PT88557B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao prolongada e controlada contendo polipeptidos insoluveis em agua - Google Patents
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Description
AOSUTIGAS Ώ2 LIBERTAÇÃO ?ROLONGABA E
CONTROLADA OONTSOO POLIPEPTIDOS
INSOLÚVEIS ELI AfflJâ
Λ presente invenção refere-se a composiçoes farmacêuticas de polipeptidos activos do ponto de vista terapêutico mas insolúveis na água, que proporcionam uma libertação contínua, controlada e prolongada desses pêptiâos quando colocados num meio do tipo fisiológico, por interaiêdio de um implante ou injecções sobre a pele ou nua músculo de animais ou seres humanos.
Λ presente invenção é ainda caracterizada pela utilização de polímeros e oo-polímeros bio-degradáveis e biooompatíveis como matriz em que os polipeptidos insolúveis na água estão dispersos ou encapsul ado s.
Desde há muito tempo que se reconheceu a necessidade de produzir psptidos de libertação prolongada. para administraçao parentêrica (consultar T.l-.S. Chaae, “Biodegradable Seraipermeable Zicrocapsules containing ensymes, hormones, vaccines and other biologicals” em Bioengeneering 1, 25 (1976)^ E. Laager Controlled Selea.se of Maeromolecules ea Chemteeh, Wbruary 1982, pp. 98-15? 7.9. Zutchiasca e B.J.A. Tnrr Biodegradable oarriers for the sus- 2 tainsà realease of polipeptxdes RH TIUT-UGH, (Vol-5) PP 102-106
April 1937.
Um certo número âestas composições, mas relativas a polipeptidos solúveis na água foi descrito na patente de invenção U.P.3. OÔ525IO MUíex'oeneapsttiation of x-jater soluble polypeptides” publicado a 2?/o3/36 e na patente de invenção S.P.S. 0058481 ”Gontinou3 realease -pharcacexitical oompositions” publicado a Οΐ/ΐθ/86· aspecto novo, surpreendente e totalmente inesperado da presente invenção reside no facto de composiçoes de libertação controlada e prolongada utilizáveis para fins terapêuticos poderem ser obtidas de nm nodo vantajoso utilizando-se essencialmente pépti dos insolúveis na âgua, que possuem uma solubilidade incomensurável mente baixa em solução aquosa, à temperatura ambiente ou à temperatu ra do corpo e que também proporcionara uma libertação eficaz e oontro lada destes péptidos quando as suas composiçoes sao administradas por vis -sarentérica, em um ambiente fisiológico, essencialmente άγιο so.
Constitui uma consequência nova e surpreendente da rv Z *** presente invenção o facto de os polipeptidos que sao normalmente solúveis em água na natureza ou quando preparados por síntese, poderem ser vantajosamente tornados insolúveis na agua, por formaçao de adições de sais insolúveis, tais como com 0 ácido pamóico, com o ácido tânico, com o ácido esteárico e outros áoidos nao tóxicos insolúveis na água, antes da sua micro-encapsulação ou dispersão numa matriz polimérica biodegradável, evidente que a, utilização de derivados pouco solúveis ou insolúveis na água, mesmo no campo dos péptidos, é bem conhecida (consultar Schally et. al·, patente de invenção norte-ameri cana Ks 4.010.125, 1 de LIarço de 1977, coluna 7, linha 25), quando sao necessárias formas de dosagem depósito de libertação lentae
Contudo, quando os polímeros bio-degradáveis tais oomo ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido polihidroxibutírico, poli-ortc-ésteres, poliacetais e similares são utilizados como um sistema, de libertação de fármacos, a libertação dos peptidos de um modo contínuo tem requerido consistentemente uma apreciável solubili dade na, água.
Experiências relatadas demonstraram que a bio-degradarçao de polímero^ tais como poliláotido e polilãctido-coglicolido, por exemplo, conduz à absorção de água e à geração de canais aquosos ou poros cios quais os peptidos emergem devido a sus, solubilidade na água.
3escõbriU“Se agora que os peptidos podem ser libertados a partir de matrizes e micro-cápsulas, com um perfil de libertação desejavelmente elevado, quando a sua solubilidade em água está diminuída praticamente para o grau zero, sendo esta descoberta totalmente surpreendente e contradiz os conhecimentos anteriores. Em particular, verificou-se que a libertação de certos peptidos, tais £ como B-TEPi-LKSH, das matrizes poliméricas, é tanto melhor, em termos de uniformidade e duraçao, quanto mais insolúvel for o sal de adiçao de ácido do páptido em água.
A insolubilidade na água” é portanto definida como a quantidade de peptiâo que pode ser determinada em solução quando o sal ê disperso ou, agitado durante quatro horas em águs, destilada, a temperaturas de 4θ° 0 ou inferiores, sendo essas quantidades da
ordem de 25 mg/l ou menos (de 0 a 25 ppm)
É altamente desejável administrar polipéptidos biologicamente activos de forma contínua e durante o perío do de uma semana a vários meses. Também é altamente desejável que o esquema de libertação seja controlado de modo a evitar irregularidade de libertação do péptido no início, no meio e no fim do ciclo terapêutico.
Descobriu-se, frequentemente, que os péptidos são libertados das matrizes bio-degradáveis em explosões (tam bém chamadas Gurst effects”), quer no início do ciclo quer no fim, quando a matriz polimérica é desgastada pela hidrólise.
Um aspecto importante da presente invenção con siste num controlo do esquema de libertação e, em geral, uma diminuição do efeito de explosão inicial. 0 péptido insolúvel na água é libertado numa quantidade menor do que os seus derivados solúveis na água, fornecendo portanto um tempo de libertação mais prolongado e evitando uma sobre-dose para o doente. Pela transformação de um péptido normalmente solúvel na água para um péptido insolúvel, está-se apto a limitar o efeito de explosão inicial, isto é, a quantidade de péptido libertado nas primeiras 24 horas, para menos de 30$ da dose total.
Exemplo 1
Dissolveram-se cinquenta gramas de um copolíme ro de D,L-láctido e glicolido em uma proporção de 5θ/5Ο moles de D,L-láctido para glicolido e um peso molecular médio de 50.000 em 950 g de cloreto de metileno.
A solução foi passada através de um filtro
Millipore para eliminar qualquer material em partículas e pirogenios. A esta solução adicionou-se um grama de D-Trp “LHRH-pamoato e dispersou-se com um agitador de grande velocidade .
A mistura resultante foi colocada num evaporador rotativo e a maior parte do cloreto de metileno foi eliminada sob vazio. A dispersão expressa resultante foi vertida numa placa de vidro e espalhada com uma lâmina ajustável calibrada para 0,7 mm.
Após secagem ao ar o filme resultante foi seco sob vazio durante 48 horas e em seguida extrudido através de um orifício de 0,8 mm à temperatura de 70° θ sob pressão. Os discos resultantes foram esmagados pelo freio à temperatura de -40° C.
material granulado resultante, foi peneirado através de uma rede micrométrica de 180 micrómetros e a fracção de dimensão menor foi recolhida e esterilizada por exposição a radiações gama entre 2,5 θ 2,8 Mrads.
Exemplo 2
Seguiu-se o mesmo processo como descrito no &
exemplo 1 mas substituindo o D-Trp -LHRH-pamoato pelo estearato de D-Trp -LHRH.
Exemplo 3
Seguiu-se o mesmo processo como descrito no i-1 exemplo 1 com o pamoato de D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NHg sob a forma de péptido insolúvel na água.
- 6 Exemplo 4
Aplicou-se o processo descrito no exemplo 1 a um de qualquer dos sais, insolúveis na água, de pamoato seguin tes j
D-Nal( 2 )^LHRH-pamoato
D-Ser (θ-tBu)^-des-Gly^O-Azgly^O-LHRH-pamoato t 6
D-Ser (Bu ) -LHRH (l-9) etilamida-pamoato 6 θ
D-Leu -des Gly -LHRH-etilamida-pamoato
Exemplo 5
Seguiu-se o processo descrito nos exemplos 1 a 4 com polímeros de D,L-láctido-co-glicolido em que a propor ção molar era de 67# de Ipi-láctido 33# de glicolido, 75# de I^L-lactido 25# de glicolido ou 100# de E^L-láctido.
Exemplo 6
Seguiu-se o processo descrito nos exemplos 1 a 5 °om o pamoato insolúvel na água, tanato ou estearato de um dos seguintes peptidos: oxitocina, vasopressina, ACTH, ca.1 citonina, factor do crescimento epidérmico, prolactina, inibi, na, interferon, LHRH, somatostatina, insulina, glucagon, factor natriurético atrial, endorfina, um inibidor da renina, GHRH, péptido-T, ou análogos sintéticos e suas modificações.
Esquema de libertação nos animais (ratos)
Um esquema de libertação típico de uma composição de implante de pamoato de D-Trp^-LHRH nos ratos é o seguinte: ng/ml de rádio-ensaio de D-Trp -LHRH no plasma (média de 6 ratos )j (tQ) 0,04, (l hora) 7,74, (6 horas) 0,80, (dia 2) o,85, (dia 4) 0,77, (dia 7) 0,25; (dia ll) 0,12 (dia 14) 0,11, (dia 18) 0,11, (dia 2l) 0,l4, (dia 25) 0,l8.
Os exemplos anteriores não são limitativos dos peptidos insolúveis na água descritos ou para os polímeros bio-degradáveis utilizados, como é evidente para um enten dido na matéria.
Claims (10)
- Reivindicações1. - Processo para a preparação de conposições farmacêuticas que libertam um fãrmaco de um modo prolongado e controlado durante um longo espaço de tempo, caracterizado pelo facto de se misturar um polilactido, um copolimero do ácido lãctico e do ácido glicólico, uma mistura destes polimeros e um pêptido insolúvel na água, çue colocado em meio do tipo fisiológico aauoso liberta o pêptido de um modo contínuo durante, pelo menos, uma semana, com uma liber ação inicial nas primeiras 24 horas não superior a 30% da quantidade total libertada.
- 2, - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o pêptido insolúvel na ãgua ser um sal de LHPH ou um seu análogo preparado sinteticamente aceitável sob o ponto de vista farmacêu-9- tico.
- 3. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se escolher o sal, aceitável do ponto de-vista farmacêutico, entre o grupo constituído por pamoato, tanato e estearato.>
- 4. - Processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o péptido insolúvel na água estar sob a forma de um sal, aceitavel do ponto de vista farmacêutico, de oxitocina vasopressina, ACTH, calcitonina, factor do crescimento epidérmico, prolactina, inibina, interferon, somatostatina, insulina, glucagon, factor natriurético atrial, endorfina, um inibidor da renina, hormona de liber tação de hormona do crescimento, peptido-T ou sintéticos análogos ou suas modificações.
- 5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1,2 e 3, caracterizado pelo facto de o péptido insolúvel na água ser pamoato de D-Trp -LHRH.
- 6. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas dc acordo com as reivindicações 1,4 caracterizado pelo facto de o ipéptido insolúvel na agua ser o pamoato de D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp.hys-Val-Cys-Trp-NIJ2.-107. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações 1 a 6 sob a forma injectãvel, caracterizado pelo facto de incorporarem partículas com uma dimensão compreendida entre 1 e 500 yum.
- 8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo facto de se esterilizar por radiações gama uma forma sólida apropriada para implantação subcutânea.
- 9. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo facto de se esterilizar por meio de radiações gama e de se suspender em ,.m veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico apropriado para administração parentêrica.>
- 10. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo facto de se dispersar um sal de um peptido insolúvel em água, em uma solução de polilactido, poliglicolido, um copolimero do ácido láctico e do ãcido glicolico ou uma sua mistura, de se eliminar por secagem o dissolvente e de se adaptar a mistura resultante para partículas sólidas apropriadas para injecção parentêrica ou implatação sub-cutânea.SÍM
- 11.- Processo para a preparação de composiçoes farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo facto de se disoersar um sal de um péptido insolúvel em água, em uma solução de, polilactido, poliglicolido, um. copclímero do ácido láctico e do ácido glicólico ou uma sua mistura, de se adicionar um agente de conservação e de se introduzir microcápsulas resultantes com um agente endurecedor líquido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se recolher as microcápsulas desta suspensão,
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