KR970001209B1 - 개선된 상 분리 마이크로캡슐화 방법 및 그로부터 제조된 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

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Description

개선된 상 분리 마이크로캡슐화 방법 및 그로부터 제조된 제약학적 조성물
본 발명은, 경화제가 휘발성 실리콘 유체인 상분리 마이크로캡슐화에 의하여 마이크로캡슐화된 제약학적 약제를 포함하여 구성되는 조성물을 제조하는 방법 및 그리하여 제조된 조성물에 관한 것이다.
마이크로캡슐화은 일반적으로 중합체로 된 코우팅 또는 캡슐화 물질(encapsulating material)에 의해 둘러싸인 코어 물질(core material)로 이루어진다. 마이크로캡슐화은 코우팅에 의해 둘러싸인 하나 또는 그 이상의 구형 코어 입자들로 이루어지거나, 또는 마이크로캡슐화된 물질이 구형을 가질 수 있는 코우팅에 의해 둘러싸인 하나 또는 그 이상의 불규칙적인 모양을 한 입자들로서 존재하거나, 또는 마이크로캡슐화의 외형이 불규칙적인 모양일 수 있다. 일반적으로, 마이크로캡슐은 코어 물질의 보호를 위하여 제공되며(되거나), 주위 환경으로의 코어 물질의 방출 속도를 조절하기 위해 만들어진다. 마이크로캡슐이라는 용어에는 또한 제약학적 약제가 코우팅 내부에서 고형체로서 존재하는 것 및 마이크로캡슐 표면의 하나 이상의 지점 또는 부분에 존재할 수 있는 것들도 포함된다. 또 마이크로구체(microsphere) 또한 상기-명명된 마이크로캡슐에 적용되어 왔다.
베크 일동이 제안한 바와 같이, 미합중국 특허 제4,585,651호(1986년 4월 29일)는 생체 적응성(biocompatlble) 및 생분해성(biodegradable) 매트릭스 재료내에 함입된 제약학적 약제의 마이크로입자들을 포함하는 제약학적 조성물을 기술하고 있으며, 마이크로캡슐의 제조 방법은 하기의 세가지 주요한 유형으로 구분될 수 있다 :
(1) 수성 및 유기 상 분리 방법, 용융 분산법 및 분무 건조 등의 상 분리 방법 ;
(2) 계면중합, 현장중합 및 화학적 증착 등의 계면 반응 ; 및
(3) 유동층 분무 코우팅, 정전 코우팅 및 물리적 증착 등의 물리적 증착 등의 물리적 방법.
상분리 마이크로캡슐화의 뚜렷한 특징은 몇몇 물리적 또는 화학적 변화를 경유하며 코우팅 물질을 함유하는 새로운 분산된 상을 초기에 생성하는 것이다. 이 분산된 코우팅 상은 궁극적으로는 그 자체가 처음에 연속상 내에 분산되거나 용해된 코어 물질을 둘러싸며 코우팅 처리한다.
상분리의 바람직한 형태에서 마이크로캡슐화는, 코우팅 중합체 및 코어 물질에 대한 비-용제(non-sdvent)를 분산 또는 용해된 코어 물질을 함유한 코우팅 중합체의 용액에 첨가하므로써 실행된다. 상분리 방법의 이러한 유형은 하기 (ⅰ)-(ⅳ)의 단계로 구성된다 :
(ⅰ) 코우팅 물질 용액을 제조한다 ;
(ⅱ) 코어 물질을 이 코우팅 용액 내에 분산 또는 용해시킨다. 코어 물질은 고형물 또는 액체일 수 있고 코우팅 용해성이거나 용해성이 아닐 수도 있다. 코어 물질은 또한, 어떠한 제약학적 약제 이외에, 부형제 예컨대 항산화제, 방부제, 방출-조절제 등을 포함할 수 있다. 일부 또는 모든 중심 물질 성분은 고형물 또는 액체일 수 있다.
