DK169119B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i mikrokapselform samt således fremstillet præparat - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i mikrokapselform samt således fremstillet præparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK169119B1 DK169119B1 DK285088A DK285088A DK169119B1 DK 169119 B1 DK169119 B1 DK 169119B1 DK 285088 A DK285088 A DK 285088A DK 285088 A DK285088 A DK 285088A DK 169119 B1 DK169119 B1 DK 169119B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- core material
- solvent
- polymer
- microcapsules
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Packages (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
Description
i DK 169119 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af præparater omfattende mikroindkapslede farmaceutiske stoffer ved faseadskillelsesmikroindkapsling, hvor hærdningsmidlet er et flygtigt silikonfluidum, samt 5 derved fremstillede præparater.
Mikrokapsler består af et kernemateriale omgivet af et overtrækkende eller indkapslende stof, som normalt er en polymer. Mikrokapsler kan bestå af én eller flere kugleformede kernepartikler omgivet et overtræk, eller det mikroind-10 kapslede stof kan eksistere som én eller flere uregelmæssigt formede partikler omgivet af et overtræk, som kan have kugleform, eller mikrokapslernes yderside kan have uregelmæssig form. I almindelighed fremstilles mikrokapsler til tilvejebringelse af beskyttelse for kernematerialet og/eller til 15 kontrol med frigivelseshastigheden for kernematerialet til det omgivende miljø. Også omfattet af udtrykket kapsel er de præparater, hvori det farmaceutiske stof er til stede som en fast opløsning i overtrækket og kan være til stede på ét eller flere punkter eller én eller flere dele af mikro-20 kapsel overf laden. Udtrykket mikrokugle er også blevet anvendt for de ovenfor omtalte mikrokapsler.
Som beskrevet i US-patentskrift nr. 4.585.651, som angår farmaceutiske præparater omfattende mikropartikler af et farmaceutisk stof inkorporeret i et bioforeneligt og 25 biosønderdeleligt grundmassemateriale, kan fremgangsmåderne til fremstilling af mikrokapsler klassificeres i tre hoved-typer: (1) faseadskillelsesmetoder, herunder adskillelsesprocesser med vandig og organisk fase, smeltedispersion og 30 forstøvningstørring; (2) skillefladereaktioner, herunder skillefladepolymerisation, polymerisation in situ og kemiske dampafsætninger; og (3) fysiske metoder, herunder forstøvningsovertrækning 35 med fluidiseret masse, elektrostatisk overtrækning og fysisk dampafsætning.
DK 169119 B1 2
Det særegne ved faseadskillelsesmikroindkapsling er, at der indledningsvis via en eller anden fysisk eller kemisk ændring frembringes en ny, dispergeret fase indeholdende overtræksstoffet. Til sidst omgiver og overtrækker den dis-5 pergerede overtræksfase kernematerialet, som selv også til at begynde med er dispergeret eller opløst i den kontinuerlige fase.
Ved en foretrukket type af faseadskillelse gennemføres mikroindkapsling ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel 10 for overtrækspolymeren og kernematerialet til en opløsning af overtrækspolymeren, som indeholder dispergeret eller opløst kernemateriale. Denne type faseadskillelsesproces omfatter følgende trin: (i) Der fremstilles en opløsning af overtræksmate- 15 riale.
(ii) Kernematerialet dispergeres eller opløses i overtræksopløsningen. Kernematerialet kan være fast eller flydende og kan være opløseligt eller uopløseligt i overtræksopløsningen. Kernematerialet kan også indeholde, ud over 20 ethvert farmaceutisk stof, excipienter, f.eks. antioxidanter, konserveringsmidler og slipmodificerede midler. Enhver ingrediens eller alle ingredienser i kernematerialet kan være faste eller flydende.
(iii) Medens materialet fra (ii) omrøres, tilsættes 25 et ikke-opløsningsmiddel for overtræksmaterialet og kernematerialet. Ikke-opløsningsmidlet skal være blandbart med eller opløseligt i overtræksopløsningsmidlet. Tilsætning af ikke-opløsningsmidlet bevirker, at overmaterialet kommer ud af opløsning i form af en dispergeret væskefase omfattende 30 en koncentreret opløsning af overtrækspolymeren i det oprindelige overtræksopløsningsmiddel. I det tilfælde, hvor kernematerialet er opløseligt i overtræksopløsningen, vil kernematerialet også være til stede i overtræksopløsningsfasen.
I det tilfælde, hvor kernematerialet ikke er opløseligt i 35 overtræksopløsningen, omgiver og overtrækker den nyskabte fase den dispergerede kernefase. I dette tilfælde er en DK 169119 B1 3 nødvendig egenskab hos overtræksfasen, at den befugter kernefasen frem for den kontinuerlige fase.
(iv) Dispersionen (iii) sættes til hærdningsopløs-ningsmidlet. Formålet med dette opløsningsmiddel er at eks-5 trahere polymeropløsningsmiddel fra de i trin (iii) dannede, små overtræk/kerne-dråber. Efter hærdning vil mikrokapsleme eksistere som partikler suspenderet i hærdningsopløsningsmid let. Mikrokapsleme kan derefter udvindes ved filtrering eller på en anden hensigtsmæssig måde.
10 I EP-patentansøgning nr. 0.052.510 er beskrevet mikro- indkapslingen af vandopløselige polypeptider i bioforenelige, biosønderdelelige polymere, såsom poly-(lactid-co-glycolid)--copolymere, ligeledes ved en faseadskillelsesproces under udnyttelse af et alkanopløsningsmiddel, og heptan er speci-15 fikt eksemplificeret som et hærdningsopløsningsmiddel.
