsløsningsmiddel. I tilfellet hvor kjernematerialet er løselig i belegningsløsningen vil kjernematerialet også være til stede i belegningsløsnings-fasen. I tilfellet hvor kjernematerialet ikke er løselig i belegningsløsningen omgir og dekker den nylig dannede fase den dispergerte kjernefase. I dette tilfellet er en nødvendig egenskap ved belegningsfasen at den fukter kjernefasen fremfor den kontinuerlige fase. (iv) Dispersjonen (iii) tilsettes til herdingsløsnings-midlet. Formålet med dette løsningsmiddel er å ekstrahere polymer-løsningsmidlet fra belegnings/kjernedråpene dannet i trinn (iii). Etter herding vil mikrokapslene eksistere som partikler suspendert i herdingsløsningsmidlet. Mikrokapslene kan så utvinnes ved filtrering eller andre egnede metoder.
Europeisk patentsøknad, publ.nr. 52510 beskriver mikroinnkapsling av vannløselige polypeptider i biologisk forlikelige, biologisk nedbrytbare polymerer slik som poly(laktid-ko-glykolid)kopoly-merer, også ved en faseseparasjonsprosess hvor det anvendes et alkanløsningsmiddel, og eksemplifiserer spesifikt et alkan som herdingsløsningsmiddel.
De tidligere anvendte herdingsmidler som inkluderer heksan, heptan, cykloheksan og andre alkanløsningsmidler, etterlater vesentlige mengder herdingsmiddelrester i mikrokapslene.
Forsøk har vist at heptanherdede mikrokapsler typisk inneholder 5-15 vekt% heptan. Siden herdingsmidler etterhvert kan frigjøres, er lav toksisitet av stor betydning for herdingsmidler anvendt til å produsere mikrokapsler til farmasøytiske anvendelser, og det ville være fordelaktig å sørge for dette.
I tillegg er en videre ulempe i anvendelse av hydrokarbon-herdingsmidler kjent fra teknikkens stand at de er brennbare og derfor krever anvendelse av eksplosjonssikre fasiliteter for fremstilling av mikrokapsler.
Det er nå blitt oppdaget at hvis flyktige silikonfluider anvendes som herdingsmidler, blir ulempene med den tidligere fagkunnskap overvunnet på grunn av deres svært lave toksisitet og ikke-brennbare egenskaper. Mikrokapsler produsert ved faseseparasjons-mikroinnkapslingsprosesser er forskjellige og bedre enn dem som er kjent fra teknikkens stand fordi innholdet av restherdingsmiddel er svært lavt, f.eks. av størrelsesorden mindre enn 2-3 vekt%, fortrinnsvis mindre enn 1-2% og mer foretrukket mindre enn 1%. Resultatene som er oppnådd her er overraskende, fordi mens belegningsmaterialløsningsmidlet lett kan fjernes ved vakuum-tørking, har erfaringen vært at restherdingsmidlene fra teknikkens stand, når de er blitt inkorporert i mikrokapslene, ikke lett blir fjernet ved tørking fordi de av natur ikke er løselige i belegningsmaterialet og derfor ikke trenger gjennom belegningsmaterialet .
Flyktige silikonfluider er unike fordi disse fluider i det vesentlige ikke inkorporeres i mikrokapslene i løpet av herdingstrinnet.
Forbedringen i faseseparasjonsmikroinnkapsling som således gis ved den foreliggende oppfinnelse, fjerner en hovedhindring som tidligere har forhindret anvendelse av denne teknologi til å produsere et medikamentavleveringssystem.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i mikrokapselform, omfattende (a) å dispergere et kjernemateriale som består av et farmasøytisk middel, i et organisk løsningsmiddel som inneholder en biologisk forlikelig innkapslings-polymer, idet kjernematerialet har lav løselighet i ikke-løsningsmidlet i trinn (b) og herdingsmidlet i trinn (c); (b) å tilsette dispersjonen et ikke-løsningsmiddel for innkapslingspolymeren og kjernematerialet, hvor ikke-løsningsmidlet
er blandbart med det organiske løsningsmiddel; og
(c) å tilsette produktet fra trinn (b) til et herdingsløsnings-middel for å ekstrahere det organiske løsningsmiddel og
produsere faste mikrokapsler av det farmasøytiske preparat, og fremgangsmåten er karakterisert ved at det som herdings-løsningsmiddel anvendes et flyktig silikonfluid.
Kriterier som kjernematerialer må tilfredsstille for å bli mikroinnkapslet ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er som følger. Kjernematerialet må ha lav løselighet i det beleggende ikke-løsningsmiddel og også lav løselighet i det flyktige silikon-herdingsmiddel. Lav løselighet betyr mindre enn ca. 5 vekt%; fortrinnsvis mindre enn 1% og mest foretrukket mindre enn 0,1%. Også i tilfellet av kjernematerialer som blir mikroinnkapslet som faste stoffer eller væsker dispergert i belegningsløsningen må den konsentrerte belegningsløsningsfase dannet ved tilsetning av ikke-løsningsmiddel, fukte kjernefasen fremfor den kontinuerlige fase. I tilfelle av kjernematerialer som er løselige i den initielle belegningsløsning, må kjernematerialet fordele seg inn i belegningsfasen dannet ved tilsetning av det beleggende ikke-løsningsmiddel. Således er klassen av kjernemateriale som kan mikroinnkapsles ved fremgangsmåten av denne oppfinnelsen, bestemt ved de fysikokjemiske egenskaper ved kjernen, belegg, belegnings-løsningsmiddel og herdingsmiddel.