(ⅲ) (ⅱ)의 조성물을 휘저어 섞으면서, 코우팅 물질 및 코어 물질에 대한 비-용제를 첨가한다. 비-용제는 코우팅 용매에 용해성이거나 코우팅 용매와 혼화가능한 것이어야 한다. 비-용제의 첨가는 코우팅 물질이 원(原)코우팅 용매 내에 농축된 코우팅 중합체를 포함하는 분산된 액체 상 형태로 용액으로부터 나오게 한다. 코어 물질이 코우팅 용액 내에서 용해성인 경우, 새로 생긴 상은 분산된 코어 상을 둘러싸거나 코우팅하게 된다. 이 경우, 코우팅 상에 필요한 성질은 그것이 연속성보다는 우선적으로 코어 상을 적셔야 한다는 것이다 ;
(ⅳ) 분산액(ⅲ)을 경화 용액에 첨가한다. 이 용매의 목적은 (ⅲ) 단계에서 형성된 코우팅/코어의 방울들로부터 중합체 용매를 추출하는 것이다. 경화후, 마이크로캡슐은 경화제 내에 현탁된 입자로서 존재할 것이다. 이어 마이크로캡슐을 여과 또는 기타 편한 방법으로 회수할 수 있다.
켄트 일동의 유럽 특허 출원 공보 번호 EP0052-510(1982년 5월 26일 공보됨)은 알칸 용매를 사용하는 상 분리 방법에 의해, 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체와 같은 생체 적응성 및 생분해성 중합체 내에서 수용성 폴리펩티드의 마이크로캡슐화를 기술하고 있으며, 특히 경화제로서 헵탄을 예로 하고 있다.
헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 기타 알칸 용매를 포함하는 종전에 사용된 경화제는, 마이크로캡슐내에 상당량의 경화제를 남긴다. 시험은 헵탄 경화 마이크로캐슐이 전형적으로 헵탄 5-15중량%를 함유한다는 것을 보여주었다. 경화제는 궁극적으로 방출될 수 있기 때문에, 제약학적 적용을 위한 마이크로캡슐을 제조하는데 사용되는 경화제에 있어서 낮은 독성은 상당히 중요하며 또한 마이크로캡슐을 제공하는데 유리할 것이다.
또, 종전 기술의 탄화수소 경화제를 사용하는데 있어서 또 다른 결점은 그들이 인화성이며 따라서 마이크로캡슐을 제조하는데 방폭설비(explosion-proof facilities)의 사용을 요구하는 것이다.
이제, 휘발성 실리콘 유체를 경화제로서 사용하는 경우, 그들의 낮은 독성 및 비-인화성(non-flammability)으로 인하여, 종전 기술의 결점은 극복된다는 것을 발견하였다. 상분리 마이크로캡슐화 방법에 의해 제조된 마이크로캡슐은 잔류 경화제 함량이 아주 낮은, 예컨데 거의 2-3중량% 이하, 바람직하게는 1-2중량% 이하, 더 바람직하게는 1중량% 이하이기 때문에, 종전 기술의 그것들과는 다르며 훨씬 우수하다. 코우팅 물질의 용매는 진공 건조에 의해 쉽게 제거가능한 반면, 종래 기술의 잔류 경화제는 일단 마이크로캡슐내에 함입되면 그들이 본래 코우팅 물질에 용해성이 아니므로 코우팅 물질을 통해 투과할 수도 없어 건조에 의해 쉽게 제거되지는 않는다는 것이 지금까지의 경험이었기 때문에, 여기에서 얻은 결과는 매우 놀라운 것이다.
휘발성 실리콘 유체는 기본적으로, 이들 유체가 경화 단계 중에 마이크로캡슐화 내로 혼입되어 들어가지 않기 때문에 독특하다.
따라서 본 발명에 의해 제공된 상 분리 마이크로캡슐화에 있어서의 개선은, 약제 운반 시스템을 제조하기 위해 이러한 기술의 사용을 막았던 종래의 주요 장애를 제거한다.