De tidligere anvendte hærdningsmidler, herunder hexan, heptan, cyclohexan og andre alkanopløsningsmidler, efterlader væsentlige mængder af hærdningsmiddelrester i mikrokapsleme. Forsøg har vist, at heptanhærdnede mikrokapsler typisk in-20 deholder 5-15 vægt-% heptan. Da hærdningsmidler i den sidste ende kan frigives, er lav toksicitet af altoverskyggende vigtighed for hærdningsmidler, som anvendes til fremstilling af mikrokapsler til farmaceutiske anvendelser, og det vil være fordelagtigt at tilvejebringe sådanne midler.
25 Desuden er en yderligere ulempe ved anvendelse af carbonhydridhærdningsmidler ifølge den kendte teknik, at de er brændbare og derfor kræver anvendelsen af eksplosionssikre faciliteter til fremstillingen af mikrokapsler.
Det har nu vist sig, at ulemperne ved den kendte 30 teknik overvindes, hvis der som hærdningsmidler anvendes flygtige silikonfluida på grund af disses meget lave toksicitet og deres ikke-brændbarhed. Mikrokapsler fremstillet ved faseadskillelsesmikroindkapslingsprocessen er forskellige og bedre end de kendte, fordi indholdet af tilbageværende 35 hærdningsmiddel er meget lavt, f.eks. af størrelsesordenen under 2-3 vægt-%, fortrinsvis under 1-2 vægt-%, især under DK 169119 B1 4 1 vægt-%. De derved opnåede resultater er overraskende, fordi det, selv om overtræksmaterialeopløsningsmidlet let kan fjernes ved vakuumtørring, tidligere har været erfaringen, at tilbageværende, kendte hærdningsmidler, når de først 5 er inkorporeret i mikrokapslerne, ikke fjernes let ved tørring, fordi de af naturen ikke er opløselige i overtræksmaterialet og derfor ikke permeerer gennem overtræksmaterialet.
Flygtige silikonfluida er enestående, fordi disse fluida praktisk taget ikke inkorporeres i mikrokapsler under 10 hærdningstrinnet. Den forbedring i faseadskillelsesmikroind-kapsling, som således er tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse, fjerner en hovedhindring, som tidligere har forhindret anvendelsen af denne teknologi til fremstilling af et medikamentafgivelsessystem.
15 Ifølge den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en forbedring i en kendt fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i mikrokapselform, ved hvilken fremgangsmåde: (a) en opløsning indeholdende et farmaceutisk middel 20 dispergeres i et organisk opløsningsmiddel indeholdende en bioforenelig indkapslingspolymer, som også kan være biosøn-derdelelig; (b) der til dispersionen sættes et ikke-opløsningsmid-del for indkapslingspolymeren og det farmaceutiske middel; 25 og (c) produktet fra trin (b) sættes til et hærdningsopløsningsmiddel til ekstraktion af det organiske opløsningsmiddel og til frembringelse af faste mikrokapsler af det farmaceutiske præparat, og den her omhandlede forbedring 30 omfatter, at der som hærdningsopløsningsmidlet anvendes et flygtigt fluidum.
Også tilvejebragt ved opfindelsen er produkter omfattende et mikroindkapslet kernemateriale, hvor mikrokapslerne er fremstillet ved faseadskillelsesmikroindkapsling under 35 anvendelse af et flygtigt silikonfluidum som hærdningsmiddel. Sådanne præparater er forskellige fra de kendte, fordi de DK 169119 B1 5 har et indhold af tilbageværende hærdningsmiddel på under ca. 3 vægt-%, fortrinsvis under 2 vægt-%, især fortrinsvis under 1 vægt-%, og er praktisk taget frie for alle alkan-hærdningsmidler.
5 De kriterier, som kernematerialer skal opfylde for at kunne mikroindkapsle ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er som følger. Kernematerialet skal have lav opløselighed i overtræks-ikke-opløsningsmidlet og ligeledes lav opløselighed i det flygtige sil ikonhærdningsmiddel. Lav opløse-10 lighed betyder under ca. 5% vægt/vægt, fortrinsvis under ca. 1 vægt-%, især under ca. 0,1%. Også hvor der er tale om kernematerialer, som mikroindkapsles som faststoffer eller væsker dispergeret i overtræksopløsningen, skal den koncentrerede overtræksopløsningsfase, som skabes ved tilsætning 15 af ikke-opløsningsmidlet, befugte kernefasen frem for den kontinuerlige fase. Hvor der er tale om kernematerialer, som er opløselige i begyndelsesovertræksopløsningen, skal kernematerialet dele ind i den overtræksfase, som skabes ved tilsætning af overtræks-ikke-opløsningsmidlet. Den klasse 20 kernematerialer, som kan mikroindkapsles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er derfor bestemt af de fysisk-kemiske egenskaber af kernen, overtrækket, overtræksopløsningsmidlet og hærdningsmidlet.
