JPS61172813A - ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法 - Google Patents
ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法Info
- Publication number
- JPS61172813A JPS61172813A JP60013998A JP1399885A JPS61172813A JP S61172813 A JPS61172813 A JP S61172813A JP 60013998 A JP60013998 A JP 60013998A JP 1399885 A JP1399885 A JP 1399885A JP S61172813 A JPS61172813 A JP S61172813A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- physiologically active
- active substance
- polylactic acid
- sustained
- release
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
イ０発明の属する技術分野
本発明は低分子量ポリ乳酸に生理活性物質を担持させて
成る生体内分解型徐放性複合体及びその製造方法に関す
る。
成る生体内分解型徐放性複合体及びその製造方法に関す
る。
口、従来技術の説明
乳酸は周知のように種々の分子量を持つポリマに重合さ
せることかできる。この乳酸ポリマーにおいて低分子量
のもの１例えば分子量２０００以下のポリ乳酸は成形加
工性が乏しいために製剤への利用は今だなされていない
。
せることかできる。この乳酸ポリマーにおいて低分子量
のもの１例えば分子量２０００以下のポリ乳酸は成形加
工性が乏しいために製剤への利用は今だなされていない
。
一方、高分子量ポリ乳酸の製剤への応用は従来から行わ
れており、特にポリ乳酸を生理活性物質の徐放化用担体
としての利用については多数の報告がある。例えば、
ＪｏＭ、Ｂｒａｄｙ等のＪ、 Ｂｉｏｍｅｄ。
れており、特にポリ乳酸を生理活性物質の徐放化用担体
としての利用については多数の報告がある。例えば、
ＪｏＭ、Ｂｒａｄｙ等のＪ、 Ｂｉｏｍｅｄ。
Ｍａｔｅｒ、 Ｒｅｓ、、７ １５５（１９７３）％Ｎ
０Ｍａｓｏｎ等のＪ、Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、、 ６５
８４７（１９７６）、Ｌ、 Ｒ，Ｂｅａｋ等のＦｅｒ
ｔｉｌ、 ５ｔｅｒｉ１．、３１ ５４５（１９７９）
、Ｎ、Ｗａｋｉｙａｍａ等のＧｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
。
０Ｍａｓｏｎ等のＪ、Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、、 ６５
８４７（１９７６）、Ｌ、 Ｒ，Ｂｅａｋ等のＦｅｒ
ｔｉｌ、 ５ｔｅｒｉ１．、３１ ５４５（１９７９）
、Ｎ、Ｗａｋｉｙａｍａ等のＧｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ
。
Ｂｕｌｌ、、３０ ２６２１ （１９８２）及びＡ、Ｉ
）。
）。
Ｓｃｈｗｏｐｅ等のＬｉｔｅ Ｓｃｉ、、 １７ １８
７７（１９７５）を挙げることができる。これら文献記
載の複合体は少なくとも２ＱＯＯＯの高分子量ポリ乳酸
を生理活性物質の担体として用いることを一般に特徴と
するものであるが、このような高分子量ポリ乳酸を担体
とする複合体はしかしながら生体内分解型複合体として
満足すべきものとは言い難い。
７７（１９７５）を挙げることができる。これら文献記
載の複合体は少なくとも２ＱＯＯＯの高分子量ポリ乳酸
を生理活性物質の担体として用いることを一般に特徴と
するものであるが、このような高分子量ポリ乳酸を担体
とする複合体はしかしながら生体内分解型複合体として
満足すべきものとは言い難い。
例えば、これら従来の複合体は一般にｉｎ ｖｉｖ。
におけるポリ乳酸担体の分解が非常に遅いと言う欠点が
ある。
ある。
また、これら複合体はその成形の際に有機溶媒を使用す
る場合もあり、生理活性物質−担体複合体中に微量に残
存する溶媒の生体への影響が無視できす、解決されなけ
ればならない問題として残されている。
る場合もあり、生理活性物質−担体複合体中に微量に残
存する溶媒の生体への影響が無視できす、解決されなけ
ればならない問題として残されている。
更に、上記報告のほとんどは水不溶性の生理活性物質の
徐放化【関するものであって、この場合生理活性物質の
ポリ乳酸からの放出量は比較的コントロールしやすいと
されているが、水溶性の生理活性物質の場合ポリ乳酸担
体からのその放出をコントロールすることは困難である
ことが知られている。生体内分解性、？？ ＋７マーか
らの水溶性生理活性物質の放出をコントロールする研究
の報告はいままでのところ非常に少ないが、例えば平野
等の人工臓器、１３ １１７６（１９８４）を挙げるこ
とができる。この文献はポリ乳酸複合体からの５−フル
オロウラフル（水溶性）のｉｎ ｖｉｖｏ 放出Ｌｃ
ついての研究に関するが、この報告においてもポリ乳酸
担体の前記ｉｎ ｖｉｖｏ 難分解性の問題解決策は
示されていない。
徐放化【関するものであって、この場合生理活性物質の
ポリ乳酸からの放出量は比較的コントロールしやすいと
されているが、水溶性の生理活性物質の場合ポリ乳酸担
体からのその放出をコントロールすることは困難である
ことが知られている。生体内分解性、？？ ＋７マーか
らの水溶性生理活性物質の放出をコントロールする研究
の報告はいままでのところ非常に少ないが、例えば平野
等の人工臓器、１３ １１７６（１９８４）を挙げるこ
とができる。この文献はポリ乳酸複合体からの５−フル
オロウラフル（水溶性）のｉｎ ｖｉｖｏ 放出Ｌｃ
ついての研究に関するが、この報告においてもポリ乳酸
担体の前記ｉｎ ｖｉｖｏ 難分解性の問題解決策は
示されていない。
発明の要約
本発明者は鋭意研究の結果、分子量が２００〜１０．０
００の低分子量ポリ乳酸を担体として用い、これに生理
活性物質を包括させるときは、担体の生体内分解速度が
比較的大きく、所望の期間内に分解を終わらせることが
でき、かつ生理活性物質の放出も該物質の水溶解性に関
係なく促進させることを見い出すと共に、上記ポリ乳酸
は適当な圧力下及び温度下で軟化又は溶融せしめること
によって容易に製剤し得ることを見い出して本発明を完
成した。
００の低分子量ポリ乳酸を担体として用い、これに生理
活性物質を包括させるときは、担体の生体内分解速度が
比較的大きく、所望の期間内に分解を終わらせることが