Blant de farmasøytiske midler som tilfredsstiller disse kriterier er hovedsakelig peptider og proteiner.
Spesifikke eksempler på de sistnevnte er: atrial natriuretisk faktor, tumor-nekrose-faktor, oksytocin, vasopressin, adreno-kortikotropt hormon (ACTH), epidemisk vekst-faktor, tryocidiner, gramicidiner, renin, bradykinin, angiotensiner, enktorfiner, enkefaliner, kalsitonin, lakse-kalsitonin, sekretin, kalsitonin gen-relatert faktor, vevs-plasminogen-faktor, nyre-plasminogen-faktor, kolecystokinin, melanocytt-inhiberende faktor, melanocytt-stimulerende hormon, neuropeptid y, nervevekst-faktor, muramyl-dipeptid, tymopoietin, humant vekst-hormon, porcint vekst-hormon, bovint vekst-hormon, insulin, tyrotropin-frigjørende hormon (TRH), arogastron, pentagastrin, tetragastrin, gastrin, interferoner, glukagon, somatostatin, prolaktin, superoksy-dismutose, luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH), H-5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-GlyNH2, H-5-okso-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftyl)-D-alanyl-Leu-Arg Pro-Gly-NH2, luteiniserende hormon-frigjørende faktor(gris),-(0-(l,1-dimetyletyl)-D-serin)-10-deglycinamid-,2-(aminokarbonyl)hydrazid ()Ci), luteiniserende hormon-frigjørende faktor (gris), 6-(0-(1,1-dimetyletyl)-D-serin)-9-(N-etyl-L-prolinamid)-10-deglycinamid-(9CI), luteiniserende hormon-frigjørende faktor (gris), 6-D-leucin-9-(N-etyl-L-prolin-amid) -10-deglycinamid- (9CI) og syntetiske analoger og modifika-sjoner og farmakologisk aktive fragmenter av disse og farmasøytisk akseptable salter av disse.
Andre klasser av forbindelser som er egnet til mikroinnkapsling ved denne fremgangsmåte inkluderer: penicilliner, betalaktamase inhibotorer, cefalosporin, kinoloner, aminoglykosid-antibiotika (gentamicin, tobramycin, kanamycin, amikacin), estradiol, noretisteron, noretindron, progesteron, testosteron, amcinonid, akromycin, tetracykliner (doxycyklin, minocyklin, oksytetracyklin, tetracyklin, klortetracyklin, demeklocyklin, metacyklin), clinda-mycin, vitamin B-12, anestetika (procain, tetracain, lidocain, mepivacain, etidocain, mitoksantron, bisantren, doksorubicin, mitomycin C, bleomycin, cinblastin, vincristin, cytosin arabinosid, ARA-AC, aktinomycin D, daunomycin, daunomycin benzoylhydrazon, nitrogen-senneper, 5-azacytidin, kalsium-laucovorin, cis-platinum-forbindelser, 5-fluoruracil, metotrexat, aminopterin, maytansin, melfalan, merkaptopurin, metyl-CCNU, heksametylmelamin, etoposid, hydroksyurea, levamisol, metoquazon, misonidazol, pentostatin, teniposid, thioquanin, diklormetotrexat, kloprothixen, molindon, loxapin, haloperidol, klorpromazin, truflupromazin, mesoridazin, tioridazin, flufenazin, perfenazin, trifluoperazin, thiothixen, og farmasøytisk akseptable salter av det foregående, hydromorfon, oksymorfon, levorfenol, hydrokodon, oksykodon, nalorfin, naloxon, naltrexon, buprenorfin, butorfenol, nalbufin, mepridin, alfaprodin, anileridin, difenoksylat, fetanyl og farmasøytiske akseptable salter av det foregående.
Den innkapslende polymer kan være biologisk nedbrytbar eller ikke-biologisk nedbrytbar alt etter den påtenkte anvendelse. Begrepet biologisk nedbrytbar anvendes her for å bety at polymeren nedbrytes når den administreres til en levende organisme ved hydro-lyse eller som et resultat av enzymatisk katalysator nedbrytning eller ved en kombinasjon av de to.
Blant innkapslingspolymerene som kan anvendes er det navngitt: polyglykolid, polylaktid (L eller DL), poly(glykolid-ko-l-laktid), poly(glykolid-ko-dl-laktid), poly(p-dioksanon), poly-(glykolid-ko-trimetylenkarbonat), poly(alkylen-diglykolater), poly(alkylen-suksinater), poly(alkylenoksalater), poly(kapro-lakton), poly-
(hydroksysmørsyre) , poly(ortoestere), poly(anhydrider), poly(amidestere), poly(alkylentartrat), poly(alkylenfumarat), cellulose-baserte polyuretaner, etylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose og andre cellulosederivater.