Blandt de farmaceutiske stoffer, som tilfredsstiller 25 disse kriterier i almindelighed, er peptider og proteiner. Specifikke eksempler på sidstnævnte er: atrial natriuretisk faktor, tumornecrosisfaktor, oxytocin, vasopressin, adreno-corticotrofe hormon (ACTH), epidemial vækstfaktor, tryocidi-ner, gramicidiner, renin, bradykinin, angiotensiner, enctor-30 phier, enkephaliner, calcitonin, laksecalcitonin, secretin, calcitoningenrelateret faktor, vævsplasminogenfaktor, nyre-plasminogenfaktor, cholecystokinin, melanocytinhiberende faktor, melanocytstimulerende hormon, neuropeptid y, nervevækstfaktor, muramyldipeptid, thymopoietin, humant vækst-35 hormon, svinevæksthormon, oksevæksthormon, insulin, thyrotro-pinfrigivende hormon (TRH), arogastron, pentagastrin, tetra- DK 169119 B1 6 gastrin, gastrin, interferoner, glucagon, somatostatin, prolactin, superoxiddismutose, luteiniserende hormon-frigi-vende hormon (LHRH), H-5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, H-5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-3- (2-naphthyl) -5 -D-alanyl-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, luteiniserende hormon-frigi-vende faktor (svin), 6-[0-(1,1-dimethylethyl)-D-serin]-10-deglycinamid-2- (aminocarbonyl) -hydrazid (9CI), luteiniserende hormon-frigivende faktor (svin), 6-[0-(l,l-dimethylethyl)-D-serin] -9-[N-ethyl-L-prolinamid) -10-deglycinamid-(9CI), 10 luteiniserende hormon-frigivende faktor (svin), 6-D-leucin- 9-(N-ethyl-L-prolinamid)-10-deglycinamid-(9CI) samt syntetiske analoge og modifikationer og farmaceutisk aktive fragmenter deraf samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
Andre klasser af forbindelser, som er egnede til 15 mikroindkapsling ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, omfatter: penicilliner, beta-lactamaseinhibitorer, cephalosporin, quinoloner, aminoglycosidantibiotika, (gentamicin, tobramycin, kanamycin, amikacin), estradiol, norethisteron, norethindron, progesteron, testosteron, amcinonid, achromy-20 cin, tetracycliner, (doxycyclin, minocyclin, oxytetracyclin, tetracyclin, chlortetracyclin, dernedocyclin, methacylin), clindamycin, vitamin B-12, anaesthetika (procain, tetracain, lidocain, mepivacain, etidocain), mitoxantron, bisantren, doxorubicin, mitomycin, C, bleomycin, vinblastin, vincristin, 25 cytosinarabinosid, ARA-AC, actinomycin D, daunomycin, dauno-mycin-benzoylhydrazon, nitrogensenneper, 5-azacytidin, cal-ciumleucovorin, cis-platin-forbindelser, 5-fluoruracii, methotrexat, aminopterin, maytansin, melphalan, mecaptopu-riner, methyl-CCNU, hexamethylmelamin, etoposid, hydroxyurin-30 stof, levamisol, mitoquazon, misonidazol, pentostatin, teni-posid, thioquanin, dichlormethotrexat, chloprothixen, molin-don, loxapin, haloperidol, chlorpromazin, triflupromazin, mesoridazin, thioridazin, fluphenazin, perphenazin, tri-fluoperazin, thiothixen, og farmaceutisk acceptable salte 35 af ovenstående, hydromorphon, oxymorphon, levorphenol, hydrocodon, oxycodon, nalorphin, naloxon, naltrexon, buprenorphin, DK 169119 B1 7 butorphenol, nalbuphin, mepridin, alphaprodin, anileridin, diphenoxylat, fentanyl og farmaceutisk acceptable salte af ovenstående.
Indkapslingspolymeren kan være biosønderdelelig eller 5 ikke-biosønderdelelig, som anvendelsen dikterer. Udtrykket biosønderdelelig anvendes her som betydende, at polymeren, når den indgives en levende organisme, sønderdeles ved hydrolyse eller som et resultat af enzymatisk katalyseret sønderdeling eller ved en kombination af de to.
10 Blandt de indkapslingspolymere, som kan anvendes, skal nævnes: polyglycolid, polylactid, (L eller DL), poly--(glycolid-co-L-lactid), poly-(glycolid-co-DL-lactid), poly--(p-dioxanon), poly-(glycolid-co-trimethylencarbonat), poly--(alkylendiglycolater), poly-(alkylensuccinater), poly-(al-15 kylenoxalater), poly-(caprolacton), poly-(hydroxysmørsyre), poly-(orthoestere), poly-(anhydrider), poly-(amidestere), poly-(alkylentartrat), poly-(alkylenfumarat), cellulosebaserede polyurethaner, ethylcellulose, methylcellulose, hy-droxypropylcellulose og andre cellulosederivater.
20 Desuden kan blandinger af ovennævnte polymere og andre copolymere af de ovenfor nævnte anvendes.
Udvælgelsen af ikke-opløsningsmiddel er dikteret af den kemiske natur af indkapslingspolymeren og polymeropløsningsmidlet. Ikke-opløsningsmidlet skal være blandbart med 25 polymeropløsningsmidlet og, som navnet indebærer, et ikke--opløsningsmiddel for indkapslingspolymeren eller overtrækket. Ikke-opløsningsmidlet skal have større affinitet for polymeropløsningsmidlet end indkapslingspolymeren. Typiske ikke-opløsningsmidler er silikonolier (polydimethylsiloxan), 30 vegetabilske olier, polyisobutylen, mineralolier, cycliske polydimethylsiloxaner og beslægtede olier og lignende.
Opløsningsmidler for indkapslingspolymer eller overtræk skal være blandbare med hærdningsmidlet, som ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er et flygtigt silikonfluidum.
35 Typisk anvendes der halogenerede organiske opløsningsmidler, såsom methylenchlorid og 1,1,2-trichlorethan eller andre DK 169119 B1 8 halogenerede C^-C^alkaner.
Det flygtige silikonfluidum er fortrinsvis octamethyl-cyclotetrasiloxan eller decamethylcyclopentasiloxan eller en lineær polydimethylsiloxan med lav molekylvægt, såsom 5 hexamethyldisiloxan.
De metoder og materialer, som anvendes til fremstilling af mikroindkapslede farmaceutiske midler, er velkendte for fagfolk på området, således som det fremgår af de ovenfor omtalte patentskrifter og patentansøgninger.