본 발명에 따라, 하기 (a)-(c)로 구성된, 제약학적 조성물을 마이크로캡슐형태로 제조하는 공지된 방법에 있어서의 개선이 제공되다 :
(a) 생체 적응성이며 또한 생분해성일 수도 있는 캡슐화 중합체를 함유하는 용매 내에 제약학적 약제를 함유하는 용액을 분산시키는 단계와 ;
(b) 분산액에 캡슐화 중합체 및 제약학적 약제에 대한 비-용제를 첨가하는 단계 ; 및
(c) 상기한 제약학적 조성물의 고형 마이크로캡슐을 제조하고 상기 유기 용매를 추출하기 위하여 휘발성 유체를 사용하는 것을 특징으로 하는 경화 용매에 (b)단계의 생성물을 첨가하는 단계.
본 발명에 따라 또한, 경화제로서 휘발성 실리콘 유체를 사용한 상 분리 마이크로캡슐화에 의하여 마이크로캡슐이 제조되는, 마이크로캡슐화된 코어 물질을 포함하는 조성 물질이 제공된다. 그러한 조성물은 그들이 약 3중량% 이하, 바람직하게는 2중량% 이하 및 특히 바람직하게는 1중량% 이하의 잔류 경화제 함량을 갖기 때문에 종전 기술의 그것과는 다르며 본질적으로 어떠한 경화제도 포함하지 않는다.
코어 물질이 본 발명의 방법에 의해 마이크로캡슐화되는데 만족스러워야 하는 기준은 하기와 같다. 코어 물질은 코우팅 비-용제에 대해 낮은 용해도를 가져야 하며 또한 휘발성 실리콘 경화제에 대해서도 낮은 용해도를 가져야 한다. 낮은 용해도란 약 5중량/중량% 이하 ; 바람직하게는 약 1중량/중량% 이하 및 더 바람직하게는 약 0.1중량/중량% 이하를 의미한다. 또한 코우팅 용액내에 분산된 액체 또는 고형물로서 마이크로캡슐화된 코어 물질의 경우에는, 비-용제의 첨가로 인해 생성된 농축 코우팅 용액상은 연속상에 우선하여 코어상을 적셔야 한다. 초기 코우팅 용액에 용해성인 코어 물질의 경우, 코어 물질은 코우팅 비-용제의 첨가로 인해 생긴 코우팅 상으로 분배되어야 한다. 따라서 본 발명의 방법에 의해 마이크로캡슐화될 수 있는 코어 물질 부류는 코어, 코우팅 용매 및 경화제의 물리화학적 특성에 의해 결정된다.
일반적으로 이러한 기준을 만족시켜주는 제약학적 약제에는 펩티드와 단백질이 있다. 후자의 특수한 예는 다음과 같다 : 심방의 나트륨이뇨성 인자, 종양 괴사(necrosis) 인자, 옥시토신, 바소프레신, 부신피질자극 호르몬(ACTH), 유행성(epidemial) 생장 인자, 티로시딘, 그라미시딘, 리닌(renin), 브라디키닌(bradykinin),안기오텐신, 엔크토르핀(enctorphins), 엔케팔린, 칼시토닌, 연어(salmon) 칼시토신, 세크레틴, 칼시토닌 유전 관련 인자, 조직 플라스미노겐 인자, 신장 플라스미노겐 인자, 콜레시스토키닌, 흑혈구(melanocyte) 저해 인자, 흑혈구 자극 호르몬, 뉴로펩티드 y, 신경 성장 인자, 유라밀 디펩티드, 티모포이에틴, 인체 성장 호르몬, 돼지의 성장 호르몬, 소의 성장 호르몬, 인슐린, 향갑상선성 방출 호르몬(TRH), 아로가스트론, 펜타가스트린 테트라가스트린, 가스트린, 인터페논, 글루카곤, 소마토스타틴, 프롤락틴, 슈퍼옥시드 디스뮤토스(superoxide dismutose), 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), H-5-Ox-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-GlyNH2, H-5-Ox-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-나프틸)-D-알라닐--Leu-Arg Pro-Gly-NH2, 황체형성 호르몬-방출인자(돼지), -[O-(1,1-디메틸에틸)-D-세린]-10-데글리신아미드-, 2-(아미노카르보닐)히드라지드(9CI), 황체형성 호르몬-방출인자(돼지), 6-[O(1,1-디메틸에틸)-D-세린]-9-[N-에틸-L-프롤린아미드)-10-데그리신아미드-(9CI), 황체형성 호르몬-방출인자(돼지), 6-D-류신-9-(N-에틸-L-프폴린아미드)-10-데글리신아미드-(9CI) 및 합성 유사체 및 변형체 및 제약학적으로 활성인 그의 단편 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염.