でき、かつ生理活性物質の放出も該物質の水溶解性に関
係なく促進させることを見い出すと共に、上記ポリ乳酸
は適当な圧力下及び温度下で軟化又は溶融せしめること
によって容易に製剤し得ることを見い出して本発明を完
成した。
従って１本発明の主たる目的は、生理活性物質の生体内
分解性徐放性複合体用の担体として有用なポリ乳酸を提
供することである。
分解性徐放性複合体用の担体として有用なポリ乳酸を提
供することである。
本発明のもう１つの目的は、相対的に低分子量のポリ乳
酸知生理活性物質を担持させて成る生体内分解型徐放性
複合体及びその製造方法を提供することである。
酸知生理活性物質を担持させて成る生体内分解型徐放性
複合体及びその製造方法を提供することである。
本発明の更に他の目的及び利点は以下の説明及び添附図
面から明らかになるだろう。
面から明らかになるだろう。
発明の詳細な説明
本発明は生理活性物質を保持する担体として低分子量の
Ｚ リ乳酸を使用することを１つの特徴とする。
Ｚ リ乳酸を使用することを１つの特徴とする。
本発明において、上記ポリ乳酸はその分子量が２００乃
至１０，０００の低分子量ポリ乳酸でなければならない
。好ましい分子量範囲は４００乃至５０００である。
至１０，０００の低分子量ポリ乳酸でなければならない
。好ましい分子量範囲は４００乃至５０００である。
上記の分子量範囲において、生理活性物質を包括した本
発明による複合体は速い、しかし適度のポリ乳酸の生体
内分解、消化特性と適度の生理活性物質の徐放特性を有
する。例えば１本発明に係るポリ乳酸は一般に、生理活
性物質を包括するその複合体をウィスターラット（Ｗ１
θｔｅｒ ｒａｔ）（雄）の背中皮下部に埋入するとき
約３〜３０週間で実質的に完全罠分解、消化される。
発明による複合体は速い、しかし適度のポリ乳酸の生体
内分解、消化特性と適度の生理活性物質の徐放特性を有
する。例えば１本発明に係るポリ乳酸は一般に、生理活
性物質を包括するその複合体をウィスターラット（Ｗ１
θｔｅｒ ｒａｔ）（雄）の背中皮下部に埋入するとき
約３〜３０週間で実質的に完全罠分解、消化される。
また、上記のようなポリ乳酸を生理活性物質の担体とし
て用いるとぎは、生理活性物質が水溶性であるか、水不
溶性であるかに係わらず、そのポリ乳酸担体からの放出
は、例えばポリ乳酸の分子量、複合体の構造、その他の
条件を適宜選択すること知よって容易にコントロールす
ることができる。
て用いるとぎは、生理活性物質が水溶性であるか、水不
溶性であるかに係わらず、そのポリ乳酸担体からの放出
は、例えばポリ乳酸の分子量、複合体の構造、その他の
条件を適宜選択すること知よって容易にコントロールす
ることができる。
生理活性物質を上記ｐ ＋）乳酸で担持させた本発明に
よる生体内分解型徐放性複合体は両者の機械的混合及び
加圧−加熱成形による生理活性物質の固体分散系でも、
あるいは成形時の同時溶融による生理活性物質の分子分
散系のいずれでもよいが、熱中分子分散系は生理活性物
質のｉｎ ｖｉｖｏ における放出コントロールを極
めて容易になし得ると言う利点を有する。本発明による
徐放性複合体はまた後記するようにポリ乳酸又はポリ乳
酸と生理活性物質の混合物の外層と生理活性物質の内層
とから成るサンドイッチ構造を取ることもできる。
よる生体内分解型徐放性複合体は両者の機械的混合及び
加圧−加熱成形による生理活性物質の固体分散系でも、
あるいは成形時の同時溶融による生理活性物質の分子分
散系のいずれでもよいが、熱中分子分散系は生理活性物
質のｉｎ ｖｉｖｏ における放出コントロールを極
めて容易になし得ると言う利点を有する。本発明による
徐放性複合体はまた後記するようにポリ乳酸又はポリ乳
酸と生理活性物質の混合物の外層と生理活性物質の内層
とから成るサンドイッチ構造を取ることもできる。
これら複合体の製剤形態は任意で、例えばシリンダー状
、フィルム状、針状１球状、タブレット状あるいは粒状
であることができる。
、フィルム状、針状１球状、タブレット状あるいは粒状
であることができる。
本発明（おいて用いられるポリ乳酸はＤ一体、Ｌ一体あ
るいはＤＬ一体のいずれであってもよい。
るいはＤＬ一体のいずれであってもよい。
これらのポリ乳酸は乳酸の重合方法として公知の任意の
方法で製造することができるが、特に乳酸は無触媒で重
合させることができるので、一方後記するように本発明
に係る徐放性複合体は一切の有機溶媒を使用せずに製造
することができるので。
方法で製造することができるが、特に乳酸は無触媒で重
合させることができるので、一方後記するように本発明
に係る徐放性複合体は一切の有機溶媒を使用せずに製造
することができるので。
本発明の徐放性複合体はポリ乳酸が重合触媒残渣あるい
は残基を含まず、しかも無溶媒の系として得ることがで
き、安全性の点で非常に有利である。
は残基を含まず、しかも無溶媒の系として得ることがで
き、安全性の点で非常に有利である。
本発明の低分子量ポリ乳酸を担体とする生体内分解型徐
放性複合体において、生理活性物質が担体中に分散した
構造の複合体はポリ乳酸と生理活性物質との混合物を加
圧−加熱してポリ乳酸のみを軟化もしくは溶融し、又は
同時に生理活性物質も溶融し、そして希望する形状に成
形すること罠よって製造することができる。
放性複合体において、生理活性物質が担体中に分散した
構造の複合体はポリ乳酸と生理活性物質との混合物を加
圧−加熱してポリ乳酸のみを軟化もしくは溶融し、又は
同時に生理活性物質も溶融し、そして希望する形状に成
形すること罠よって製造することができる。
上記方法知おいて、ポリ乳酸と生理活性物質との混合は
常用の機械的混合法によって容易に達成することができ
る。ポリ乳酸と生理活性物質の混合物の加圧−加熱成形
は常圧乃至Ｌ ０００ ’Ｋｌ！／ ｃｍ２の圧力及び
常温乃至１５０℃の温度においてポリ乳酸が軟化もしく
は溶融し、あるいは同時に生理活性物質が溶融する圧力
と温度の組合せにおいて行われる。このような圧力一温
度条件の組合せを用いることによって、低分子量ポリ乳
酸はそれに何んらの変性も加える必要なしに容易に成形
、製剤化することができるようになると共に、得られる
複合体中に良好な生理活性物質の分散が達成され、前記
のような優れた生体内分解特性と徐放特性を持つ複合体
を製造できるようになる。
常用の機械的混合法によって容易に達成することができ
る。ポリ乳酸と生理活性物質の混合物の加圧−加熱成形
は常圧乃至Ｌ ０００ ’Ｋｌ！／ ｃｍ２の圧力及び
常温乃至１５０℃の温度においてポリ乳酸が軟化もしく
は溶融し、あるいは同時に生理活性物質が溶融する圧力
と温度の組合せにおいて行われる。このような圧力一温
度条件の組合せを用いることによって、低分子量ポリ乳
酸はそれに何んらの変性も加える必要なしに容易に成形
、製剤化することができるようになると共に、得られる
