BE1001685A5 - Composition pharmaceutique pour la liberation soutenue et controlee de polypeptides insolubles dans l'eau. - Google Patents
Composition pharmaceutique pour la liberation soutenue et controlee de polypeptides insolubles dans l'eau. Download PDFInfo
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Abstract
On décrit une composition pharmaceutique destinée à la libération soutenue et controlée d'un médicament sur une période de temps prolongée comprenant un polylactide, un copolymère des acides lactique et glycolique, un mélange de tels polymères et un peptide insoluble dans l'eau qui, lorsqu'elle est placée dans un milieu aqueux de type physiologique, libère le peptide d'une manière continue pendant une durée d'au moins une semaine avec une libération initiale pendant les premières vingt-quatre heures ne dépassant pas 30 % de la quantité totale libérée. Au moyen d'une telle composition, on parvient à controler efficacement le profil de libération du peptide et à diminuer sa poussée initiale.
Description
<Desc/Clms Page number 1> COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POOR LA LIBERATION SOUTENUE ET CONTROLEE DE POLYPEPTIDES INSOLUBLES DANS L'EAU Cette invention concerne des compositions pharmaceutiques de polypeptides actifs sur le plan thérapeutique mais insolubles dans l'eau, qui assurent une libération continue, contrôlée et soutenue de tels peptides lorsqu'elles sont placees dans un milieu aqueux de type physiologique au moyen d'une implantation ou d'une injection sous la peau ou dans un muscle chez l'homme ou l'animal. Cette invention est en outre caractérisée par l'utilisation de polymeres et de copolymeres biodegradables et biocompatibles comme matrice dans laquelle les polypetides insolubles dans l'eau sont EMI1.1 dispersés ou 1 encapsulés. Le besoin de produire des peptides ä liberation soutenue pour l'administration parenterale se fait sentir depuis longtemps [voir T. M. S. Chang "Microcapsules semi-perméables et biodégradables contenant des enzymes, des hormones, des vaccins et d'autres substances biologiques" dans J. Bioengineering 1, 25 (1976) ; R. Langer "Libération contrôlée de macromolécules" dans Chemtech, février 1982, pp 98 - 105 ; F. G. Hutchinson et B. J. A. Furr"Vecteurs biodégradables pour la libération soutenue de polypeptides" dans TIBTECH, avril 1987 (vol. 5) pp 102- 106]. Un certain nombre de formulations de ce typetoutefois ä base de polypetides solubles dans l'eauont (té décrites dans EPS 0052510"Microencapsulation de <Desc/Clms Page number 2> polypeptides solubles dans l'eau", publie le 27. 08. 86 et dans EPS 0058481 "Compositions pharmaceutiques à liberation continue", publié le 01. 10. 86. Le trait nouveau, surprenant et totalement inattendu de la presente invention reside dans le fait que des compositions utiles sur le plan therapeutique ä liberation soutenue et contrôlée peuvent être obtenues d'une marnière avantageuse en utilisant des polypeptides essentiellement insolubles dans l'eau, possédant une solubilité dans des solutions aqueuses à température ambiante ou ä la temperature du corps si basse qu'elle n'est pas mesurable et néanmoins assurant une libération efficace et contrôlée de tels peptides lorsque leurs compositions sont administrées par voie parenterale dans un milieu physiologique essentiellement aqueux. Une consequence nouvelle et surprenante de la présente invention est que des polypeptides, qui sont normalement solubles dans l'eau lorsque ce sont des produits naturels ou qu'ils sont prepares par synthbse, peuvent avantageusement etre rendus insolubles dans l'eau en formant des sels d'addition insolubles, par exemple avec de l'acide pamolque, de l'acide tannique, de l'acide stéarique et d'autres acides non toxiques insolubles dans l'eau avant leur microencapsulation ou leur dispersion dans une matrice polymérique biodégradable. L'utilisation de derives peu solubles ou insolubles dans l'eau est naturellement bien connue, même dans le domaine des peptides (voir Schally et col., brevet US 4 010 125 du ler mars 1977, colonne 7, ligne 25) lorsqu'il faut des formes galéniques ä liberation lente et retardée. <Desc/Clms Page number 3> Cependant, lorsque des polymeres biodégradables tels que l'acide polylactique, l'acide polyglycolique, l'acide polyhydroxybutyrique, les polyortho-esters, les polyacetal, etc, sont utilisés comme systèmes vecteurs de médicaments, la liberation des peptides d'une maniere continue a toujours demand6 une solubilité appréciable dans l'eau. Des essais publiés ont montrE que la biodégradation des polymeres (tels que le polylactide et le polylactide-co-glycolide par exemple) conduisait ä une adsorption d'eau et ä la formation de chenaux ou de pores d'eau par lesquels les peptides s'échappent, parce qu'ils sont solubles dans l'eau. Notre découverte que des peptides peuvent être libérés de matrices et de microcapsules avec un profil de libération hautement désirable lorsque leur solubilités dans l'eau est diminuee A des niveaux pratiquement égaux ä zero est totalement surprenant et contredit les enseignements de l'art antérieur. En particulier, nous avons trouvé que la libération de 6 EMI3.1 certains peptides, tels que D-Trp-hormone de libération de la luteinostimuline (LHRH) de matrices polym4riques est d'autant meilleure en termes d'uniformité et de durée que le sel d'addition du peptide est plus insoluble dans l'eau. L'insolubilité dans l'eau est définie ici comme la quantité de peptide qui peut être mesurée en solution EMI3.2 lorsque le sel est dispersé ou agité pendant 4 heures 0 dans de l'eau distillée ä une température de 40 C ou moins, cette quantité étant de 25 mg/1 ou moins (0 à 25 ppm). Il est hautement souhaitable d'administrer les polypeptides biologiquement actifs d'une maniere <Desc/Clms Page number 4> continue et pendant une période de temps prolongée allant d'une semaine ä plusieurs mois. Il est également hautement souhaitable que le profil de la libération soit contrôlé de manière ä éviter des libérations irrégulières du polypeptide au début, au milieu ou à la fin du cycle thérapeutique. Il a souvent été trouvé que les peptides sont libérées de matrices biodégradables par poussées, soit au début du cycle, soit ä la fin lorsque la matrice polymérique est erodee par hydrolyse. Un trait important de la presente invention est le controle du profil de liberation et, en général, une diminution de la poussée initiale. Le peptide insoluble dans l'eau est libéré dans une moindre mesure que ses derives solubles dans l'eau, ce qui procure une durée de liberation plus longue et évite l'administration au patient de doses excessives. En transformant un peptide normalement soluble dans l'eau en un peptide insoluble, nous pouvons limiter. l'effet de la poussée initiale (c'est-à-dire la quantité de peptide libérée dans les EMI4.1 premières 24 heures) ä moins de 30 % de la dose totale. Exemple I Cinquante grammes d'un copolymère de D, L-lactid et de glycolide avec un rapport molaire D, L-lactide sur glycolide de 50/50 et un poids moléculaire moyen de 50000 sont dissous dans 950 grammes de chlorure de méthylène. On fait passer la solution sur un filtre millipore pour enlever toutes les matières particulaires et les pyrogenes. A cette solution, on ajoute 1 gramme de 6 pamoate de D-Trp -LHRH et on le disperse avec un mélangeur ä cisaillement élevé. <Desc/Clms Page number 5> Le melange obtenu est place dans un evaporateur rotatif et la majorité du chlorure de methylene est enlevée sous vide. La dispersion épaisse resultante est versée sur une plaque de verre et étalée avec une lame EMI5.1 ajustable réglée à 0, 7 mm. Après un sechage ä l'air, le film obtenu est seche sous vide pendant 48 heures, puis extrudé ä travers un 0 orifice de 0, 8 mm ä 70 C sous pression. Les tiges resul- 0 tantes sont soumises ä un broyage cryogénique à -40 C. Le matériau granulaire obtenu est tamisé sur un tamis de 180 micrometres et la fraction passante est recueillie et stérilisée par exposition ä des radiations gamma entre 2, 5 et 2, 8 Mrad. Exemple 11 La même procedure que celle de l'Exemple 1 est 6 suivie en remplaçant le pamoate de D-Trp-LHRH par le stearate de D-Trp-LHRH. Exemple III La même procédure que celle de l'Exemple 1 est appliquée au sel pamolque de EMI5.2 < -------------------j D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH 2 en tant que peptide insoluble dans l'eau. Exemple IV La procédure de l'Exemple lest appliquée à l'un des sels pamolques insolubles dans l'eau suivants : 6 pamoate de D-Nal (2)-LHRH <Desc/Clms Page number 6> 6 10 10 pamoate de D-Ser(O-tBu) -des Gly -Azgly -LHRH t 6 pamoate de D-Ser (Bu) LHRH (1-9) ethylamide 6 10 pamoate de D-Leu-des Gly-LHRH ethylamide Exemple V La procédure des Exemples I ä IV est appliquée à des polymeres lactide-co-glycolide ou le rapport molaire est de 67 % de D, L lactide 33 % de glycolide, 75 % D, L lactide 25 % glycolide ou 100 % D, L lactide. Exemple VI La procedure des Exemples 1 ä V est appliquée aux sels insolubles pamolques, tanniques ou stéariques d'un des peptides suivants EMI6.1 oxytocine, vasopressine, corticotrophine, calcitonine, facteur de croissance épidermique, prolactine, inhibitine, interféron, LHRH, somatostatine, insuline, glucagon, facteur natriuretique auriculaire (ANF), endorphine, un inhibiteur de la renine, hormone de libération de l'hormone de croissance, peptide T ou leurs analogues de synthèse et variantes. Profil de liberation chez les animaux (rats) Un profil de libEration typique d'une formule 6 implantée de pamoate de D-Trp LHRH chez les rats est le 6 suivant, donne en ng/ml de D-Trp-LHRH radioactif par ml EMI6.2 de plasma (moyenne de 6 rats) : (t 0, 04, (1 hr) 7, 74, 0 (6 hr) 0, 80, (jour 2) 0, 85, (jour 4) 0, 77, (jour 7) 0, 25, (jour 11) 0, 12, (jour 14) 0, 11, (jour IH 0. 11, <Desc/Clms Page number 7> (jour 21) 0, 14, (jour 25) 0, 18. Les Exemples qui précèdent ne se limitent pas aux peptides insolubles dans l'eau décrits ou aux polymeres biodggradables utilisés, comme cela apparaltra à l'homme versé dans l'art.
Claims (10)
- R e v e n d i c a t i o n s 1. Composition pharmaceutique destinee ä la liberation soutenue et contrôlée d'un médicament sur une période de temps prolongée comprenant un polylactide, un copolymere des acides lactique et glycolique, un melange de tels polymeres, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre un peptide insoluble dans l'eau sous forme de sel choisi dans le groupe des sels pamolques, tanniques et steariques, composition qui, lorsqu'elle est placée dans un milieu aqueux de type physiologique, libère le peptide d'une manière continue pendant une durée d'au moins une semaine avec une libération initiale pendant les premières vingt-quatre heures ne depassant pas 30% de la quantite totale liberate.
- 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, oü le peptide insoluble dans l'eau est un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de l'hormone de liberation de la lutéinostimu1ine (LHRH) ou un analogue de celle-ci préparé par synthèse.
- 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, oü le peptide insoluble dans l'eau est un sel acceptable sur le plan pharmaceutique d'une oxytocine, de vasopressine, de corticotrophine, de calcitonine, du facteur de croissance épidermique, de la prolactine, de l'inhibitine, de l'interféron, de la somatostatine, de l'insuline, du glucagon, du facteur natriuretique auriculaire' (NAF), de l'endorphine, d'un inhibiteur de la rénine, de l'hormone de liberation de l'hormone de croissance, du peptide T et de leurs analogues de synthese et variantes.
- 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, oü le peptide insoluble dans l'eau est le sel pamoique de D-Trp6-LHRH. <Desc/Clms Page number 9>
- 5. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 et 3, oü le peptide insoluble dans l'eau est le sel pamoique de EMI9.1
- 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ä 5 sous la forme de particules injectables dont la taille va de 1 ä 500 m.
- 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ä 5 sous une forme solide stérilisée par des radiations gamma et convenant ä une implantation sous-cutanée.
- 8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ä 6 stérilisée par des radiations gamma et mise en suspension dans un vecteur acceptable sur le plan pharmaceutique convenant ä une administration parenterale.
- 9. Procédé de preparation d'une composition selon l'une des revendications 1 ä 5 consistant ä disperser un peptide insoluble dans l'eau dans une solution de polylactide, de polyglycolide, d'un copolymere des acides lactique et glycolique ou d'un melange de tels polymeres ; ä evaporer le solvant et ä transformer le melange obtenu en particules solides convenant ä l'injection parentérale ou ä l'implantation souscutanee.
- 10. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 ä 6 consistant ä disperser un peptide insoluble dans l'eau dans une solution de polylactide, de polyglycolide, d'un copolymere des acides lactique et glycolique ou d'un melange de tels polymères, ä ajouter un agent de conservation, A verser les microcapsules obtenues dans un liquide de <Desc/Clms Page number 10> durcissement acceptable sur le plan pharmaceutique et ä recueillir les microcapsules de cette suspension.
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