이 방법에 의한 마이크로캡슐화에 적합한 기타부류의 화합물은 다음과 같다 : 페니실린, 베타-락타메이트 저해제, 세팔로스포린, 퀴놀린, 아미노글리코시드 항생 물질(겐타미신, 토브라마이신, 카나마이신, 아미카신), 에스트라디올, 노르에티스테론, 노르에틴드론, 프로게스테론, 테스토스테론, 암시노니드, 아크로마이신, 테트라사이클린류(독시-사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 테메클로사이클린, 메타사이클린), 크린다마이신, 비타민 B-12, 마취제류(프로카인, 테트라카인, 리도카인, 메피바카인, 에티도카인), 미톡산트론, 비산트렌, 독소루비신, 미토마이신 C, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 시토신 아라비노시드, ARA-AC 악티노마이신 D, 다우노마이신, 다우노마이신 벤조일 히드라존, 니트로겐 머스타드, 5-아자시티딘, 칼슘 류코보린, 시스-플래튬 화합물, 5-플루오로우라실, 메토트렉세이트, 아미노프테린, 마이탄신, 메팔란, 메캅토퓨린, 메틸 CCNU, 헥사메틸멜콰민, 에토포시드, 히드록시우레아, 레바미솔, 미토라존, 미소니다졸, 펜토스타틴, 테니포시드, 티오콰닌, 디클로로메토트렉세이트, 클로프로틱센, 몰린돈, 록사핀, 할로페릴돌, 클로르프로마진, 크리플루프로마진, 메조리다진, 티오리다진, 플루페나진, 피페나진, 트리플루오로퍼라진, 리오틱센, 및 제약학적으로 허용가능한 전술한 것의 염, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보페놀, 히드로코돈, 옥시코돈, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르페놀, 날부핀, 메플린, 알파프로딘, 아닐레리딘, 디페녹실레이트, 펜타닐 및 제약학적으로 허용가능한 전술한 것의 염.
캡슐화 중합체는 적용이 요구하는데에 따라 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있다. 여기에서 생분해성이란 용어는 가수분해에 의해 또는 효소학적 촉매 분해의 결과로서 또는 이 두가지의 조합에 의해 유기체에 투여되었을때 중합체가 분해한다는 의미로서 사용된 것이다.
사용될 수 있는 캡슐화 중합체에는 하기와 같은 것이 있다 : 폴리글리콜리드, 포리락티드(L 또는 DL), 폴리(글리콜리드-코-1-락티드), 폴리(그리콜리드-코-dl-락티드), 폴리(P-디오사논), 폴리(글리콜리드-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(알킬렌 디글리콜레이트), 폴리(알킨렌 숙시네이트), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 폴리(카프로-락톤), 폴리(히드록시부티르산), 폴리(오르토에스테르), 폴리(부수물), 폴리(아미드-에스테르), 폴리(알킬렌 타르트레이트), 폴리(알킬렌 푸마레이트), 셀룰로오스 기제 폴리우레탄, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 및 기타 셀룰로오스 유도체.
또, 상기 중합체의 블렌드 및 상기의 기타 공중합체가 사용될 수 있다. 비-용제의 선택은 중합체 용매 및 캡슐화 중합체의 화학적인 본질에 의해 좌우된다. 비-용제는 중합체 용매와 혼화되어야만 하며, 그 이름이 함축하는 바와 같이, 캡슐화 중합체 또는 코우팅에 대해서는 비-용제이어야 한다. 비-용제는 캡슐화 중합체보다 중합체 용매에 대해 보다 큰 친화도를 가져야 한다. 전형적인 비-용제에는 실리콘 오일(폴리디메틸실록산), 식물성 오일, 폴리이소부틸렌, 광유(mineral oils), 시클릭 폴리디메틸실록산 및 관련 오일 등과 같은 것이 있다.