I tillegg kan blandinger av polymerene ovenfor og andre ko-polymerer av disse anvendes.
Valget av ikke-løsningsmiddel dikteres av den kjemiske natur av innkapslingspolymeren og polymerløsningsmidlet. Ikke-løsnings-midlet må være blandbart med polymerløsningsmidlet, og som navnet impliserer et ikke-løsningsmiddel for innkapslingspolymeren eller belegget. Ikke-løsningsmidlet må ha større affinitet for polymer-løsningsmidlet enn innkapslingspolymeren. Typiske ikke-løsnings-midler er silikonoljer (polydimetyl-siloksan), vegetabilske oljer, polyisobutylen, mineralolje, cykliske polydimetylsiloksaner og beslektede oljer og lignende.
Innkapslende polymer eller beleggende løsningsmidler må være blandbare med herdingsmidlet som ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er et flyktig silikonfluid. Typisk blir halogenerte organiske løsningsmidler slik som metylenklorid og 1,1,2-trikloretan eller andre C^-C^-halogenerte alkaner anvendt.
Det flyktige silikonfluid er fortrinnsvis oktametylcyklotetrasiloksan eller dekametylcyklopentasiloksan eller et lineært polydimetylsiloksan, med lav molekylvekt, slik som heksametyldisiloksan.
Fremgangsmåten og materialene som anvendes til å fremstille mikroinnkapslede farmasøytiske midler, er velkjent for fagmannen på området, som det fremgår av de ovennevnte fremgangsmåter og publikasj oner.
Bare for å illustrere har biologiske nedbrytbare polymerer slik som poly(glykolid-ko-dl-laktid), poly(laktid) og andre lignende polymerer av polyestertype blitt anvendt til å produsere mikrokapsler som inneholder en rekke medikamenter. Løsningsmidlet som anvendes til disse polymerer er normalt metylenklorid eller andre halogenerte løsningsmidler, slik som C^-C^-halogenerte alkaner, f.eks. metylenklorid og 1,1,2-trikloretan. Fase-induserende stoffer, d.v.s. ikke-løsningsmidler eller de såkalte koacerveringsmidler, er typisk silikonolje (polydimetylsiloksan), vegetabilske oljer og polyisobutylen, men de kan også inkludere mineraloljer og andre beslektede oljer og lignende. Herdings-løsningsmidlene som mest vanlig ble anvendt tidligere er brennbare alkaner slik som heptan og cykloheksan.
Det er vesentlig i den foreliggende oppfinnelse å anvende en spesiell klasse av herdingsmidler til faseseparasjonsmikroinnkapsling indusert ved tilsetning av et ikke-løsningsmiddel for belegningspolymeren.
Disse herdingsmidler er flyktige silikonfluider.
Egnede flyktige silikonfluider er: oktametylcyklotetrasiloksan;
dekametylcyklopentasiloksan;
og lineære polydimetylsiloksaner med lav molekylvekt, slik som heksametyldisiloksan.
Foretrukkede stoffer er oktametylcyklotetrasiloksan og dekametylcyklopentasiloksan. Disse stoffer er ikke-brennbare (flammepunkter på henholdsvis 55°C og 76°C) .
Også, siden det snarere er rene stoffer enn blandinger, kan de lett utvinnes ved destillering og resirkuleres.
Slike fluider kan lages ved fremgangsmåter kjent for fagmannen på området; og de er alle tilgjengelige i handelen.
Mikrokapslene kan variere i diameter fra ca. 0,1 til 1000 jum, fortrinnsvis 5 til 200 /im og spesielt foretrukket 10 til 180 jum, avhengig av fremgangsmåten som anvendes. De kan"administreres til et individ på en hvilken som helst måte eller ønsket vei. Mengden av farmasøytisk middel som anvendes, vil omfatte en effektiv mengde større enn en konvensjonell enkeltdose. Dette kan lett bestemmes av fagmannen på området, men hvis f.eks. et hormon anvendes, vil mengden omfatte opp til ca. 7 0 vekt% av mikrokapslene, fortrinnsvis fra 0,01 til 40 vekt% av mikrokapslene,
og spesielt foretrukket fra 0,1 til 10 vekt% av mikrokapslene.
Mens sammensetningen av stoff som anvender de ovenfor beskrevne herdingsmidler og fremgangsmåten hvorved mikrokapslene produseres, generelt kan anvendes på en rekke farmasøytiske midler, er de spesielt anvendbare til mikrokapselsammensetninger som inneholder peptider eller proteiner slik som de som er nevnt ovenfor.
F.eks. anvendes (D-Trp<6>)-LH-RH, en syntetisk dekapeptidanalog av det naturlig forekommende luteiniserende hormonfrigjørende hormon, til behandling av hormonrelaterte sykdommer slik som hormon-avhengige bryst-, prostata- og ovarie-cancere, endometrioser og tidlig pubertet.