10 Illustrativt skal nævnes, at biosønderdelelige poly mere, såsom poly-(glycolid-co-DL-lactid), poly-(lactid) og andre lignende polymere af polyestertypen er blevet anvendt til fremstilling af mikrokapsler indeholdende en række medikamenter. Det opløsningsmiddel, som anvendes til disse poly-15 mere, er normalt methylenchlorid eller andre halogenerede opløsningsmidler, såsom halogenerede C^-C^-alkaner, f.eks. methylenchlorid og 1,1,2-trichlorethan. Fasefremkaldende stoffer, dvs. ikke-opløsningsmidler, eller de såkaldte coa-cerveringsmidler, er typisk silikonolier (polydimethylsi-20 loxan), vegetabilske olier og polyisobutylen, men de kan også omfatte mineralolier og andre beslægtede olier. De hærdningsopløsningsmidler, som er mest almindeligt anvendt i den kendte teknik, er brændbare alkaner, såsom heptan og cyclohexan.
25 Det er essentielt ved den foreliggende opfindelse at anvende en særlig klasse af hærdningsmidler til faseadskil-lelsesmikroindkapsling fremkaldt ved tilsætningen af et ikke-opløsningsmiddel for overtrækspolymeren.
Disse hærdningsmidler er flygtige silikonfluida.
30 Egnede, flygtige silikonfluida er octamethylcyclote- trasiloxan, decamethylcyclopentasiloxan og lineære polydi-methylsiloxaner med lav molekylvægt, såsom hexamethylsiloxan.
Foretrukne midler er octamethylcyclotetrasiloxan og decamethylcyclopentasiloxan. Disse midler er ikke-brændbare 35 (flammepunkter på hhv. 55°C og 76°C). Da de er rene stoffer og ikke blandinger, kan de også let genvindes ved destilla- DK 169119 B1 9 tion og recirkuleres.
Sådanne fluida kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er kendte af fagfolk på området, og de er alle kommercielt tilgængelige.
5 Mikrokapslerne kan i diameter variere fra ca. 0,1 til ca 1.000 μπι, fortrinsvis 5-200 μια, især 10-180 μια, afhængigt af den anvendte metode. De kan indgives en patient på enhver ønsket måde og ad enhver ønsket vej. Den anvendte mængde farmaceutisk middel vil omfatte en effektiv mængde, 10 som er større end en konventionel enkeltdosis. Dette kan let bestemmes af fagfolk på området, men mængden vil, f.eks. hvis der anvendes et hormon, udgøre op til ca. 70 vægt-% af mikrokapslerne, fortrinsvis fra ca. 0,01 til ca. 40 vægt-% af mikrokapslerne, især fra 0,1 til 10 vægt-% af mikrokaps-15 lerne.
Selv om de produkter, som anvender de ovenfor beskrevne hærdningsmidler, og den fremgangsmåde, ved hvilken mikrokapslerne fremstilles, er generisk anvendelige på en mangfoldighed af farmaceutiske midler, er de specielt anven-20 delige på mikrokapselformuleringer indeholdende peptider eller proteiner, såsom de ovenfor angivne.
F.eks. (D-Trp6)-LH-RH, en syntetisk decapeptidanalog til det naturligt forekommende luteiniserende hormon-frigi-vende hormon, anvendt til behandling af hormonrelaterede 25 sygdomme, såsom hormonafhængig bryst-, prostata- og ovariecancer, endometriosis og tidligt udviklet pubertet.
Et af hovedproblemerne med dette produkt er, at det skal indgives parenteralt, og da det har en kort biologisk halveringstid, er en daglig injektion nødvendig, hvilket i 30 bedste fald er ubekvemt og har uønskelige virkninger.
Mikrokapsler fremstillet med en biosønderdelelig indkapslingspolymer ifølge den foreliggende opfindelse tilvej ebringer det ideelle frigivelsessystem for D-Trp6-LH-RH og beslægtede eller lignede medikamenter. Injiceret subcutant 35 eller intramuskulært vil mikrokapslens polymerdel biosønderdeles og bionedbrydes, hvilket resulterer i frigivelsen af DK 169119 B1 10 peptidet ind i legemet i tidsrum, som varierer fra nogle timer til nogle måneder.
Eksempel 1 5 En portion på 6,0 g poly-(glycolid-co-DL-lactid)- polymer sættes til 300 g methylenchlorid og opløses ved omrøring med høj hastighed i 24 timer. En portion på 0,24 g D-Trp6-LH-RH (renhed 84%) sættes til ca. halvdelen af poly-mer/methylenchlorid-opløsningen og dispergeres med en homo-10 genisator.
Medikament/polymer/methylenchlorid-opløsningen sættes derefter sammen med resten af polymer/methylenchl or id-opløsningen til en beholder forsynet med en omrører, som roterer med 2250 omdrejninger pr. minut. Denne blanding omrøres, 15 indtil den er homogen, og et ikke-opløsningsmiddel bestående af 218 g polydimethylsiloxan med en viskositet på 350 centi-stoke infuseres i blandingen med en hastighed på 4 ml pr. minut. Den totale blandetid er 56 minutter.
Blandingen fyldes derefter i 22,7 liter octamethyl-20 cyclotetrasiloxan og blandes med en hastighed på 750 omdrejninger pr. minut. Når mikrokuglerne er fuldstændigt fordelt i octamethylcyclotetrasiloxanet, forøges blandehastigheden til 1500 omdrejninger pr. minut. Den totale blandetid er 2,5 timer.
25 De hærdnede mikrokapsler samles, ved at blandingen ledes gennem en samlesigte af rustfrit stål og med åbninger på 5 μιη. Derefter vakuumtørres mikrokapslerne.
Ovennævnte mikrokapsler afprøves til bestemmelse af frigivelseshastigheden in vitro for D-Trp6-LH-RH ved følgende 30 metode:
Frigivelsesapparatet består af en beholder til porøse mikrokapsler, som anbringes i et dyrkningsglas indeholdende en specificeret mængde af frigivelsesmediet, phosphatpuffer, pH-værdi 7,4. Glasset roteres i en inkubator ved 37“C. Over 35 et tidsrum på 45 døgn fjernes frigivelsesmediet periodisk, afprøves for D-Trp6-LH-RH ved HPLC og erstattes med frisk DK 169119 B1 11 medium.