複合体中に良好な生理活性物質の分散が達成され、前記
のような優れた生体内分解特性と徐放特性を持つ複合体
を製造できるようになる。
本発明は前記低分子量、Ｏリ乳酸を上記と同様の常圧乃
至１． ＯＯＯｋｇ／ ｃｍ２の圧力及び常温乃至１５
０℃の温度において加圧−加熱して軟化もしくは溶融し
、次いで中央部に開放空孔部を持つ形状に成形し、そし
て該空孔部に生理活性物質を装入した後該空孔部の開口
を前記加圧、加熱条件下で閉じることから成る、ポリ乳
酸の外層と生理活性物質の内層とから成るサンドイッチ
構造の生体内分解型徐放性複合体の製造法も包含する。
至１． ＯＯＯｋｇ／ ｃｍ２の圧力及び常温乃至１５
０℃の温度において加圧−加熱して軟化もしくは溶融し
、次いで中央部に開放空孔部を持つ形状に成形し、そし
て該空孔部に生理活性物質を装入した後該空孔部の開口
を前記加圧、加熱条件下で閉じることから成る、ポリ乳
酸の外層と生理活性物質の内層とから成るサンドイッチ
構造の生体内分解型徐放性複合体の製造法も包含する。
本発明はまた、前記低分子量ポリ乳酸と生理活性物質と
の機械的混合物を上記と同様の圧力、温度条件下で加圧
−加熱してポリ乳酸のみを軟化もしくは溶融するか、又
は同時に生理活性物質も溶融し、以下同様にして中央部
に開放空孔部を持つ形状に成形し、空孔部に生理活性物
質を装入し、そして空孔部の開口を閉じることから成る
す／ドイツテ構造を有する生体内分解型徐放性複合体の
製造法も包含する。このサンドイッチ構造の複合体は外
層がポリ乳酸と生理活性物質との混合物から成り、従っ
て外層がポリ乳酸のみから成るサンドイッチ構造の複合
体に対して異なる徐放特性を与えることが期待され、生
理活性物質の放出をコントロールする１つの手段を与え
る。
の機械的混合物を上記と同様の圧力、温度条件下で加圧
−加熱してポリ乳酸のみを軟化もしくは溶融するか、又
は同時に生理活性物質も溶融し、以下同様にして中央部
に開放空孔部を持つ形状に成形し、空孔部に生理活性物
質を装入し、そして空孔部の開口を閉じることから成る
す／ドイツテ構造を有する生体内分解型徐放性複合体の
製造法も包含する。このサンドイッチ構造の複合体は外
層がポリ乳酸と生理活性物質との混合物から成り、従っ
て外層がポリ乳酸のみから成るサンドイッチ構造の複合
体に対して異なる徐放特性を与えることが期待され、生
理活性物質の放出をコントロールする１つの手段を与え
る。
上記サンドイッチ構造の徐放性複合体の製造法において
、中央部に開放空孔部を有するポリ乳酸又はポリ乳酸と
生理活性物質との混合物の成形体は、例えばポリ乳酸又
はその混合物を上記成形条件でフィルムに成形し、これ
を所定の径を持つ芯体に所望厚さに巻き１次いで芯体を
抜き取ることによって形成することができる。この管状
成形体は１端を溶封後、又は溶封せずにその管中に生理
活性物質を充填し、次いで開口を同様に溶封することに
よって成形が完結される。
、中央部に開放空孔部を有するポリ乳酸又はポリ乳酸と
生理活性物質との混合物の成形体は、例えばポリ乳酸又
はその混合物を上記成形条件でフィルムに成形し、これ
を所定の径を持つ芯体に所望厚さに巻き１次いで芯体を
抜き取ることによって形成することができる。この管状
成形体は１端を溶封後、又は溶封せずにその管中に生理
活性物質を充填し、次いで開口を同様に溶封することに
よって成形が完結される。
上記サンドインチ構造の徐放性複合体はまた、希望する
形状の徐放性複合体に適合した鋳型にあらかじめポリ乳
酸担体又はポリ乳酸担体と生理活性物質との混合物を装
入し、凸型プレスで前記加圧、加熱条件下で加圧−加熱
して担体又はその生理活性物質との混合物を凹状に成形
し、その凹部に生理活性物質を装入し、そしてその上部
に担体又はその生理活性物質との混合物を装入し、平型
プレスで前記加圧、加熱条件下でプレス成形することに
よっても製造することができる。
形状の徐放性複合体に適合した鋳型にあらかじめポリ乳
酸担体又はポリ乳酸担体と生理活性物質との混合物を装
入し、凸型プレスで前記加圧、加熱条件下で加圧−加熱
して担体又はその生理活性物質との混合物を凹状に成形
し、その凹部に生理活性物質を装入し、そしてその上部
に担体又はその生理活性物質との混合物を装入し、平型
プレスで前記加圧、加熱条件下でプレス成形することに
よっても製造することができる。
上記のサンドイッチ構造を有する徐放性複合体。
典形的にはポリ乳酸の外層と生理活性物質の中心層から
成る複合体からの生理活性物質の放出は基本的にはｚｅ
ｒｏｏｒｄｅｒ ｒｅｌｅａｓｅを示す。さらにこのサ
ンドイッチ構造の徐放性複合体は包括された生理活性物
質の失活が分散型複合体に比べ一般に少ない。これは、
サンドインチ構造に起因したもので、外層の担体が中心
部の生理活性物質の失活を抑制するためと考えられる。
成る複合体からの生理活性物質の放出は基本的にはｚｅ
ｒｏｏｒｄｅｒ ｒｅｌｅａｓｅを示す。さらにこのサ
ンドイッチ構造の徐放性複合体は包括された生理活性物
質の失活が分散型複合体に比べ一般に少ない。これは、
サンドインチ構造に起因したもので、外層の担体が中心
部の生理活性物質の失活を抑制するためと考えられる。
本発明の徐放性複合体はその成形の際に光もしくは電離
性放射線を照射することによって担体の分子量をコント
ロールして複合体の生体内分解速度をコントロールし、
更に生理活性物質の放出速度をコントロールすること、
また同時に複合体の放射線殺菌をおこなうことができる
。この光もしくは電離性放射線の照射は原料ポリ乳酸担
体、ポリ乳酸担体と生理活性物質の成形前混合物及びポ
リ乳酸−生理活性物質の成形体のいずれに対しても行う
ことができる。採用し得る線源としては、例えば低圧ま
たは高圧水銀灯からの可視および紫外光、太陽光、フォ
トンファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ−線、ベータ
線、アルファー線、電子線のいずれでもよい。照射線量
は太線量になると処理工程中に生理活性物質が失活する
ので極力少ない方が望ましいが、一般に１×１０〜１×
ｌ Ｑ８ｒａｄの照射線量が必要である。好ましい照射
線量は、分子量コントロールについては１×１０５〜１
×１０ｒａｄ、殺菌については５ＸｌＯ〜５Ｘ １０
ｒａｄ である。
性放射線を照射することによって担体の分子量をコント
ロールして複合体の生体内分解速度をコントロールし、
更に生理活性物質の放出速度をコントロールすること、
また同時に複合体の放射線殺菌をおこなうことができる
。この光もしくは電離性放射線の照射は原料ポリ乳酸担
体、ポリ乳酸担体と生理活性物質の成形前混合物及びポ
リ乳酸−生理活性物質の成形体のいずれに対しても行う
ことができる。採用し得る線源としては、例えば低圧ま
たは高圧水銀灯からの可視および紫外光、太陽光、フォ
トンファクトリ−からの光、Ｘ線、ガンマ−線、ベータ