Et av hovedproblemene med dette produktet er at det må administreres parenteralt, og fordi det har kort biologisk halverings-tid, kreves daglig injeksjon som i beste fall er ubekvemt og har uønskede virkninger.
Mikrokapsler fremstilt med en biologisk nedbrytbar innkapslings-polymer som her beskrevet, gir det ideelle avleveringssystem for DTtrp<6->LH-Rh og beslektede eller lignende medikamenter. Injisert subkutant eller intramuskulært vil polymerdelen av mikrokapselen nedbrytes biologisk og fjernes biologisk, hvilket resulterer i frigjøring av peptider inn i kroppen over perioder som varierer fra flere timer til flere måneder.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
6,0 gram poly(glykotid-ko-dl-laktid)-polymer ble tilsatt til 300 g metylenklorid og løst ved å røre ved stor hastighet i 24 timer. 0,24 g D-Trp<6->LH-RH (84% ren) ble tilsatt til omtrent halvdelen av polymer/metylenkloridløsningen og ble dispergert med en homogenisator.
Medikament/polymer/metylenkloridløsningen sammen med resten av polymer/metylankloridløsningen ble så tilsatt til et kar utstyrt med rører som roterte med 2.250 rpm. Denne blanding ble rørt inn-til den var homogen, og et ikke-løsningsmiddel som bestod av 218 g polydimetylsiloksan som hadde en viskositet på 350 centistoke, ble infusert inn i en blanding ved en hastighet på 4 ml pr. minutt. Den totale blandetid var 56 minutter.
Denne blanding ble så hellet ut i 22,7 1 oktametylcyklotetrasiloksan og blandet ved en hastighet ved 750 rpm. Når mikrokulene var fullstendig fordelt i oktametylcyklotetrasiloksanet var blandingshastigheten økt til 1500 rpm. Den totale blandingstid var 2,5 time.
De herdede mikrokapsler ble samlet ved å la blandingen passere gjennom et rustfritt ståloppsamlingsnett som hadde 5 ina. åpninger. Mikrokapslene ble så vakuumtørket.
Mikrokapslene ovenfor ble testet for å bestemme hastigheten av D-Trp<6->LH-RH frigjøring in vitro ved følgende fremgangsmåte: Frigj©ringsapparatet bestod av en porøs mikrokapselbeholder som ble plassert i et kulturrør som inneholdt en spesifisert mengde av frigjøringsmediet, pH 7,4 fosfatbuffer. Røret ble rotert i en 37°C inkubator. Periodisk over en periode på 45 dager ble frigjørings-mediet fjernet, testet for D-Trp<6->LH-RH ved HPLC, og erstattet med ferskt medium.
Medikamentfrigjøring ble observert og forekom over en periode på 4 5 dager.
Rest oktametylcyklotetrasiloksannivåer ble funnet å være to til tre vektprosent. Til sammenligning inneholder heptanherdede mikrokapsler typisk 5-15% heptan.
Eksempel 2
Hvis fremgangsmåten i eksempel 1 blir gjentatt, og man benytter dekametylcyklopentasiloksan i stedet for oktametylcyklotetrasiloksan, vil i det vesentlige de samme resultater oppnås.
Eksempel 3
Hvis fremgangsmåten i eksempel 1 gjentas, idet man benytter heksametyldisiloksan i stedet for oktametylcyklotetrasiloksan, vil i det vesentlige de samme resultater oppnås.
Eksempel 4
50 g D-Trp<6->LH-RH mikrokapsler ble produsert ved følgende fremgangsmåte: 50 g poly(glykolid-ko-laktid) som hadde et laktid/glykolaktid-forhold på ca. 53:47 og en iboende viskositet på ca. 0,65 dl/g
(målt i en 0,5 vekt/vol.% heksafluorisoproponal løsning ved 30°C)
kopolymer ble løst i 950 g metylenklorid ved å røre over natten. Løsningen ble filtrert gjennom et rustfritt stålnett som hadde
8 jj. m åpninger.
En mengde på 2,0 g av forstøvningstørket E-Trp<6->LH-RH ble blandet inn i polymerløsningen ved å anvende høyskjærkraftblander i ca. 30 sekunder. D-Trp<6->LH-RH hadde en gjennomsnittspartikkelstørrelse på ca. 3 /im.
Medikament/kopolymer/metylenkloridløsningen ble tilsatt til mikroinnkapslingskaret utstyrt med en rører som roterte ved 300 rpm.
Et ikke-løsningmiddel som bestod av 1000 g av en polydimetyl-siloksan som hadde en viskositet på 350 centistoke, ble infusert med 100 g/min. Den totale blandingstid var 12 minutter. Denne blandingen ble så hellet ut i 18,9 kg oktametylcyklotetrasiloksan og blandet ved 750 rpm. Da mikrokulene var fullstendig fordelt, hadde blandingshastigheten økt opp til 1500 rpm. Total blandingstid var 2 timer.