Medikamentfrigivelse er iagttaget at ske over et tidsrum på 45 døgn.
Tilbageværende octamethylcyclotetrasiloxanmængder 5 har vist sig at være 2-3 vægt-%. Til sammenligning indeholder heptanhærdede mikrokapsler typisk 5-15% heptan.
Eksempel 2
Hvis fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, men 10 hvis decamethylcyclopentasiloxan erstatter octamethylcyclo-tetrasiloxan, vil der opnås praktisk taget samme resultater.
Eksempel 3
Hvis fremgangsmåden ifølge eksempel 1 gentages, men 15 hvis hexamethyldisiloxan erstatter octamethylcyclotetrasilox-an, vil der opnås praktisk taget samme resultater.
Eksempel 4
En portion på 50 g mikrokapsler af D-Trp6-LH-RH frem-20 stilles ved anvendelse af følgende metode:
En portion på 50 g poly-(glycolid-co-lactid)-copolymer med mængdeforhold mellem lactid og glycolid på ca. 53:47 og et logaritmisk viskositetstal på ca. 0,65 dl/g (som målt i en 0,5%'s vægt/vol hexafluorisopropanolopløsning ved 30°C) 25 opløses i 950 g methylenchlorid ved omrøring natten over. Opløsningen filtreres gennem en sigte af rustfrit stål med åbninger på 8 μιη.
En mængde på 2,0 g forstøvningstørret D-Trp6-LH-RH blandes ind i polymeropløsningen ved anvendelse af en blander 30 med høj forskydning i ca. 30 sekunder. D-Trp6-LH-RH har en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 3 μιη.
Medikament/copolymer/methylenchlorid-opløsningen sættes til en mikroindkapslingsbeholder forsynet med en omrører, som roterer med 300 omdrejninger pr. minut. Et 35 ikke-opløsningsmiddel bestående af et 1000 g af en polydime-thylsiloxan med en viskositet på 350 centistoke infuseres DK 169119 B1 12 med 100 g/minut. Den totale blandetid er 12 minutter. Blandingen fyldes derefter i 18,9 liter (18,2 kg) octamethyl-cyclotetrasiloxan og blandes med 750 omdrejninger pr. minut.
Når alle mikrokuglerne er fyldt i, forøges blandehastigheden 5 op til 1500 omdrejninger pr. minut. Den totale blandetid er 2 timer.
Derefter samles de hærdede mikrokapsler, ved at blandingen ledes gennem en sigte af rustfrit stål med åbninger på 8 jLim. Derpå vakuumtørres mikrokapslerne.
10
Eksempel 5
En portion på 6 g cyanocobalaminmikrokapsler (vitamin Bi2) fremstilles ved anvendelse af følgende metode: 120 g af en 5%'s vægt/vægt poly-(glycolid-co-DL-lac-15 tid)-polymeropløsning i methylenchlorid filtreres gennem et 0,2 μια milliporemembranfilter. Polymeren har et logaritmisk viskositetstal på ca. 0,29 dl/g (som målt i en o,5%·s vægt/-vol hexafluorisopropanolopløsning ved 30°C) og et mængdeforhold mellem lactid og glycolid på ca. 53:47.
20 En mængde på 0,24 g vitamin B12 med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 5 μιη sættes til 120 g filtreret 5%’s opløsning. Bi2 blandes ind i polymeropløsningen ved anvendelse af en homogenisator i ca. 30 sekunder.
Bi2-opløsningen sættes til en mikroindkapslingsbéhol-25 der forsynet med en omrører, som roterer med 300 omdrejninger pr. minut. Et ikke-opløsningsmiddel bestående af polydime-thylsiloxan med en viskositet på 350 centistoke infuseres med 100 g pr. minut i et minut til opnåelse af en totalt tilsat mængde på 100 g. Opløsningen omrøres i yderligere 2 30 minutter.
Ovenstående suspension fyldes i 15,1 liter octamethyl-cyclotetrasiloxanfluidum og blandes i 2 timer ved en omrører-hastighed, som i tidens løb vokser fra 750 til 1500 omdrejninger pr. minut.
35 Mikrokapslerne samles, skylles med octamethylcyclote- trasiloxan og tørres under vakuum. Mikrokapslerne varierer DK 169119 B1 13 i diameter fra ca. 30 til ca. 120 μπι.
Eksempel 6
En portion på 15 g minocyclinmikrokugler fremstilles 5 ved anvendelse af følgende metode:
En portion på 300 g af en 5%'s poly-(glycolid-co-DL--lactid)-opløsning i methylenchlorid filtreres gennem en 0,2 μια milliporemembran. Polymeren har et logaritmisk viskositetstal på ca. 0,67 dl/g (som målt i en 0,5%'s vægt/vol 10 hexafluorisopropanolopløsning ved 30°C) og et mængdeforhold mellem lactid og glycolid på ca. 53:47.
En portion på 6,2 g mikroniseret minocyclin-HCl (85,7% rent og med en gennemsnitlig partikelstørrelse på ca. 3 μτα) sættes til 300 g filtreret polymeropløsning.
15 Medikamentet dispergeres i polymeropløsningen med en homogenisator i fra ca. l til ca. 2 minutter.
Suspensionen sættes til en mikroindkapslingsbeholder forsynet med en omrører og omrørt med 300 omdrejninger pr. minut. Polydimethylsiloxan med en viskositet på 350 centi-20 stoke infuseres med 100 g pr. minut i 3 minutter til i alt 300 g. Blandingen omrøres i yderligere 2 mintuter og fyldes derefter i 18,9 liter octamethylcyclotetrasiloxan, idet der blandes i 2 timer med hastigheder, som varierer fra 750 til 1500 omdrejninger pr. minut.