캡슐화 중합체 또는 코우팅 용매는 본 발명의 방법에서 휘발성 실리콘 유체인 경화제와 혼화 가능한 것이어야 한다. 전형적으로, 할로겐화 유기용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 1,1,2 트리클로로에탄 또는 기타 C1-C4할로겐화 알칸들이 사용된다.
휘발성 실리콘 유체는 바람직하게는 옥타메틸시클로 테트라실록산 또는 데카메틸시클로펜타실록산 또는 저분자량 선형 폴리디메틸실록산, 예컨대 헥사메틸디실록산이다.
마이크로캡슐화된 제약학적 약제를 제조하기 위해 사용되는 방법 및 물질들은 상기-언급된 특허 및 공개에 의해 명백해진 바와 같이, 당업자들에게 잘 공지되어 있다.
단지 설명을 목적으로, 생분해성 중합체, 예컨대 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드), 폴리(락티드 및 기타 유사한 폴리에스테르형 중합체들이 많은 약제를 함유하는 마이크로캡슐을 제조하기 위해 사용되어 왔다. 이들 중합체를 위해 사용되는 용매에는 보통 메틸렌 클로라이드 또는 기타 할로겐화 용매, 예컨대 C1-C4할로겐화 알칸, 예컨대, 메틸렌 클로라이드 및 1,1,2-트리클로로에탄이 있다. 상 유도 물질, 즉 비-용제, 또는 소위 코아세르베이숀(coacervation) 약제에는, 전형적으로 실리콘 오일(폴리디메틸 실록산), 식물성 오일 및 폴리이소부틸렌이 있으나, 그들에는 또한 광유, 및 기타 관련 오일 등이 있다. 종전에 주로 사용된 경화 용매에는 가연성 알칸, 예컨대 헵탄 및 시클로헥산이 있다.
본 발명에서는, 코우팅 중합체를 위해 비-용제를 첨가하므로써 유도된 상 분리 마이크로캡슐화용 경화제의 특수한 부류를 사용하는게 필수적이다.
이 경화제는 휘발성 실리콘 유체이다.
적합한 휘발성 실리콘 유체에는 다음과 같이 것이 있다 : 옥타메틸시클로테트라실록산 ; 데카메틸시클로펜타실록산 ; 및 저분자량 선형 폴리디메틸실록산, 예컨대 헥사메틸디실록산 등이 있다.
바람직한 약제는 옥타메틸시클로테트라실록산 및 데카메틸시클로펜타실록산이다. 이 약제들은 비-인화성이다(인화점은 각각 55℃ 및 76℃임). 또한, 그들은 혼합물 보다 다소 순수하기 때문에, 증류에 의해 쉽게 회수되고 재순환될 수 있다.
그러한 유체는 당업자들에서 공지된 절차에 의해 제조될 수 있고 ; 모두 상업적으로 구입가능하다.
마이크로캡슐의 직경은 사용된 절차에 따라, 약 0.1-1000마이크론, 바람직하게는 5-200마이크론, 및 특히 바람직하게는 10-180마이크론일 수 있다. 그들은 원하는 어떤 수단이나 경로에 의해 피실험체에 투여될 수 있다. 사용되는 제약학적 약제의 양은 통상적인 단일 적용량보다 큰 유효량을 포함할 것이다. 이것은 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있지만, 예컨대, 호르몬이 사용된다면, 그 양은 마이크로캡슐의 약 70중량%까지, 바람직하게는 마이크로캡슐의 약 0.01-40중량%이고, 특히 바람직하게는 마이크로캡슐의 0.1-10중량%를 포함할 것이다.
상기 기술된 경화제를 사용하는 조성 물질 및 그로부터 마이크로캡슐이 제조되는 방법이 일반적으로 다양한 제약학적 약제에 적용가능하지만, 그들은 펩티드 또는 단백질, 예컨대 상기 기술된 것들을 포함하는 마이크로캡슐 배합물에 특히 적용가능하다.