De herdede mikrokapsler ble så oppsamlet ved å la blandingen passere gjennom et rustfritt stålnett med 8 / im åpninger. Mikrokapslene ble så vakuumtørket.
Eksempel 5
En 6 g mengde av cyanokobalamin (Vitamin B12) mikrokapsler ble produsert ved følgende fremngangsmåte: 120 g av en 5 vekt% poly(glykolid-ko-dl-laktid) polymerløsning i metylenklorid ble filtrert gjennom et 0,2 /ttm millipore membran-filter. Polymeren hadde en iboende viskositet på ca. 0,29 dl/g
(som målt i 0,5 vekt/vol. heksafluorisoproponolløsning ved 30°C)
og et laktid/glykolidforhold på ca. 53:47.
En mengde på 0,24 g Vitamin B12 som hadde en gjennomsnitts-partikkelstørrelse på ca. 5 /nm, ble tilsatt til de 120 g av filtrert 5% løsning. B12 ble blandet inn i polymerløsningen ved å anvende en homogenisator i ca. 30 sekunder. B12 løsningen ble tilsatt til mikroinnkapslingskaret utstyrt med en rører som roterte ved 3 00 rpm. Et ikke-løsningsmiddel som bestod av polydimetylsiloksan som hadde en viskositet på 3 50 centistoke, ble infusert ved 100 g pr. minutt i 1 minutt for å gi en total tilsatt mengde på 100 g. Løsningen ble rørt i en tilleggstid på 2 minutter. Suspensjonen ovenfor ble hellet ut i 15,1 1 oktametylcyklotetra-siloksanfluid blandet i 2 timer ved en rørehastighet økt over tid fra 750 til 1500 rpm.
Mikrokapsler ble oppsamlet, skyllet med oktametylcyklotetrasiloksan og tørket under vakuum. Mikrokapslene varierte i diameter fra ca. 30 til 120 nm.
Eksempel 6 L _
15 g av minocyklinmikrokuler ble produsert ved følgende fremgangsmåte: 300 g av en 5% poly(glykolid-ko-dl-laktid) løsning i metylenklorid ble filtrert gjennom en 0,2 /im milliporemembran. Polymeren hadde en iboende viskositet på ca. 0,67 dl/g (som bestemt i en 0,5 vekt% heksafluorisoproponolløsning ved 30°C) og et laktid/glykolid-forhold på ca. 53:47.
6,2 g mikronisert minocyklin-HCL (85,7% rent og med gjennomsnitts-partikkelstørrelse på ca. 3 /im) ble tilsatt til 300 g filtrert polymerløsning.
Medikamentet ble dispergert i polymerløsningen med en homogenisator i ca. 1 til 2 minutter.
Suspensjonen ble tilsatt til et mikroinnkapslingskar utstyrt med rører og rørt ved 300 rpm. Polydimetylsiloksan som hadde en viskositet på 350 centistoke, ble infusert med 100 g pr. minutt i 3 minutter i en total mengde på 3 00 g. Blandingen ble rørt i en tilleggstid på 2 minutter, så hellet ut i 22,73 1 oktametylcyklotetrasiloksan under blanding med hastigheter som varierte fra 750 rpm til 1500 rpm i 2 timer.
Mikrokapslene ble oppsamlet ved filtrering, skyllet med oktametylcyklotetrasiloksan og tørket under vakuum. Diametre for disse mikrokapsler varierte fra ca. 30 til 120 /xm.
De ovennevnte patenter og publikasjoner er inkorporert her ved referanse.
Mange variasjoner av denne oppfinnelse vil forekomme for fagmannen på området i lys av den detaljerte beskrivelsen ovenfor. F.eks., i stedet for (D-Trp<6>)-LH-RH, kan et steroid hormon anvendes, f.eks. noretindron, noretisteron, og lignende eller andre vitaminer eller antibiotika kan anvendes. I stedet for silikonolje som ikke-løsningsmiddel, kan mineralolje eller jordnøttolje anvendes.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i mikrokapselform, omfattende (a) å dispergere et kjernemateriale som består av et farmasøytisk middel, i et organisk løsningsmiddel som inneholder en biologisk forlikelig innkapslings-polymer, idet kjernematerialet har lav løselighet i ikke-løsningsmidlet i trinn (b) og herdingsmidlet i trinn (c); (b) å tilsette dispersjonen et ikke-løsningsmiddel for innkapslingspolymeren og kjernematerialet, hvor ikke-løsningsmidlet er blandbart med det organiske løsningsmiddel; og (c) å tilsette produktet fra trinn (b) til et herdingsløsnings-middel for å ekstrahere det organiske løsningsmiddel og produsere faste mikrokapsler av det farmasøytiske preparat, karakterisert ved at det som herdingsløsnings-middel anvendes et flyktig silikonfluid.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, omfattende (a) å dispergere et kjernemateriale som omfatter faste partikler som består av et farmasøytisk middel, i en løsning av biologisk forlikelig innkapslingspolymer i et organisk løsningsmiddel som kjernematerialet har lav løselighet i; (b) å røre dispersjonen produsert i (a) mens det tilsettes et ikke-løsningsmiddel for den innkapslende polymer og kjernematerialet, idet ikke-løsningsmidlet er løselig i det organiske løsningsmiddel, hvorved den innkapslende polymer skiller seg fra løsningen som en væskefase som i det vesentlige består av en konsentrert løsning av innkapslingspolymeren i det organiske løsningsmiddel og selektivt dekker kjernematerialpartiklene; og (c) å tilsette den belagte kjernepartikkeldispersjon fra trinn (b) til et herdingsmiddel for å ekstrahere det organiske løsningsmiddel og produsere faste mikrokapsler av det farmasøytiske preparat,
karakterisert ved at det som herdingsmiddel anvendes et flyktig silikonfluid som kjernematerialet har lav løselighet' i.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, omfattende (a) å dispergere kjernematerialet i form av en løsning som består av et farmasøytisk middel, i en løsning av den biologisk forlikelige innkapslingspolymer i et organisk løsningsmiddel som kjernematerialet har lav løselighet i; (b) å røre dispersjonen produsert i (a) mens det tilsettes et ikke-løsningsmiddel for den innkapslende polymer og kjernematerialet, idet ikke-løsningsmidlet er løselig i det organiske løsningsmiddel, hvorved den innkapslende polymer skiller seg fra løsningen som en væskefase som i det vesentlige består av en konsentrert løsning av innkapslingspolymeren i det organiske løsningsmiddel og selektivt dekker kjernematerialpartiklene; og (c) å tilsette den belagte kjernepartikkeldispersjon fra trinn (b) til et herdingsmiddel for å ekstrahere det organiske løsningsmiddel og produsere faste mikrokapsler av det farmasøytiske preparat,
karakterisert ved at det som herdingsmiddel anvendes et flyktig silikonfluid som kjernematerialet har lav løselighet i.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at den biologisk forlikelige innkapslingspolymer også er biologisk nedbrytbar, det farmasøy-tiske middel er vitamin B12 og ikke-løsningsmidlet er en annen polymer, forlikelig med innkapslingspolymeren.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at kjernematerialet er tetracyklin, doksycyklin, minocyklin, metacyklin, deklomycin, oksytetracyklin eller klortetracyklin eller farmasøytisk akseptable salter av disse.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at kjernematerialet er et cefalosporin, penicillin, kinolin, aminoglykosid eller en blanding av penicillin og et betalaktam.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at kjernematerialet omfatter et peptid eller farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at kjernematerialet omfatter et protein eller farmasøytisk akseptabelt salt av dette.
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, 2 og 3, karakterisert ved at kjernematerialet omfatter et anestetikum.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/054,372 US5000886A (en) | 1987-05-26 | 1987-05-26 | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882277D0 NO882277D0 (no) | 1988-05-25 |
| NO882277L NO882277L (no) | 1988-11-28 |
| NO177984B true NO177984B (no) | 1995-09-25 |
| NO177984C NO177984C (no) | 1996-01-03 |
Family
ID=21990585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882277A NO177984C (no) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i mikrokapselform, ved hjelp av et herdingsmiddel |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5000886A (no) |
| EP (1) | EP0292710B1 (no) |
| JP (1) | JP2712101B2 (no) |
| KR (1) | KR970001209B1 (no) |
| AT (1) | ATE70992T1 (no) |
| AU (1) | AU618000B2 (no) |
| BR (1) | BR1100810A (no) |
| CA (1) | CA1330533C (no) |
| DE (1) | DE3867313D1 (no) |
| DK (1) | DK169119B1 (no) |
| ES (1) | ES2038236T3 (no) |
| GR (1) | GR3004186T3 (no) |
| HK (1) | HK116493A (no) |
| IE (1) | IE61338B1 (no) |
| IL (1) | IL86274A (no) |
| NO (1) | NO177984C (no) |
| NZ (1) | NZ224722A (no) |
| PH (1) | PH27019A (no) |
| ZA (1) | ZA883737B (no) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6217911B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
| US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| US20030161889A1 (en) * | 1984-03-16 | 2003-08-28 | Reid Robert H. | Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| USRE40786E1 (en) | 1984-03-16 | 2009-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Vaccines against intracellular pathogens using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| US5693343A (en) | 1984-03-16 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Microparticle carriers of maximal uptake capacity by both M cells and non-M cells |
| US6410056B1 (en) | 1984-03-16 | 2002-06-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix |
| US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
| US5985354A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers |
| US5143661A (en) * | 1987-05-26 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules |
| ATE105177T1 (de) * | 1988-12-22 | 1994-05-15 | American Cyanamid Co | Verfahren zur behandlung von periodontitis durch protrahierte wirkstoffabgabe von arzneimitteln in der zahnhoehle, zusammensetzung davon und vorrichtung zur verabreichung. |
| ATE111729T1 (de) * | 1988-12-22 | 1994-10-15 | American Cyanamid Co | Durch phasentrennung microinkapsulierte arzneimittelzusammensetzung zur verminderung der zahnkrankheit. |
| WO1992019263A1 (en) | 1991-04-24 | 1992-11-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army | Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| DE4223169C1 (de) * | 1992-07-10 | 1993-11-25 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe |
| US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| DE4239244A1 (de) * | 1992-11-21 | 1994-05-26 | Basf Ag | Retard-Form für pharmazeutische Wirkstoffe |
| US6939546B2 (en) | 1993-05-21 | 2005-09-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Model for testing immunogenicity of peptides |
| US5512278A (en) * | 1994-01-11 | 1996-04-30 | Phylomed Corporation | Ointment base useful for pharmaceutical preparations |