線、アルファー線、電子線のいずれでもよい。照射線量
は太線量になると処理工程中に生理活性物質が失活する
ので極力少ない方が望ましいが、一般に１×１０〜１×
ｌ Ｑ８ｒａｄの照射線量が必要である。好ましい照射
線量は、分子量コントロールについては１×１０５〜１
×１０ｒａｄ、殺菌については５ＸｌＯ〜５Ｘ １０
ｒａｄ である。
本発明は生理活性物質を担体ポリ乳酸に包括固定して成
る徐放性複合体及びこの徐放性複合体を製造する方法に
関するものであるので、生理活性物質に特段の限定が付
されるものではないが、下記にその具体例を掲げる。
る徐放性複合体及びこの徐放性複合体を製造する方法に
関するものであるので、生理活性物質に特段の限定が付
されるものではないが、下記にその具体例を掲げる。
（１）抗悪性腫瘍剤：これはその作用機構によって下記
の様に分類される。
の様に分類される。
（１） −１：アルキル化剤、例えばクロルメチ／。
ナイトロジエ／マスタードーＮ−オキシド、シクロホス
ファミド９、クロラムブチル、チオテパ等。
ファミド９、クロラムブチル、チオテパ等。
（１） −２；代謝拮抗剤；例えば、テトシ／アラビノ
シトゝ、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル
等。
シトゝ、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル
等。
ｆｌ） −３； 植物性核分裂毒豹、例えば硫酸ビン
ブラスチン、デメコル７／等。
ブラスチン、デメコル７／等。
（１） −４；抗生物質；例えばザルコマイシン、アク
チルマイシン、マイトマイシフＧ、 クロモマイシンＡ
３等。
チルマイシン、マイトマイシフＧ、 クロモマイシンＡ
３等。
（１１−５；ホルモン剤；例えば副腎皮質ステロイドゝ
ホルモン、性ホルモン等。
ホルモン、性ホルモン等。
（１） −６；その他の抗悪性腫瘍剤；８６４Ｔ、グア
ニルヒトゝラゾ／、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＣ−Ｂ−
４５％ ミドディン等。
ニルヒトゝラゾ／、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＰＣ−Ｂ−
４５％ ミドディン等。
（２）ホルモン剤
（２＋ −１；ステロイビホルモ／；例えばヒドロキシ
ラーゼ、インメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；アンドロゲ／、アンドロゲン等のような性ホ
ルモン薬；グロココルチコイド、ミネラルコルチコイビ
のような副腎皮質ホルモン薬。
ラーゼ、インメラーゼ、ヒドロゲナーゼ等のステロイド
代謝酵素；アンドロゲ／、アンドロゲン等のような性ホ
ルモン薬；グロココルチコイド、ミネラルコルチコイビ
のような副腎皮質ホルモン薬。
（２＋ −２；−”プテドホルモン；例えば甲状腺刺激
ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモ／放出ホルモ／
、ソマトスタチンのような視床下部ホルモン；副腎皮質
刺激ホルモ／、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン
、卵胞刺激ホルモ／、プロラクチン、生長ホルモ／のよ
うな下垂体前葉ホルモン二色素胞刺激ホルモン；下垂体
後葉ホルモン、甲状腺ホルモ／；副甲状腺ホルモン、カ
ルシトニ／；イソシュリン、グルカゴ／；ガストリノ、
ヨレシストキニ／、パ／クレオザイシン、セクレチ／％
モチリ／のような消化管ホルモン； ＬＨ−ＲＨ，及び
ＬＨ−ＲＨアナログ、例えば（Ｄ−Ａｅａ６． ｄｅｓ
−Ｇｇ７−ＮＨ２１０）−ＬＨ−ＲＨ−エテルアミド、
［Ｄ−Ｌｅｕ６ 、 ｄｅｓ−Ｇ４ｙ−ＮＨ２１０
：］−ＬＨ−ＲＨ−エ チルアミド ＮＨ２１０）−ＬＨ−ＲＨ −エチノげミド；ＴＲＨ
％ＡＤＨ等。
ホルモン放出ホルモン、黄体形成ホルモ／放出ホルモ／
、ソマトスタチンのような視床下部ホルモン；副腎皮質
刺激ホルモ／、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン
、卵胞刺激ホルモ／、プロラクチン、生長ホルモ／のよ
うな下垂体前葉ホルモン二色素胞刺激ホルモン；下垂体
後葉ホルモン、甲状腺ホルモ／；副甲状腺ホルモン、カ
ルシトニ／；イソシュリン、グルカゴ／；ガストリノ、
ヨレシストキニ／、パ／クレオザイシン、セクレチ／％
モチリ／のような消化管ホルモン； ＬＨ−ＲＨ，及び
ＬＨ−ＲＨアナログ、例えば（Ｄ−Ａｅａ６． ｄｅｓ
−Ｇｇ７−ＮＨ２１０）−ＬＨ−ＲＨ−エテルアミド、
［Ｄ−Ｌｅｕ６ 、 ｄｅｓ−Ｇ４ｙ−ＮＨ２１０
：］−ＬＨ−ＲＨ−エ チルアミド ＮＨ２１０）−ＬＨ−ＲＨ −エチノげミド；ＴＲＨ
％ＡＤＨ等。
（２） − ３ ；カテコールアミン
ｆ２１ − ４ ；エクジソ／，幼若ホルモ／、脳ホル
モンを含む昆虫ホルモン （２＋ − ５ ；植物ホルモン （３）その他下記に列示する一般的医薬品；鎮静剤、催
眠剤；脳神経鎮痙鎮静剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢Ｍｕ剤；抗ヒスタミノ剤；鎮量剤；鎮吐
剤；鎮痛剤；自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神
経痛・リウマチ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎症
剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張・循環増強
剤；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤：抗凝血剤；鎮咳剤；
健胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤；造血剤；利仄剤；
肝賦活剤；変質剤；血糖降下剤；老化防止剤；ビタミ／
剤，ミネラル剤；化学療法剤；生物学的製剤：抗生物質
；眼疾患剤；耳鼻咽喉症患剤；皮膚疾患剤；歯疾患剤；
診断側薬；公衆衛生用薬；各種フエロモ／；麻薬等。
モンを含む昆虫ホルモン （２＋ − ５ ；植物ホルモン （３）その他下記に列示する一般的医薬品；鎮静剤、催
眠剤；脳神経鎮痙鎮静剤；精神神経安定剤；精神神経賦
活剤；自律中枢Ｍｕ剤；抗ヒスタミノ剤；鎮量剤；鎮吐
剤；鎮痛剤；自律神経遮断剤；筋弛緩剤；筋緊張剤；神
経痛・リウマチ性疾患治療剤；尿酸代謝改善剤；抗炎症
剤；下熱剤；強心剤；細胞賦活剤；血管拡張・循環増強
剤；昇圧剤；利尿剤；血圧降下剤：抗凝血剤；鎮咳剤；
健胃剤；消化性潰瘍治療剤；駆虫剤；造血剤；利仄剤；
肝賦活剤；変質剤；血糖降下剤；老化防止剤；ビタミ／
剤，ミネラル剤；化学療法剤；生物学的製剤：抗生物質
；眼疾患剤；耳鼻咽喉症患剤；皮膚疾患剤；歯疾患剤；
診断側薬；公衆衛生用薬；各種フエロモ／；麻薬等。
本発明において，上記例示のような生理活性物質は１種
又は２種以上複合体に包括され得ることは言うまでもな
い。
又は２種以上複合体に包括され得ることは言うまでもな
い。
次に本発明を実施例によって具体的に説明する。
実施例１〜３
分子量約１，０００ｆ，実施例１〕、分子量約２００（
Ｂ実施例２〕及び分子量約４，０００（実施例３〕のＤ
Ｌ−ポリ乳酸粉末（５０μｍ以下）１００Ｗと〔Ｄ −
Ｓｅｒ （ＴＢＵ）’， ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２”
〕−〕ＬＨーＲＨーエチルアミド４０を機械的によく混
合し、内径８叫のガラスアノプルに充填し、そして３０
℃、２００ｋｇ／Ｃ！ｒＬ２の圧力下において担体を加
圧軟化させてＬ Ｄ −５ｅｒ（ＴＢＵ）６． ｄｏｓ
−（Ｊｙ−ＮＨ２” ）−ＬＨ−ＲＨエチルアミドをポ
リ乳酸担体中に分散させた。冷却後、アンプルから取り
出された、〔Ｄ−８ｅｒ（ＴＢＵ）’、 ｄｅｓ−Ｇｅ
ｙ−ＮＨ２１０）−ＬＨ−ＲＨ−エチルアミドを含むＤ
Ｌ−ｙｔり乳酸は内径８配の円柱状に成形加工された複
合体である。
Ｂ実施例２〕及び分子量約４，０００（実施例３〕のＤ
Ｌ−ポリ乳酸粉末（５０μｍ以下）１００Ｗと〔Ｄ −
Ｓｅｒ （ＴＢＵ）’， ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２”
〕−〕ＬＨーＲＨーエチルアミド４０を機械的によく混
合し、内径８叫のガラスアノプルに充填し、そして３０
℃、２００ｋｇ／Ｃ！ｒＬ２の圧力下において担体を加
圧軟化させてＬ Ｄ −５ｅｒ（ＴＢＵ）６． ｄｏｓ
−（Ｊｙ−ＮＨ２” ）−ＬＨ−ＲＨエチルアミドをポ
リ乳酸担体中に分散させた。冷却後、アンプルから取り
出された、〔Ｄ−８ｅｒ（ＴＢＵ）’、 ｄｅｓ−Ｇｅ
ｙ−ＮＨ２１０）−ＬＨ−ＲＨ−エチルアミドを含むＤ
Ｌ−ｙｔり乳酸は内径８配の円柱状に成形加工された複
合体である。
この複合体からの（Ｄ−８ｅｒ（ＴＢＵ）’、 ｄｅｓ
−ＧＪｙ−ＮＨ２１°）−ＬＨ−ＲＨ−ｘ ５−ルアミ
ドゝのｉｎ ｖｉｖ。
−ＧＪｙ−ＮＨ２１°）−ＬＨ−ＲＨ−ｘ ５−ルアミ
ドゝのｉｎ ｖｉｖ。
放出は、複合体をウィスターラット （雄）の背中皮下
に外科的手術によって埋入し、一定時間経過した後ラッ
トを層殺し、複合体を取り出し、複合体中に残存する［
Ｄ−８ｅｒ（ＴＢＵ）’、 ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２”
）−ＬＨ−ＲＨ−エチルアミドの量から求めた。結果を
第１図に示す。そして、その時の担体のｉｎ ｖｉｖ。
に外科的手術によって埋入し、一定時間経過した後ラッ
トを層殺し、複合体を取り出し、複合体中に残存する［
Ｄ−８ｅｒ（ＴＢＵ）’、 ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２”
）−ＬＨ−ＲＨ−エチルアミドの量から求めた。結果を
第１図に示す。そして、その時の担体のｉｎ ｖｉｖ。
分解率を第１表に示す。さらに、第２図に実施例１の場
合の血清中生理活性物質濃度を示す。
合の血清中生理活性物質濃度を示す。
第１表
実施例１ ３０ ５０ ７５８５１００ − −
− 一実施例２ ５ ３０ ４’５６０
７５ ９０ １００ − 一実施例４〜５ 実施例１のＤＬ−ポリ乳酸に代えて分子量約１，０００
のＬ−ポリ乳酸〔実施例４〕及び分子量約１，０００の
Ｄ−ポリ乳酸（実施ｆ心５ ）を用いた点を除いて実施
例１の操作を繰り返した。
− 一実施例２ ５ ３０ ４’５６０
７５ ９０ １００ − 一実施例４〜５ 実施例１のＤＬ−ポリ乳酸に代えて分子量約１，０００
のＬ−ポリ乳酸〔実施例４〕及び分子量約１，０００の
Ｄ−ポリ乳酸（実施ｆ心５ ）を用いた点を除いて実施
例１の操作を繰り返した。
得られた複合体からの（Ｄ−３ｅｔ（ＴＢＵ）６． ｄ
ｅａ−Ｇ ｅｙ −ＮＨ２） −Ｌ Ｈ−ＲＨ−−ｘ−
チルアミドのｉｎ ｖｉｖ。
ｅａ−Ｇ ｅｙ −ＮＨ２） −Ｌ Ｈ−ＲＨ−−ｘ−
チルアミドのｉｎ ｖｉｖ。
放出曲線を第３図に示す。さらに、その時の担体のｉｎ
ｖｉｖｏ 分解率を第２表に示す。
ｖｉｖｏ 分解率を第２表に示す。
実施例６〜７
実施例４及び５で得られた複合体のそれぞれに窒素雰囲
気中、室温においてＧｏ−６０からのγ線を３ Ｍ ｒ
ａｄ照射した。
気中、室温においてＧｏ−６０からのγ線を３ Ｍ ｒ
ａｄ照射した。
得られた複合体からの（Ｄ−８ｅｔ（ＴＢＵ）’、 ｄ
ｅｓ−Ｇｇｙ −ＮＨ２） −Ｌ Ｈ−ＲＨ−：ｒ−チ
ルアミドの１ｎｖｉｖｏ放出曲線を第３図に示す。さら
に、その時の担体のｉｎ ＶｉＶＯ分解率を第２表に示
す。
ｅｓ−Ｇｇｙ −ＮＨ２） −Ｌ Ｈ−ＲＨ−：ｒ−チ
ルアミドの１ｎｖｉｖｏ放出曲線を第３図に示す。さら
に、その時の担体のｉｎ ＶｉＶＯ分解率を第２表に示
す。
第２表
実ｌべｈ壬２す４１５ ３０ ３８ ５２ ６５
８５ ９６ １００ 一実施例５ ３ ５１０
１３ ２０ ２６ ３３ ４５ ６０実施例６２０
３８ ４７ ６３ ８０ ９３ １００ − 一
実施例８〜９ 実施例２の生理活性物質を５−ＦＵ、すなわち５−フル
オロウラシル（実施例８）〕及びテストステロン〔実施
例９）〕にそれぞれ代えた点を除いて実施例２を繰り返
した。
８５ ９６ １００ 一実施例５ ３ ５１０
１３ ２０ ２６ ３３ ４５ ６０実施例６２０
３８ ４７ ６３ ８０ ９３ １００ − 一
実施例８〜９ 実施例２の生理活性物質を５−ＦＵ、すなわち５−フル
オロウラシル（実施例８）〕及びテストステロン〔実施
例９）〕にそれぞれ代えた点を除いて実施例２を繰り返
した。
得られた複合体からの５−ＦＵ及びテストステロンのｉ
ｎ ＶｉＶＯ放出曲線を第４図にそれぞれ示す。担体の
ｉｎ ｖｉｖｏ 分解率はいずれも実施例２０分解率
にはソ一致した。
ｎ ＶｉＶＯ放出曲線を第４図にそれぞれ示す。担体の
ｉｎ ｖｉｖｏ 分解率はいずれも実施例２０分解率
にはソ一致した。
実施例１０
分子量約５，０００のＤＬ−ポリ乳酸粉末（５０μｍ以
下）２０（ＩＩＦとＥ２−１７β１００■を機械的によ
く混合し、この混合物をたて２０叫×よこ３０咽×厚さ
１ｍｍの矩形凹部を有する鋳型に均一に充填し、３５℃
の温度及び３００ ｋｌ／／ ｒａｍ の圧力下で担
体を軟化、成形して２０Ｗｒｍ×３０叫×１瓢のフィル
ム状の、 Ｅ２−１７β を含むＤ Ｌ −ｄ＃ ＋７
乳酸複合体を調製した。
下）２０（ＩＩＦとＥ２−１７β１００■を機械的によ
く混合し、この混合物をたて２０叫×よこ３０咽×厚さ
１ｍｍの矩形凹部を有する鋳型に均一に充填し、３５℃
の温度及び３００ ｋｌ／／ ｒａｍ の圧力下で担
体を軟化、成形して２０Ｗｒｍ×３０叫×１瓢のフィル
ム状の、 Ｅ２−１７β を含むＤ Ｌ −ｄ＃ ＋７
乳酸複合体を調製した。
得られた複合体からのＥ２−１７βのｉｎ ｖｉｖ。
放出曲線を第５図に示す。さらに、ｔの時の担体のｉｎ
ｖｉｖｏ 分解率を第３表に示す。
ｖｉｖｏ 分解率を第３表に示す。
第３表
実施例１１
分子量約２，０００のＤＬ−ポリ乳酸３００■と（Ｄ−
Ａｅａ’、 ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２１０）、−Ｌ
Ｈ−ＲＨ−ニーＦ−ルアミド ３ ０ ０ Ｊ／ ｃｍ２ の圧力下で４５℃に温度を
上げて担体を溶融せしめ、これをノズル（０，３ｍ＋ｎ
径）を通して４℃の水中に糸状に噴出せしめた。得られ
た複合体を約３０μｍの粒状とした。
Ａｅａ’、 ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２１０）、−Ｌ
Ｈ−ＲＨ−ニーＦ−ルアミド ３ ０ ０ Ｊ／ ｃｍ２ の圧力下で４５℃に温度を
上げて担体を溶融せしめ、これをノズル（０，３ｍ＋ｎ
径）を通して４℃の水中に糸状に噴出せしめた。得られ
た複合体を約３０μｍの粒状とした。
この複合体からの、実施例２と同様に実験したウィスタ
ーラットにおける上記生理活性物質のｉｎ ｖｉｖｏ
放出曲線を第５図に示す。この複合体に関する担体の
ｉｎ ｖｉｖｏ 分解速度は実施例２よりも若干速か
った。
ーラットにおける上記生理活性物質のｉｎ ｖｉｖｏ
放出曲線を第５図に示す。この複合体に関する担体の
ｉｎ ｖｉｖｏ 分解速度は実施例２よりも若干速か
った。
実施例１２
分子量約２，０００のＤＬ−ポリ乳酸粉末（５０μｍ以
下）５０■を４０℃の温度で軟化させ、そしてさらに１
００ｋ１９／ｃＷＬ の圧力をかけて厚さ０．５ｍｍ
のフィルム（たて１５閣×よこ２５闇）を作った。次に
、このフィルムを外径４閣のステンレス棒に巻きつけ、
内径４■及び外径７１ＭｎのＤＬ−ポリ乳酸の管を作っ
た。この管の一方の開口を溶封した後、他端の開口から
エストラサイト■２０■を充填し、そしてその開口を同
様に溶封して中心部にエストラサイト０層を有するす／
ドイツテ構造のＤＬ−ポリ乳酸カプセルを調製した。
下）５０■を４０℃の温度で軟化させ、そしてさらに１
００ｋ１９／ｃＷＬ の圧力をかけて厚さ０．５ｍｍ
のフィルム（たて１５閣×よこ２５闇）を作った。次に
、このフィルムを外径４閣のステンレス棒に巻きつけ、
内径４■及び外径７１ＭｎのＤＬ−ポリ乳酸の管を作っ
た。この管の一方の開口を溶封した後、他端の開口から
エストラサイト■２０■を充填し、そしてその開口を同
様に溶封して中心部にエストラサイト０層を有するす／
ドイツテ構造のＤＬ−ポリ乳酸カプセルを調製した。
この溶封カプセルの長さは１５朋であった。
この複合体からの、実施例２と同様に実験して得たエス
トラサイド■のｉｎ ｖｉｖｏ 放出曲線を第６図に
示す。また、この複合体における担体のｉｎ ｖｉｖｏ
分解性は実施例２と同程度であった。
トラサイド■のｉｎ ｖｉｖｏ 放出曲線を第６図に
示す。また、この複合体における担体のｉｎ ｖｉｖｏ
分解性は実施例２と同程度であった。
実施例１３
実施例２の成形条件の代りに５０℃、２００ ｋｇ／ｃ
ｆｒＬ２の温度−圧力条件を用いてＬ Ｄ−３ｅｒ（Ｔ
ＢＵ）６゜ｔｉｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２１０’Ｊ−ＬＨ−
ＲＨ−ｘｆルアミド及び担体の両者を溶融混合せしめ、
成形した点を除いて実施例２を繰り返した。得られた複
合体からの。
ｆｒＬ２の温度−圧力条件を用いてＬ Ｄ−３ｅｒ（Ｔ
ＢＵ）６゜ｔｉｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２１０’Ｊ−ＬＨ−
ＲＨ−ｘｆルアミド及び担体の両者を溶融混合せしめ、
成形した点を除いて実施例２を繰り返した。得られた複
合体からの。
Ｌ Ｄ−８ｅ ｔ （ＴＢＵ） ６゜ｄｅｓ−Ｇｅｙ−
ＮＨ２”〕−ＬＨ−ＲＨ−エチルアミビのｉｎ ｖｉｖ
ｏ 放出曲線を第６図に示す。この複合体における担
体のｉｎ ｖｉｖｏ 分解性は実施例２と同程度であ
った。
ＮＨ２”〕−ＬＨ−ＲＨ−エチルアミビのｉｎ ｖｉｖ
ｏ 放出曲線を第６図に示す。この複合体における担
体のｉｎ ｖｉｖｏ 分解性は実施例２と同程度であ
った。
実施例１４
分子量約ｚｏｏｏのＤＬ−ポリ乳酸５０ｍ７と（Ｄ−３
ｅｒ （ＴＢＵ）’−ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２”〕−Ｌ
Ｈ−ＲＨ−エテルアミド″２０１ｎｇとの混合物を、４
５℃、１００ｋｌ？ ／ ｃｍ２の条件を用いて実施例
１２と同様のフィルムに成形し、そしてこのフィルムを
用いて実施例１２と同様に管を作製し、その一端を溶封
後（Ｄ−８ｅｒ（ＴＢＵ）’−ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２
１０） −ＬＨ−ＲＨ−エテルアミド２０■を充填し、
他端開口を溶封して実施例１２と同様のサンドイッチ構
造の複合体を調製した。
ｅｒ （ＴＢＵ）’−ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２”〕−Ｌ
Ｈ−ＲＨ−エテルアミド″２０１ｎｇとの混合物を、４
５℃、１００ｋｌ？ ／ ｃｍ２の条件を用いて実施例
１２と同様のフィルムに成形し、そしてこのフィルムを
用いて実施例１２と同様に管を作製し、その一端を溶封
後（Ｄ−８ｅｒ（ＴＢＵ）’−ｄｅｓ−Ｇｅｙ−ＮＨ２
１０） −ＬＨ−ＲＨ−エテルアミド２０■を充填し、
他端開口を溶封して実施例１２と同様のサンドイッチ構
造の複合体を調製した。
得られた複合体からの実施例２と同様に実験した（Ｄ−
３ｅｒ（ＴＢＵ）６−ｄｅｓ−ｆ４！ｙ−ＮＨ２”）
−ＬＨ−ＲＨ−エテルアミドのｉｎ ｖｉｖｏ にお
ける放出曲線を第７図に示す。この複合体における担体
のｉｎ ｖｉｖ。
３ｅｒ（ＴＢＵ）６−ｄｅｓ−ｆ４！ｙ−ＮＨ２”）
−ＬＨ−ＲＨ−エテルアミドのｉｎ ｖｉｖｏ にお
ける放出曲線を第７図に示す。この複合体における担体
のｉｎ ｖｉｖ。
分解性は実施例２と同程度であった。
第１図及び第３図乃至第７図はおのおの本発明の実施例
で製造された徐放性複合体の生理活性物質の生体内放出
量と生体埋入時間の関係を示すグラフであり、そして第
２図は実施例１の徐放性複合体の埋入されたラットの血
清中生理活性物質の濃度と埋入時間との関係を示すグラ
フである。
で製造された徐放性複合体の生理活性物質の生体内放出
量と生体埋入時間の関係を示すグラフであり、そして第
２図は実施例１の徐放性複合体の埋入されたラットの血
清中生理活性物質の濃度と埋入時間との関係を示すグラ
フである。
Claims (12)
- （１）分子量が２００乃至１０，０００の範囲のポリ乳
酸を担体として生理活性物質を包括して成ることを特徴
とする生理活性物質の徐放性機能を持つ生体内分解型徐
放性複合体。 - （２）生理活性物質と分子量が２００乃至１０，０００
の範囲のポリ乳酸を機械的に混合し、常圧乃至１，００
０ｋｇ／ｃｍ＾２の圧力下、常温乃至１５０℃の温度に
おいて加圧−加熱してポリ乳酸のみを軟化もしくは溶融
するか、又は同時に生理活性物質も溶融し、次いで所望
の形状に成形することを特徴とする生理活性物質の徐放
性機能を持つ生体内分解型徐放性複合体の製造方法。 - （３）前記のポリ乳酸もしくはポリ乳酸と生理活性物質
との混合物又はその成形物に光又は電離性放射線を照射
する特許請求の範囲第（２）項記載の方法。 - （４）前記電離性放射線の照射線量が１×１０＾４乃至
１×１０＾８ｒａｄである特許請求の範囲第（３）項記
載の方法。 - （５）分子量が２００乃至１０，０００の範囲のポリ乳
酸を常圧乃至１，０００ｋｇ／ｃｍ＾２の圧力下、常温
乃至１５０℃の温度において加圧、加熱して軟化もしく
は溶融し、次いで中央部に開放空孔部を持つ形状に成形
し、そして該空孔部に生理活性物質を装入した後該空孔
部の開口を前記加圧、加熱条件下で閉じることを特徴と
する生理活性物質の徐放性機能を持つサンドイッチ構造
の生体内分解型徐放性複合体の製造方法。 - （６）前記ポリ乳酸を希望する形状の徐放性複合体に適
合した鋳型に充填して前記加圧、加熱条件下で凸型プレ
スで加圧−加熱することによって前記開放空孔部を凹孔
部として形成し、該凹孔部に生理活性物質を装入し、更
にその上部に前記ポリ乳酸を装入した後平型プレスで加
圧−加熱することによって凹孔部を閉じる特許請求の範
囲第（５）項記載の方法。 - （７）前記のポリ乳酸又はその成形物に光又は電離性放
射線を照射する特許請求の範囲第（５）項記載の方法。 - （８）前記電離性放射線の照射線量が１×１０＾４乃至
１×１０＾８ｒａｄである特許請求の範囲第（７）項記
載の方法。 - （９）生理活性物質と分子量が２００乃至１０，０００
の範囲のポリ乳酸を機械的に混合し、常圧乃至１，００
０ｋｇ／ｃｍ＾２の圧力下、常温乃至１５０℃の温度に
おいて加圧−加熱してポリ乳酸のみを軟化もしくは溶融
するか、又は同時に生理活性物質も溶融し、次いで中央
部に開放空孔部を持つ形状に成形し、そして該空孔部に
生理活性物質を装入した後該空孔部の開口を前記加圧、
加熱条件下で閉じることを特徴とする生理活性物質の徐
放性機能を持つサンドイッチ構造の生体内分解型徐放性
複合体の製造方法。 - （１０）前記生理活性物質とポリ乳酸との混合物を希望
する形状の徐放性複合体に適合した鋳型に充填して前記
加圧、加熱条件下で凸型プレスで加圧−加熱することに
よって前記開放空孔部を凹孔部として形成し、該凹孔部
に生理活性物質を装入し、更にその上部に前記生理活性
物質とポリ乳酸の混合物を装入した後平型プレスで加圧
−加熱することによって凹孔部を閉じる特許請求の範囲
第（９）項記載の方法。 - （１１）前記のポリ乳酸もしくはポリ乳酸と生理活性物
質との混合物又はその成形物に光又は電離性放射線を照
射する特許請求の範囲第（９）項記載の方法。 - （１２）前記電離性放射線の照射線量が１×１０＾４乃
至１×１０＾８ｒａｄである特許請求の範囲第（１１）
項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60013998A JPS61172813A (ja) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60013998A JPS61172813A (ja) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61172813A true JPS61172813A (ja) | 1986-08-04 |
| JPH0513130B2 JPH0513130B2 (ja) | 1993-02-19 |
Family
ID=11848895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60013998A Granted JPS61172813A (ja) | 1985-01-28 | 1985-01-28 | ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61172813A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01121222A (ja) * | 1987-09-21 | 1989-05-12 | Bpd Biopharma Dev Ltd | 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物 |
| WO1991008736A1 (fr) * | 1989-12-12 | 1991-06-27 | Eisai Co., Ltd. | Preparation solide irradiee au plasma |
| WO1993005770A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Long-acting preparation |
| US5395916A (en) * | 1991-09-06 | 1995-03-07 | Teijin Limited | Biodegradable copolymer from hydroxy proline |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5646823A (en) * | 1979-09-12 | 1981-04-28 | Lilly Co Eli | Releaseecontrolled parasiticide |
| JPS5865211A (ja) * | 1981-10-13 | 1983-04-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性成形制ガン剤 |
| JPS58216117A (ja) * | 1982-06-09 | 1983-12-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 針状体徐放性成形薬剤の製造法 |
| JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
-
1985
- 1985-01-28 JP JP60013998A patent/JPS61172813A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5646823A (en) * | 1979-09-12 | 1981-04-28 | Lilly Co Eli | Releaseecontrolled parasiticide |
| JPS5865211A (ja) * | 1981-10-13 | 1983-04-18 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性成形制ガン剤 |
| JPS58216117A (ja) * | 1982-06-09 | 1983-12-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 針状体徐放性成形薬剤の製造法 |
| JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01121222A (ja) * | 1987-09-21 | 1989-05-12 | Bpd Biopharma Dev Ltd | 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物 |
| WO1991008736A1 (fr) * | 1989-12-12 | 1991-06-27 | Eisai Co., Ltd. | Preparation solide irradiee au plasma |
| US5395916A (en) * | 1991-09-06 | 1995-03-07 | Teijin Limited | Biodegradable copolymer from hydroxy proline |
| WO1993005770A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Long-acting preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0513130B2 (ja) | 1993-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kitchell et al. | [32] Poly (lactic/glycolic acid) biodegradable drug—polymer matrix systems | |
| CA1297020C (en) | Estradiol implant composition and method for preparation | |
| Sun et al. | The in vivo degradation, absorption and excretion of PCL-based implant | |
| AU742372B2 (en) | Implants for controlled release of pharmaceutically active principles and method for making same | |
| RU2010111356A (ru) | Медицинские устройства и способы, включающие полимеры, содержащие биологически активные вещества | |
| JP2011178782A (ja) | ポリウレタンを基とするポリマーを用いた長期薬物輸送装置の製造 | |
| Arun et al. | Biodegradable hydrophobic injectable polymers for drug delivery and regenerative medicine | |
| CN1089472A (zh) | 受控释放吗啡制剂 | |
| JP2004511431A (ja) | 生物活性物質を含む生分解性ビヒクルおよび送達システム | |
| CA2427837A1 (en) | Radioactive member for use in brachytherapy and method of making | |
| Yamakawa et al. | Sustained release of insulin by double-layered implant using poly (D, L-lactic acid) | |
| Acarregui et al. | Multifunctional hydrogel-based scaffold for improving the functionality of encapsulated therapeutic cells and reducing inflammatory response | |
| EP1818039B1 (de) | Verfahren zur Herstellung eines lokalen Wirkstofffreisetzungssystems | |
| JPS61172813A (ja) | ポリ乳酸を担体とする徐放性複合体の製造方法 | |
| US20060099254A1 (en) | Sustained release drug delivery system and method | |
| US8987340B2 (en) | Sublimable sustained release delivery system and method of making same | |
| CN1857221A (zh) | 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| JPS60166608A (ja) | サンドイツチ構造をもつ徐放性複合体およびその製造方法 | |
| CN101007171A (zh) | 家犬驱虫骨架型缓释植入剂及制备方法 | |
| CN113476418A (zh) | 一种用于长效降血压皮下埋植棒及其制备方法 | |
| CN101209238B (zh) | 含孕二烯酮的生物降解型长效皮下避孕埋植剂及其制备 | |
| CN113440473A (zh) | 一种用于长效降血糖皮下埋植棒及其制备方法 | |
| JPS62207227A (ja) | ポリラクトンからなる徐放性薬物複合体の製造方法 | |
| Yoshida et al. | Studies of the slow releasing of testosterone from radiation-polymerized testicular prostheses implanted subcutaneously in the back of castrated rabbits | |
| US3920806A (en) | Growth promoting subcutaneous compositions |