25 Mikrokapslerne samles ved filtrering, skylles med octamethylcyclotetrasiloxan og tørres under vakuum. Diameteren af disse mikrokapsler varierer fra ca. 30 til ca. 120 μχα.
Mange variationer i opfindelsen vil være indlysende for 30 fagfolk på området på baggrund af ovenstående detaljerede beskrivelse. F.eks. kan der i stedet for (D-Trp6)-LH-RH anvendes et steroidhormon, f.eks. norethindron eller nor-ethisteron, eller andre vitaminer eller antibiotika. I stedet for silikoncolie kan der som ikke-opløsningsmiddel anvendes 35 mineralolie eller jordnøddeolie.
Claims (10)
1. Fremgangsmåde_til fremstilling af et farmaceutisk præparat i mikrokapselform, hvilken fremgangsmåde omfatter, at 5 (a) en opløsning indeholdende et kernemateriale, som udgøres af et farmaceutisk middel, dispergeres i et organisk opløsningsmiddel indeholdende en bioforenelig indkapslingspolymer; (b) der sættes til dispersionen et ikke-opløsningsmid-10 del for indkapslingspolymeren og kernematerialet? og (c) produktet fra trin (b) sættes til et hærdningsopløsningsmiddel til ekstraktion af det organiske opløsningsmiddel og frembringelse af faste mikrokapsler af det farmaceutiske præparat, kendetegnet ved, at der som 15 hærdningsopløsningsmidlet anvendes et flygtigt silikonflui-dum.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, hvilken fremgangsmåde omfatter, at (a) et kernemateriale omfattende faste partikler i 20 en opløsning af den bioforenelige indkapslingspolymer dispergeres i et organisk opløsningsmiddel, hvori kernematerialet har lav opløselighed; (b) den i (a) frembragte dispersion omrøres, medens et ikke-opløsningsmiddel for indkapslingspolymeren og ker- 25 nematerialet tilsættes, idet ikke-opløsningsmidlet er opløseligt i det organiske opløsningsmiddel, hvorved indkapslingspolymeren skiller ud fra opløsning som en væskefase, som i alt væsentligt består af en koncentreret opløsning af indkapslingspolymeren i det organiske opløsningsmiddel, og 30 selektivt overtrækker kernematerialepartiklerne? og (c) til den overtrukne kernepartikeldispersion fra trin (b) sættes et hærdningsmiddel, kendetegnet ved, at hærdningsmidlet omfatter et flygtigt silikonfluidum.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-35 tegnet ved, at den bioforenelige indkapslingspolymer også er biosønderdelelig, at vitaminet er vitamin B^, og DK 169119 B1 at ikke-opløsningsmidlet er en anden polymer, som er uforenelig med indkapslingspolymeren.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at kernematerialet er tetracyclin, doxycy- 5 clin, minocyclin, methacyclin, declomycin, oxytetracyclin eller chlortetracyclin eller de farmaceutisk acceptable salte deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at kernematerialet er en cephalosporin, 10 penicillin, quinolin, aminoglycosid eller en blanding af penicillin og en beta-lactam.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at kernematerialet omfatter et peptid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at kernematerialet omfatter et protein eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at kernematerialet omfatter et anæstetikum.
9. Farmaceutisk præparat, som er tilpasset til forsinket frigivelse af en effektiv mængde af medikament over et længere tidsrum, og som er fremstillet ved en faseadskillelsesproces i mikrokapselform, kendetegnet ved, at præparatet omfatter: 25 (a) mindst ét farmaceutisk middel i en effektiv mæng de, som er større end en konventionel enkeltdosis; og (b) en bioforenelig indkapslingspolymer, hvilket præparat har et tilbageværende indhold af hærdningsmiddel på under ca. 3 vægt-%.
10. Farmaceutisk præparat, som er tilpasset til forsinket frigivelse af en effektiv mængde af medikament over et længere tidsrum, og som er fremstillet ved faseadskillelsesprocessen ifølge krav 1 eller 2 i mikrokapselform, kendetegnet ved, at præparatet omfatter: 35 (a) mindst ét farmaceutisk middel i en effektiv mæng de, som er større end en konventionel enkeltdosis; og DK 169119 B1 (b) en bioforenelig indkapslingspolymer, idet præparatet har et tilbageværende indhold af hærdningsmiddel på under ca. 3 vægt-%. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5437287 | 1987-05-26 | ||
| US07/054,372 US5000886A (en) | 1987-05-26 | 1987-05-26 | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK285088D0 DK285088D0 (da) | 1988-05-25 |
| DK285088A DK285088A (da) | 1988-11-27 |
| DK169119B1 true DK169119B1 (da) | 1994-08-22 |
Family
ID=21990585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK285088A DK169119B1 (da) | 1987-05-26 | 1988-05-25 | Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i mikrokapselform samt således fremstillet præparat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5000886A (da) |
| EP (1) | EP0292710B1 (da) |
| JP (1) | JP2712101B2 (da) |
| KR (1) | KR970001209B1 (da) |
| AT (1) | ATE70992T1 (da) |
| AU (1) | AU618000B2 (da) |
| BR (1) | BR1100810A (da) |
| CA (1) | CA1330533C (da) |
| DE (1) | DE3867313D1 (da) |
| DK (1) | DK169119B1 (da) |
| ES (1) | ES2038236T3 (da) |
| GR (1) | GR3004186T3 (da) |
| HK (1) | HK116493A (da) |
| IE (1) | IE61338B1 (da) |
| IL (1) | IL86274A (da) |
| NO (1) | NO177984C (da) |
| NZ (1) | NZ224722A (da) |
| PH (1) | PH27019A (da) |
| ZA (1) | ZA883737B (da) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030161889A1 (en) * | 1984-03-16 | 2003-08-28 | Reid Robert H. | Vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| USRE40786E1 (en) | 1984-03-16 | 2009-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Vaccines against intracellular pathogens using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| US5693343A (en) | 1984-03-16 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Microparticle carriers of maximal uptake capacity by both M cells and non-M cells |
| US6217911B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
| US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
| US6410056B1 (en) | 1984-03-16 | 2002-06-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix |
| US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
| US5985354A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Preparation of multiwall polymeric microcapsules from hydrophilic polymers |
| US5143661A (en) * | 1987-05-26 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules |
| ES2059683T3 (es) * | 1988-12-22 | 1994-11-16 | American Cyanamid Co | Composiciones farmaceuticas microencapsuladas con separacion de fases, perfeccionadas, utiles para aliviar enfermedades dentales. |
| EP0374531B1 (en) * | 1988-12-22 | 1994-05-04 | American Cyanamid Company | Method for the treatment of periodontal disease by sustained delivery of a therapeutic agent to the periodontal pocket, composition of matter therefor and apparatus for the administration thereof |
| AU8303691A (en) | 1991-04-24 | 1992-12-21 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The | Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| DE4223169C1 (de) | 1992-07-10 | 1993-11-25 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe |
| US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| DE4239244A1 (de) * | 1992-11-21 | 1994-05-26 | Basf Ag | Retard-Form für pharmazeutische Wirkstoffe |
| US6939546B2 (en) | 1993-05-21 | 2005-09-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Model for testing immunogenicity of peptides |
| US5512278A (en) * | 1994-01-11 | 1996-04-30 | Phylomed Corporation | Ointment base useful for pharmaceutical preparations |
| US6855331B2 (en) | 1994-05-16 | 2005-02-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| US6447796B1 (en) | 1994-05-16 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
| US7033608B1 (en) | 1995-05-22 | 2006-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres |
| US6902743B1 (en) | 1995-05-22 | 2005-06-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix |
| DE69632569T2 (de) * | 1995-06-09 | 2005-08-18 | Euroceltique S.A. | Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie |
| JP2909418B2 (ja) * | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
| US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
| US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| KR100367144B1 (ko) | 1997-07-02 | 2003-01-14 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 관절과 체강(ｂｏｄｙ ｓｐａｃｅ)내에서 연장된 마취 |
| SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| GB2332374B (en) * | 1997-12-19 | 2002-11-06 | New Zealand Pastoral Agiricult | Controlled release vitamin B12 compositions and methods of using them |
| US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
| US6174873B1 (en) | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
| US6498153B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
| US6824822B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-11-30 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby |
| AU2002214649A1 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-29 | Neopharm, Inc. | Liposomal formulation of mitoxantrone |
| WO2002058670A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Euroceltique S.A. | Local anesthetic, and method of use |
| CN1537018A (zh) * | 2001-05-23 | 2004-10-13 | 田边制药株式会社 | 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物 |
| US20040146561A1 (en) * | 2001-05-23 | 2004-07-29 | Naoki Sakurai | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| US6682348B2 (en) | 2002-03-29 | 2004-01-27 | Orapharma, Inc. | Dispensing apparatus and cartridge |
| US20040220081A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-11-04 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate bioactive agents |
| CN1784221B (zh) | 2003-04-29 | 2010-07-07 | 奥雷西根治疗公司 | 影响体重减轻的组合物 |
| US20050048115A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Murty Mangena | Buprenorphine microspheres |
| MX337422B (es) | 2005-11-22 | 2016-03-04 | Orexigen Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para incrementar la sencibilidad a la insulina. |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| US9119902B2 (en) * | 2006-06-22 | 2015-09-01 | Ethicon, Inc. | Semi-crystalline absorbable microspheres |
| US8580307B2 (en) * | 2006-06-22 | 2013-11-12 | Ethicon, Inc. | High glass transition temperature absorbable microspheres |
| TWI609702B (zh) | 2006-11-09 | 2018-01-01 | 歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
| KR20140088619A (ko) * | 2006-11-09 | 2014-07-10 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
| US20080188446A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Warner Chilcott Company Inc. | Tetracycline compositions for topical administration |
| WO2008097850A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-14 | Warner Chilcott Company, Inc. | Tretracycline compositions for topical administration |
| GB0714223D0 (en) * | 2007-07-20 | 2007-08-29 | Fujifilm Mfg Europe Bv | Preparation of fine particles |
| US7976491B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-07-12 | Orapharma, Inc. | Actuators for device for delivering medicinal implants |
| US7976489B2 (en) | 2007-12-04 | 2011-07-12 | Orapharma, Inc. | Device for delivering medicinal implants |
| US7976490B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-07-12 | Orapharma, Inc. | Medicinal implant cartridge |
| JP2011521973A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
| US8048021B2 (en) * | 2008-12-02 | 2011-11-01 | Orapharma, Inc. | Medicinal implant device and cartridge |
| US8333729B2 (en) * | 2009-04-07 | 2012-12-18 | Polybiotics Llc | Multi-dose delivery system |
| KR101841442B1 (ko) * | 2010-01-11 | 2018-03-23 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법 |
| US9119793B1 (en) | 2011-06-28 | 2015-09-01 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for doxycycline |
| RU2514111C2 (ru) * | 2012-05-03 | 2014-04-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в полудане |
| RU2508095C2 (ru) * | 2012-05-10 | 2014-02-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в тетрагидрофуране |
| RU2514113C2 (ru) * | 2012-05-25 | 2014-04-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди |
| CA2875056C (en) | 2012-06-06 | 2024-03-26 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of treating overweight and obesity |