| US6447796B1 (en) | 1994-05-16 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| US6855331B2 (en) | 1994-05-16 | 2005-02-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| US7033608B1 (en) | 1995-05-22 | 2006-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres |
| US6902743B1 (en) | 1995-05-22 | 2005-06-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix |
| EP0778768B1 (en) | 1995-06-09 | 2004-05-26 | Euroceltique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| JP2909418B2 (ja) * | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
| US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| WO1997049391A1 (en) | 1996-06-24 | 1997-12-31 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
| US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| IL129951A0 (en) * | 1997-07-02 | 2000-02-29 | Euro Celtique Sa | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
| SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| GB2332374B (en) * | 1997-12-19 | 2002-11-06 | New Zealand Pastoral Agiricult | Controlled release vitamin B12 compositions and methods of using them |
| US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
| US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
| US6498153B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| BR0114713A (pt) * | 2000-10-16 | 2004-01-13 | Neopharm Inc | Formulação lipossÈmica de mitoxantrona |
| WO2002058670A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Euroceltique S.A. | Local anesthetic, and method of use |
| US20040146561A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-07-29 | Naoki Sakurai | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| JP4510383B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 軟骨疾患修復治療用組成物 |
| DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| US6682348B2 (en) | 2002-03-29 | 2004-01-27 | Orapharma, Inc. | Dispensing apparatus and cartridge |
| AU2003304108B2 (en) * | 2002-10-30 | 2007-03-22 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate bioactive agents |
| CA2522708C (en) | 2003-04-29 | 2013-05-28 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
| US20050048115A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Murty Mangena | Buprenorphine microspheres |
| CN101370488B (zh) | 2005-11-22 | 2012-07-18 | 奥雷西根治疗公司 | 增加胰岛素敏感性的组合物 |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| US9119902B2 (en) * | 2006-06-22 | 2015-09-01 | Ethicon, Inc. | Semi-crystalline absorbable microspheres |
| US8580307B2 (en) | 2006-06-22 | 2013-11-12 | Ethicon, Inc. | High glass transition temperature absorbable microspheres |
| TWI504419B (zh) | 2006-11-09 | 2015-10-21 | Orexigen Therapeutics Inc | 層狀醫藥調配物 |
| JP2010508997A (ja) * | 2006-11-09 | 2010-03-25 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 減量薬を投与するための方法 |
| WO2008097850A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Warner Chilcott Company, Inc. | Tretracycline compositions for topical administration |
| WO2008097851A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Warner Chilcott Company, Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
| GB0714223D0 (en) * | 2007-07-20 | 2007-08-29 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Preparation of fine particles |
| US7976489B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-07-12 | Orapharma, Inc. | Device for delivering medicinal implants |
| US7976491B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-07-12 | Orapharma, Inc. | Actuators for device for delivering medicinal implants |
| US7976490B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-07-12 | Orapharma, Inc. | Medicinal implant cartridge |
| WO2009158114A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
| WO2010065317A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Orapharma, Inc. | Medicinal implant device and cartridge |
| US8333729B2 (en) * | 2009-04-07 | 2012-12-18 | Polybiotics Llc | Multi-dose delivery system |
| RU2616496C2 (ru) * | 2010-01-11 | 2017-04-17 | Ориксиджен Терапьютикс, Инк. | Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты) |
| US9119793B1 (en) | 2011-06-28 | 2015-09-01 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for doxycycline |
| RU2514111C2 (ru) * | 2012-05-03 | 2014-04-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане |
| RU2508095C2 (ru) * | 2012-05-10 | 2014-02-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в тетрагидрофуране |
| RU2514113C2 (ru) * | 2012-05-25 | 2014-04-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди |
| DK2858640T3 (da) | 2012-06-06 | 2020-06-29 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Sammensætning til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af overvægt og fedme hos patienter med høj cardiovaskulær risiko |
| US10842802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Controlled release pharmaceutical dosage forms |
| KR20160099081A (ko) | 2013-07-26 | 2016-08-19 | 업데이트 파마 인코포레이트 | 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법 |
| US9402701B2 (en) | 2013-10-22 | 2016-08-02 | Profounda, Inc | Positionable delivery device and method |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS528795B2 (no) * | 1971-12-30 | 1977-03-11 | ||
| US4107072A (en) * | 1973-05-25 | 1978-08-15 | Merck & Co., Inc. | Process of isolating cyclohexane-free ethylcellulose microcapsules |