예컨대, (D-Trp6)-LH-RH, 즉, 천연적으로 발생하는 황체형성 호르몬 방출 호르몬의 합성 데카펩티드 유사체는 조발 청춘기, 자궁내막증식증, 전립선 및 난소암, 호르몬 의존성 유방(breast)과 같은 호르몬 관련 질병의 치료에 사용된다.
이 생성물의 주요 문제점 중 하나는 그것이 비경구적으로 투여되어야 한다는 것이며, 짧은 생물학적 반감기(biological half-life)를 갖기 때문에, 기껏해야 불편하고 바람직하지 않은 효과를 갖는 매일 주사(daily injection)가 요구된다는 것이다.
본 발명에 따르는 생분해성 캡슐화 중합체로써 제조된 마이크로캡슐은 D-Trp6-LH-RH 및 관련 또는 유사한 약제에 대해 이상적인 운반 시스템을 제공한다.
경피흡수적으로 또는 근육내로 주사되는 경우, 마이크로캡슐의 중합체 부분은 생분해 및 생체부식(bioerode)될 것이며, 몇시간 내지 몇달의 기간동안 신체내로 펩트드의 방출을 유도할 것이다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하는 것이지만, 어느 방식이든간에 청구 범위를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.
실시예 1
폴리(그리콜리드-dl-락티드)중합체 6.0g 분취량을 메티렌 클로라이드 300g에 첨가하고 24시간 동안 고속으로 휘저어 섞어 줌으로써 용해시켰다. D-Trp6-LH-RH
Figure kpo00001
(84% 순도) 0.24g 분취량을 약 1/2의 중합체/메틸렌 클로라이드 용액에다 첨가하고 균질기로써 분산시켰다. 이어 중합체-메틸렌 클로라이드 용액의 나머지와 약제/중합체/메틸렌 클로라이드 용액을 2250rpm에서 회전하는 진탕기가 장치된 용기에 첨가했다. 균질해질 때까지 이 혼합물을 휘저어 섞고 350 센티스토크의 점도를 갖는 폴리디메틸 실록산 218g으로 구성되는 비-용제를 분당 4㎖의 속력으로 혼합물에 주입했다. 총 혼합시간은 56분이었다.
이어 이 혼합물을 옥타메틸시클로테트라실록산 22.7120ℓ 내에 완전히 장입되었을때 혼합속도는 1500rpm까지 증가 되었다. 총 혼합시간은 2.5시간이었다.
경화된 마이크로캡슐은 이 혼합물을 5마이크론 오프닝(openings)을 갖는 스테인레스강 수집 스크린을 통해 통과시킴으로써 수집되었다. 이어 마이크로캡슐을 진공건조시켰다.
상기 마이크로캡슐을 하기 절차에 따라 시험관 내에서 D-Trp6-LH-RH의 방출 속도를 측정하기 위해 시험하였다 :
방출 기구는 특정 양의 방출 매체 즉, pH 7.4인 포스페이트 완충제를 포함하는 배양 시험관 내에 놓인 다공성 마이크로캡슐 컨테이너로 구성되어 있다. 시험관을 37℃ 항온기 내에서 회전시켰다. 45일에 걸쳐 주기적으로 방출 매체를 빼내어 HPLC로 D-Trp6-LH-RH에 대해 분석한 후, 신선한 매체로 대치시켰다.
45일에 걸쳐 약제 방출이 일어나는 것을 관찰하였다.
잔류 옥타메틸시클로테트라실록산 수준은 2-3중량%임이 밝혀졌다. 비교를 위해, 헵탄 경화된 마이크로캡슐은 전형적으로 5-15% 헵탄을 함유한다.
실시예 2
실시예 1의 절차를 반복하는 경우, 옥타메틸시클로테트라실록산 대신 데카메틸시클로펜타실록산으로 대치하여, 본질적으로 동일한 결과를 얻을 것이다.
실시예 3
실시예 1의 절차를 반복하는 경우, 옥타메틸시클로테트라실록산 대신 헥사메틸디실록산으로 대치하여, 본질적으로 동일한 결과를 얻을 것이다.
실시예 4
50g의 D-Trp6-LH-RH 마이크로캡슐 배치를 하기 방법을 사용하여 제조하였다 :
락티드 대 글리콜리드 비율이 약 53:47이고 고유점도가 약 0.65dl/g(30℃에서 0.5% w/v 헥사플루로이소프로판을 용액 내에서 측정함)인 공중합체를 갖는 폴리(글리콜리드-코-락티드) 50g 분취량을 밤새 휘저어 섞으면서 메틸렌 클로라이드 950g내에 용해시켰다. 용액을 8마이크론 오프닝을 갖는 스테인레스 강 스크린을 통해 여과시켰다.
분무-건조된 D-Trp6-LH-RH 2.0g을 약 30초 동안 고 전단 혼합기를 사용하여 중합체 용액 내에 혼합시켰다. D-Trp6-LH-RH의 평균 입자 크기는 약 3마이크론이었다.
약제/공중합체/메틸렌 클로라이드 용액을 300rpm으로 회전하는 진탕기가 장치된 마이크로캡슐화 용기에 첨가했다. 360센티스토크 점도를 갖는 1000g의 폴리디메틸실록산으로 구성된 비-용제를 일분당 100g의 속도로 주입시켰다. 총 혼합시간은 12분이었다. 이어 혼합물을 옥타메틸시클로테트라실록산 18.2킬로(5갈론)로 장입시키고 750rpm에서 혼합시켰다. 마이크로구체를 완전히 장입시켰을 때 혼합 속도는 1500rpm까지 증가 되었다. 총 혼합시간은 2시간이었다.
이어 경화된 마이크로캡슐을 8마이크론 오프닝을 갖는 스테인레스 강스크린을 통해 혼합물을 통과시킴으로써 수집했다. 이어 마이크로캡슐을 진공건조시켰다.
실시예 5
6g의 시아노코발아민(비타민 B12) 마이크로캡슐 배치를 하기 방법을 사용하여 제조하였다 :
메틸렌 클로랑드내 5%(w/v) 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드)중합체 용액 120g을 0.2마이크론 밀리포어 막 필터를 통해 여과시켰다. 중합체의 고유점도는 약 0.29dl/g(30℃에서 0.5% w/v 헥사플루오로이소프로판을 용액내에서 측정)이고 락티드 내 그리콜리드 비율은 약 53:47이었다.
평균 입자 크기가 약 5마이크론인 비타민 B120.24g을 여과된 5% 용액 120g에다 첨가했다. B12는 약 30초동안 균질기를 사용하여 중합체 용액으로 블렌딩시켰다.
B12용액을 300rpm에서 회전하는 진탕기가 장치된 마이크코캡슐화 용기에 첨가했다. 350센티스토크의 점도를 갖는 폴리디메틸실록산으로 구성되는 비-용제를 1분간 분당 100g의 속도로 주입하여 100g의 총 첨가된 양을 얻었다. 용액을 2분간 더 휘저어 섞었다.
상기 현탁액을 750-1500rpm의 규정 시간 외로 증가된 진탕기 속도에서 2시간 동안 혼합된 옥타메틸시클로테트라실록산 유체 15.142ℓ(4갈론)내에 장입시켰다.
마이크로캡슐을 수집하고, 옥타메틸시클로테트라실록산으로 헹구고 진공하에서 건조시켰다. 마이크로캡슐 직경은 약 30-120마이크론이었다.
실시예 6
15g의 미노사이클린 마이크로체 배치를 하기 위한 방법을 사용하여 제조하였다 :
메틸렌 클로라이드내 5% 폴리(글리콜리드-코-dl-락티드)용액의 300g 분취량을 0.2마이크론 밀리포어 막을 통해 여과시켰다. 중합체의 고유 점도는 약 0.67dl/g(30℃에서 0.5%(w/v) 헥사플루오로이소프로파놀 용액내에서 측정)이고 락티드 대 글리콜리드 비율은 약 53:47이었다.
마이크로화된 미노사이클린 HCL(85.7% 순도 및 약 3마이크론의 평균입자크기) 6.2g분취량을 여과된 중합체 용액 300g에 첨가했다.
약제를 약 1-2분간 균질기로 중합체 용액내에서 분산시켰다.
현탄액을 진탕기가 장치된 마이크로캡슐화 용기에 첨가하고 300rpm에서 휘저어 섞었다. 350센티스토크의 점도를 갖는 폴리디메틸실록산을 총 300g에 대해 3분간 분당 100g의 속도로 주입하였다. 혼합물을 2분간 더 휘저어 섞고 이어 750rpm-1500rpm의 속도에서 2시간동안 옥타메틸시클로테트라실록산 18.9270ℓ(5갈론)내에 장입시켰다.
마이크로캡슐을 여과에 의해 수집하고, 옥타메틸시클로테트라실록산으로 헹구고 진공 상태 하에서 건조시켰다. 이 마이크로캡슐의 직경은 약 30-120마이클론이었다.
본 발명의 많은 변동이, 상기 상세한 설명을 비추어 볼 때 당업자들에게 일어날 것이다. 예컨대, (D-Trp6)-LH-RH, 스테로이드 호르몬을 사용하는 대신, 예컨대 노르에틴드론, 노르에티스테론 또는 기타 비타민 또는 항생물질을 사용할 수 있다. 비-용제로서 실리콘 오일 대신, 광유 또는 땅콩유를 사용할 수 있다. 그러한 모든 자명한 변동사항은 청구된 청구항의 의도된 분야내에 있다.

Claims (11)

  1. 하기 (a)-(c)단계를 포함하는, 마이크로캡슐 형태로 제약학적 조성물을 제조하는 방법 : (a) 생체 적응성 캡슐화 중합체를 함유하는 유기 용매내에 제약학적 약제로 구성된 코어 물질을 함유하는 용액을 분산시키는 단계 ; (b) 이 분산액에 캡슐화 중합체 및 코어 물질에 대한 비-용제를 첨가하는 단계 ; 및 (c) 제약학적 조성물의 고형 마이크로캡슐을 만들고 유기 용매를 추출하기 위하여, 휘발성 실리콘 유체를 사용하는 것을 특징으로 하는 경화용매에 (b)단계의 생성물을 첨가하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)가, 코어 물질이 낮은 용해도를 나타내는 유기 용매 내에 있는 생체 적응성 캡슐화 중합체의 용액 속으로 고형 입자를 함유한 코어 물질을 분산시키는 것으로 구성되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 생체 적응성 캡슐화 중합체가 생분해성이기도 하며, 비-용제가 캡슐화 중합체와는 상용성이 아닌 제2의 중합체인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코어 물질이 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 메타사이클린, 데클로마이신, 옥시테트라사이클린, 또는 크로르테트라사이클린 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코어 물질이 세팔로스포린, 페니실린, 퀴놀린, 아미노글리코시드 또는 페니실린과 베타락팀의 혼합물인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코어 물질이 펩티드 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코어 물질이 단백질 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 코어 물질이 마취제를 포함하는 방법.
  9. (a) 통상적인 단일 적용량 보다는 많은 유효량의 하나 이상의 제약학적 약제 ; 및 (b) 생체 적응성 캡슐화 중합체를 포함하여 상 분리 방법에 의해 마이크로캡슐 형태로 제조되고, 약 3중량% 이하의 잔류 경화제 함량을 가지며 장기간에 걸쳐 유효량의 약제가 지속적으로 방출되게 하기에 적합한 제약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 단계(b)가, 단계(a)에서 제조된 분산액을 휘저어 섞으면서 캡슐화 중합체 및 코어 물질에 대한 비-용제를 첨가하는 것으로 구성되며, 이 비-용제가 상기 유기 용매와는 상용성이므로 인하여, 캡슐화 중합체는 유기 용매 중의 농축된 캡슐화 중합체 용액을 필수적으로 포함하여 구성되는 액체상으로서 용액으로부터 분리되어 코어 물질 입자들을 선택적으로 코팅하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계(c)가, 휘발성 실리콘 유체를 포함하여 구성되는 경화제를, (b)단계에서 코팅된 코어 입자 분산액에 첨가하는 것으로 구성되는 방법.
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