| US10842802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Controlled release pharmaceutical dosage forms |
| CA2938626A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | John Rothman | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
| US9402701B2 (en) | 2013-10-22 | 2016-08-02 | Profounda, Inc | Positionable delivery device and method |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS528795B2 (da) * | 1971-12-30 | 1977-03-11 | ||
| US4107072A (en) * | 1973-05-25 | 1978-08-15 | Merck & Co., Inc. | Process of isolating cyclohexane-free ethylcellulose microcapsules |
| US4107071A (en) * | 1977-02-16 | 1978-08-15 | Capsulated Systems, Inc. | Method of producing microcapsules and resulting product |
| US4732763A (en) * | 1978-10-17 | 1988-03-22 | Stolle Research And Development Corporation | Active/passive immunization of the internal female reproductive organs |
| CA1143289A (en) * | 1978-10-17 | 1983-03-22 | Lee R. Beck | Microparticle drug delivery system |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| ATE37983T1 (de) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
| CH660302A5 (fr) * | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
| JPH0751496B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | リポソ−ムの製造法 |
-
1987
- 1987-05-26 US US07/054,372 patent/US5000886A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-04 IL IL86274A patent/IL86274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 EP EP88106617A patent/EP0292710B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-18 AT AT88106617T patent/ATE70992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-05-18 ES ES198888106617T patent/ES2038236T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-18 DE DE8888106617T patent/DE3867313D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 NZ NZ224722A patent/NZ224722A/en unknown
- 1988-05-24 CA CA000567503A patent/CA1330533C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-25 JP JP63126021A patent/JP2712101B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-25 NO NO882277A patent/NO177984C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 AU AU16592/88A patent/AU618000B2/en not_active Expired
- 1988-05-25 IE IE156588A patent/IE61338B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 DK DK285088A patent/DK169119B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-25 ZA ZA883737A patent/ZA883737B/xx unknown
- 1988-05-26 PH PH36977A patent/PH27019A/en unknown
- 1988-05-26 KR KR1019880006203A patent/KR970001209B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-03-31 GR GR910401088T patent/GR3004186T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-28 HK HK1164/93A patent/HK116493A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-12 BR BR1100810-5A patent/BR1100810A/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970001209B1 (ko) | 1997-02-04 |
| ZA883737B (en) | 1989-02-22 |
| IE61338B1 (en) | 1994-11-02 |
| DE3867313D1 (de) | 1992-02-13 |
| PH27019A (en) | 1993-02-01 |
| JPS63307813A (ja) | 1988-12-15 |
| IL86274A (en) | 1992-03-29 |
| AU1659288A (en) | 1988-12-01 |
| HK116493A (en) | 1993-11-05 |
| ATE70992T1 (de) | 1992-01-15 |
| CA1330533C (en) | 1994-07-05 |
| NZ224722A (en) | 1990-04-26 |
| KR880013553A (ko) | 1988-12-21 |
| ES2038236T3 (es) | 1993-07-16 |
| EP0292710B1 (en) | 1992-01-02 |
| DK285088A (da) | 1988-11-27 |
| BR1100810A (pt) | 1999-10-13 |
| EP0292710A2 (en) | 1988-11-30 |
| NO177984B (no) | 1995-09-25 |
| NO177984C (no) | 1996-01-03 |
| IE881565L (en) | 1988-11-26 |
| DK285088D0 (da) | 1988-05-25 |
| IL86274A0 (en) | 1988-11-15 |
| US5000886A (en) | 1991-03-19 |
| JP2712101B2 (ja) | 1998-02-10 |
| AU618000B2 (en) | 1991-12-12 |
| EP0292710A3 (en) | 1989-03-22 |
| NO882277L (no) | 1988-11-28 |
| NO882277D0 (no) | 1988-05-25 |
| GR3004186T3 (da) | 1993-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169119B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i mikrokapselform samt således fremstillet præparat | |
| US5143661A (en) | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules | |
| DK175849B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af mikropartikler omfattende et lægemiddelstof, formulering med forlænget afgivelse, octreotidpamoat og fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
| EP0052510B2 (en) | Microencapsulation of water soluble polypeptides | |
| CA2126685C (en) | Process for the production of microcapsules | |
| Couvreur et al. | Multiple emulsion technology for the design of microspheres containing peptides and oligopeptides | |
| US6844010B1 (en) | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix | |
| US5500228A (en) | Phase separation-microencapsulated pharmaceuticals compositions useful for alleviating dental disease | |
| US5503851A (en) | Microencapsulation of water-soluble medicaments | |
| US4675189A (en) | Microencapsulation of water soluble active polypeptides | |
| TW577758B (en) | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy | |
| Dong et al. | Stability of poly (D, L-lactide-co-glycolide) and leuprolide acetate in in-situ forming drug delivery systems | |
| DK175311B1 (da) | Vanduoplöselige polypeptider | |
| CZ2002728A3 (cs) | Prostředek ve formě mikročástic obsahující buprenorfin, léková forma a pouľití | |
| Ogawa | Injectable microcapsules prepared with biodegradable poly (α-hydroxy) acids for prolonged release of drugs | |
| JP2014501252A (ja) | 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物 | |
| JPH0436233A (ja) | 生理活性物質含有生体内分解吸収性の徐放性製剤 | |
| CN1257708C (zh) | 改进的包埋水溶性药物或疫苗的高分子微球的制备方法 | |
| JPH08225454A (ja) | マイクロスフェア製剤 | |
| JP2002234833A (ja) | 徐放型マイクロカプセルの製造法 | |
| EP0374532B1 (en) | Improved phase separation-microencapsulated pharmaceutical compositions useful for alleviating dental disease | |
| JP6238401B2 (ja) | 生理活性ペプチド徐放性微粒子及びその製造方法 | |
| CA2271571C (en) | Improved phase separation-microencapsulated pharmaceutical compositions useful for alleviating dental disease | |
| KR19980703429A (ko) | 신규한 "비파열" 지효성 폴리-(락타이드/글리콜라이드) 미소구 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |