JPH0713023B2 - 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物 - Google Patents

長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物

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JPH0713023B2
JPH0713023B2 JP63238626A JP23862688A JPH0713023B2 JP H0713023 B2 JPH0713023 B2 JP H0713023B2 JP 63238626 A JP63238626 A JP 63238626A JP 23862688 A JP23862688 A JP 23862688A JP H0713023 B2 JPH0713023 B2 JP H0713023B2
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    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療上活性であるが水不溶性であるポリペプ
チドの薬剤組成物に関するものである。このポリペプチ
ドは、動物やヒトの皮フまたは筋肉中に移植あるいは注
射することによって、生理学的環境（physiological-ty
pe environment）内に置かれた時、そのようなペプチド
の連続的で調節され維持された放出を可能にする。
本発明の別の特徴は、マトリックスとして生分解性で生
物適合性（bio-compahible）のポリマー（重合体）およ
びコポリマー（共重合体）を使用する点にある。ただ
し、マトリックスにおいて、水不溶性のポリペプチドは
分散もしくは封入（encapsulated）されている。
非経口投与のために、ペプチドの維持された放出（除方
性）を生じさせる必要は、長い間、認められてきた。
（参照、T.M.S.Chang“酵素、ホルモン、ワクチン、他
の生物学的製剤を含むマイクロカプセル"in J.Bioengin
eering 1,25（1976）;R.Langer“ポリペプチドの維持さ
れた放出のための成分分解可能な担体"in TIBTECH,1987
年４月（Vol.5）pp.102-106.） このような製剤のいくつかは、ただし水溶性のポリペプ
チドに適用されるものであるが、ヨーロッパ特許明細書
第0052510号“水溶性のポリペプチドの微量封入（micro
-encpasulation）”（1986年８月27日発表）やヨーロッ
パ特許明細書第0058481号“連続放出薬剤成分”（1986
年10月１日発表）に記述されている。
本発明の新しく、驚くべき、全く予期しなかった特徴
は、治療上有用な、放出の維持・調節された組成物が以
下のような本質的に水不溶性のペプチドを使用すること
によって有利に得られるということにある。即ち、この
ペプチドは、室温あるいは体温の水溶液中で測ることが
できないほど低い溶解度をもち、さらに生理学上本質的
に水溶性の環境で上記組成物を非経口投与する時、その
ようなペプチドの効果的で調節された放出を可能にする
ものである。
本発明の新しく驚くべき結果は、以下の如くである。即
ち、自然状態において通常水溶性である、または合成に
よって調製されたポリペプチドは、生分解性のポリマー
のマトリックスに中で微量封入（microencpasulation）
または分散される以前に、たとえばパモイン酸（pamoic
acid）、タンニン酸、ステアリン酸、他の非毒性で水
不溶性の酸を用いて、不溶性付加塩を形成することによ
って、好都合に水不溶性にできるということである。
わずかに可溶性または水不溶性の誘導体を使用すること
は、ゆっくりした放出蓄積適量形成が必要な時、ペプチ
ド分野の場合でさえ（参考、Schally,US特許4,010,125
1977,3,1,7巻,25行）もちろん良く知られている。
しかしながら、生分解性のポリマー（例、ポリ乳酸、ポ
リグリコール酸、ポリオキシ酪酸、ポリオルトエステ
ル、ポリアセタール、およびその類似物）を薬剤導出系
として使用する時、連続的なペプチドの放出には、一貫
してかなりの水溶解度が必要であった。実験により、ポ
リマー（例えば、ポリラクチドやポリラクチド−コ−グ
リコシド）の生分解は、それらが水溶性である為に、ペ
プチドが漏出する水の通路または穴の水摂取および発生
につながることがわかった。
ペプチドの水溶解度が実際上にゼロレベルまで減少する
時、ペプチドは非常に望ましい放出パターンでマトリッ
クスやマイクロカプセルから放出され得るという我々の
発見は、全く驚くべきものであり、先行技術の教示する
ところを否定するものである。特に、我々は、ポリマー
のマトリックスからのある種のペプチド（例えば、D-Tr
p6-LHRH）の放出が、均一性や期間の点でよりすぐれて
いるということ、即ち、ペプチドの付加塩がさらに一層
水不溶性を有するということを見出した。
“水−不溶性”とは、ここでは、次のように定義されて
いる。即ち、塩を40°かそれ以下の温度で、蒸留水中で
４時間にわたり、分散または攪拌する時に、溶液中で測
定できるペプチドの量として定義されている。その量
は、25mg/lかそれ以下（０〜25ppm）の量である。
生物学的に活性なポリペプチドを連続的に持続期間（１
週間から数ケ月）にわたって投与することが非常に望ま
しい。また、治療サイクルの最初、中頃、最後における
ペプチドの一様でない放出を避けるために、放出パター
ンを調節することが非常に望まし。ポリマーのマトリッ
クスが加水分解により腐食される時、治療サイクルの最
初と最後のどちらかで、ペプチドが生分解性のマトリッ
クスからバースト（破裂）して放出される（バースト効
果と呼ばれる）のがしばしば観察された。
本発明の重要な特徴は、放出パターンの調節であり、一
般的には初期バースト効果の減少である。水不溶性のペ
プチドは、水溶性のその誘導体ほどには放出されず、そ
のため、放出期間をより長くすることができ、患者への
薬の与えすぎを避けることができる。通常では水溶性の
ペプチドを、不溶性のものに形質転換することによっ
て、初期バースト効果（即ち、最初の24時間内に放出さ
れたペプチド量）を全投与量の30％以下に制限すること
ができる。
実施例１ D,L-ラクチドとグリコリドのコポリマー50g（D,L-ラク
チドとグリコリドのモル比は50:50、平均分子量は50,00
0）を塩化メチレン950gに溶解する。その溶液をミリポ
アフィルターに通して、粒状物質や発熱物質を除去す
る。この溶液にD-Trp6-LHRHパモエート1gを添加し、高
剪断ミキサー（highshear mixer）で分散させる。
その結果生じた混合物を回転蒸発器中に置き、大部分の
塩化メチレンを真空下で除去する。得られた厚い分散液
をガラス板上に注いで載せ、0.7mmにセットした調節可
能な刃を用いて伸ばす。
空気乾燥後、生じた薄膜を48時間真空乾燥し、圧力下
で、70℃で0.8mmのオリフィスから押し出す。その結果
生じたロッドを−40℃で低温で粉末にする。
得られた粒状物質を180μｍのスクリーンでふるいにか
け、それ以下のサイズの分画を集めた後、2.5〜2.8Mrad
のガンマ放射線にさらして滅菌する。
実施例II D-Trp6-LHRHパモエートをD-Trp6-LHRHステアレート塩で
置き換える事によって、例Ｉと同じ工程を実行する。
実施例III 水不溶性のペプチドとして のパモエート塩を用いて、例Ｉと同じ工程を実行する。
実施例IV 実施例Ｉの工程を次に示す水−不溶性のパモエート塩の
１つに適用する： D-Val(2)6LHRHパモエート D-Ser(0-tBu)6-desGly10-Azgly10-LHRHパモエート D-Ser(But)6LHRH(1-9)エチルアミド パモエート D-Leu6-desGly10-LHRHエチルアミド パモエート 実施例Ｖ 実施例ＩからIVの工程を、D,L-ラクチド−コ−グリコリ
ドポリマー（モル比は、D,L-ラクチド67％対グリコリド
33％、D,L-ラクチド75％対グリコリド25％もしくはD,L-
ラクチド100％）を用いて実行する。
実施例VI 実施例ＩからＶの工程を次に示すペプチドの１つの、水
−不溶性のパモエート、タンネートもしくはステアレー
ト塩を用いて、実行する。
オキシトシン、バゾプレッシン、ACTH、カルシトニン、
上皮成長因子、プロラクチン、インヒビン、インターフ
ェロン、LHRH,ソマトスタチン、インシュリン、グルカ
ゴン、心房性ナトリウム排泄増加因子、エンドルフィ
ン、レニン阻害剤、GHRH、ペプチド‐Ｔもしくは合成類
似体およびその変態。
動物（ラット）における放出パターン D-Trp6-LHRHパモエートの移植された製剤の、ラットに
おける典型的な放出パターンは、以下のとおりである：
プラズマ（血漿）中の放射能分析したD-Trp6-LHRHのng/
m（ラット６匹の平均）：（時間ｏ）0.04、（１時間）
7.74、（６時間）0.80、（２日）0.85、（４日）0.77、
（７日）0.25、（11日）0.12、（14日）0.11、（18日）
0.11、（21日）0.14、（25日）0.18。
当業者には明らかなように、前記の例は上述の水−不溶
性のペプチドあるいは生分解性のポリマーに限定される
ものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/04 38/11 38/21 38/22 38/23 38/26 38/28 38/55 47/34 Ｃ 8314−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/34 8314−4Ｃ 37/24 8314−4Ｃ 37/30 8314−4Ｃ 37/66 Ｈ 8314−4Ｃ 37/43 8314−4Ｃ 37/26 8314−4Ｃ 37/28 8314−4Ｃ 37/64 (56)参考文献 特開 昭57−150609（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130252（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−172813（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ポリラクチド、または乳酸とグリコール酸
    とのコポリマーからなる生分解性高分子ポリマーのマト
    リックスと、前記マトリックス中に分散されている水不
    溶性のペプチド塩とからなり、水性の生理学的環境中に
    置かれると少くとも１週間連続的にペプチドを放出し、
    最初の24時間における初期放出量が、全放出量の30％以
    下であることを特徴とする長時間にわたって薬剤の放出
    を維持・調節するための薬剤組成物。
  2. 【請求項２】前記水不溶性のペプチド塩が、薬学的に許
    容できるLHRHの塩もしくは合成調製されたそれの類似体
    である請求項１記載の長時間にわたって薬剤の放出を維
    持・調節するための薬剤組成物。
  3. 【請求項３】前記の薬学的に許容できる塩が、パモエー
    ト、タンネート、ステアレート塩より成るグループから
    選択される請求項１または２記載の長時間にわたって薬
    剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物。
  4. 【請求項４】前記の水不溶性のペプチド塩が、以下に列
    記するものの薬学的に許容できる塩である請求項１記載
    の長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための
    薬剤組成物。 オキシトシン、バゾプレッシン、ACTHカルシトニン、上
    皮成長因子、プロラクチン、インヒビン、インターフェ
    ロン、ソマトスタチン、インシュリン、グルカゴン、心
    房性ナトリウム排泄増加因子、エンドルフィン、レニン
    阻害剤、成長ホルモン放出ホルモン、ペプチド−Ｔ、合
    成類似体およびその変態。
  5. 【請求項５】前記の水不溶性のペプチド塩が、Ｄ−Trp6
    −LHRHのパモエート塩である請求項１、２または３記載
    の長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための
    薬剤組成物。
  6. 【請求項６】前記の水不溶性ペプチドが、 である請求項１、２または３記載の長時間にわたって薬
    剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物。
  7. 【請求項７】大きさが１〜500μｍの範囲であって、注
    射可能な粒子形状を有する請求項１乃至６のいずれか１
    項に記載の長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節す
    るための薬剤組成物。
  8. 【請求項８】ガンマ放射線で滅菌され、皮下移植に適し
    た固形状である請求項１乃至６のいずれか１項に記載の
    長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬
    剤組成物。
  9. 【請求項９】ガンマ放射線で滅菌され、非経口投与に適
    した薬学的に許容できる担体中に懸濁される請求項１乃
    至７のいずれか１項に記載の長時間にわたって薬剤の放
    出を維持・調節するための薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】ポリラクチド、ポリグリコリド、乳酸と
    グリコール酸とのコポリマー、もしくはそのようなポリ
    マーの混合物の溶液中に、水不溶性のペプチド塩を分散
    させ、その溶媒を乾燥除去し、そして、生じた混合物を
    非経口注射もしくは皮下移植に適する固体粒子に成形す
    る、という工程より成る請求項１乃至６のいずれか１項
    に記載の組成物の調製方法。
  11. 【請求項１１】ポリラクチド、ポリグリコリド、乳酸と
    グリコール酸とのコポリマー、もしくはこのようなポリ
    マーの混合物の溶液中に、水不溶性のペプチド塩を分散
    させ、コアセルベーション剤を添加し、生じたマイクロ
    カプセルを薬学的に許容できる硬化液中に注入し、この
    懸濁液からマイクロカプセルを集める、という工程より
    成る請求項１乃至７のいずれか１項に記載の組成物の調
    製方法。
JP63238626A 1987-09-21 1988-09-21 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物 Expired - Lifetime JPH0713023B2 (ja)

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