| US4107071A (en) * | 1977-02-16 | 1978-08-15 | Capsulated Systems, Inc. | Method of producing microcapsules and resulting product |
| CA1143289A (en) * | 1978-10-17 | 1983-03-22 | Lee R. Beck | Microparticle drug delivery system |
| US4732763A (en) * | 1978-10-17 | 1988-03-22 | Stolle Research And Development Corporation | Active/passive immunization of the internal female reproductive organs |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| EP0092918B1 (en) * | 1982-04-22 | 1988-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Continuous release formulations |
| CH660302A5 (fr) * | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
| JPH0751496B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | リポソ−ムの製造法 |
-
1987
- 1987-05-26 US US07/054,372 patent/US5000886A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-04 IL IL86274A patent/IL86274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 ES ES198888106617T patent/ES2038236T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-18 EP EP88106617A patent/EP0292710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-18 AT AT88106617T patent/ATE70992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 DE DE8888106617T patent/DE3867313D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 NZ NZ224722A patent/NZ224722A/en unknown
- 1988-05-24 CA CA000567503A patent/CA1330533C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-25 NO NO882277A patent/NO177984C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 AU AU16592/88A patent/AU618000B2/en not_active Expired
- 1988-05-25 DK DK285088A patent/DK169119B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 ZA ZA883737A patent/ZA883737B/xx unknown
- 1988-05-25 IE IE156588A patent/IE61338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 JP JP63126021A patent/JP2712101B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-26 KR KR1019880006203A patent/KR970001209B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-26 PH PH36977A patent/PH27019A/en unknown
-
1992
- 1992-03-31 GR GR910401088T patent/GR3004186T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-28 HK HK1164/93A patent/HK116493A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100810-5A patent/BR1100810A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE881565L (en) | 1988-11-26 |
| EP0292710A3 (en) | 1989-03-22 |
| KR970001209B1 (ko) | 1997-02-04 |
| AU1659288A (en) | 1988-12-01 |
| ATE70992T1 (de) | 1992-01-15 |
| US5000886A (en) | 1991-03-19 |
| ZA883737B (en) | 1989-02-22 |
| NO882277D0 (no) | 1988-05-25 |
| BR1100810A (pt) | 1999-10-13 |
| IL86274A (en) | 1992-03-29 |
| DK169119B1 (da) | 1994-08-22 |
| DK285088A (da) | 1988-11-27 |
| NO177984C (no) | 1996-01-03 |
| DK285088D0 (da) | 1988-05-25 |
| JP2712101B2 (ja) | 1998-02-10 |
| EP0292710A2 (en) | 1988-11-30 |
| IL86274A0 (en) | 1988-11-15 |
| JPS63307813A (ja) | 1988-12-15 |
| NZ224722A (en) | 1990-04-26 |
| HK116493A (en) | 1993-11-05 |
| ES2038236T3 (es) | 1993-07-16 |
| EP0292710B1 (en) | 1992-01-02 |
| KR880013553A (ko) | 1988-12-21 |
| CA1330533C (en) | 1994-07-05 |
| AU618000B2 (en) | 1991-12-12 |
| PH27019A (en) | 1993-02-01 |
| GR3004186T3 (no) | 1993-03-31 |
| DE3867313D1 (de) | 1992-02-13 |
| NO882277L (no) | 1988-11-28 |
| IE61338B1 (en) | 1994-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO177984B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i mikrokapselform, ved hjelp av et herdingsmiddel | |
| US5143661A (en) | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules | |
| EP0052510B2 (en) | Microencapsulation of water soluble polypeptides | |
| JP3523254B2 (ja) | マイクロカプセルの製造方法 | |
| US4675189A (en) | Microencapsulation of water soluble active polypeptides | |
| RU2103994C1 (ru) | Композиция в форме микросфер для пролонгированного и контролируемого высвобождения пептидного лекарственного вещества | |
| US5503851A (en) | Microencapsulation of water-soluble medicaments | |
| Witschi et al. | Influence of the microencapsulation method and peptide loading on poly (lactic acid) and poly (lactic-co-glycolic acid) degradation during in vitro testing | |
| KR910002430A (ko) | 수용성 펩티드의 서방성 제제 | |
| NL9320034A (nl) | Zouten van peptiden met op carboxy eindigende polyesters. | |
| WO1989003678A1 (en) | Low residual solvent microspheres and microencapsulation process | |
| MXPA00009408A (es) | Microparticula de liberacion sostenida y metodo para preparar la misma. | |
| JPH0713023B2 (ja) | 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物 | |
| JPH05112468A (ja) | 徐放性基剤およびその製剤 | |
| EP0535937A1 (en) | Prolonged release microparticle preparation and production of the same | |
| EP0145240A2 (en) | Method for producing Microcapsule | |
| CA2435415A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| Obeidat | Recent patents review in microencapsulation of pharmaceuticals using the emulsion solvent removal methods | |
| Singh et al. | Biodegradable polymeric microspheres as drug carriers; A review | |
| CN102159192B (zh) | 包含药物的生物可降解微型颗粒的制备方法 | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
| US20200230061A1 (en) | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |