JP2014501252A - 生理活性ペプチドを含む微小粒子及びその製造方法、及びそれらを含む薬剤学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の微小粒子に含まれる生理活性ペプチドとしては、薬物として知らされた水溶性生理活性ペプチド及びこれらの薬剤学的に許容しうる塩を制限なく使用することができる。例えば、特にこれらに制限されないが、LHRH作用薬やLHRH拮抗剤等のLHRH類似体、ソマトスタチン(somatostatin)及びその類似体、グルカゴン様ペプチド(GLP)、副甲状腺ホルモン及びその類似体、インスリン様成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、転移成長因子、成長ホルモン放出因子、アミリン類似体、ペプチドYY(PYY)、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管作用性腸ペプチド、これらの薬剤学的に許容しうる塩などがあげられる。
本発明では、前述したような生理活性ペプチドとイオン結合性複合体を形成するために、イオン性で、水溶性の高分子が使用される。本発明で用いられる、イオン性で、水溶性の高分子は、水溶液でイオン化され、カチオン又はアニオンを帯びる水溶性の高分子であり、生理活性ペプチド内の電荷性アミノ酸のアニオン又はカチオンとイオン結合性複合体を形成してもよい。
本発明において、前記説明した生理活性ペプチドとイオン性水溶性高分子は、イオン結合を通して複合体を形成する。例えば、末端にカルボキシル基を有している生分解性高分子ポリ乳酸又はその誘導体は、水で容易にイオン化され、負電荷を帯びるようになり、生理活性ペプチドの構成アミノ酸の正電荷とイオン結合をする。こうにして作られたイオン結合性複合体を用いて、微小粒子を製造すれば、ペプチドの損失を低減し、ペプチドの封入率を向上させることができ、初期過多放出を低減することができる。このような複合体は、本発明の微小粒子内に分布された形態で存在する。
本発明の微小粒子に含まれる生分解性水不溶性高分子は、微粒子製造時に使われる通常の高分子であり、水には不溶性であるが、体内では加水分解される生分解性脂肪族ポリエステルが通常使用される。このような生分解性水不溶性高分子は、前述した生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を含むためのマトリックスとして働く。
本発明の生理活性ペプチド含有微小粒子は、前記説明した生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体と生分解性水不溶性高分子とを含む。
本発明の一具体例によれば、前記b)溶媒除去及び微小粒子収得工程は、微細加工法として知らされた方法により遂行することができる(Acharya et. Al., J. Controlled Release, Vol.141, Issue 3, Pages 314 to 319、韓国公開特許公報第10-2010-7009002号)。
b−1)複数のマイクロウェルを有する水溶性マイクロテンプレートの前記マイクロウェルに、前記工程a)で得られた結果物溶液を充填させる工程と、
b−2)前記マイクロウェルに充填された溶液から非水性溶媒を除去して、生分解性水不溶性高分子を固形化する工程と、
b−3)マイクロテンプレートから微小粒子を回収する工程と、を含む。
b−i)前記工程a)で得られた結果物溶液を水溶性高分子水溶液に、界面活性剤の存在下に滴加及び撹拌し、非水性溶媒を除去して、微小粒子を収得する工程を含む。
以上で説明した本発明の微小粒子は、例えば、投与後、一定期間、好ましくは少なくとも数日から数週又は数ヶ月間、生体内で生理活性ペプチドを持続的に放出することができる。本発明の微小粒子は、例えば、注射及び/又は皮下、筋肉内、腹腔内又は皮内移植、及び粘膜内の投与による送達経路により、対象者体内の目的とする部位へ分散、送達又は適用できる。例えば、本発明の微小粒子を注射溶液等の分散媒に均一に懸濁させて投与してもよい。
(1)酢酸ゴセレリンとポリ乳酸又はその誘導体のイオン性複合体及びポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)の分散液又は溶液の製造
表1に示されたように、酢酸ゴセレリンを精製水に10mg/mLになるように溶解し、ポリ乳酸ナトリウム塩(数平均分子量1,500Da)を精製水に、それぞれ20、30、4mg/mLになるようにそれぞれ溶解した。ポリ乳酸ナトリウム塩は、公知された方法である韓国出願番号第2002−63955号の方法に従って製造した。前記水溶液を、それぞれ3mLずつ採取し、混合して全体6mLにした。前記混合物を24時間、凍結乾燥した。生分解性水不溶性高分子としてポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)7525 DLG 4E(Lakeshore Biomaterials社製)を下記表1に示した量で、ガラス製の薬瓶に入れ、塩化メチレンを加え、7525DLG 4E濃度が20重量%になるように溶解した。これに、前記用意した凍結乾燥物を加え、混合して、完全に溶解するか、均質に分散させた。
1L容器に微温精製水900gを入れ、撹拌しながらポリビニルアルコール100gをゆっくり加えた。前記溶液を40〜50℃に保持しながら撹拌し、ポリビニルアルコールを完全に溶解して、10%ポリビニルアルコール水溶液を製造した。前記ポリビニルアルコール水溶液100gとエタノール100gを混合し、40〜50℃で2〜3時間放置して、均質な5%PVA溶液を製造した。
マイクロテンプレートをガラス板に固定し、(1)で製造した酢酸ゴセレリンイオン結合複合体と生分解性水不溶性高分子の混合液150μLをマイクロテンプレート上に加え、5〜10回繰り返して、一直線に塗布した。
前記(3)の結果、得られたマイクロテンプレートを室温に4〜5時間放置して、塩化メチレンを揮発させた。次いで、このマイクロテンプレートを微温精製水(35〜45℃)50mLに入れ、30分間振とうしながら、水溶性テンプレートを構成しているポリビニルアルコールを溶解した後、100μmの篩と30μmの篩を利用して、微粒子サイズよって分離した。粒径が30μm〜100μm間に分布するものを回収し、遠心分離機用チューブに入れて、微温精製水を加え、2〜3回洗浄した。これを遠心分離して、24時間凍結乾燥した。
表2に示されたように、酢酸ゴセレリンを精製水に10mg/mLになるように溶解し、ポリ乳酸ナトリウム塩(数平均分子量1,500Da)を精製水に30mg/mLになるようにそれぞれ溶解した。前記各水溶液を全体6mLになるように1:1重量比で混合し、沈澱物を形成した後、24時間凍結乾燥した。生分解性水不溶性高分子として、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)7525DLG 4E(Lakeshore Biomaterials社製)を表2に示されるような量でガラス製の薬瓶に入れ、塩化メチレンを加え、7525DLG 4E濃度が20重量%になるように溶解した。ここに、前記酢酸ゴセレリン含有凍結乾燥物と界面活性剤(tween 80)5.0mgを加え、激烈に撹拌し、溶解又は分散させて均質液を製造した。前記均質液を室温で0.5%ポリビニルアルコール水溶液500mLにゆっくり滴下しながら、ミキサーを利用して20分間激しく撹拌した。撹拌速度を下げ、40℃まで上昇させ、1時間添加された有機溶媒を除去した。遠心分離し、微小粒子を回収し、200mLの微温精製水を加え、洗浄し、更に遠心分離して最終微小粒子を得た。
表3に示されたように、酢酸ゴセレリン30mgと生分解性高分子として、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)7525DLG 4E(Lakeshore Biomaterials社製)をそれぞれ1400、710、330mgずつ採取し、それぞれガラス製の薬瓶に入れ、塩化メチレンを加えて、7525DLG 4E濃度が20重量%になるように溶解した。
実施例1〜11で用いたものと同様のマイクロテンプレートをガラス板に固定し、(1)で製造された酢酸ゴセレリンと生分解性高分子の混合液150μLをマイクロテンプレート上に一直線に塗布した。前記塗布を5〜10回繰り返しした後、室温に4〜5時間放置し、塩化メチレンを揮発させた。以降、実施例1〜11と同様にして、微小粒子を回収した。
微温精製水に酢酸ゴセレリン30mg/0.3mLになるように溶解して、水相を製造した。生分解性高分子として、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)7525DLG 4E(Lakeshore Biomaterials社製)を1,250mg、界面活性剤としてTween80 5mg及び塩化メチレン5mLを混合し、激しく撹拌して、透明に溶解した。前記溶液を酢酸ゴセレリンが溶解されている水相に添加し、激しく撹拌して、エマルジョンを形成した。前記エマルジョンを室温で0.5%ポリビニルアルコール水溶液500mLにゆっくり滴下しながら、ミキサーを利用して20分間激しく撹拌した。撹拌速度を下げ、温度を40℃まで上昇させて、1時間添加された有機溶媒を除去した。遠心分離し、微小粒子を回収し、200mLの微温精製水を加え、洗浄し、更に遠心分離して、最終微小粒子を得た。
前記製造された微小粒子の表面を観察するために、実施例9、比較例3及び4のそれぞれの微粒子約10mgをアルミニウムスタブに固定し、真空度0.1torr及び高電圧(10Kv)下で、3分間白金コーティングをした後、SEMに取り付け、イメージ分析プログラムを用いて微粒子の表面を観察した。これらの微小粒子のSEM写真を図1〜3にそれぞれ示した。実施例9の場合、比較例3より粒子の表面が均質で、多孔性が比較的小さいことを確認することができた。また、比較例4の場合、実施例9に比べて粒径分布が非常に広いことが確認された。
実施例及び比較例それぞれの微小粒子約10mgに、塩化メチレン2mLを加えて完全に溶解した。ここに、0.1Mアセテート緩衝液(pH4.0)8mLを加え、10分間振とうしながら、ゴセレリンが水溶液層に移行するようにし、遠心分離して水溶液層を取った。水溶液層を0.45μmシリンジフィルタでろ過した後、HPLCでゴセレリンの含量を測定し、その結果を表4に示した。カラムはCAPCELL PAKC 18(内径2.0mm、長さ15cm)を使用した。UV検出は波長230nm、注入量は20μL、移動相流速は0.2mL/分とした。移動相は0.1%TFAが含有された水(a)と0.1%TFAが含有されたアセトニトリル(b)を使用しており、溶媒の割合は(b)溶媒が30分間、0%から65%になるように変化させた。
実施例1、2、及び9、そして比較例3で製造された微小粒子50mgずつを採取して試験管に入れ、50mLのpH7.4の酸緩衝液を入れ、37℃にセッティングされた撹拌機に保存しながら、6時間、1、3、5、7、14、21及び28日目に上清を取り、HPLCでゴセレリンの放出量を測定した。測定結果を図4に示した。
Claims (16)
- 生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体、及び生分解性水不溶性高分子を含む微小粒子。
- 生理活性ペプチドが、LHRH作用薬、ソマトスタチン及びその類似体、グルカゴン様ペプチド(GLP)、副甲状腺ホルモン及びその類似体、インスリン様成長因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、転移成長因子、成長ホルモン放出因子、アミリン類似体、ペプチドYY(PYY)、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管作用性腸ペプチド及びこれらの薬剤学的に許容しうる塩よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。
- 水溶性高分子が、末端に少なくとも一つのカルボキシル基を含むポリ乳酸又はその誘導体であり、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物及びこれらの共重合体よりなる群から選択される一つ以上であることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。
- 水溶性高分子が、下記一般式(1)〜(6)よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。
(式(2)中、Xはメチル基であり;Y’は水素原子又はフェニル基であり;pは0〜25の整数であり;qは0〜25の整数であり、但し、p+qは5〜25の整数であり;Rは水素原子、又はアセチル、ベンゾイル、デカノイル、パルミトイル、メチル又はエチル基であり;MはH、Na、K、又はLiであり;及びZは水素原子、メチル又はフェニル基である。)
(式(6)中、X及びX'は独立して、水素、アルキル又はアリールであり;Y及びZは独立して、H、Na、K、又はLiであり;m及びnは独立して、0〜95の整数であり、5<m+n<100であり;a及びbは独立して、1〜6の整数であり;及びRは置換又は非置換された−(CH2)k−(kは0〜10の整数である。)、炭素数2〜10の二価アルケニル、炭素数6〜20の二価アリール又はこれらの組み合わせである。) - 前記生分解性水不溶性高分子が、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノンポリアルキルカーボネート、ポリ無水物及びこれらの共重合体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。
- 生理活性ペプチド含量は、微小粒子全重量に対して1.0〜10重量%であることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。
- 前記イオン性複合体含量は、微小粒子全重量に基づいて4重量%〜40重量%であることを特徴とする請求項1に記載の微小粒子。
- 1)水性媒体内で生理活性ペプチドとイオン化される水溶性高分子を混合して、生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を形成する工程と、
2)前記1)工程で得られた生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を乾燥する工程と、を含む生理活性ペプチド含有高分子複合体の製造方法。 - 生理活性ペプチドとイオン化される水溶性高分子の混合比は、モル比で1:1〜10であることを特徴とする請求項8に記載の生理活性ペプチド含有高分子複合体の製造方法。
- a)非水性溶媒中で生理活性ペプチドと水溶性高分子のイオン性複合体を生分解性水不溶性高分子と均質に混合する工程と、
b)前記工程a)で得られた結果物溶液から非水性溶媒を除去して、微小粒子を得る工程と、を含む生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。 - 非水性溶媒が、塩化メチレン、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロイソプロパノール及びこれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項10に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。
- 前記工程b)が、
b−1)複数のマイクロウェルを有する水溶性マイクロテンプレートの前記マイクロウェルに、前記工程a)で得られた結果物溶液を充填させる工程と、
b−2)前記マイクロウェルに充填された溶液から非水性溶媒を除去して、生分解性水不溶性高分子を固形化させる工程と、
b−3)マイクロテンプレートから微小粒子を回収する工程と、
を含むことを特徴とする請求項10に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。 - 水溶性マイクロテンプレートが、ゼラチン、ポリビニルアルコール、アガロース、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、アルギネート及びこれらの混合物よりなる群から選択された一つ以上の水溶性高分子から製造されることを特徴とする請求項12に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。
- 前記工程b−3)で、マイクロテンプレートを水性媒体に溶かすことにより、微小粒子が回収されることを特徴とする請求項12に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。
- 前記工程b)が、
b−i)前記工程a)で得られた結果物溶液を水溶性高分子水溶液に、界面活性剤の存在下で、滴加及び撹拌し、非水性溶媒を除去して、微小粒子を収得する工程、を含むことを特徴とする請求項10に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子の製造方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の生理活性ペプチド含有微小粒子及び薬剤学的に許容しうるキャリアを含む薬剤学的組成物。
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